北京友谊医院泌尿外科科普号

原发性高草酸尿症（Primary Hyperoxaluria, PH）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，以肝脏乙醛酸代谢相关酶异常所致的草酸钙肾结石病、肾钙质沉着为主要临床特征。PH全世界范围内发病率为1:1000000~3:1000000，但研究表明可能存在大量潜在患者。目前已知共有3种类型的PH，PH1是最常见和最严重的一型，是由编码乙醛酸氨基转移酶（Glyoxylate Amino-transferase, AGT）的AGXT基因突变引起的，大约80%的PH患者是1型，其他还包括由编码乙醛酸/羟基丙酮酸还原酶（Glyoxylate/Hydroxypyruvate Reductase, GRHPR）的GRHPR基因突变导致的PH2和由编码4-羟基-2氧化戊二酸醛缩酶1（4-Hydroxy-2-Oxoglutarate Aldolase 1,HOGA1）的HOGA1基因突变导致的PH。PH患者最典型的临床症状就是早期发作肾结石病，肾钙质沉着和进行性肾功能损害，而且晚期肾功能严重损害患者由于大量草酸无法通过肾脏排出，会导致包括皮肤、心脏、骨骼在内的多种器官草酸沉积，又称系统性草酸沉积症，常常引发一系列严重并发症。所有PH中以PH1最为严重，超过50%的PH1患者最终会进展为肾衰竭，28%的PH1患者甚至在15岁之前就不得不接受透析治疗。 如何有效降低PH患者血浆和尿液草酸浓度，减缓患者肾功能损害是治疗PH的关键。时至今日，PH治疗方式仍十分有限，药物和肝移植等传统治疗方法虽然能够减缓疾病进展，减轻患者症状，但效果有限。近年来也出现了新的疗法来治疗PH，其中核糖核酸干扰（Ribonucleic Acid interference, RNAi）疗法已经取得突破性进展，以其为基础研发的用于治疗PH1的药物lumasiran已被美国和欧盟等国家正式获批上市。此外，基因编辑技术的迅猛发展让我们看到未来彻底治愈PH甚至是多数单基因遗传病的希望。 一.PH的传统治疗方式 维生素b6的早期服用和器官移植是PH的最传统治疗方法。维生素B6主要通过协助AGT运输到正确部位来达到治疗目的，维生素B6治疗PH的历史已经超过40年，早期研究认为只有G170R、I244T以及F152I等突变对维生素B6治疗敏感，但目前有报道AGXT基因多突变患者（A186V、R197Q以及I340M）也对维生素B6敏感，也有学者认为理论上大多数PH1患者都对维生素B6敏感。此外，有学者发现地喹氯铵、莫能菌素等在体外实验中具有和维生素B6相同的药理作用，但是目前并没有相关的人体试验数据，也并不清楚这些药物能否用于治疗PH。 对于PH患者，更为直接的治疗方式是器官移植，特别是对于处于肾衰期PH患者，器官移植几乎成为唯一选择。由于PH主要是肝脏相关酶缺陷导致肾脏损害为主要特征，所以目前主要的器官移植方式包括联合肝肾移植（Combined Liver-kidney Transplantation, CLKT）、次序肝肾移植（Sequentially Liver-kidney Transplantation, SLKT）、单纯性肾移植（isolated Kidney Transplantation, KT）以及预防性肝移植（Pre-emptive Liver Transplantation, PLT）。现行欧洲指南支持对ESRD期的PH患者行CLKT以及对于对维生素B6治疗敏感的PH患者行KT，并不赞成常规进行PLT。最近，Metry等对过去45年内总计1201例接受器官移植手术的PH患者进行了预后分析，结果显示CLKT与SLKT两种方式移植的患者预后并没有显著差异（10年生存率均为75.8%）；此外，虽然CLKT患者与KT患者术后15年生存率也没有体现出明显差异（分别为78%和60%），但两者移植肾的10年存活率差异十分显著（CLKT患者为87%，而KT患者仅为14%），他们的研究结果与指南推荐基本一致，CLKT和SLKT仍然是治疗肾衰期PH1患者的首选。也有学者认为PLT对于非肾衰PH1患者也是个不错的选择。虽然器官移植手术能够很大程度上改善PH患者预后，但供体紧缺、术后死亡率高以及长期服用抗排异药物等不利因素限制了器官移植手术的开展。 二．PH的新兴治疗方式 1. RNAi疗法 近年来，随着基因分子技术的发展，特别是1998年发现RNAi之后，以其为基础通过构建小干扰核糖核酸（small interfering Ribonucleic Acid, siRNA）来沉默特殊基因成为治疗众多疑难杂症的新思路，尤其是在发现N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine, GalNAc）等高效运载体之后，利用其对肝细胞高表达唾液糖蛋白受体1的高亲和力，可实现GalNAc-siRNA共轭双链到肝脏的靶向运输，这促进了许多以肝脏为原发病灶的RNAi疗法药物的研发，其中就包括多种治疗PH的药物。Alnylam 制药公司是进入RNAi治疗领域中最早也是目前最具影响力的公司之一，该公司拥有RNAi疗法核心专利，以其为基础开发的许多药物已获批上市，其中就包括治疗PH1的lumasiran。针对PH，目前主要确定了三个靶基因，分别是编码乙醛酸氧化酶（Glycolate Oxidase,GO）的含氧酸氧化酶1（Hydroxyacid Oxidase 1,HAO1）基因、编码乳酸脱氢酶(Lactate Dehydrogenase, LDH)的LDH基因以及编码羟脯氨酸脱氢酶（Hyroxyproline Dehydrogenase, HYPDH）的脯氨酸脱氢酶2（Proline Dehydrogenase 2,PRODH2）基因，沉默基因表达，从源头上抑制草酸生成，降低尿液草酸浓度，延缓肾损伤进程。 (1).以HAO1基因为靶点 HAO1基因编码的GO可将乙醇酸氧化为乙醛酸，PH1患者体内由于缺乏AGT，乙醛酸无法被其转化为甘氨酸，导致乙醛酸大量堆积，进而被LDH氧化为草酸，形成高草酸尿，若能抑制HAO1基因的表达，减少乙醛酸生成，便能有效减少尿液中草酸的浓度，缓解PH1的进展。动物实验表明GalNAc-HAO1 siRNA通过沉默实验动物体内HAO1基因可以降低包括小鼠、大鼠和非人灵掌类动物（Non-Human Primates,NHPs）在内的多种实验动物模型的尿液和血浆的草酸浓度，以4mg/kg剂量给药可降解NHPs体内99%的目标mRNA，而且在高草酸尿小鼠模型中，98%小鼠经过每周四次GalNAc-HAO1 siRNA治疗后尿草酸水平都恢复正常。尽管不同物种的乙醛酸代谢会有一些差异，但人体肝脏每天通过GO氧化乙醇酸生成至少1000mg乙醛酸，这表明GalNAc-HAO1 siRNA在治疗人类PH1上有巨大潜力。 Frishberg等进行的临床试验首次证明了GalNAc-HAO1 siRNA疗法的有效性和安全性，经过治疗后所有PH1患者尿液草酸含量都已达到正常或者接近正常水平，且无论是健康受试者还是患者均未出现明显不良反应。而且研究发现治疗存在明显的剂量依赖效应，每月给药剂量为3mg/kg的患者24小时尿草酸排泄量下降最快，这些受试者GalNAc-HAO1 siRNA也表现出持续降低尿液草酸的效应[12]。此后，Garrelfs等纳入来自8个国家的总计39位PH1患者进行3期双盲临床试验，他们的试验结果进一步证明了GalNAc-HAO1 siRNA疗法的有效性和安全性，84%的试验组患者24小时尿草酸排泄量不超过正常值的1.5倍，52%的试验组患者24小时尿草酸排泄量达到了正常水平，与之相比，对照组占比均为0%。而且在整个治疗过程中并未出现严重的不良反应事件，最常见不良反应为注射部位的反应，如红斑、疼痛、瘙痒、不适等，都是轻微短暂的，并没有导致治疗终止。即使是在HAO1基因突变导致GO缺失的个体中，也仅观察到明显乙醇酸尿症，并未出现其他严重症状，这也证实了GalNAc-HAO1 siRNA疗法的安全性。2020年11月19日，以GalNAc-HAO1 siRNA为基础开发的药物lumasiran在欧盟首次被批准可用于全年龄段PH1的治疗，同年11月23日，美国也批准lumasiran用于PH1的治疗。欧盟和美国的指南推荐治疗方案主要根据患者体重而定，起始每月一次负荷剂量，连续给药三个月，然后以维持剂量持续给药治疗，体重小于10kg的患者负荷剂量为6mg/kg，随后每月一次维持剂量（3mg/kg）；体重为10~20kg患者负荷剂量为6mg/kg，随后每3个月给一次维持剂量（6mg/kg）；体重大于20kg者负荷剂量为3mg/kg，随后每3个月给一次维持剂量（3mg/kg）。 (2).以LDH基因为靶点 LDH几乎存在于人体的每一种细胞中，主要调节细胞内乳酸和丙酮酸以及乙醛酸和草酸的动态平衡。