浙江大学医学院附属第一医院血液病科科普号

对准备做自体造血干细胞移植（简称“自体移植”）的患者来说，或多或少都从医生或者其他患者或家属那里听说过普乐沙福。这种大家口中的“神药”价格不菲，那么动员效果真的也如此神奇吗？任何药物都不能确保百分之百有效，普乐沙福也不能确保百分之百动员干细胞成功，但普乐沙福和其他动员方案相比可以增加干细胞动员成功的几率1-2。认识新型干细胞动员剂—普乐沙福普乐沙福的全称叫做趋化因子受体4拮抗剂2，它是一种新型的干细胞动员剂，在使用以后可以促使造血干细胞从骨髓进入到外周血中，以便于完成干细胞采集和自体移植3。普乐沙福于2008年和2009年分别在美国和欧洲上市4，我国在2018年批准了普乐沙福上市5，在非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者中和粒细胞集落刺激因子（G-CSF，也称“升白针”）联合使用在自体移植前进行造血干细胞动员3。普乐沙福自体干细胞动员的效果目前自体移植中常用的动员方案包括以下三种2：★单独使用细胞因子（如G-CSF）★化疗药物（如环磷酰胺、依托泊苷）联合细胞因子★G-CSF联合普乐沙福注射液（请参考本微信公号《什么是动员剂？自体移植选择哪种方案好？》）在这三种动员方案中，G-CSF联合普乐沙福的动员效果总体优于其他两种动员方案。在使用G-CSF联合普乐沙福动员的患者中，约90%的患者仅需要采集一次，就可以达到满足自体移植的最低干细胞数量要求1。（注：如果一次采集的干细胞数量不够，医生会安排进行第二次采集）。普乐沙福在我国患者中也进行了临床研究。一项以非霍奇金淋巴瘤患者为研究对象的研究包括了我国16个移植中心，结果发现G-CSF联合普乐沙福的一次采集成功率为88%6。另一项研究是以浆细胞疾病（多发性骨髓瘤、淀粉样变性等）患者为研究对象，结果发现G-CSF联合普乐沙福的一次采集成功率为96%7。不同患者由于自身情况不同，干细胞动员的难度也不一样，有些患者动员起来更困难（请参考本微信公号《哪些情况更容易采不够造血干细胞？如果一次采集的干细胞不够怎么办？》）。即使在这些比较难动员的患者中，普乐沙福也可以获得较为理想的动员效果，达到约90%的动员成功率8-9。哪些患者适合使用普乐沙福？由于普乐沙福的动员效果总体较好，同时综合考虑耐受性等因素（G-CSF联合普乐沙福的不良反应明显少于化疗动员），权威组织推荐：首次造血干细胞动员时应用G-CSF联合普乐沙福理论上适用于所有患者（注：在中国的适应症为非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者）1。但是由于普乐沙福的价格较贵，目前临床中主要用于以下情况1-2,7：★适合自体移植的多发性骨髓瘤患者★存在动员失败危险因素的患者（比如老龄，动员前化疗的周期数比较多，曾经接受过放射治疗，曾经接受过来那度胺、氟达拉滨等药物治疗等）★不适合化疗动员的患者（如肾功能不全、或既往化疗时曾发生过感染等）★患者对采集体验要求比较高，不希望经历化疗动员不良反应（如恶心呕吐、腹泻、口腔粘膜炎等）的患者★动员过程中通过血液检查如果发现干细胞动员不足的情况下，医生很可能建议患者考虑使用普乐沙福，以避免采集失败★第一次动员失败、休息一段时间后二次动员的患者。以上只是列出了使用普乐沙福人群的通用参考，每个患者的情况都不一样，您可以结合医生建议和自身经济情况综合考虑。大家常说，干细胞采集得好，自体移植就成功了一半，不但在移植舱里血细胞恢复快，出舱快，还减少了抗生素、输血和移植舱里住院的费用。希望每一个患者都能顺顺利利采集到足够的造血干细胞！本文转自暖流知识库。

尽管急性早幼粒细胞白血病（M3)目前根治率很高，但是仍有5%左右的病人复发，特别是发生中枢神经下白血病复发治疗尤其困难。对于第一次复发病人，选择维甲酸联合砷剂的治疗方案多数病人可以缓解，但是对于多次复发病人、尤其砷剂耐药病人国际上没有最佳方案，砷剂耐药的病例死亡率80%以上，骨髓移植疗效也不满意。这类多次复发M3病人如何选择一个高效安全的新方案是国际研究的难点。主鸿鹄教授于2022年2月在国际权威杂志《英国血液学杂志》发表了最新的研究成果，采用了最新的靶向药物维奈克拉联合小剂量CAG方案（V-CAG方案），维奈克拉是一个口服靶向性药物，由美国艾伯维公司生产，于2021年1月在中国获批上市。CAG包括小剂量阿糖胞苷，阿柔比星和生白针G-CSF。采用V-CAG方案治疗9例复发M3病人，平均复发3次（1-6次），均为砷剂和维甲酸耐药病例，一个疗程诱导治疗后，8例病人获得完全缓解，1例获得部分缓解，其中3例病人获得分子转阴（PML-RARA=0），安全性非常好，没有早期死亡和严重感染出现。缓解后再接受V-CAG方案巩固2疗程，随后接受维奈克拉的维持治疗。多数病人病情可到很好控制。V-CAG方案是国际上第一个以维奈克拉为基础的治疗砷剂耐药的复发M3的临床研究，是我们在M3治疗领域又一进展，希望通过我们的研究工作造福更多的病人。

