幸兵医生的科普号

肢端肥大症是一种罕见、难治性内分泌疾病。在大多数情况下,分泌生长激素(GH)的垂体腺瘤所引起的肢端肥大症。是一种罕见的,缓慢进展的内分泌疾病。在世界范围内,肢端肥大症的患病率每百万中28-137,发病率为每年每百万人口2到11例，。GH 过量分泌导致血清胰岛素样生长因子1(IGF - 1)增加 ,两种激素导致的一系列与肢端肥大症相关的症状,例如,面部外观变化;手脚过度生长;头痛;视野缺陷;以及影响心血管系统、呼吸系统、肌肉骨骼器官、内分泌/代谢系统等的并存疾病。由于肢端肥大症的上述临床特征发展缓慢，因此该病的诊断往往会延迟，且长时间诊断延误与生活质量(QoL)降低和肢端肥大症患者的发病率和死亡率升高。主要的治疗目标包括使GH和IGF- 1水平循环正常化,切除垂体肿瘤且不破坏邻近的结构,改善症状和并发症,恢复正常的寿命和生命质量。肢端肥大症的治疗方法包括手术切除垂体腺瘤、药物控制激素分泌和肿瘤的生长,和放疗,经蝶手术作为大多数病人的一线治疗。药物在肢端肥大症也有一个重要的角色管理,要么作为手术风险高的,那些拒绝手术患者的一线治疗，或作为二线治疗。在手术和药物治疗失败后，放射治疗可作为三线治疗。对肢端肥大症患者，治疗后常规随访是必要的。在达到生化控制的患者中，预期寿命可以恢复到一般人群的预期寿命。然而,近一半的患者在治疗后发生肿瘤复发和高激素浓度,导致持续的症状和并发症,从而恶化患者预后及影响这些病人的整体健康。除了负面影响健康外,肢端肥大症也会对病人本身,患者家庭、医疗体系和作为一个整体的社会带来相当大的经济负担。基于国家登记或大规模全国性调查的研究提供了对肢端肥大症患者的流行病学、临床特征、诊断程序、治疗模式和预后的深入了解。特定地区的数据可以极大地帮助一个国家或地区制定与肢端肥大症诊疗相关的医疗政策，从而改善患者的预后。中国肢端肥大症患者协会(CAPA)是2012年由全国各地肢端肥大症患者及其家属自发成立的非营利组织。欢迎任何在过去三十年中在中国被诊断和治疗过肢端肥大症的人加入CAPA。因此，作为具有代表性的全国性组织，CAPA为中国患者的大规模调查提供了一个理想的平台。在此，我们对1996年至2019年通过CAPA在线平台确诊并接受治疗的473名中国肢端肥大症患者进行了首次全国性综合调查。北京协和医院神经外科幸兵教授课题组，在中国第一次针对肢端肥大症的临床特征、诊断、治疗、结局和经济负担进行的全国性综合调查。研究结果发表在内分泌代谢专业期刊：Frontiers inEndocrinology(Lausanne)。基于从全国473例患者的数据,这项研究为从多个角度详细了解中国的肢端肥大症提供了代表，可作为发展和修改与肢端肥大症相关的医疗政策的起始步骤，以及在中国进一步对与健康有关的结果进行纵向研究。研究结果显示：肢端肥大症男女皆会受影响;女性占58.8%，明显高于男性的比例。在随访中，女性与诊断延迟和更多的并存疾病相关。患者的平均年龄为39岁，我们发现年龄越大与更多的并存疾病相关。肢端肥大症患者由于生长激素的过量分泌和IGF-1的过量分泌以及肿瘤的肿块占位效应的慢性影响而表现出广泛的临床症状。在我们的研究中，虽然1.7%的患者无症状，但绝大多数在诊断时至少有一个症状。面部外观改变和手脚过度生长是两种最常见的肢端肥大症相关症状，超过90%的患者检测到这两种症状。三分之二的女性患者出现月经紊乱，因此是女性第三大常见症状。其他常见症状包括中度至重度打鼾、头痛、多汗症、强烈的体臭、多毛、关节疼痛、油性皮肤和痤疮、视力减退、背痛、牙齿稀疏、对性丧失兴趣等。肢端肥大症的症状总是与其他疾病重叠。因此，患者要在不同的科室会诊。