LDHA基因编码的M亚基和LDHB基因编码的H亚基是构成LDH的最常见亚基，这两种亚基可以组装成5个不同的四聚体即LDH的5种同工酶。LDHA主要在肝和肌肉组织中表达，LDHB则在心、脑、肾等多种组织中表达。LDH5是肝内催化乙醛酸生成草酸的关键酶，若能直接沉默LDHA基因，降低LDH5浓度，就能大大减少肝内草酸生成，有效治疗PH，且可能对3型PH均有效。Lai等通过特殊小鼠模型证明了LDH在草酸代谢中的关键作用，在嵌合人类肝细胞的小鼠模型（80%肝细胞为人类肝细胞）中，GalNAc-LDHA siRNA对LDHA基因的抑制率超过了50%。Wood等动物实验发现给正常小鼠注射GalNAc-LDHA siRNA并不会导致其24小时尿液草酸排泄量出现明显的变化，但敲除AGT基因和GRHPR基因的小鼠的尿草酸排泄量下降却表现得十分明显，分别下降了75%和32%，而且动物实验也并未发现GalNAc-LDHA siRNA会导致明显的肝功能异常，即使抑制了LDH5的表达，小鼠也并未出现乳酸酸中毒的表现。 随后，为验证以GalNAc-LDHA siRNA为基础开发的药物nedosiran对于PH1和PH2患者的有效性和安全性，Hoppe等进行了首次人体试验，在整个治疗期间11位PH1患者（73%）和1位PH2患者（33%）24小时草酸排泄量降低到正常或接近正常水平；在整个治疗后的观察期，12位PH1患者（80%）和2位PH2患者（67%）24小时尿草酸排泄量降低到正常或接近正常水平，而且他们发现在给药剂量为160mg的亚组中，24小时尿液草酸排泄量达到或者接近正常水平的比例最高。在整个治疗后观察期，患者24小时尿草酸排泄率最大降幅为64%，达到最大降幅的平均时间为104.6天。本试验中健康受试者并未出现明显不良反应，他们体内的血乳酸和丙酮酸水平与安慰剂受试者并无明显差别；患者最常见不良反应为轻微短暂的注射点反应如红斑、疼痛、瘙痒、不适等，还有7位患者出现的不良事件较为严重，但均不认为与nedosiran有关。目前世界范围内报道的14例LDHA无功能性突变患最常见的症状为劳累性肌肉疼痛和皮肤损害，他们并没有出现急性肝损伤和肝功能异常表现，在休息状态下他们与正常人体内的血乳酸和丙酮酸水平也很相近，这说明人体还存在其他途径来调节乳酸平衡，进一步证实了nedosiran的安全性。虽然nedosiran对于PH1和PH2患者效果显著，但目前其对于PH3患者的疗效却不尽人意，最新临床试验结果显示：在经过超过3个月的治疗之后，虽然PH3患者24小时尿液草酸含量有所下降，但并未达到试验预期（降低30%以上）。除了通过抑制LDHA表达来降低LDH浓度外，直接抑制LDH活性也是个不错的方法，以此为基础的药物stripentol目前已经进入2期临床试验阶段。 (3).以PRODH2基因为靶点 PRODH2也称为HYPDH，主要催化体内内源性和食物来源的4-反式-L-脯氨酸（trans-4-Hydroxy-L-Proline,Hyp）分解，其产物是体内乙醛酸池重要来源之一，正常人尿液中15%的草酸是由Hyp代谢而来，在PH1、PH2和PH3型病人中这个比例分别为18%、47%和33%，这也说明抑制HYPDH就能减少Hyp的代谢，减少草酸前体物质的产生，可能对PH的3个亚型都有治疗效果。Buchalski等对此进行了深入研究，他们分别构建敲除PRODH2基因的小鼠模型、敲除PRODH2-GRHPR基因的小鼠模型以及敲除PRODH2-AGXT基因的小鼠模型。由于敲除HOGA1的小鼠并不会出现高草酸尿，因此无法通过动物实验来推测抑制PRODH2基因对于PH3的治疗效果。他们的研究结果表明，在配合低草酸饮食的双敲除小鼠模型（PRODH2-GRHPR或PRODH2-AGXT）中尿液中的草酸和乙醇酸减少了18%~30%，虽然尿草酸水平并没有达到正常范围，但是这对PH1和PH2型小鼠也有显著改善，而且单敲除PRODH2基因的小鼠除了血浆和尿液中Hyp水平明显升高外，其他表现与正常小鼠相似，并没有出现明显差异[22]。目前并没有相关人体试验数据，未来或许会开发出GalNAc-PRODH2 siRNA，给PH患者提供更多的治疗选择。 2.其他疗法 RNAi疗法可抑制草酸生成，增加草酸的降解也是个可以降低PH患者血浆和尿液草酸浓度的方法。目前发现食草酸杆菌是一种自然存在于小肠内以草酸为能量来源的肠道菌群，而且在动物实验中，有学者发现食草酸杆菌能够激活小肠草酸转运体，有效增加内源性草酸的排泄，降低血浆和尿液草酸浓度。但是在Milliner等以食草酸杆菌为基础开发的药物进行的2/3期临床试验中，药物组和安慰剂组血浆和尿液草酸浓度都有所下降，但两者差别并没有统计学意义。此外，ALLN-177作为一种特异性草酸脱羧酶，也可以增加小肠腔内草酸的降解，Lingeman等人体试验结果也表明ALLN-177能够有效降低继发性高草酸尿症患者24小时尿液草酸排泄量，而且拥有良好耐受性，未来ALLN-177或许也能作为治疗PH的辅助药物而投入市场. 三．PH的未来治疗方式 PH根本病因在于基因突变，如果能使用基因编辑技术从基因层面修复突变，就能彻底改善患者体内酶缺乏的情况，从根本上治愈PH。简单来说，基因编辑主要是在活细胞中插入、移除或修改特定的DNA序列。作为目前最高效、最精确的基因编辑工具，规律间隔成簇短回文重复序列及其相关蛋白9（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR-associated protein 9, CRISPR/Cas9）系统可精准完成目标基因的插入、删除以及替换。基于CRISPR/Cas9系统开发出的碱基编辑器，甚至可在不切断DNA链的情况下完成不同碱基的精确转换。CRISPR/Cas9技术的这些优点表明其在单基因疾病的治疗方面拥有巨大潜力。在医学领域，很多学者正在研究CRISPR/Cas9系统用于癌症、艾滋病、PH以及其他单基因遗传病的治疗。 Zabaleta等以腺病毒为载体搭载CRISPR/Cas9成功敲除了PH1型小鼠模型50%~60%肝细胞的HAO1基因，导致小鼠体内GO完全消失，尿液草酸浓度显著下降。Zheng等利用CRISPR/Cas9技术敲除PH1型小鼠体内大约20%肝细胞的LDHA基因，导致LDH表达下降50%，尿液草酸含量显著下降，肾钙质化明显缓解。 Esteve等利用CRISPR/Cas9技术，将具有治疗作用的AGXT微小基因插入PH1患者诱导多能干细胞的AAVS1位点，待这些诱导多能干细胞分化为肝样细胞后，其AGT表达水平显著升高，这些经过基因编辑的肝样细胞可起到原为肝移植的作用，可克服器官移植领域的供体紧缺和免疫排斥等问题。目前由于技术、伦理等方面的原因，CRISPR/Cas9技术治疗PH还停留在动物实验阶段，但基因编辑技术通过修改碱基恢复正常基因序列已被用于治疗镰状细胞贫血和β-地中海贫血等单基因病，临床试验结果显示其效果良好，在经过一年的治疗后，基因编辑技术成功修改了两位患者体内大约80%的目标基因，患者血红蛋白出现了持续性、实质性的提高，该技术理论上也可用于同为单基因病的PH患者。 随着分子生物学技术的飞速发展，PH等传统意义上的难治性疾病正在逐步减少。基因测序技术让我们明确了PH以及大多数单基因疾病的具体病因，掌握了患者体内代谢缺陷的具体通路，明确了治疗靶点，以RNAi疗法为代表的基因治疗药物对于PH治疗的成功显示出其在单基因疾病治疗领域的巨大潜力。此外，虽然基因编辑技术目前还广受争议，其有效性和安全性还需进一步检验，但其在遗传病治疗领域的巨大潜力也是毋庸置疑的，随着基因编辑技术的完善和发展，未来或可完全颠覆PH以及大多数单基因遗传病的治疗方式，彻底治愈此类疾病。

肾上腺肿瘤是泌尿外科非常常见的肿瘤，多数为体检发现，少数因有临床症状就诊。发现肾上腺肿瘤主要根据以下几个方面决定是否手术，1.肿瘤是否有功能：多数肾上腺肿瘤为无功能性，但原发性醛固酮增多症，皮质醇增多症，嗜铬细胞瘤等为有功能性或隐匿功能性的肿瘤，对于有功能性或隐匿功能的肿瘤要早期手术；2.肿瘤的良恶性：肾上腺肿瘤根据其性质可以分为良性肿瘤和恶性肿瘤，约90%左右为良性肿瘤，10%为恶性肿瘤。良性肿瘤如肾上腺皮质腺瘤，皮质醇增多症，肾上腺嗜铬细胞瘤等，还有少见的神经节细胞瘤等神经系统来源肿瘤，其中皮质腺瘤最为多见。恶性肿瘤包括肾上腺恶性嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质腺癌，神经纤维母细胞瘤等等，良性有功能或恶性肿瘤宜早期手术，恶性肿瘤有时需要配合其他治疗；3.根据肿瘤的原发部位可以分为肾上腺原发肿瘤和转移瘤，转移瘤可来源于胃癌,肺癌,肝癌,乳腺癌，也可以来源于黑色素瘤等，转移瘤要根据具体情况决定是否手术，如果肿瘤仅发生肾上腺转移可考虑手术，如果肿瘤发生全身多发转移就不一定需要手术治疗；4.肿瘤大小对手术的影响，对于有功能或怀疑恶性的肿瘤，无论肿瘤大小都要考虑手术治疗；但如果肿瘤为良性且无功能，肿瘤超过3cm或增大速度较快可考虑手术，如果1-2cm或更小要根据患者年龄和身体状况决定择期手术还是定期复查。肿瘤是否有功能要根据血液生化和功能检测结果，影像学和病理学检查有助于判断肿瘤的良恶性。