随着治疗慢粒的新药不断更新换代，慢性粒细胞白血病的治疗目标已经转变为“治愈”，即停药也能维持缓解状态，即无治疗缓解。研究（DADI试验）发现，慢粒患者一线使用别的TKI换用达沙替尼治疗后可以获得安全停药，比例高达49％（63例患者中31例患者可以安全停药），给慢性粒细胞白血病患者带来极大的鼓舞。那么一开始就使用达沙替尼治疗的慢性粒细胞白血病患者，即一线使用达沙替尼治疗的患者，能不能获得安全停药呢？能够获得停药的比例有多大呢？今年3月21日发表在著名医学杂志《The Lancet Haematology》上的一线DADI试验[1]研究结果表明，使用达沙替尼治疗至少2年且维持深度分子学反应（融合基因BCR-ABL1/ABL1≤0.0069%）12个月后尝试停药的58名患者中，有55.2%在停药后6个月内没有病情复发，达到了无治疗缓解，即临床治愈。这是一项在日本23家医院开展的研究，研究对象均为新确诊的慢性粒细胞白血病患者，特征是无肝脾肿大和髓外肿块。共68例患者参加试验，所有患者一线使用达沙替尼治疗至少24个月，如果能够达到持续深度分子学缓解（融合基因BCR-ABL1/ABL1≤0.0069%），继续给予12个月的巩固治疗，然后尝试停药，最终有58例患者进入到停药阶段，只有10例患者未达到停药标准。停药6个月后，结果激动人心，超过半数的患者（32例）在达沙替尼停用后6个月时实现无治疗缓解。达沙替尼停用6个月的无治疗缓解率为55.2％。这意味着，一旦确诊慢粒就使用二代TKI达沙替尼治疗的话，慢性粒细胞白血病患者3年后能尝试停药的可能性高达85%，停药成功的可能性高达55%！真的实现了那句话：慢粒治愈不再是奇迹！当然，此研究的样本量较少，这一比例可能不够准确，还需要更大规模的研究来告诉我们更准确的比例。这一结果固然可喜，但是不少患者对于二代TKI药物达沙替尼以及尼洛替尼的治疗费用和不良反应却很是纠结！最新研究发现，与接受伊马替尼治疗的患者相比，达沙替尼不良反应发生率是伊马替尼的1.17倍，尼洛替尼的1.07倍[2]。从观察1.7年的不良反应发生率来看，达沙替尼和尼洛替尼安全事件的累积发生率也是高于伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼分别是伊马替尼的1.23倍和 1.08倍。治疗费用方面，包含慢粒相关治疗费用（不仅是药物本身费用），达沙替尼和尼洛替尼比伊马替尼每年多花2万美元，也就是12万人民币。这一数字相当惊人。那么问题来了，有没有TKI既能有二代TKI的疗效，同时不良反应又低于一代TKI伊马替尼，而且费用也不那么贵的呢？这个问题在2019年11月26日之后就有了一个答案，因为豪森药业氟马替尼在国内上市了。它不仅是原研创新药，而且在疗效和安全性方面双向化，被称为二代+TKI，国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）3月13日公布的甲磺酸氟马替尼片审评报告中也支持这一“双优化”的说法，建议氟马替尼可以作为新诊断慢性粒细胞白血病患者的一线选择。 最后总结，临床试验发现，不管是确诊后就用二代TKI治疗，还是使用一代TKI后换成二代TKI治疗，都有较大的停药可能，但是二代TKI不良反应较大，治疗费用贵的问题也很突出，希望新上市的国产原研药氟马替尼，在帮助更多患者实现停药的同时，还能让患者在治疗期间拥有更好的生活质量。参考文献：Kimura S, Imagawa J, Murai K, et al. Treatment-free remission after first-line dasatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (first-line DADI trial): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2020;7(3):e218–e225.Cole AL, Wood WA Jr, Muluneh B, Lund JL, Elston Lafata J, Dusetzina SB. Comparative Safety and Health Care Expenditures Among Patients With Chronic Myeloid Leukemia Initiating First-Line Imatinib, Dasatinib, or Nilotinib [published online ahead of print, 2020 Mar 20]. JCO Oncol Pract. 2020;JOP1900301.