在本研究中，近一半的患者在神经外科以垂体亚专科为主的科室诊断为肢端肥大症，30%在内分泌科门诊诊断。其他患者是在其他科室会诊时被诊断为与肢端肥大症相关症状，即神经科的头痛、眼科失明、妇科月经紊乱和耳鼻喉科打鼾。肢端肥大症的诊断并不总是在第一次就诊时就做出，如果医学专家对肢端肥大症有足够的认识，就可以进行早期诊断。从这个角度来看，对可能在诊所就诊时遇到肢端肥大症患者的医疗保健提供者进行再培训，或者在医学院加强患者专家教育，可能有助于减少医疗保健系统中的诊断延误。手术切除垂体腺瘤，主要通过蝶窦入路，是肢端肥大症的首选治疗方法。诊断时年龄较大与生化控制相关，得到控制的患者的结婚率高于未得到控制的患者。我们认为，一方面，配偶和子女会给予已婚患者额外的支持，帮助他们完成治疗，另一方面，治愈的患者更有可能维持健康的婚姻。高血压、睡眠呼吸暂停、高甘油三酯血症、糖尿病、甲状腺结节、结肠息肉、骨质疏松症和骨关节炎是这一人群中最常见的并存疾病，高水平的生长激素和IGF-1会损害心理和认知功能。超过五分之一的患者存在学习能力下降、焦虑和失眠的问题，超过70%的患者在随访中存在记忆衰退。这一结果揭示并证明了即使在治疗后肢端肥大症患者仍有相当大的心理和认知负担。肢端肥大症的治疗给患者带来了巨大的经济负担。在本研究中，中国患者的平均个人治疗费用为11013美元(9333美元)，低于西方国家估计的12000 - 14000美元(1432美元)。我们的研究和之前的研究得出了相同的结论，即治疗药物占比最大(67%)。只有85%的患者能够自己或在家人的帮助下支付报销后的治疗费用。倡导全民医保，提高报销金额，降低失业率增加收入，将有助于患者完成多模式治疗，提高中国的治愈率。

肢端肥大症是一种罕见的、以高生长激素（growth hormone, GH）血症及高胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）血症为特征的、难治性内分泌系统疾病，95%患者合并有垂体生长激素细胞腺瘤。长期高水平GH及IGF-1刺激机体造成一系列临床症状（如面容改变、手足肥大）及多系统合并症（如心肌肥厚、高血压、糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征、腕管综合征及心理改变等）。以上问题严重影响患者日常生活、工作、社交，显著降低患者的生活质量。 提高生活质量是世界卫生组织要求的患者治疗后三大重要指标之一。经过成功治疗（包括手术、药物治疗和/或放射治疗），肢端肥大症患者血循环中GH及IGF-1水平可显著下降，患者临床症状及合并症可明显缓解。有报道显示，肢端肥大症患者生活质量在治疗后也可较治疗前明显提高。但也有研究显示，患者治疗后生活质量并未较治疗前有改变。因此，现有关于肢端肥大症患者治疗后生活质量改变的研究并未达到统一；另外，现有研究均为小样本，增加了结果的假阴性率及偏倚，更大样本量的研究可验证既往结果。 目前，已发表的关于肢端肥大症患者生活质量的研究绝大多数来自于欧洲国家，来自中国及亚洲国家的研究严重不足，仅见于韩国、日本及中国台湾地区的小样本研究。中国大陆幅员辽阔并拥有世界最大人口量，来自中国大陆的研究可以更全面的反应亚洲肢端肥大症患者人群的现状。遗憾的是，目前仍没有来自中国的大样本研究，其他国家的研究结果不一定完全适用于我国患者。 北京协和医院神经外科幸兵教授团队，联合香港中文大学赛马会公共卫生及基层医疗学院、中国罕见病联盟等机构，基于中国肢端肥大症病友会（Chinese Association of Patients with Acromegaly, CAPA），向全国范围内29个省及直辖市及香港及澳门特别行政区的CAPA的注册患者发放网上问卷调查。