膀胱癌是泌尿外科非常常见的恶性肿瘤，膀胱癌的发病率居恶性肿瘤的第16位，男性多于女性。膀胱癌多见于成人，更多发生于60岁以上老年人，其发病率随年龄增长呈增加趋势。但近些年来，膀胱癌的发病年龄也趋于年轻化，30多岁患膀胱癌也并不少见。膀胱癌的发病与遗传易感，吸烟，辐射，化学物质，轮胎，油漆等有害物质暴露等等因素有关，但具体到个体并不能完全清楚患病原因。 根据组织来源可分为膀胱尿路上皮癌，膀胱鳞癌，膀胱腺癌等，尿路上皮癌又称移行细胞癌（移行细胞癌只是名称而已，并不是说肿瘤到处移动乱跑的意思）是膀胱癌最常见的病理类型，占膀胱癌所有病理类型的90%以上。其中80%的尿路上皮癌为浅表性的，20%为浸润性生长，就好比树长树根一样，表浅肿瘤侵犯的深度浅，而浸润性生长侵犯深度深，容易侵犯肌肉或膀胱外组织，治疗上会较为复杂，预后较差。肿瘤分化程度分低恶潜能，低级别和高级别，级别越高提示肿瘤分化越差，和正常细胞差别越大，细胞越恶。多数患者会有小便带血症状并且不伴疼痛，即无痛性肉眼血尿，部分患者伴有感染会有尿急、尿频、尿痛等膀胱刺激症状，如血块堵塞尿道还会有排尿困难、尿潴留的症状。有些患者为体检发现，在常规体检时也应注意行膀胱超声的检查。 膀胱癌治疗方法很多，对于早期非转移性膀胱癌一般采取手术治疗为主，多采用经尿道膀胱肿瘤电切，术后辅助膀 胱灌注化疗，膀胱灌注和化疗可减低或减缓肿瘤复发率，但不能完全阻止肿瘤复发和转移；如果肿瘤恶性程度高，侵犯程度深，反复发作，大面积表浅肿瘤，特殊类型肿瘤等就需要膀胱全切，尿流改道治疗。对于晚期转移性膀胱癌患者则以化疗、免疫治疗等全身治疗方案为主。浅表性肿瘤复发率极高，需要密切随访反复复查和手术，但整体预后较肺癌，胃癌等恶性肿瘤要好的多，但浸润性膀胱癌预后相对要差，需早期全切，否则会容易早期侵犯膀胱外组织器官及更容易转移。

肾结石的发病率高，无论是欧美等发达国家，还是发展中国家，平均患病率在10%左右。同时，肾结石也极易复发，5年复发率在50%以上，而且复发结石通常比新发结石长的更快。因此，我们要更关注肾结石的预防策略，但肾结石的高复发率和越来越高的发病率也说明过去的预防策略，包括大量液体摄入和碱化尿液，似乎所起到的作用有限。对于肾结石患者来说，应更注意日常的饮食和饮品的摄入。咖啡是常用饮品之一，早期认为咖啡的摄入可能会增加结石的发生，但越来越多的研究认为咖啡因可抑制肾结石形成，每天摄入一定量的咖啡可一定程度预防肾结石的发生。 咖啡因是世界上使用最广泛的精神类药物，它自然存在于许多植物的叶子和种子中，咖啡因的天然来源主要包括咖啡豆、茶叶和可可豆。超过85%的美国成年人咖啡因日平均消耗量为180mg（大约两杯咖啡的咖啡因含量），英国成年人咖啡因日消耗量也在130mg以上。饮用咖啡之后，咖啡因（1、3、7-三甲基黄嘌呤）会被胃和小肠快速吸收进入血液循环，然后被分布到几乎所有组织和体液当中，在饮用咖啡后15～120分钟内会到达咖啡因的血药浓度峰值，约8～10mg/L。咖啡因的半衰期约5个小时，主要在肝内被细胞色素P450氧化，产生一系列二甲基黄嘌呤代谢产物，随后这些二甲基黄嘌呤会经过脱甲基形成单甲基黄嘌呤最终被氧化为甲基尿酸（methyl-1 uric acid ，MUA）等终产物随尿液排出体外，此外还有大约2%的咖啡因会直接随尿液排出体外。目前研究发现正是这些甲基黄嘌呤复合物（咖啡因及其代谢产物）在肾结石（主要是草酸钙结石）的预防中发挥主要作用。 咖啡因主要通过其与腺苷相似的结构，竞争性抑制腺苷，阻断腺苷受体来发挥药理作用，咖啡因的利尿效应就是通过其阻断肾近端小管上皮细胞上的腺苷A1受体引起的，腺苷A1受体缺陷小鼠实验的结果也支持了这一点。咖啡因对于腺苷A1受体的阻断作用也削弱肾小管上皮细胞对于钙离子的重吸收作用，这是咖啡因可导致高尿钙的主要原因。正是由于咖啡因导致的这种高尿钙效应，以及咖啡富含草酸的前体（乙醇酸），早期学者认为喝咖啡可能会增加肾结石疾病的风险。后来研究发现只有约3%～5%来自于咖啡中的乙醇酸会被代谢为草酸，这几乎对结石的形成没有影响，而且摄入咖啡之后，尿液中柠檬酸盐浓度也会增加，其可以通过络合钙离子进而有效抑制草酸钙结石的形成，这种效应可以抵消高尿钙所带来结石风险。此外咖啡因还具有利尿作用，当咖啡因的摄入量超过360mg时（大约4杯咖啡的含量），其利尿效果最为明显，尿量的增加也显著降低了钙离子和草酸盐离子过饱和率，对于结石预防和治疗也有一定的作用。 这些复杂的作用机制使得咖啡和咖啡因与肾结石的关系显得更加扑朔迷离，但从整体上来说，咖啡因对肾结石形成的抑制作用似乎战胜了促进因素，咖啡因能够抑制肾结石形成，可以起到预防肾结石的作用。2014年，三大队列研究总计超过20万人的数据分析结果也证实了摄入含有咖啡因的饮料（咖啡、茶等）可以降低肾结石疾病的风险（26%～31%）。2016年，实验研究也证实咖啡因预防肾结石形成的直接证据，动物实验表明咖啡因可以导致膜联蛋白A1（肾小管上皮细胞表达的一种单水草酸钙晶体连接蛋白）从肾小管上皮细胞的顶端膜转位到细胞质当中（具有剂量依赖性），降低了单水草酸钙结晶对于肾小管上皮细胞的粘附能力，干扰了结石形成的最关键步骤，进而有效预防了结石的形成，这是目前已知的关于咖啡因抑制肾结石形成的唯一直接证据，证明了咖啡因对于草酸钙肾结石形成的抑制作用，但是目前缺乏体内实验数据，我们暂时还不清楚咖啡因预防肾结石疾病的最佳剂量。此外，茶特别是绿茶也具有一定的保护作用，除了咖啡因外，茶叶中富含多酚类化合物，有学者认为这些多酚类物质的抗氧化性是绿茶具有保护作用的主要原因。 虽然喝咖啡有助于预防肾结石，但是这并不表示摄入越多越好。2006年文献报道了一个罕见的甲基尿酸肾结石的病例，这位患者每天至少8杯咖啡，过多的咖啡因摄入导致其代谢产物甲基尿酸在肾脏沉积所致，因此，过量的咖啡摄入也可能导致肾结石疾病。此外，除了肾脏以外，腺苷受体还广泛分布于中枢和周围神经系统以及各种器官上，如心脏和血管，所以咖啡因药理作用十分广泛，具有提高情绪、警觉性、认知能力以及升高血压的效果，咖啡因对于孕产妇以及哺乳期妇女、儿童及青少年、心脑血管疾病患者以及某些精神疾病患者（如精神分裂症）的副作用会比较大，应该适当限制咖啡因的摄入。此外，由于咖啡因会导致钙质流失，具有骨折风险的女性也应该严格限制咖啡因的摄入。除了以上几种特殊人群外，普通人群常规量的咖啡因摄入是安全且有益的，除了可预防肾结石，还具有缓解疼痛、改善帕金森综合症和阿尔兹海默症等神经退行性病变的症状以及减缓神经退行性病变的进展等一系列好处。肾结石患者中，除了有明显高草酸尿症和高钙尿症外，摄入一定量的咖啡，每天3到4杯咖啡可以将各种副作用降到最低，对健康利大于弊。

近年来，泌尿系结石发病率逐渐升高，且多为上尿路结石，尤其是肾结石最为常见。西方国家成人肾结石患病率为6%～15%，而中国大陆地区成人肾结石患病率为7.54%，肾结石病已经逐渐成为人们重要的经济和健康负担。肾结石多为草酸钙结石，其次为尿酸结石，其他还包括磷酸钙结石、磷酸镁铵结石、胱氨酸结石，还有一些极其少见的结石如2，8-二羟基腺嘌呤结石（2,8-dihydroxyadenine，2,8-DHA）和黄嘌呤结石等。肾结石的病因非常复杂，与多种因素相关，近年来遗传因素逐渐成为研究热点，有人认为50%以上的肾结石与遗传因素相关。目前已经发现30多种单基因病可导致肾结石，但对于可导致嘌呤代谢异常进而引发肾结石的单基因病，我们还知之甚少。由于其非常少见甚至罕见，加之症状不典型，很容易漏诊和误诊。因此，本文将对与嘌呤代谢相关的单基因肾结石病的病因、发病机制、临床表现、诊断和治疗进行综述。一．嘌呤代谢的基本过程嘌呤代谢可分为合成代谢和分解代谢，嘌呤合成代谢有两条路径：①利用5-磷酸核糖、谷氨酰胺、天冬氨酸等一些简单物质通过一系列酶促反应合成嘌呤核苷酸，称为嘌呤核苷酸从头合成途径，这个过程中有两个限速酶即磷酸核糖焦磷酸合成酶（phosphoribosylpyrophosphate synthetase，PRS）和磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶。②细胞利用嘌呤核苷酸分解产生的嘌呤碱基如次黄嘌呤、鸟嘌呤、腺嘌呤等，在次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase，HPRT）和腺嘌呤磷酸核糖转移酶（adenine phosphoribosyltransferase，APRT）的作用下重新合成次黄嘌呤核苷酸、鸟嘌呤核苷酸和腺嘌呤核苷酸，称之为嘌呤核苷酸的补救合成途径，嘌呤补救合成途径可以为细胞节约大量的能量和原料，脑、骨髓就缺乏嘌呤从头合成途径的酶系，只能进行补救合成途径，故若是补救合成途径酶系缺乏，就会表现出相应的临床症状。