早期临床表现为肛周局部的红、肿、痛以及功能障碍，发展到后期表现为肛周脓肿，甚至引发败血症。年龄≥60 岁或小于18岁、粒细胞缺乏、既往有肛裂或痔史是发生肛周感染的高危因素。肛周感染预防是关键。 怎样预防肛周感染呢？ 1、多进食新鲜蔬菜，多饮水，避免辛辣食物。 保持大便通畅，如大便干硬或3天大便未解，请告知医生护士，必要时使用通便药物，不要用力排便，以免引起肛裂。进食清洁食物，防止腹泻，保持肛周皮肤黏膜完整。 2、便后湿巾纸擦拭，清洗肛周，保持肛周清洁，病房内提供高锰酸钾溶液（在卫生间门口），以供坐浴用，请用温水稀释成淡粉红色，浓度1:2000。 3，床上可进行提肛运动，可增强肛周血液循环,预防痔、肛裂、肛门脱垂、肛周湿疹、便秘等。 4，肛周清洗完毕后给予0.5%碘伏擦拭肛周，每日早晚各1 次，每次便后加1 次，必要时待碘伏干后可给予赛肤润外涂并按摩涂抹部位2 min 至药物完全吸收。

血小板是血液中的有形成分之一,成年人血液中血小板数为每立方毫米10～30万。血小板的主要功能是凝血和止血，修补破损的血管。 血小板减少可引起口腔粘膜出血、鼻腔出血、胃肠道粘膜出血、泌尿生殖道出血、阴道出血、内脏出血、脑出血等。 血小板减少，你该注意些什么？ 1、 血小板减少患者要注意做到劳逸结合、适当运动，避免过劳，若血小板计数低于50×109/ L，应减少活动，增加卧床休息时间;严重出血或血小板计数低于20×109/L时，必须绝对卧床休息。 2、 宜进食高蛋白、高维生素、易消化的软食或半流饮食，如牛奶、瘦肉、蛋类、豆类、水果蔬菜等，禁食过硬、过热、过粗糙的食物。保持大便通畅，大便时不可过于用力，以免腹压骤增而诱发内脏出血，尤其是颅内出血。 3、 注意观察全身皮肤、黏膜、大小便情况等，及时发现新的出血或出血先兆。 4、 用海绵牙刷刷牙，忌用牙签剔牙;避免食用煎炸、带刺或含骨头的食物、带壳的坚果类食品等，进食应细嚼慢咽，进食后漱口，保持口腔清洁。 5、保持床单位的整洁干净，下床活动时注意避免肢体的碰撞或外伤。清洗水温不宜过高，避免用力摩擦皮肤;勤剪指甲，避免搔抓皮肤。穿刺或注射后部位要延长按压时间，注射或穿刺部位要交替使用，以防局部血肿形成。 6、 保证充足睡眠，避免情绪激动等，避免揉搓眼睛。

骨髓瘤是血液系统肿瘤中发病年龄较大的肿瘤。因此和白血病及淋巴瘤不同，骨髓瘤患者中存在许多的老年患者，老年患者的身体状态较弱。往往有许多慢性合并症，因此老年患者能否耐受化疗或选择怎样的化疗方案更加的安全，是老年骨髓瘤患者非常关心的问题。 其实骨髓瘤的药物研发近年来进展非常迅速。许多新药不仅疗效比传统老药的效果更好，而且安全性更优，因此目前的老年患者可以有多种治疗方案可供选择。 首先是含有硼替佐米的化疗方案，目前已成为骨髓瘤患者的一线治疗方案。其疗效不仅优于传统的细胞毒药物，而且不良反应更小，同样可以作为老年患者的一线方案。随着国产硼替佐米的上市以及医保覆盖，其治疗成本得到了显著的下降。一定程度上缓解了老年患者的经济压力。近期口服硼替佐米已经上市，使骨髓瘤的治疗门诊化，解决了部分老年患者不便反复住院的问题。 此外，来那度胺作为第二代免疫调节剂，因其疗效明确，口服用药，副作用较小，也常常作为老年患者的治疗选择。特别是长期维持治疗，能有效延长缓解期。 新型的针对骨髓瘤的靶向药物，CD38单抗，在诱导缓解，以及针对复发难治患者的再诱导，其疗效非常明显。只是目前在国内尚未上市。但是针对老年初发的骨髓瘤的临床试验，以及针对复发难治患者的临床试验在包括我院的国内多家医院开展，使符合条件的患者有机会免费接受治疗，也是老年患者的不错选择。 最后，随着自体造血干细胞移植技术不断提高，移植安全性越来越高，这项原本是年轻患者的一线治疗已经可以用于部分70岁以下的老年患者，使老年人同年轻患者一样获得长期稳定缓解的机会。 总之，随着医学技术发展，安全有效的治疗方案不断涌现，老年骨髓患者的生存期越来越长，生活质量也越来越好！