对比了治疗后达到内分泌治愈患者与未达到内分泌治愈患者的生活质量评分差异，以评价生化治愈对患者生活质量的影响；对比了治疗后的肢端肥大症患者与健康人群的生活质量评分差异，以评价治疗后生活质量是否可以完全恢复至健康人群状态；最终全面收集了患者的临床信息、随访时的症状及合并症、整体治疗方案、随访结果等，以分析患者治疗后生活质量恢复与否的相关及决定因素。 本研究中应用的生活质量评价表格包括3类：1）肢端肥大症患者生活质量问卷(acromegaly QoL questionnaire, AcroQoL)、欧洲生活质量5维问卷(5-level EuroQoL five-dimensional questionnaire, EQ-5D-5L)及十二条生活质量简易问卷(12-item short-form health survey questionnaire, SF-12)。其中AcroQoL为肢端肥大症患者生活质量评估的特异性问卷，后两者为普适性调查问卷。 本研究共纳入了资料真实且完整的生活质量问卷及相关资料327份。纳入的327例患者中，平均年龄为39.2岁，男女比例为38.5% vs 61.5%。患者治疗后平均随访周期为10年，其中52.9%的患者在末次随访时达到内分泌治愈。本研究的主要结果如下：1）术后达到内分泌治愈患者的生活质量明显高于未达到内分泌治愈的患者，表现在AcroQoL所有维度、SF-12多数维度及EQ-5D-5L的疼痛/不适维度及焦虑/抑郁维度。2）治疗后患者不论是否达到内分泌治愈，其生活质量均显著低于年龄及性别匹配的健康人群水平。3)患者治疗后的生活质量与多种因素相关：随访过程中患者的伴随症状及合并症是治疗后生活质量低下的独立危险因素，患者症状越多、合并症越复杂，患者生活质量越差；病程中接受药物治疗（尤其是生长抑素药物治疗）及放射治疗是患者生活质量下降的预测因素。4）相比于男性患者，女性肢端肥大症患者在治疗后的生理相关生活质量评分较低。本研究结果发表在内分泌代谢学权威主流杂志J Clin Endocrinol Metab. (IF = 5.399) 2020 Oct 20: dgaa750. doi: 10.1210/clinem/dgaa750

垂体腺瘤是成人鞍区常见病、多发病，其发病率占成人颅脑肿瘤的第二位，仅次于脑膜瘤。每10万人中约有130~230例垂体瘤病例。而对儿童（年龄<14岁），颅咽管瘤是鞍区常见疾病。有时候，儿童出现了多饮多尿，每天夜里起夜3-5次，小便颜色像水样透明，尿比重<1.005，频繁喝水，这种情况该怎么办？北京协和医院神经外科幸兵教授团队，总结了北京协和医院55例以尿崩症起病的儿童垂体疾病患者的临床资料，结果发现生殖细胞瘤占74.5%，朗格汉斯组织细胞增多症占18.2%，另外7.3%是颅咽管瘤。90.9%的患儿有垂体前叶激素低减的症状，包括胃口差、乏力、皮肤干燥、恶心等。如果给患儿做个垂体增强核磁，可以发现从矢状位上垂体后叶高信号消失，96.7%的患儿有垂体柄增粗。儿童生殖细胞瘤患儿中，血hCG水平升高占22%，脑脊液中hCG水平升高占64.1%，血和脑脊液AFP水平升高占4.9%，说明脑脊液的hCG水平可以作为诊断的标记物，但是即使hCG水平不升高，也不能完全排除生殖细胞瘤的诊断。而在朗格汉斯组织细胞增多症的患儿，hCG水平仅1/3有轻度升高，AFP水平都是正常的。由于儿童鞍区肿瘤的诊断比较复杂，我们的经验是，如果患儿的核磁发现了垂体异常，同时合并尿崩，基本可以排除垂体腺瘤，最好能到有诊治经验的医疗中心，或者有多学科疑难病会诊中心就诊，避免出现误诊误治。该研究结果发表在国际内分泌专业杂志《Frontiers in Endocrinology》2020年2期。北京协和医院垂体疑难病会诊中心的会诊时间是每周三下午15:30。会诊申请需要神经外科、内分泌科或其他参与会诊的相关科室医生提交申请，就诊时可以先看神经外科或内分泌科。幸兵教授的出诊时间是：每周一上午、周四下午或周二下午；地点：北京协和医院东院门诊。