嘌呤核苷酸可被黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）氧化为尿酸，大约2/3的尿酸经肾脏排除体外，1/3的尿酸经小肠尿酸转运体排出体外。自此，便完成了嘌呤核苷酸的整个代谢过程。多种酶和物质转运通道都参与嘌呤的合成和分解代谢中，若编码这些酶和通道的基因突变，则会导致嘌呤以及其代谢产物的异常堆积或丢失，引起泌尿系结石以及其它系统的症状，患者临床表现常常差异巨大。二．与嘌呤代谢相关的单基因肾结石疾病 1.APRT缺乏症 APRT缺乏症是由APRT基因突变引起的一种罕见的常染色体隐性遗传病，目前世界范围内共报道400多例，其中超过一半患者来自于日本，其余患者散在分布于20多个国家。但根据多种群基因分析显示，APRT基因突变率至少为1:5万到1:10万之间，所以可能还存在大量潜在患者。临床上通常将 APRT缺乏症分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型表现为体内外酶活性完全丧失，可见于来自于各个国家的病人；Ⅱ型表现为体内酶活性完全丧失但是细胞提取物仍然残留部分酶活性，仅见于日本患者。APRT基因位于常染色体上（16q24），共有2.8kb的DNA序列，其中包含五个外显子大约540个碱基对的编码序列。目前已发现超过40种突变，其中包括错义突变、无义突变、插入或缺失以及剪切位点突变等等，但是仍然有大约10%的白人和5%的日本人的突变等位基因尚未被识别。APRT基因突变表现出一定的种群差异，欧洲最常见的两种突变类型为：①在第4内含子剪接体位点插入T(IVS4 + 2insT)，导致APRT基因转录的mRNA由于异常剪接而缺失第4外显子，最终导致酶蛋白的结构和功能异常，这种突变类型见于多个来自于欧洲国家和美国的病例；②g.194A > T, p.D65V，这种突变类型主要见于来自于冰岛、英国和西班牙的患者，在日本最常见的三种突变类型为：①g.442T>C，p.M136T，超过79%的日本患者表现为此类型的突变；②g.329G>A，为无义突变，导致转录提前终止；③在第三外显子中发生了四个碱基（CCGA）的重复，导致186号密码子发生框移突变。这些突变最终都会导致APRT基因的表达产物APRT酶活性部分甚至完全丧失，大量腺嘌呤无法被转化为腺嘌呤核苷酸，进而被XO氧化为难溶物——2,8-DHA，其可广泛沉积在肾小管和肾间质中，也可从肾小管漏出在尿液中沉积导致肾结石，故APRT缺乏症非常容易发生多发性复发性透X线结石和继发于广泛肾纤维化的慢性进行性肾功能不全，患者症状多不典型，以血尿、蛋白尿、急性尿路梗阻和腹痛为主。有大约15%的APRT缺乏症患者在确诊之前就已经进展为终末期肾病，需要通过透析和肾移植来维持生命。2.HPRT缺乏症 HPRT缺乏症是由HPRT1基因突变引起的一种罕见的X染色体连锁遗传病。根据临床表现和残留的HPRT活性，HPRT缺乏症可分为三种临床表型，分别是典型Lesch-Nyhan综合征（LNS），又称自毁容貌症；HPRT相关性高尿酸血症（HPRT-related hyperuricemia，HRH）和HPRT相关性神经系统功能障碍（HPRT-related neurological dysfunction，HND）。其中以LNS患者症状最为严重，预后也很差，多夭折于青少年时期。目前世界范围内LNS发病率为1:10万到1:38万之间，未见有种群差异性的报道。HPRT1基因位于X染色体长臂（Xq26.2-q26.3）上，共有5万个碱基对，包含九个外显子和八个内含子。据报道，HPRT1基因中的570碱基对（包括235个AT碱基对和335个GC碱基对）可发生超过615种错义和无义突变，其中242种为错义突变。但是这些突变并不是都会导致典型的LNS，只有131种错义突变与LNS有关，其中包括L41P ,G70E , G71R, I132T 和M143K在内的突变已经证实会导致典型的LNS，其具体分子机制为G70, G71, I132, 和M143疏水性很强，当这些位点发生突变之后会显著破坏蛋白质分子之间的疏水键，导致蛋白质结构改变。此外，G70E、G71R和M143K突变也会引起蛋白质分子间离子键的破坏，影响蛋白质的折叠。这些作用都会导致蛋白质结构的改变，影响HPRT酶蛋白与底物的结合，导致HPRT活性减弱（G70E）甚至完全丧失（L41P、I132T、M143K以及G71R）。作为嘌呤核苷酸补救合成途径关键酶，HPRT缺乏会导致大量次黄嘌呤和鸟嘌呤堆积，进而被XO氧化为尿酸，导致高尿酸血症以及继发性高尿酸尿症和肾结石病。此外，还会有一些特殊的神经系统症状，如典型的LNS除了表现为高尿酸血症及其并发症以外，还会表现出早发性肌张力过低并继发为运动障碍、发音障碍、智力残疾、强迫性自残等[13]。 LNS患者体内HPRT活性常小于正常值的2%，另外两种临床表型分别表现为单纯的高尿酸血症及其并发症即HRH（HPRT活性大于正常值8%）以及以高尿酸血症和神经系统功能不全和行为异常为主，但是并不会出现典型的自残行为即HND（HPRT活性为正常值的2%～8%）。对于HPRT缺乏症导致神经系统症状的具体机制，目前还不清楚。3.黄嘌呤尿症 遗传性黄嘌呤尿症（hereditary xanthinuria，HX）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，发病率尚不完全明确，目前为止共有来自22个国家150多个病例报道。根据具体的突变基因可将HX分为两型：Ⅰ型为XO基因突变导致的单纯性XO缺乏，主要见于日本、欧洲的患者；Ⅱ型为人类钼辅因子硫酶基因（human molybdenum cofactor sulfurase，HMCS）突变导致的XO和醛氧化酶（aldehyde oxidase，AO）双重缺乏，主要见于中国、日本和以色列的患者。XO基因位于常染色体上（2q23.1），包含36个外显子，编码含有1333个氨基酸的XO。目前，XO的功能已经被定位到三个结构域，分别是：①N端包含一个2Fe/2S非血红素铁结合结构域(2Fe/2S nonheme iron-binding site，Fe/S结构域)；②与Fe/S结构域邻近的包含一个黄素结合结构域(flavin-binding domain，FAD域)③C端包含一个钼辅因子结合结构域(molybdenum cofactor binding site，Moco域)。已知导致HX的基因突变类型共21种，其中Ⅰ型XO基因可发生包含错义突变、无义突变、插入和缺失在内的16种突变，Ⅱ型HMCS基因突变5种，主要为错义突变、无义突变和插入。在导致Ⅰ型HX的16种突变中，一半以上为编码Moco域的基因突变，且除了c.2567delC为无义突变外，其他均为错义突变。XO基因中编码这些功能性结构域的部位突变就会导致XO活性减弱甚至丧失，引起次黄嘌呤和黄嘌呤的堆积，而次黄嘌呤可以被回收最终形成鸟嘌呤核苷酸，鸟嘌呤核苷酸又可进一步代谢为黄嘌呤，由于此过程并不需要XO参与，故会导致黄嘌呤大量堆积。所以，在临床上，HX患者的特点是血液和尿液中尿酸水平极低，而黄嘌呤的水平极高，主要表现为为高黄嘌呤血症及其并发症。其实在所有HX患者之中，只有大约40%的患者会表现出临床症状。Ⅰ型和Ⅱ型临床表现相似，多无明显症状，有些则会表现为肾结石、血尿、蛋白尿、肾钙质沉着甚至急性肾衰竭，少数病人会由于黄嘌呤沉积在肌肉和关节中，导致肌病和关节病变。有些学者认为存在第三种类型的HX，表现为 AO、XO和亚硫酸盐氧化酶（sulfite oxidase，SO）三重缺陷，Ⅲ型HX的症状比较明显，除了典型的高黄嘌呤尿症及其并发症以外，还会表现出严重的神经功能障碍、晶状体脱位和畸形等症状，患者一般预后较差，多夭折于青春期之前。4 .其它导致嘌呤代谢异常并可能发生肾结石的基因其他导致嘌呤代谢紊乱并可能发生尿路结石的基因包括参与嘌呤核苷酸的合成代谢途径的PRS1基因和参与嘌呤核苷酸的代谢产物尿酸的重吸收和分泌的调节的溶质载体家族22成员12（solute carrier family 22 member 12 ，SLC22A12）基因、溶质载体家族2成员9（solute carrier family 2 member 9 ，SLC2A9）基因以及三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2（ATP-binding cassette transporter, sub-family G, member 2 ，ABCG2）基因。下面将介绍这些基因以及其突变后对嘌呤代谢的影响。