伊沙佐米（商品名：Ninlaro）是一种治疗多发性骨髓瘤的口服药。2015年，伊沙佐米作为第三代蛋白酶体抑制剂获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗多发性骨髓瘤。2018年4月，伊沙佐米获得中国食品药品监督管理总局（CFDA）上市批件，同年11月纳入医保。伊沙佐米的同类药物还包括硼替佐米、卡非佐米。本文根据国际骨髓瘤基金会相关资料，简要介绍伊沙佐米用药小知识，方便患者查阅和参考。 起效方式 在正常细胞和肿瘤细胞中蛋白酶体负责分解异常和多余的蛋白质，当蛋白酶体此种功能受到干扰后，过多的蛋白质会在细胞内积累，进而可导致细胞的死亡。伊沙佐米等药物可以抑制蛋白酶体的功能，多发性骨髓瘤细胞对于上述作用比正常细胞更加敏感，使得伊沙佐米可以有效的杀伤肿瘤细胞，发挥疗效。 治疗方案 目前应用较多的为伊沙佐米+来那度胺+地塞米松联合治疗方案，每4周（28天）为一个周期。伊沙佐米推荐的起始剂量为4mg，在治疗周期中的第1、8和15天口服，即在每个治疗周期前3周的第一天口服一次规格为4mg/粒的胶囊。 伊沙佐米也有其它规格的胶囊，如3mg/粒和2.3mg/粒。医师会根据患者的具体情况如年龄、副作用发生等调整用药剂量。当患者存在中度或严重肝肾功能不良时，治疗初始剂量酌减，一般为3mg。此外，透析患者无需根据透析时间用药。 来那度胺推荐的起始剂量为25mg，分别在治疗周期的第1至21天口服。地塞米松的推荐起始剂量为40mg，分别在治疗周期的第1、8、15和22天口服。如有特殊情况，医师会调整来那度胺和地塞米松的剂量。 此外，尚有伊沙佐米单独应用和与其它药物联用的方案。 最后，患者如果出现任何新的健康问题应及时告知主管医师。 用药时间表 第1天 第8天 第15天 第22天 伊沙佐米 4mg 4mg 4mg 来那度胺 25mg 第1至21天 地塞米松 40mg 40mg 40mg 40mg 安全用药指导 接受治疗前后应与医师沟通哪些问题？ 在用药前告知医师正在服用的其它药物、既往疾病如肝肾功能障碍和糖尿病，用药期间发生的副作用应及时向医师说明。 如何让治疗更加安全有效？ 请严格遵循主管医师的指导用药并在固定时间用药，即在每周的同一天服用伊沙佐米，每次用药的时间段也尽量保持一致，这些对于保证药物的有效性和安全性十分重要，也便于患者建立用药习惯，避免漏服。 用药与进餐有哪些注意事项？ 须在餐前超过1小时或餐后超过2小时服用药物，由于地塞米松应在进餐时服用，而伊沙佐米应避免在进餐时服用，因此二者不应同时服用，此外，在口服伊沙佐米胶囊时请使用一整杯水来送服。 药物储存和包装需要注意什么？ 未开封的伊沙佐米胶囊可在室温条件下储存，不使用药物时请勿打开包装，不可破坏、打开或嚼服胶囊，避免直接接触胶囊内药物，若不慎将药物与皮肤和眼睛接触，请用大量清水仔细冲洗。 忘记服药，服药过量和服药后呕吐时应如何应对？ 当漏服药物时，若距离下次用药时间超过72小时可立即补服，若距离下次用药时间短于72小时请勿服用。若重复服药等情况导致药物服用过量时，请立即至就近医院急诊处理，当服药后出现呕吐时，请勿再次服用药物。 用药是否影响怀孕和哺乳？ 服药期间不能怀孕和哺乳。 副作用与相应处理 1.血小板减少 当血小板减少时，会增加出血风险。在伊沙佐米+来那度胺+地塞米松方案中，伊沙佐米和来那度胺均可导致血小板减少，在28天的治疗周期中，通常在第14至21天时血小板下降至最低点，之后可逐渐恢复至治疗前水平。在治疗期间应监测血小板计数，如发现瘀青及出血等情况，应告知主管医师。血小板严重减少时应暂停治疗并在血小板计数恢复后酌情减少药物剂量，部分患者可能需要输注血小板。 2.腹泻 盐酸洛哌丁胺（易蒙停）有助于缓解腹泻症状，同时应保证饮水充足避免脱水。告知主管医师后，医师会对患者的电解质指标进行监测，如出现电解质紊乱会对其进行纠正。如出现头晕和虚弱等症状应与医师及时沟通，将酌情予止泻，静脉补液等治疗，必要时暂停治疗或减低药物剂量。 3.便秘 一些方法可以预防便秘发生，首先每天应饮用至少约250mL的水，其次应食用富含膳食纤维的食物，如水果蔬菜、粗粮，最后应保持适当体力活动，从而增加胃肠道蠕动，促进排便。如便秘较严重时，应联系主管医师采取相应治疗。 4.恶心呕吐 如出现过严重的呕吐，可在服用伊沙佐米前服用止吐药物，当严重呕吐引起脱水时，应及时就诊进一步接受止吐和静脉补液治疗。 5.外周神经病变 外周神经病变是一种较为严重的副作用，可影响四肢神经。症状包括肢体麻木、疼痛、刺痛、痉挛、烧灼感和无力。部分患者外周神经病变可能由疾病本身或之前使用的药物所致。当患者接受伊沙佐米治疗前已出现外周神经病，用药后应关注相关症状有无加重。如出现相应症状或原有症状加重应及时告知主管医师，采取治疗手段以避免外周神经病变加重或长期不愈。大部分患者外周神经病变引起的症状较为轻微，不会影响日常活动。当出现外周神经病变麻木、刺痛等症状时，尤其症状严重时，应减少药物剂量或暂停治疗，必要时结合神经内科专科意见进行相应治疗。 