临床上有一类患者，表现为脸红脸圆、向心性肥胖、水牛背、面部痤疮、多毛、腹部或者大腿出现紫纹、高血压、高血脂、腰痛、腿痛，有时候出现腰椎压缩骨折，青春期女性可以出现月经紊乱甚至闭经。如果患者出现上面的情况，要小心您可能患上了高皮质醇血症，又称为库欣综合征。由于这类患者有典型的外貌，有经验的医生在人群中能一眼识别出来这些患者。那么，是什么原因导致的库欣综合征呢？北京协和医院是全国著名的疑难病诊治中心，特别是对内分泌肿瘤的诊治具有非常丰富的经验，由于库欣综合征的诊断涉及到内分泌科、神经外科、泌尿外科、胸外科和基本外科，得了库欣综合征就需要进一步判断到底是哪里出了问题？北京协和医院神经外科幸兵教授团队总结了全院2008年至2017年收治的所有库欣综合征的患者的临床资料，将导致库欣综合征的病因进行了系统分类，结果发现：库欣病（又称为垂体促肾上腺皮质激素腺瘤）占63%，肾上腺肿瘤占20.9%，原发性双侧肾上腺大结节增生也就是BMAH占6.2%，异位ACTH分泌肿瘤也就是EAS占5.9%，原发性黑色素大结节病也就是PPNAD占1.8%，肾上腺癌占1%。这是国内首次总结库欣综合征的流行病学特点，依托于北京协和医院在内分泌疾病诊治中的重要地位和大量的临床数据，获得的结果和欧美国家该类疾病的基本分类近似，和亚洲发达国家如日本、韩国的研究有明显不同。研究结果发表在国际内分泌学专业杂志International Journal of Endocrinology 2019年第2期上。通过该研究也表明，虽然库欣综合征的病因是复杂的，但是如果能准确地找到病因，就能避免患者被误诊误治，早期、准确地找有经验的医院、有经验的医生治疗，是治疗库欣综合征，治疗库欣病的最正确的方法。

肢端肥大症患者常常合并有糖尿病或者糖耐量递减，既往研究发现50%的肢大患者手术后糖代谢状态能得到有效改善。北京协和医院神经外科幸兵教授团队总结了该团队连续收治的64例肢大患者的临床资料，结果发现术前合并有糖尿病、糖耐量低减和血糖正常的比例分别是28.1%、53.1%和18.8%。合并糖尿病的肢大患者，其胰腺β细胞功能明显低于糖耐量减退或者血糖正常的肢大患者。手术后71.2%的肢大患者其糖耐量状态比术前明显改善。手术后患者胰岛素的敏感性明显提高，术后皮下注射胰岛素的用量逐渐减低。术前空腹C肽水平能很好地预测患者术后糖耐量是否能有效改善的重要指标。研究结果发表在国际著名内分泌学杂志Frontiers in Endocrinology2019年第10期。该项研究表明，早期发现、早期进行微创手术，能很好地控制肢端肥大症患者的生长激素和IGF-1水平，同时改善患者的继发性糖尿病或者糖耐量低减的情况。

随着人民生活水平的提高和健康查体意识的增强，以及磁共振等检查手段的普及，越来越多的垂体腺瘤被发现。所以，目前垂体腺瘤的发病率占全部颅脑肿瘤的第2位，仅次于胶质瘤。但许多垂体瘤是不分泌激素的微小腺瘤，多数可以长期随访，不必要做任何治疗，每年复查一次垂体增强磁共振，如果发现有快速增大的趋势，可以考虑微创手术。在门诊，我们经常见到地方医院误诊为垂体瘤的其他疾病，归纳总结如下：1.原发性甲状腺功能低下引起的垂体增生：主要表现为皮肤干燥，胃口差，精神萎靡，如果是儿童，表现为发育迟缓，个矮，学习成绩差。多数情况下，因为孩子比同龄孩子个矮，给孩子做个磁共振，发现垂体占位病变。