（1）.PRS1基因：该基因位于X染色体（Xq22.3）上，其表达产物PRS为体内唯一能够催化磷酸核糖焦磷酸合成的酶，是嘌呤从头合成途径的关键酶，PRS1突变会导致PRS活性增强或减弱，是一种罕见的X染色体连锁遗传病。PRS活性减弱常常会导致一些神经系统疾病如感音神经性耳聋，而PRS活性增强则以高尿酸血症和高尿酸尿症以及其并发症为主要特征。目前世界范围内报道的PRS活性增强型突变案例很少，不超过20例。PRS超活性主要是由于负性调控PRS1表达机制失效和负性调控PRS酶活性机制失效所致，如G174V突变会增加底物与PRS的亲和力，也会改变PRS六聚体的稳定性，最终损害其负反馈调节机制导致PRS活性增强。当PRS浓度增加或活性增强时会导致嘌呤核苷酸合成增加，进而导致嘌呤核苷酸代谢终产物尿酸堆积，引发高尿酸血症和高尿酸尿症以及一系列并发症。（2）.SLC22A12基因和SLC2A9基因：两个基因都是参与肾脏尿酸回收的基因，SLC22A12基因的表达产物为尿酸转运体1（uric acid transporter 1，URAT1），主要位于肾近曲小管上皮细胞顶端膜，主要功能是重吸收肾小管中的尿酸，SLC2A9基因表达产物葡萄糖转运体9（glucose transporter member 9，GLUT9）也是一种尿酸重吸收转运体，主要位于肾近曲小管上皮细胞的顶端膜和基底膜。目前对于SLC22A12基因了解的比较多，共报道了41种突变，其中31种具有致病性，见于已知的150多例患者，其中绝大多数都来自于日本。SLC22A12基因的突变也显示出一定的种群特异性，W258X是日本患者最常见和最具有致病性的突变，其次便是R90H突变。此外，日本和韩国普通群众W258X突变的携带率较高（2.30%～2.37%），也表明W258X突变可能起源于亚洲。这两种基因突发生变会引起尿酸重吸收障碍，导致肾性低尿酸血症（renal hypouricemia，RHUC），这是一种罕见的常染色体显性或隐性遗传病，患者以尿酸排泄增加（10%以上）以及血尿酸浓度降低（小于2mg/dl）为主要特征。大量尿酸被排泄到肾小管之后，便很容易形成单钠尿酸盐结晶在尿液中沉积下来，最后可发展为尿酸结石，出现一系列肾结石相关症状，如血尿、尿痛、甚至急性肾衰竭等。（3）.ABCG2基因：该基因编码ABCG2，它是一种尿酸转运体，主要位于小肠和肾脏的顶端膜上，主要负责尿酸的排泄。通常认为ABCG2功能部分或完全丧失后，肾脏和小肠的尿酸排泄会减少，会导致高尿酸血症和低尿酸尿症，但相关患者实际临床表现却并非如此，患者尿液中尿酸水平会增加，表现为高尿酸尿症甚至尿石症。动物试验结果表明，敲除ABCG2基因的小鼠肾脏URAT1表达也会下降，这可能是出现临床上高尿酸尿症甚至肾结石的原因之一。三．与嘌呤代谢相关相关单基因肾结石疾病的诊断和治疗 单基因嘌呤代谢紊乱导致的肾结石病主要通过临床表现和实验室检查以及基因检测来确定诊断。由于同类型结石诊断和治疗比较相似，所以我们会按照不同类型结石分别叙述。（1）.尿酸结石是一种X线可透性结石，在尿路平片上不显影，通过仔细的超声和CT等辅助影像学检查可确定其存在，再通过结石成分的分析确定其成分。尿酸结石的病因很多，但是与嘌呤代谢相关的单基因尿酸结石病，除了会表现为尿酸结石外，还会有一些其它的神经系统的表现，如PRPS1基因突变导致的PRS超活性会伴有感音神经性耳聋，HPRT1基因突变导致的LNS和HND常常表现为自残、神经功能不全和行为异常等等。可根据这些特殊的临床表现加以筛选，LNS患者红细胞内的HGPRT活性接近于零，这也是诊断LNS的重要依据。对于RHUC和ABCG2功能不全的患者可以根据其特征性血尿酸和尿尿酸浓度，加上基因检测确定诊断。对于尿酸结石，目前临床上推荐大量饮水（2000～3000mL/d），配合别嘌呤醇和非布司他（黄嘌呤氧化酶抑制剂）以及碱化尿液进行治疗，可减少尿酸生成，增加尿酸溶解度，进而减少尿酸沉积保护肾功能。此外，有证据表明，在HPRT缺乏症患者中GLUT9可影响患者肾脏对尿酸的处理，以及调节血尿酸的水平和对药物治疗的反应，一般这种患者需要较低剂量的别嘌呤醇（不超过300mg/d）来维持一定的血尿酸浓度。有研究表明补充S-腺苷甲硫氨酸，可有效改善LNS患者的自残表现。（2）.2，8-DHA结石同尿酸结石一样，也为X线可透性结石，易与尿酸结石混淆，APRT缺乏症目前并没有统一的诊断标准，主要通过尿沉渣及肾活检发现 2,8-DHA 晶体、红细胞中APRT活性的测定以及APRT基因测定来诊断APRT缺乏症。临床上发现早期使用别嘌呤醇配合低嘌呤食物以及大量饮水可以有效减少2，8-DHA结石的形成并保护肾功能。也有实验表明常规剂量的别嘌呤醇和非布司他均可显著减少2,8-DHA的生成，但是在规定剂量下，非布司他（80mg/d）对降低2，8-DHA排泄的作用优于别嘌呤醇（400mg/d）。与尿酸结石不同的是，2，8-DHA溶解度与尿液PH值关系并不大，所以碱化尿液并无益处。（3）.黄嘌呤结石也为X线可透性结石，通过结石成分分析确定其成分。过去，诊断HX常常采用别嘌呤醇负荷试验以及小肠和肝脏活检。Sebesta等人提出了一套无创检测流程：①检测血尿酸和尿尿酸，排除原发性肾性低尿酸血症；②测定尿液黄嘌呤浓度，确定其为HX；③通过别嘌呤醇负荷试验区分Ⅰ型和Ⅱ型HX；④检测血清中APRT活性以及通过基因检测确定APRT缺乏症的诊断。目前临床上并没有系统性治疗HX的方法，大量饮水和低嘌呤食物摄入可能对病情会有一定好处，碱化尿液并无明显作用。当然，外科手术治疗肾结石疾病的效果也是显而易见的，对于造成严重尿路梗阻或保守治疗无效的患者，应该尽早进行手术解除梗阻，外科手术可清除绝大多数肾结石。此外，随着分子生物学相关技术的发展，未来我们或许能够早期识别并诊断出单基因嘌呤代谢紊乱性肾结石病，给予不同患者更加个体化的治疗，甚至可以通过基因治疗彻底治愈此类疾病。

随着生活水平的提高，尿路结石越来越多见，我国尿路结石发病率约为1%~5%，南方地区高达5%~10%，新发病率约为（150~200）/10万人。与此同时，尿路结石也是一个易复发的疾病，据欧洲数据统计显示尿路结石患者5年复发率约30%~50%。因此，预防结石发生与复发就显得尤为重要。除了少数遗传性疾病（原发性高草酸尿症、胱氨酸尿症等）以及环境因素等不可避免的因素外，绝大多数患者的结石形成都与饮食以及不良生活方式有关。因此，改变饮食习惯以及生活方式就是最主要的预防结石复发的策略。饮食干预主要是为了改变尿液异常从而减少尿路结石的发生，与此同时也能预防肥胖、高血压、糖尿病等疾病，改善患者预后以及生活质量。首先最重要的一点就是需要了解到患者的结石成份以及尿液分析结果，不同的结石成份意味着其尿液中异常的部分不一样，而其饮食中需要注意的点也不甚相同。因此，给患者的建议需要基于其尿液分析结果，这样才能起到最好的效果。由于尿液过少对于任何一种结石来说都是其危险因素，因此保证每天尿液有2L以上是极其重要的。考虑到出汗、呼吸等丢失的水分，每天摄入1.5~3L液体才能达到这一目标。实际上，摄入液体量受多个因素影响，因人而异、因季节而异，但是最主要的目标是保证充足的尿液。事实上，也不是饮用所有的液体都有利于防止结石形成的，如碳酸饮料等含糖饮料都应少喝，而非柑橘类果汁等因含果糖较多也不宜饮用过多（柑橘类果汁可以适当饮用）。咖啡、茶等对预防结石形成也有一些作用，但是由于其中含有咖啡因成分，并不建议过量引用，尤其是对于高血压患者。饮水的时间也是有讲究的，尽量平均分布在一天里，在运动后、起床后、饭后、呕吐或者腹泻等尿液浓缩的情况下尤其需要注意补水。关于健康饮食与生活方式，可以参考DASH饮食（防治高血压的饮食计划）以及地中海饮食。有研究发现遵从DASH饮食的人群不论年龄、性别以及BMI，其肾结石的发生率显著降低。1. 减少单糖的摄入，取而代之为复合碳水化合物。过多的摄入单糖会导致尿液中分泌的钙离子浓度升高，这一效应对于钙结石患者来说更为明显。另外，在保证其他营养物质含量相同的情况下，随着食物中碳水化合物含量升高，尿钙含量显著上升。还有研究发现2型糖尿病患者血糖控制良好的话可以显著降低尿钙含量。2. 减少饱和脂肪酸的摄入，转而更多地摄入膳食纤维以及不饱和脂肪酸。结石患者中有相当一部分人患有高脂血症，高脂饮食会显著增加尿草酸含量。3. 控制食盐摄入，减少高盐以及腌制食品。钠盐摄入过多与尿液中钙含量升高密切相关。据估计正常人中每多摄入100mmol氯化钠（约6g食盐）即可导致尿液中钙含量升高1mmol，而在钙结石患者中尿钙的升高效应是翻倍的。此外，高盐饮食对于高血压以及冠心病患者有着极其不良的影响，更应注意。推荐每天饮食中食盐摄入量为5-6g/天。4. 多吃蔬菜水果以及其他富含纤维素的食物。研究发现饮食中蔬菜水果比例较大的人群较以肉食为主的人群发生肾结石机率较低；素食主义者发生结石的概率是杂食者的一半。