6.水肿 水肿通常出现在下肢足踝处及腿部，除伊沙佐米外，地塞米松等糖皮质激素也可引起水肿。另外一些情况，包括活动减少、肥胖、静脉曲张、心脏、肾脏和肝脏功能异常及服用胰岛素、吡格列酮、布洛芬等药物时均可导致水肿发生。大部分水肿症状较轻微，减少盐的摄入有助于缓解水肿，当水肿严重时，地塞米松和伊沙佐米应酌情调整剂量。 7.皮疹 仅少数患者出现皮疹，且一般程度较轻，但皮疹仍应引起重视。部分皮疹可在发生时较轻微，之后可进一步加重，严重程度不一，轻微时局部点状红疹，严重时可整块皮肤剥脱。皮疹可在服药后数分钟出现，也可在数小时至几天后发生。发生皮疹后应及时就医，以便让医师评估其严重程度，采取恰当的治疗后，皮疹可消退，在皮疹消退前来那度胺暂停用药并在之后酌情减量，当皮疹仍反复出现时伊沙佐米和来那度胺均应进行剂量调整，若出现严重皮疹危及生命时，应及时终止治疗。 8.肝毒性 肝脏功能异常时主要表现为皮肤、巩膜黄染，肝区疼痛。在接受联合方案治疗中，医师会检测血生化指标对肝功能进行监测，如发现肝功能中度或重度损害，将减少伊沙佐米剂量。 9.眼病 部分患者接受治疗后可出现视物模糊、眼干和结膜炎等眼部疾病。出现上述症状时应与主管医师及时沟通，联系眼科进行会诊，采取相应治疗方法。 10.胎儿损伤 在动物实验中发现伊沙佐米可导致胎儿损伤。接受伊沙佐米治疗的男性和女性均应避免生育，直到治疗结束后超过90天。 11.其它相关支持治疗 患者接受伊沙佐米+来那度胺+地塞米松治疗会增加带状疱疹病毒感染、静脉血栓栓塞症和外周神经病变的发生风险。应采取下述手段加以预防： 1）所有患者均应接受抗病毒治疗预防带状疱疹再激活。 2）所有患者均应接受抗凝治疗预防静脉血栓栓塞症。 3）密切观察前文提到的外周神经病变的症状和体征，当出现和加重时及时告知主管医师。 4）规律进行适当的体育锻炼能够缓解肌肉无力、减少血栓形成发生风险并有助于舒缓情绪。

--近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法凭借出色的临床数据可谓是博足眼球，给研究人员带来了极大的振奋。随着有效性和安全性的提高，当前CAR-T细胞疗法的开发已逐渐步入正轨。 但是，细胞因子释放综合征（CRS）和CAR-T相关性脑病综合征（神经毒性）等与CAR-T疗法相关的不良反应仍然是不可忽视的安全因素，具有显著的发病率，并且妨碍CAR-T疗法的广泛使用。据报道，严重CRS和脑水肿可引起治疗相关死亡。 细胞因子释放综合征（CRS） CAR-T细胞疗法最常见的不良反应是CRS，背后的精确病理生理学仍有待确定。 CRS是由T细胞活化和随后细胞因子释放以及其他免疫细胞的募集和激活引起的一系列炎症症状。这些细胞因子包括白细胞介素(IL)-6、干扰素(IFN)-γ、IL-10和IL-2，并且可以由CAR-T直接产生或由其他细胞如单核细胞/巨噬细胞产生，以响应CAR-T产生的细胞因子。 最近的报道表明，宿主来源的单核细胞/巨噬细胞和CAR-T的相互作用在CRS病理生理学中起重要作用。在小鼠模型中，CAR-T通过CD40（树突状细胞/单核细胞/巨噬细胞）和CD40配体（T细胞）之间的直接细胞接触促进单核细胞的募集和增殖，后者又产生IL-1、IL-6、和一氧化氮(NO)。在用CD19 CAR-T处理的异种移植人白血病小鼠模型中，还证明了在CAR-T输注之前耗尽巨噬细胞促使CRS的消除。 无论是细胞因子驱动还是细胞接触介导的作用，进一步研究CAR-T与其他细胞之间的相互作用具有必要性。 临床表现 CRS通常表现为体征，其标志是发烧；然而，症状差异很大，可能影响任何器官系统，包括心血管、胃肠、肝、肾、呼吸、血液和神经系统。 CAR-T输注后发热的发作和高峰时间可指导CRS预防策略。例如，一项回顾性分析检查了133名接受了具有4-1BB共刺激结构域的CD19 CAR-T治疗的患者，发现4级CRS患者发热较早（CAR-T输注后中位天数为0.4，1-3级为3.9），发热峰值出现较快（CAR-T输注后2.8天，1-3级为5.7），最高温度较高（≥4级CRS在CAR-T输注36小时内温度≥38.9°C）。 此外，严重CRS患者的IL-6、IFN-γ、C-反应蛋白(CRP)和铁蛋白水平通常高于未经历严重CRS的患者，但是未证实这些标志物能够预测即将发生的毒性。对上述133名患者的生物标志物进行的评估显示，与经历≤3级CRS的患者相比，≥3级CRS的患者铁蛋白和CRP较高。