很多医院误把这种垂体增大诊断为垂体瘤，甚至就做手术了。那么遇到这种情况怎么办呢？其实很简单，做个甲状腺功能和甲状腺抗体检测，会发现T3,T4,fT3,fT4降低，而TSH升高，甲状腺抗体也会升高。做个甲状腺B超，会发现甲状腺弥漫性改变。正确的治疗方法是口服甲状腺激素如优甲乐或雷替斯，三个月后复查甲状腺功能和抗体，半年后复查垂体增强磁共振。经过合理治疗的患者，尤其是儿童患者，身高会逐步赶上正常儿童，智力发育也会正常化。而被误诊为垂体腺瘤手术切除的患者，则会出现永久性的垂体功能低下，需要终身激素替代治疗。2.生理性的垂体增生：青少年由于饮食条件的改善或者饮食习惯的改善，平均身高和发育的生理周期较以往提前，所以女孩9~12岁左右开始来月经初潮的也比较多见。有时候家长因为孩子的身高明显超过父母的身高，会担心孩子是否患上巨人症，给孩子做个垂体增强磁共振，发现垂体饱满；血生长激素水平高于正常值范围。如果医生的经验不足，容易被误诊为垂体生长激素腺瘤。这时候，做个垂体生长激素葡萄糖抑制试验和血IGF1检测，也就是我们常说的OGTT就非常必要了。血生长激素水平>2.5ug/dl ，谷值>1.0ug/dl; 血IGF1水平高于同龄人的2个百分点，才能诊断为垂体生长激素腺瘤。单纯的某一次生长激素随机值高于正常范围，垂体饱满，不能诊断为垂体腺瘤，这种情况我们建议患者半年后再复查一次生长激素或者继续做OGTT检查。3.垂体囊肿被误诊为垂体生长激素腺瘤：案例分析：18岁女孩，准备出国读本科，家长不放心，出国前做了全面查体，偶然发现垂体有个圆形的占位病变，就诊于两家北京著名三甲医院，血生长激素13.4ng/ml（正常值：0.04-3.607），泌乳素：14.4ng/ml（正常值：3.34-26.72），两家医院神经外科都考虑垂体生长激素腺瘤。由于孩子长得比较高（其实家长也是高个子，没有典型的肢端肥大症表现），怀疑是巨人症，收入院准备手术。家长不甘心，来到北京协和医院神经外科门诊。看了外院的MRI，我首先考虑垂体囊肿，生长激素水平高可能是被误诊的原因，补做了OGTT，结果显示生长激素在0,30,6,12,180分钟的值分别是：0.4-0.154-2.7-10.7-9.34ng/ml（协和医院GH范围是<2ng/ml）；IGF-1：355ng/ml（参考范围：163-584ng/ml）。结果证实了我的推断，患者就是垂体囊肿，是一种先天性的囊性病变，多数情况下没有临床症状可以观察，不必手术。在垂体囊肿压迫视神经，引起视力下降视野缺损、明显的头痛，合并激素功能低下等内分泌紊乱的情况下，临床医生可以结合患者的症状体征和内分泌检查综合判断，患者是否需要手术。本案例和上面第2种情况说明，怀疑肢端肥大症或者巨人症的少年儿童，切忌根据单次的生长激素水平诊断为垂体生长激素腺瘤。

肢端肥大症患者最关心的问题是术后生长激素和IGF-1水平是否能达到治愈水平。按照目前中国肢端肥大症诊治指南的治疗标准，术后生长激素随机值<2.5ng/ml，经过口服葡萄糖抑制试验后的谷值<1mg/ml，IGF-1下降至相匹配年龄和性别的正常值范围称之为治愈。但是目前，中国的肢大治疗指南的治愈标准比欧美国家的标准略低，2014年美国内分泌协会的治疗标准，即生长激素随机值<1.0ng/ml，OGTT后的GH谷值<0.4ng/ml的患者为治愈。手术治疗后如果GH水平没达标，是否需要立即用生长抑素或者放疗呢？北京协和医院神经外科幸兵教授团队发现，如果术后即刻（术后一周内）GH<2.95ng/ml或者GH谷值<1.875ng/ml，患者有延迟治愈的可能性，所以不需要在术后三个月时就判断是否治愈？是否需要做进一步治疗。