尽管摄入更多蔬菜和水果可能会增加尿液中草酸浓度从而导致草酸钙结石的发生，但是摄入的蔬菜水果同样也会增加尿液中枸橼酸盐的含量，从而达到碱化尿液的效果，并且其中含有的水以及镁、钾等微量元素也是阻止结石形成的有力干将。5. 减少动物蛋白摄入，更多地吃植物蛋白。由于动物蛋白富含嘌呤、含硫氨基酸、草酸的前体分子以及磷元素，过多摄入动物蛋白可能会增加尿液中尿酸、尿钙、尿草酸和尿磷酸浓度而降低尿液PH以及尿枸橼酸浓度，进而导致结石的发生。而植物蛋白对于结石的发生发展则与动物蛋白截然不同：有学者研究发现在正常人群当中，在保证蛋白质以及电解质含量相同的情况下，偏向于食用动物蛋白的人群较更多使用植物蛋白的人群有着更高的结石发生率。6. 控制体重，保持积极健康的生活方式。肥胖和摄入高热量食品都会促进结石的发生与发展。尽管目前尚未发现锻炼对于结石有任何影响，但是由于结石患者往往可能会合并冠心病等情况，因此也需要进行生活方式的干预，积极锻炼身体总是有好处的。前面提到对病人的建议也要因人制宜，如果病人完全没有关于自己所患结石的任何资料，那么对于其饮食生活等方面的建议也是相对常规而基础一些的。主要的三大点就是健康的饮食习惯、积极的体育锻炼、水化治疗。以下是8条对于此类病人的具体建议。1. 维持充足的水分摄入，保证尿量大于2L/天2. 限制食盐摄入，应小于6g/天3. 限制动物蛋白的摄入而鼓励植物蛋白4. 牛奶、酸奶、奶酪等奶制品可以适当地食用5. 食用蔬菜时应注意避免那些草酸含量高的蔬菜6. 尽量不要摄入或者少摄入单糖、胆固醇以及饱和脂肪酸，而鼓励摄入复合碳水化合物和橄榄油（富含不饱和脂肪酸）7. 控制体重8. 规律进行适量的体育锻炼如果患者进行了尿液分析，那么对结石的成分与产生原因就可以有进一步了解，从而根据不同成分的结石制定更有针对性的策略。1. 如果患者尿钙含量高的话，除了以上八点外，还应注意补钙（除非患者已确诊为吸收性高钙尿）。适量补钙可以预防结石发生，饮食中的钙在进食后有一部分从肠道吸收进入血液，另有一部分钙会滞留在肠道中随粪便排出体外，这些没有被吸收的钙可以结合食物中的草酸成分，从而减少身体对草酸的吸收，也就降低了尿中草酸盐的浓度，防止了草酸钙结石的形成。另外，适量补钙有助于刺激血钙的自我调节、减少骨骼缺钙。因此，对于此类患者钙的摄入应该达到1000-1200mg/天。2. 若患者尿中尿酸含量过高的话，则应注意不要摄入嘌呤含量高的食物，如动物内脏、鱼、虾等。并且应限制酒精（尤其是啤酒）的摄入。3. 如患者有高草酸尿症的话，则应尽量避免那些草酸含量高的食物（如各种全麦食品、坚果），而水果和蔬菜等虽然草酸含量也较高，但是其中含有的水以及镁、钾等微量元素也是组织结石形成的因素，因此水果和蔬菜是可以适量摄入的。值得注意的是，在摄入含草酸较高的食物时应尽量保证钙的摄入，而一些类似于能量棒、巧克力的食品中富含草酸但是钙含量极少，如果在剧烈运动出了大量汗后再食用此类能量棒，在尿液浓缩的情况下极易促进草酸钙结石的形成。此外，日常生活中不宜补充过多维生素C。4. 大多数结石患者可能都存在尿液中枸橼酸盐含量低的情况。水果和蔬菜是饮食中碱性化合物的主要来源，而富含动物蛋白的食物，如肉、家禽、鱼、蛋，由于存在硫酸氨酸，会对酸化产生影响。 总的来说，通过积极的饮食、生活方式的干预，尿路结石还是可以很大程度上预防的。

原发性高草酸尿症(Primary hyperoxaluria,PH)是一类常染色体隐性遗传病，是由基因突变后导致乙醛酸代谢通路异常，引起血液和尿液中草酸浓度增高进而导致肾脏结石、钙质沉积和肾功能不全甚至衰竭。随着基因诊疗技术的进步，PH患者的诊断以及高危家族成员的筛查变得越来越简单、快捷和有效；同时，随着人们对PH基因型和表型的不断认知，PH患者的治疗方式也在不断发生变化。本文将对PH基因型和表型研究以及治疗进展做一综述。一.PH的研究概况PH患病率小于1/1000000，但20-50%的患者可发生肾功能不全或衰竭，甚至发生移植肾结石。PH的典型表现为反复结石发作和持续的肾钙质沉着。草酸钙结晶也可沉积于视网膜、心脏、血管、骨、骨髓、血管和皮下组织等引起相应组织和器官功能异常。另外，草酸钙晶体可以阻塞肾小管，破坏细胞功能，并通过促进炎症反应和诱导氧化应激而损害附近的细胞，最终损害肾功能。PH患者通常在20-30岁时发展为终末期肾病，部分在婴幼儿及儿童期即出现肾功能衰竭。PH分为3型，即1，2 和3型，分别由AGXT基因，GRHPR基因和HOGA1基因突变引起。罕见病肾结石联盟原发性高草酸尿症注册网(Rare Kidney Stone Consortium Primary Hyperoxaluria registry, RKSC PH registry)的信息显示PH1,PH2和PH3患者的比例各占68.4%,9.3%和11%，另有11.3%的复合诊断标准的患者未检测到三种基因的突变。随着研究的深入和病例的积累，越来越多的PH3被发现，尤其在中国等国家，PH3可能与PH1患者数接近，是PH2的两倍以上。PH1最早于1925年被Lepoutre首次报道，直到1990年其致病基因AGXT才被确定，这个基因位于2号染色体(2p37.3)上，具有11个外显子，其编码的吡哆醛/吡哆醇依赖的肝脏特异丙氨酸-乙醛酸转氨酶(glyoxylate-aminotransferase，AGT) 是一种肝脏特异性酶。AGXT基因已发现超过260种突变形式。PH1患者伴发肾钙质沉着的比例最高，钙质可在肾脏沉积导致弥漫性肾钙化。57%的PH1患者在40岁前会发展为肾功能衰竭，而88%的患者会在60岁前出现肾功能衰竭。伴有肾钙质沉着的PH1出现肾衰的风险更大，出现时间更早，Soliman等报道35.3%的PH1患者在婴幼儿期就出现了肾功能衰竭。PH2于1968年被首次描述,1999年其致病基因GRHPR被确定，这个基因位于9号染色体(9p13.2) 上，基因突变后引起乙醛酸/羟基丙酮酸还原酶(glyoxylate reductase/hydroxypyruvate reductase，GR)功能异常；GRHPR有近60种突变，其中15种突变可造成酶失活丧失功能。PH2患者出现肾功能衰竭的比例相比于1型要低，46%的患者出现肾钙质沉着，疾病进展相对较慢，14%的患者在成年后会出现肾衰。PH3是最晚被发现的，2010年Belostotsky报道了此类病例，而后其致病基因HOGA1被发现，这个基因位于10号染色体(10q24.2)上，基因突变后引起肝脏特异性线粒体酶4-羟基-2-酮戊二酸醛缩酶(4-hydroxy-2-oxoglutarate aldolase,HOGA)功能缺失或异常。HOGA1基因目前已发现有64种突变。HOGA功能缺失也可造成4-羟基-2-酮戊二酸蓄积抑制GR/HPR功能。PH3临床症状比1型和2型要轻，患者肾脏功能通常良好，肾钙质沉着病例罕见，仅1例患者被报道进展为终末期肾病。二.PH基因型具有种族差异性PH患者中，无论是1型，2型还是3型，突变热点在中西方人群中存在差异，各种类型的突变热点或热点区域均显示出一定的种族差异性。PH1患者报道最多，56篇文献报道的AGXT突变中,66种突变见于白种人，22种见于中国人，仅有7种突变见于白人和中国人，包括p.Lys12Glnfs, p.Arg122*, p.Ser275Argfs, p.Arg333*, p.Ile340Met, p.Gly350Asp 和 p.Arg360Gln。6种在白人中最常见的突变，包括p.Gly170Arg, p.Ile244Thr, p.Phe152Ile, p.Lys12Glnfs, p.Gly190Arg 和p.Pro11Leu/Glnfs，无一种突变见于中国人。 AGXT突变中绝大多数都是点突变（包括错义突变、无义突变、剪接位点突变），约占75%；剩下约25%是碱基插入或缺失突变。在欧美等国家，p.G170R, c.33dupC, and p.I244T分别见于30%，11%和6%的等位基因。而在西班牙/北非等地，p.I244T是出现最为频繁的突变类型；在日本p.S205P突变频率最高。在中国的PH1患者中，c.815_816insC是最常见的突变类型，c.33dupC在中国人群中也较为常见，其等位基因频率与c.815_816insC突变接近。PH2患者基因型同样存在明显的种族差异，仅白种人具有c.103delG突变，位于2号外显子上的c.103delG突变占GRHPR基因突变的40%，源于北欧和美洲人群，这种移码突变可造成密码子提前终止。而c.494G＞A和78%的c.403_404+2 delAAGT变异源于南亚次大陆，相比之下c.864_ 865delTG突变仅见于日本人和中国人，占中日PH2患者等位基因的75%，c.864_865delTG突变位点靠近8号外显子的末端，这种突变可能与翻译异常相关。 PH3文献报道患者数较少，目前为止，全世界报道的患者约有100例，多数来自欧美国家，少数来自中国，突尼斯等国家。