此外，在CAR-T输注36小时内，≥4级CRS患者表现出较高浓度的IFN-γ、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)，肿瘤坏死因子受体p55(TNFRp55)和巨噬细胞炎症蛋白-1β(MIP-1β)。 严重的CRS也与较高的肿瘤负荷和CAR-T剂量相关。值得注意的是，还证明了CAR-T峰值扩展和曲线下面积与3级或更高级别的神经事件显著相关，而不是3级或更高级别的CRS。 然而，实时快速细胞因子水平测量目前尚不可行或广泛可用，必须使用可用的CRS替代指标。CRP已显示出与CRS进展的相关性，随着CRS的发作而增加，并且随着CRS解决返回基线。CRP是日常监测CRS的有效工具；然而，并非所有患者都检测到这种相关性，CRS的干预措施不应仅基于CRP。CRP升高并不总是充分地在CRS之前成为指导干预的可靠标记，因为CRP的升高似乎与 CRS临床症状同时发生。 CRS预测性生物标志物的验证仍然不完整，需要进行额外的确证研究。CRS管理的首要目标是防止危及生命的毒性。然而，阻断细胞因子释放的任何干预理论上都可以阻断CAR-T活性并损害抗肿瘤活性。目前的证据表明，在用托珠单抗和皮质类固醇治疗的患者中可以保持抗肿瘤活性。已发表的临床试验中CAR-T相关CRS和神经毒性的发生率和治疗。 CRS分级 不良事件通用术语标准4.03版（CTCAE v4.03）用于评估许多CAR-T试验中的器官毒性。通常，与CRS相关的器官毒性按此标准分级，但CRS需要对整个综合征进行分级。CTCAE v4包含CRS的评分标准；然而，这不是为细胞疗法创造的，而是针对免疫疗法管理输液反应。该分级系统不足以用于CAR-T输注后数天发生的CRS症状。CAR-T治疗的单中心和关键试验使用了不同的标准，使得毒性严重程度的交叉比较很困难。 Lee等人创建了国家癌症研究所（NCI）共识标准，以确定与高风险免疫治疗相关的轻度、中度、重度和危及生命的CRS，并指导基于该评分的治疗建议。该分级系统用于ZUMA-1试验。值得注意的是，2017年11月发布的CTCAE 5.0版（CTCAE v5.0）修改了CRS的分级，与原来的Lee标准密切相关。 Neelapu及其同事（CARTOX集团）提出了对Lee评级系统的修改，以开发更一致的方法来监测、分级和管理成人患者的CAR-T相关毒性。CRS等级与Lee等人一致。 基于Porter等人创建的临床参数的替代分级系统用于ELIANA和JULIET试验。该分级量表最初创建并用于在宾夕法尼亚大学中接受CAR-T治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的CRS分类。 鉴于分级标准差异，PENN CRS评分量表可能导致3级和4级CRS评级的数量高于Lee等人的评级。为了统一CRS分级系统，美国血液和骨髓移植协会（ASBMT）正在开发用于CAR-T和相关疗法的免疫效应细胞CRS和神经毒性分级系统。 不同的CRS分级系统及其比较 CRS管理 CRS的临床表现和严重程度从轻度的体征到危及生命的严重毒性变化很大。通过准确、及时的评估和患者管理，可以避免不良后果。 CRS症状通常在CAR-T输注后2周内消退。该毒性可以是自限性的，仅需要对症治疗，或者可能需要用IL-6拮抗剂和/或糖皮质激素治疗。治疗CRS的目的是：避免有害毒性，同时最大化细胞疗法的抗肿瘤作用。 护理地点：对接受CAR-T治疗的患者住院治疗的需求尚未达成共识。 - ZUMA-1试验：所有患者均住院接受CAR-T输注，至之后至少7天； - JULIET试验：26％的患者在门诊中接受了CAR-T输注，其中77％的患者在输注后仍然作为门诊患者≥3天； - ELIANA试验：儿科和年轻成人患者也能够在门诊接受产品输注。 尽管这表明CAR-T疗法可以在控制良好的门诊患者中进行，但值得注意的是，这些治疗中心在CAR-T治疗方面具有丰富的经验，并且已经建立了良好的门诊造血干细胞移植计划。仍需进一步开发预测性生物标志物，以确定患有严重早期CRS风险的患者，以在严重症状出现之前进行密集监测和住院治疗。 支持性护理：患者需要从细胞输注后开始接受支持性护理措施，并贯穿在CRS的所有阶段。每日监测通常包括具有不同和完整代谢组的全血细胞计数。静脉输液用于维持水合作用；然而，由于体积超负荷和肺水肿的风险，流体平衡（包括每日体重）必须密切监测。