如果有延迟治愈可能性的患者，最长观察时间可以达到2.3年。但是有必要在术后三个月、一年时复查垂体增强MRI和做生长激素葡萄糖抑制试验及IGF1检查。上述研究结果发表在神经外科专业期刊《world neurosurgery》2018年11期。此外，幸兵教授手术团队在临床上观察到，肢大患者术后GH水平容易下降至正常，而IGF1水平仍很高，这种激素水平下降不一致的情况与患者手术前的BMI水平以及IGF1的最初值有关。需要结合有没有肢大的临床症状的缓解和GH水平的下降，不必太关注IGF1的水平。

总的来说，治疗肢端肥大症（垂体生长激素腺瘤）有三种方法：手术、药物、放疗，其中通过手术直接摘除垂体生长激素腺瘤是国际认可的首选治疗方法。手术能否治愈肢端肥大症呢？70%的患者通过手术生长激素能恢复正常范围，在北京协和医院，绝大多数的患者手术后两三天生长激素就能降到正常，少部分患者在3个月时再评估时达到正常。由于生长激素过度分泌导致的外貌改变能否恢复呢？如果是骨头形状的改变，通过手术摘除垂体瘤没有办法恢复正常，可以在未来寻求整形科或骨科的帮助。但是软组织或皮肤的改变可以逐渐恢复正常，比如手术后患者明显感觉皮肤变得细腻，手也不再那么容易出汗，体重减轻等。长期来看，一般非骨性的外貌改变可在3~6个月左右恢复。

垂体无功能腺瘤是不合并激素高分泌的非功能性垂体腺瘤，多数情况下起病隐匿，发现时多数是大腺瘤，常常容易被误诊，或者因为已经出现了视力下降视野缺损才就诊。老年人合并视功能障碍的垂体无功能腺瘤还经常被误诊为青光眼、白内障等眼科疾病，而由垂体无功能腺瘤对垂体前叶激素分泌的影响却很少被重视。北京协和医院神经外科幸兵教授团队关注垂体无功能腺瘤对垂体前叶激素的影响，以及手术后这种激素的功能低下是否会得到缓解。结果发现，一组164例垂体无功能腺瘤患者中有81.1%的患者有垂体功能低下，其中48.4%的患者有性腺功能低下，36.5%的患者有甲状腺功能低下，27.4%的患者IGF1/GH低下；巨大腺瘤组比大腺瘤组更容易出现垂体功能低下，肿瘤直径超过2.35cm，或者肿瘤体积超过3105mm3的患者出现垂体功能低下的可能性增大。而手术后上述各种功能低下的情况能很好的得到改善。上述结果发表在神经外科专业杂志World Neurosurgery，2019年第三期（doi: 10.1016/j.wneu.2019.03.062）。

我的门诊有一些患者，因为发现自己“变丑”了前来就诊：下颌变得前突、面部变油腻、嘴唇变厚、皮肤粗糙、手指变粗，最后做检查发现是得了肢端肥大症。肢端肥大症是身体分泌过多的生长激素导致的，其中98%的患者是由于垂体长了生长激素腺瘤引起的，2%的患者是由于其他分泌生长激素的器官肿瘤引起的。当然，肢端肥大症不仅会让人“变丑”这么简单，未经治疗的肢端肥大症（垂体生长激素腺瘤）的患者，自然生存时间只有15~20年左右。它可能会导致：1.心脏功能受影响，出现轻度的心衰症状（喘不过气），心率失常（比如早搏）；2.呼吸系统症状，出现打鼾、憋气，患者晚上睡觉的很久，但是白天总是昏昏沉沉的；3.女性患者月经紊乱，育龄期的妇女总是怀不上孕；4.骨关节炎症状，有的患者出现O形腿、严重的关节痛，有的患者手腕伸不开，出现腕管综合征；5.高脂血症、糖尿病等一类代谢疾病。所以一旦您有上述情况或表现，怀疑自己得了肢端肥大症，建议尽早去神经外科或内分泌科就诊。确诊肢端肥大症，可能会做以下检查：生长激素葡萄糖抑制试验（OGTT）；IGF-1检查；垂体前叶激素检查，包括女性激素六项、甲状腺功能、皮质醇等；垂体区增强磁共振检查。其中激素检查和增强磁共振检查是确诊肿瘤的基本检查。点击观看幸兵医生关于肢端肥大症的系列科普