在所报道的基因突变中，绝大多数也是点突变（约占76%），PH3突变热点存在种族差异，c.700+5G>T占到西方患儿等位基因的50%以上，该基因功能缺陷多归因于该位点突变后导致的17个氨基酸插入。p.E315del突变主要见于犹太人。来自中国的病例中，无一例患者发现有c.700+5G>T，而c.834G>A和c. 834-834+1GG>TT被发现是中国PH3的最主要突变类型，c. 834-834+1可能为中国PH3的热点突变区域，这个区域的突变可能导致剪接调控因子结合序列的破坏，因此有可能为剪接突变。三.PH基因型和表型的关系确定PH基因型和表型的关系并不容易，除了最小等位基因需求(minor allele requiring, MiR)变异外，等位基因异质性，家族内和家族间同样基因型患者的显著表型差异，都提示环境、调节基因和表观遗传学等也可能起到一定作用。每种基因的突变类型众多，不同类型的基因型和受累等位基因差别很大。50%的PH2患者携带两种截短突变，而此类突变仅见于14.1%的PH1患者，PH3患者几乎无这种突变。GRHPR基因容易发生移码突变，包括插入、缺失、重复，或插入+重复，AGXT基因多为错义突变。PH的表型在不同亚型之间存在差异，PH1的肾钙质沉着、高草酸尿、低钙尿和低枸橼酸尿的发生率最高，PH3的临床症状出现最早，但相比于PH1和PH2，尿草酸水平低，疾病进展慢。乙醇酸和甘油酸升高多见于PH1和PH2。PH1的临床表型最重，经过多年研究发现其基因型与表型是存在联系的。首先，婴幼儿时期发病者症状较重，进展快，发生肾衰时间早（50%婴幼儿患者在3岁时出现肾衰, 2/3在10岁前出现肾衰），预后差；相比之下成年时期发病的患者症状较轻。具有G170R突变的PH1患者肾脏表现较为轻微，维生素B6治疗有效。Mandrile等将AGXT基因突变按无义突变，错义突变致脱靶(G170R)和其他错义突变几种类型，结果发现纯合无义突变、无义/错义突变、纯合错义突变、G170R/无义突变、G170R/错义突变以及G170R纯合突变患者发生终末期肾病的中位时间分别为9.9，11.5,16.9,25.1,31.2和33.9个月，具有G170R纯合突变、G170R/其他突变患者终末期肾病出现时间较晚。为了研究AGXT基因与表型的关系，将PH1患者分为基因截短突变、非截短突变和MiR（p.G41R, p.F152I p.G170R, p.I244T），结果发现具有两种MiR突变的患者症状出现更晚，发展到肾功能衰竭更慢，草酸和乙醇酸水平更低；当MiR突变被排除后，截短突变和非截短突变患者的表型无明显差异，提示非MiR突变和非截短突变的等位基因也是失活的；当把p.G170R与其他MiR突变比较时发现，仅有p.G170R纯合子临床表型最轻，这可能与AGT酶活性检验发现p.Gly170Arg突变个体的残余酶活性更高有关。PH1患者如果发生移码突变或密码子提前终止时临床症状更重，其发病年龄较其他突变更早(24岁 Vs 35岁)， c.33dupC的预后就不容乐观，该种突变的纯合子通常在婴儿时期就发病，并且大多数在1岁以前就会发展为肾衰，这是由于碱基的插入导致密码子提前终止，最终蛋白结构发生巨大变化。一般来说，对蛋白结构影响越大其对功能影响越大，表现出来的临床症状也就越重。换句话说，错义突变通常比移码突变、截短突变等临床预后要好；突变数量少的较突变数量多的要好。多个错义突变也将引起更重的表型，p.Gly350Asp纯和伴p.Leu33Met杂合者相比于p.Gly350Asp纯合者更易早发病，并更早引起肾功能衰竭。PH1表型的多样性，除了基因型、环境、表观遗传等因素外，还与其他大量复合杂合子有关。这一现象在其他涉及多聚体蛋白的遗传疾病中都能见到，如苯丙酮尿症、精氨酸琥珀酸裂解酶缺乏症和低促性腺激素性腺功能减退等。在这些疾病中，等位基因间互补就发挥了较大作用，通过将不同突变基因产生的蛋白单体聚合在一起，最终产生的异源多聚体活性可能更强也可能更弱，还有可能不变，进而增加了其表型多样性。Montioli等研究发现G170R-Mi/S81L-Ma复合杂合子相比于S81L-Ma纯合子有更轻的表型以及更晚到达肾衰，并且细胞学实验数据与临床数据结果吻合。PH2基因型与表型未发现存在明显的关系，这可能与PH2发病率低样本数据量不足有关。Hopp等将GRHPR基因突变类型分为截短/截短、非截短/非截短和截短/非截短突变，结果发现患者在发病年龄，肾功能衰竭时间，肾钙质沉着和尿液生化等方面均无明显差别。但是最近一项纳入101名PH2患者的回顾性研究发现，PH2患者并不像之前所认为的那样处于一个相对良性的病程，队列中超过50%的患者肾功能受到损害并且有着较高的死亡率，其首次出现症状以及确诊的中位年龄与PH1患者无明显差异（(3.2/9.0岁vs. 3.9/8.1岁），而在幼年时期发病（<1岁）的患者比率也与PH1情况相同，只是发展到终末期肾病的速度较慢。PH3基因型和表型的关系尚无法确定，主要是因为发现的钝化突变的位点较多，但有研究发现p.Gly287Val突变患者有着更加缓和的表型，无论是纯合子还是杂合子都没有肾功能损害的情况而只是表现为普通的尿路结石的症状。除此之外，还有p.R303C，c.944_946 delAGG和c.907 C_T几种杂合突变表型较缓和的报道，但由于PH3的病例数过少，其基因型和表型关系尚有待进一步研究。确定PH基因型和表型的直接关系并不简单，PH1在同一家族同一基因型的患者中表型也存在差异，5个具有相同AGXT基因纯合突变的兄弟肾功能衰竭出现的时间可相差20年。在PH2和PH3的患者中，相同纯合子突变也同样表现疾病进展的差异，在PH2患者GRHPR基因c.103delG纯合子患者，兄弟3人中1人在21岁时已进展为肾功能衰竭，而另外两个兄弟仅表现为偶发结石，两兄弟在56岁和53岁时肾小球滤过率分别为40ml/min和85ml/min，这些都提示生活方式，表观遗传学参与等可能影响了PH基因型和表型的关系。四.PH基因治疗研究进展PH目前治疗包括药物治疗，肝脏移植或肝肾联合移植等，但肝移植手术通常需要解决肝源的问题，患者也要面临手术并发症和长期口服免疫抑制剂的问题。某些基因型的PH1患者对维生素B6的治疗有效，这是PH1与PH2、PH3在治疗方面差别最大的地方。临床上观察到的对维生素B6治疗有良好反应的突变主要是p.G170R，其次是p.Phe152Ile，p.Ile244Thr，还有过少数报道c.33dupC 等截短突变也存在对维生素B6有反应的个例。p.Gly170Arg突变数量越多效果越好，该突变的杂合子在维生素B6治疗后尿液中草酸含量也会下降，但是下降的程度不如纯合子多。随着基因和分子水平技术的进步，PH的治疗方式也在改变。对于PH1患者，乙醇酸氧化酶抑制剂可减少乙醇酸氧化，进而减少草酸的合成，但同时也会造成乙醇酸的蓄积，但动物研究显示应用乙醇酸蓄积并不造成任何副反应，即便在乙醇酸氧化酶先天缺乏的患者也未发现有任何副作用。乳酸脱氢酶是乙醛酸生成草酸的酶，理论上抑制了乳酸脱氢酶的活性可减少草酸的生成。干扰RNA(RNA interference,RNAi)可影响乙醛酸代谢通路，研究显示RNAi可抑制乳酸脱氢酶活性，从而抑制乙醛酸向草酸转化，进而降低血液中和尿液中草酸的含量，减少结石的形成，AGT基因敲除小鼠和GR基因敲除小鼠接受RNAi治疗后尿液中草酸浓度分别降低75%和32%，目前该药物已被美国FDA批准为优先临床试验药物。基因编辑技术用于治疗PH也在研究中，Estève等采用CRISPR/Cas9技术将治疗作用的AGXT微小基因编辑到PH1人诱导多能干细胞的AAVS 1位点，编辑后的干细胞分化成肝样细胞，大量来自基因编辑后干细胞所产生的肝细胞将起到原位肝移植的作用，理论上CRISPR/Cas9技术可应用于PH所有类型的治疗，当然这有待于未来进一步实验和临床研究的结果。总之，PH是一类可造成乙醛酸代谢通路异常的单基因遗传病，基因突变造成肝脏合成酶的功能异常，主要表现为肾脏结石和钙质沉着，也可出现其他脏器损害。通过对基因型、表型及基因型和表型关系的不断认知，将有助于PH患者的早期诊疗。基因治疗如RNAi、以及CRISPR/Cas9等基因编辑技术在未来有可能成为PH的主要治疗方式。