由于存在心律失常的风险，从CAR-T细胞输注到CRS消退时应考虑遥测监测，特别是在患有其他心脏危险因素的患者中。 对于肝功能正常的患者，可以给予对乙酰氨基酚用于治疗发热；也可以使用冷却毯。非甾体抗炎药(NSAIDs)可作为替代药物；但是，在确定血小板减少症时必须谨慎。此外，NSAID可能导致出血、胃炎和肾功能不全。由于这些患者中有许多是中性粒细胞减少的，并且都接受过淋巴细胞清除，因此监测感染势在必行，包括血液和尿液培养以及胸片。还应开始使用广谱抗生素。 抗IL-6疗法：托珠单抗（Tocilizumab）是一种针对IL-6受体（IL-6R）的人源化单克隆抗体（mAb），去年8月被FDA批准用于CAR-T诱导的严重或危及生命的CRS。在大多数患者中施用托珠单抗后，已证实CRS的快速消退。 对于体重2]。 神经毒性背后的精确潜在机制尚不完全清楚。由于大多数神经毒性先于CRS，因此一种假设认为，神经毒性是细胞因子在可渗透的BBB存在下被动扩散到大脑中的一种表现。CAR-T不太可能直接入侵中枢神经系统导致对神经细胞的毒性，因为大多数患者表现出完全的神经功能恢复。 由于CAR构建、CAR-T的输注剂量、淋巴清除化疗和适应症的差异，很难交叉比较不同临床试验中的神经毒性。目前大多数关于神经毒性的信息都是基于CD19 CAR-T产品，与非CD19 CAR-T疗法相关的CNS毒性尚未得到表征。还需要进一步改进共识神经毒性定义和分级量表，并且必须进行普遍适用于CAR-T临床试验的前瞻性验证。 神经毒性管理 CAR-T疗法相关的神经毒性管理由毒性分级指导，并且可以通过并发CRS的严重性来报告。 抗IL-6疗法和糖皮质激素：神经毒性可能在CRS之前、同时发生（大约第1-7天），和/或之后独立于CRS发生。神经毒性≥1级同时CRS≥2级的患者可以从抗IL-6疗法中受益。相反，独立于CRS发生的神经毒性不应用托珠单抗治疗，因为抗IL-6治疗不能穿过BBB并且与CAR-T相关性脑病的消退无关。对于无CRS的≥2级神经毒性患者，应考虑使用类固醇进行初始治疗而不是抗IL-6治疗。最佳剂量、持续时间和类固醇药物的选择仍有待标准化。 神经毒性治疗反应通常比对CRS症状的反应慢。到目前为止，已公布的不同CD19 CAR-T疗法的临床经验表明，抗IL-6疗法和类固醇的使用与CAR-T疗法的疗效之间可能没有相关性。 抗癫痫和支持治疗：通常，神经毒性/CRS高风险的患者在接受CAR-T治疗前30天口服或静脉注射左乙拉西坦750mg/12h以预防癫痫发作，特别是使用CD19与CD28 CAR-T和BCMA CAR-T疗法。 预防策略 CAR-T治疗相关毒性的预防策略，一方面可以通过CRS和神经毒性的预测性生物标志物来进行检测，通过密集的监测及时做出反应；另一方面是设计更加安全的CAR-T细胞疗法，而目前已经达成共识的策略是给CAR-T装上“安全开关”，在人为可控下进行治疗，且在不良反应发生前及时踩刹车。 给CAR-T装上“安全开关” Bellicum Bellicum公司基于其自主研发的GoCAR-T技术，使CAR-T细胞包含两个共刺激信号结构域活化开关。为了更好地控制CAR-T细胞的抗原激活，Bellicum将双协同刺激组件从抗原识别组件上分离，移至一个单独的分子开关上，该分子开关可以通过小分子药物Rimiducid控制。这样的设计保证了GoCAR-T细胞在抗原不存在的条件下存活、在抗原存在的条件下增殖，并且只有当肿瘤细胞和Rimiducid同时存在的情况下T细胞杀伤功能才会被激活。 12月中旬，该公司公布了其在研CAR-T产品BPX-601在晚期胰腺癌1/2期剂量递增研究中第1部分的初步结果。给药后7天，4名患者T细胞显著扩增3倍至20倍，3名患者T细胞存活时间超过3周，有2名患者肿瘤缩小率超过20％。BPX-601耐受性良好，在初始细胞剂量递增时未报告CRS或神经毒性。 Cellectis 法国Cellectis公司不仅拥有全球临床进展最快的通用CAR-T(UCART)，还在打造新一代更安全的CAR结构。今年6月， Nature旗下的《Scientific Reports》期刊上公开报道了一款集合了抗癌效力、安全性“自杀开关”以及纯化和检测能力的一体化CAR架构— —CubiCAR技术，由Cellectis和辉瑞共同参与研发。 