肾结石是泌尿系统的常见疾病，中国成人结石的发病率为7.54%。儿童结石少见甚至罕见，在发达国家发达地区少见，在不发达国家和不发达地区略常见一些，地中海东海岸儿童结石发病率为1/7000~1/2000，美国等发达国家儿童结石发病率约为57/100000。中国儿童结石以新疆地区高发，其他省市区域罕见，估算全国儿童结石发病率为1/100000。结石病因较为复杂，气候、环境、食物、水质、药物、代谢性疾病和解剖结构异常等多种因素与结石发生相关，近年来遗传因素越来越受到重视，有学者认为50%以上的结石病与基因相关，16.8%~29.4%的儿童结石是由单一基因突变所致，即单基因肾结石病。对于一些诊断明确的单基因肾结石病患儿，家长经常问的问题是“为什麽我们大人都没有结石病，而小孩会长结石？”这主要是和结石病的遗传规律有关，多数的结石病是常染色体隐性遗传，少数为显性，不全显性或伴性遗传。通俗来讲，人体中每个细胞核中的常染色体有22对，每对染色体的DNA上有无数的基因片段。人的每一个性状是由一对基因片段来决定的，这对等位基因分别来自父亲和母亲。当儿童来自父母的一对基因上都存在致病突变（如果突变位点相同，患儿是致病基因的纯合体，如果突变位点不同，患者是致病基因的复合杂合体，两种情况下均可发病）,患儿将会出现临床症状，而患儿的父母均为一条染色体上的基因存在问题，父母是致病基因的携带者，通常也不出现临床症状。患儿的兄弟姐妹中，约有1/4的人发病，1/4的人正常，1/2为致病基因携带，男女发病的机会相同。近亲结婚时，父母携带同样突变基因的可能性增大，子代的发病率也会明显升高。单基因肾结石病是某单一基因发生突变后导致了肾结石的发生，突变基因对疾病的发生起决定性作用。基因变异造成酶功能异常、代谢通路异常、难溶物质的形成、离子转运失败或肾小管酸中毒等，从而引发结石形成。目前发现的可导致肾结石的单基因病有30多种，包括原发性高草酸尿症、胱氨酸尿症、腺嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖激酶缺乏症等；单基因肾结石病，易早期发病，儿童期甚至婴幼儿期就可发病，结石易多发、双侧、易复发，对肾功能损害大，可早期发展为肾功能不全或衰竭，部分患者可出现其他脏器功能损害。部分单基因病以肾结石为主要临床表现，部分可伴有肾钙质沉着，如高草酸尿症1型和2型，部分遗传性肾小管酸中毒的患者可以肾钙质沉着为主要临床表现，但多数的单基因病通常为结石与钙质沉着共存，钙质沉着对肾脏破坏力更强，易造成早期肾损害。单基因肾结石病可通过基因检测的方法确诊，基因Panel、全外显子测序或全基因组测序等。基因检测也可用于诊断高危亲属基因是否异常。对于已有患病儿童的家长如果想生二胎可通过羊水穿刺和绒毛活检等产前检查评价胎儿是否为携带者或可能发病者。对于一些特殊类型的结石病需要结合肝脏穿刺，尿液代谢分析，胱氨酸尿分析，结石分析等检查确诊。单基因肾结石病患者的治疗首先为饮食和药物治疗。结石患者应增加饮水量，2~3L/(m2·24h)以防止草酸钙过饱和，也有学者建议不同年龄儿童每日的最低饮水量，1岁以下婴幼儿为750 mL,1~5岁为750~1000mL,5~10岁为1000~1500ml, 10~14岁为2000~3300ml[6]。药物治疗是结石防治非常重要的方法，无论是遗传性结石还是散发性结石，大多数的结石都是在酸性尿液条件下形成，因此，碱化尿液非常重要，尤其儿童结石的药物预防更为重要，药物可降低结石复发率，减少再次手术。目前常用的碱化尿液的药物是枸橼酸氢钾钠，在成人、儿童和婴幼儿均可应用，根据患儿年龄调整药量即可，碳酸氢钠也可以碱化尿液，但其副作用大，患儿也不方便服用。对于特殊类型的结石，枸橼酸氢钾钠可结合其他药物治疗结石，预防复发。(1).原发性高草酸尿症患者主要是内源性草酸增多，限制食物来源的外源性草酸意义不大。3型患者患者应限制羟脯氨酸的摄入；枸橼酸氢钾钠等碱化尿液的药物，单剂0.1~0.15mg/kg，每日3~4次，保证尿液pH值维持在6.2~6.8，可有效抑制草酸钙结晶的形成。噻嗪类利尿剂是否可应用于患者还存在争议，因多数高草酸尿症患者尿钙正常或低于正常，不建议应用利尿剂，但对于个体而言，如伴有高钙尿症可加用噻嗪类利尿剂。(2).胱氨酸结石患者应多饮水，并限制钠等摄入，服用枸橼酸氢钾钠等药物提高尿液PH值，增加胱氨酸溶解度，胱氨酸结石的患儿建议发现结石即应长期口服枸橼酸氢钾钠药物，否则患儿结石复发率非常高。对于儿童患者并不建议限制蛋白饮食，硫普罗宁和卡托普利等药物可做为二线治疗。(3). 腺嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症患者应限制嘌呤的摄入并给予别嘌呤醇或非布司他等药物治疗。(4). 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖激酶缺乏症的患者采用别嘌呤醇可有效降低高尿酸血症和高尿酸尿症，但对于次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖激酶完全缺乏的患者，在口服别嘌呤醇治疗时可能会增加黄嘌呤结石的发生。(5).对于伴有肾钙质沉着的疾病，通常需要降低尿钙的浓度，利尿剂可应用于部分患者，对于有SLC34A1和CYP24A1突变的患者，抗真菌药物，如酮康唑或氟康唑可抑制1a羟化酶的活性从而降低尿钙水平。单基因肾结石病治疗也包括结石手术和特殊的手术治疗方式。对于造成梗阻的结石应尽早解除梗阻，多数的单基因病结石，包括胱氨酸结石，可通过手术达到清石的目的，对于伴有广泛钙质沉积的患者手术通常无法完全清石。原发性高草酸尿症患者中1型和2型结石的负荷量通常较大，手术通常无法完全清除结石，如果结石造成梗阻需手术清石。3型患者结石可多发，但结石通常较小，甚至仅为单发小结石，多数患者可通过手术完全清石。1型和2型的治疗主要以肝移植为主，如果患者已出现肾功能衰竭，应行肝肾同期或序贯移植。3型的患者由于其临床症状通常较轻，而且随年龄增长，患者表型会逐渐缓解，且目前只有一篇文献报道3型患者出现肾功能衰竭，通常3型患者无需行肝脏移植。对于无法行肝脏移植的1型患者，可口服维生素B6促进草酸代谢，30%~50%的患者口服维生素B6后草酸浓度可下降30%。但通常携带G170R突变、p.Ile244Thr 和p.Phe152Ile的1型患者对维生素B6有反应，其他突变类型的1型患者，维生素B6药效不佳[16]。其他单基因病导致的肾功能衰竭也需要接受肾脏移植或透析治疗。总之，儿童结石的病因较为复发，部分患儿可明确病因，且以单基因肾结石病常见，对于需要手术的患儿需要清除结石，对于特殊类型的患儿需要肝脏移植等治疗，多饮水，药物治疗是预防儿童结石复发的关键，枸橼酸氢钾钠常用且有效的碱化尿液的药物。随着基因诊断和治疗技术的发展，在未来基因治疗可能成为治疗儿童单基因肾结石病的有效方法。

泌尿系结石出院健康处方处方内容医疗日常鼓励多饮水，增加尿量，饮水量3000-4000ml每日为宜，保持每日尿量大于2000-2500ml结石患者行手术治疗者，遵医嘱2-4周后门诊复查B超、泌尿系腹平片

前列腺增生出院健康处方医疗术后1个月内，鼓励日常充足饮水。如无心梗，心衰等慢性心脏疾病，建议保持日尿量范围：kg24（0.5-1）ml，饮水量范围：尿量+（500-1000）ml增加尿量。所有接受前列腺增生切除或剜除手术患者，术后需遵医嘱指导，继续服用相关药物以减少术后并发症及加速术后尿控功能恢复，并在术后2周，4周，8周，12周预约门诊，进行随诊，指导药物调整。以下情况建议急诊或及时门诊就诊：1）严重血尿；2）发热（38.5摄氏度以上）伴或不伴尿路刺激症状；3）进行性排尿困难或尿潴留；4）睾丸或附睾肿痛；5）术后尿失禁持续不改善。老年人前列腺增生与慢性代谢性疾病相互促进，前列腺术后需加强所合并的慢性代谢性疾病（高血压，糖尿病，血脂异常，肥胖）等因素的控制，有助于获得满意的术后排尿及尿控效果。建议术后三个月后再恢复性行为。护理排尿行为：a，不憋尿，而是定时，主动排尿；b，建议坐在马桶排尿，排尿期间可以通过按压下腹部以借助腹压排空尿液；c，二次排尿：建议首次排尿后，5-10内再次排尿。排便：建议保持大便顺畅，尤其术后1个月内，避免大便干燥，大便用力。提肛锻炼：加强提肛锻炼有助于术后一过性尿失禁的恢复。方法：通过收缩盆底及肛周肌肉群（耻骨肛提肌）达到主动锻炼尿道外括约肌的目的。建议每次收缩持续4s以上，放松1-2s，循环进行，每天150次以上。不管出院后是否仍继续留置尿管，术后1个月内均可能间断出现不同程度的肉眼血尿，与术后尿道黏膜愈合或尿管摩擦刺激有关，多数可通过多饮水改善，可不必恐慌。如血尿进行性加重，需及时就诊。不管是否留置尿管，若无体表伤口，均可正常淋浴，而术后1个月内避免泡澡。药学术后需服用部分药物减少术后并发症，加速排尿及尿控功能的恢复：保列治：减少术区前列腺创面水肿，减少术后血尿程度及风险；A受体阻断剂：个别患者需要应用。扩张膀胱颈和尿道，缓解术区前列腺创面水肿，优化术后排尿效果；消肿药物：消脱止，迈之灵。缓解术后术区水肿，优化术后排尿效果；通便药物：通便液，杜密克。防止术后大便干燥，减少术区出血风险。抗生素：防止术后尿路感染；肛门栓剂：加强术区前列腺创面的抗炎效果，加速愈合。M受体阻断剂：缓解术后急迫性尿失禁。康复术后1个月内避免剧烈活动；3个月内免烟酒及辛辣饮食；加强提肛锻炼（主动和被动结合）营养增加营养支持，特别是优质蛋白支持，以巩固括约肌锻炼及尿控功能恢复。增加膳食纤维高的食物摄入，保持大便通畅。