Autolus Therapeutics Autolus Therapeutics的候选产品AUTO2是同时靶向BCMA和穿膜蛋白活化物或TACI的CAR-T细胞疗法，不仅如此，还携带了RQR8安全开关，允许用单次高剂量的利妥昔单抗（rituximab）消除T细胞。去年9月，Autolus宣布在其针对MM(多发性骨髓瘤)的首例双重靶向CAR-T细胞疗法已经完成了1/2期临床试验中的第一剂量队列研究。 Poseida Therapeutics Poseida公司拥有专有的下一代非病毒基因工程技术piggyBac?转座子系统，其在研CAR-T疗法P-PSMA-101靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA），并将传统的scFv结构替换成了全人源的Centyrin结构域，为产品加上了一个安全开关。 Ziopharm Oncology Ziopharm是Intrexon公司和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的全资子公司，正计划进行I期临床试验，以评估用睡美人（Sleeping Beauty, SB）技术制备的CAR-T细胞能否应用于复发或难治性CD19 +白血病和淋巴瘤患者。睡美人技术的设计原理是在T细胞上共同表达CD19特异性CAR、膜结合IL-15和一个安全开关，其产生的基因修饰的CAR和TCR可以靶向血液癌症中的特定抗原和实体瘤中的新生抗原。 Precigen 近日，Intrexon的全资子公司Precigen宣布FDA批准其多基因CAR-T细胞疗法PRGN-3006 UltraCAR-T的IND申请。PRGN-3006 UltraCAR-T利用睡美人技术平台共表达CAR、膜结合IL-15以及针对复发或难治性AML和更高风险MDS的控制开关。这一项人体1期临床剂量递增研究将评估PRGN-3006 UltraCAR-T的安全性和最大耐受剂量，将与Moffitt癌症中心合作进行。 不同研究中的CAR-T产品的副作用特征存在显著的异质性，因此需要前瞻性干预研究以制定毒性分级和管理的标准化指南。就目前而言，在不同的CAR-T产品中系统地研究托珠单抗和糖皮质激素在管理CRS和神经毒性中的最佳时间和剂量迫在眉睫。同时，下一代CAR-T细胞疗法迈向更安全、有效的2.0时代已经离我们不远。

常听到人讲： “今天晚上我们好好的大吃一顿” 晚餐吃的多、吃的好对人的身体有多大的影响？ 千万不要以为随便进食晚餐无关紧要， 科学家最新研究发现：很多疾病发生的原因之一， 就是来自晚上不良的饮食习惯。 晚餐吃错了，以下很多疾病就会找上身来。 1、晚餐与肥胖 2、晚餐与糖尿病 3、晚餐与肠癌 4、晚餐与尿路结石 5、晚餐与高血压 6、晚餐与动脉粥样硬化 7、晚餐与急性胰腺炎 8、晚餐与老年痴呆 9、晚餐与睡眠质量 这样吃远离肥胖 加蔬菜 很少有人早餐吃蔬菜，中午也常常只能吃快餐或外卖，蔬菜都很少。如果晚餐再不吃，那肯定是没法满足每天 500 克蔬菜的健康目标啦。 加粗粮 粗粮薯类杂豆特别好，帮助减肥、缓解便秘，还能预防三高。可是，在外面很少有机会吃到这些，晚上有点时间下厨，就是吃这些「健康食材」的好机会。 杂粮饭、烤红薯、杂粮豆粥，都是非常好的晚餐主食。 如果你减肥心切，也不用饿着自己，不如试试—— 水果 + 酸奶 粗粮豆粥 + 蔬菜 豆子 + 坚果 + 蔬菜 薯类 + 豆制品 + 蔬菜 最佳的晚餐时间 晚餐最佳时间是18点左右，晚餐后四小时内别睡觉！ 晚餐少吃睡得香，具体吃多少依每个人的身体状况和个人的需要而定，以自我感觉不饿为度。晚餐千万不能吃饱，更不能过撑。 晚餐的时间最好安排在晚 上18点左右，尽量不要超过晚上八点。八点之后最好不要再吃任何东西，饮水除外。并且，晚餐后四个小时内不要就寝，这样可使晚上吃的食物充分消化。

中国急性早幼粒细胞白血病诊治指南（2018版）经过国内该领域的多位专家的充分讨论已经发表了。本人作为专家组成员见证了该指南的形成过程。为了方便病人，简单总结一下主要更新内容。新指南特点：1新方案多。2中国人自己的研究工作多。3国际领先。主要精华：1.低危M3首选方案“不化疗、维甲酸+砷剂治疗8个月”，其中口服砷剂（复方黄黛片）和静脉砷剂（亚砷酸）疗效一样。2.高危M3方案有2个：“诱导期维甲酸+亚砷酸+化疗、缓解后不化疗的方案”和“诱导期维甲酸+砷剂+化疗、缓解后化疗方案”。根据我们最新的研究结果：全部M3在第一个疗程达到缓解后可以实现“缓解后不化疗的家庭治疗模式”。