自发性脑出血(intracerebralhemorrhage,ICH)是全世界范围内人群死亡或残疾的重要原因,患者早期死亡率可达30%~40%。即使公共卫生服务在血压管理等方面取得了诸多进步,但随着社会人口老龄化和抗凝药物的广泛应用,脑出血的发病率仍居高不下。然而,迄今为止神经内、外科的治疗效果并不令人满意。为此,美国心脏协会/美国卒中协会(AmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociation,AHA/ASA)依据最新的循证医学证据,发布了2022版《自发性脑出血诊疗指南》。该《指南》涵盖了ICH急诊诊断评估,内、外科及康复治疗,再出血预防,以及诊疗展望等多个环节,特别强调了潜在的脑小血管病变、抗凝药物相关脑出血的治疗以及早期家庭康复的理念,本文现进行简略解读以供医务工作者参考。一、证据等级和推荐强度证据等级:由高到低分别为A级(高质量多中心随机对照研究或Meta分析)、B-R级(中等质量随机对照研究或Meta分析)、B-NR级(设计或实施良好的中等质量非随机对照研究或Meta分析)、C-LD级(设计或实施有一定局限性的临床研究、人体生理试验或机制研究)、C-EO级(基于临床经验的专家共识);推荐强度:1类(强,获益>>>风险)、2a类(中等,获益>>风险,)、2b类(弱,获益≥风险)、3类(无获益,获益=风险)、3类(有害,风险>获益)。二、细则解读(一)院前急救ICH发病后会迅速出现早期脑损害,院前急救人员常常难以鉴别脑出血和其他类型卒中。建议院前急救应除了保障患者呼吸道通畅、循环支持外,应尽快将患者转运至适合的诊疗机构,提前准备患者病情资料并与医院急诊衔接以便事先做好应诊准备,有条件者可在急救车可完成计算机断层扫描(computedtomography,CT)检查,并进行针对性治疗。另外,平时应加强公共卫生宣教提高对卒中急救的认识,建立并维持有效的卒中诊疗体系,加强对一线急救人员进行培训。(二)ICH诊断、评估和病因分析入院应进行病史采集、体格检查、常规实验室检查(如全血计数、凝血酶原时间/国际标准化比值(internationalnormalizedratio,INR)/部分凝血活酶时间、肌酐、血糖、心脏肌钙蛋白和心电图、毒理学筛查和炎症分子标志物等)(1类、C-LD级)。影像学检查是诊断脑出血的主要手段,推荐CT或磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)鉴别出血性和缺血性脑卒中(1类、B-NR级)。ICH发病早期易发生血肿扩大,并随时间延长成下降趋势,目前还没有特异性治疗方法。可以对ICH和(或)脑室内出血(intraventricularhemorrhage,IVH)患者24h内复查CT(2a类、B-NR级);低GCS评分或神经功能恶化者,可以复查CT评估血肿扩大、脑积水、脑水肿或脑疝形成(2a类、C-LD级)。增强CT或CT血管造影(CTangiography,CTA)“点征”(造影剂外溢现象)可作为ICH患者血肿扩大独立预测因素,ICH发病几小时内行CTA有助于预测血肿扩大的风险(2b类、B-NR级);另外,非增强CT血肿内存在高、低密度混合区或血肿边缘的不规则征象,也可用来预测血肿扩大的风险(2b类、B-NR级)。明确病因对ICH的诊治有重要作用。ICH患者常合并年龄相关的脑小血管病(cerebralsmall-vesseldisease,CSVD),主要包括小动脉硬化(脂质透明样变性)和脑淀粉样血管病。脑血管淀粉样变性与多个脑叶出血、脑微出血(通常无症状)和脑皮层表面铁沉积等病变关系密切。已接受CT/磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)检查的ICH患者可以考虑尽快完善CTA+CT静脉造影(computedtomographicvenography,CTV)或磁共振血管造影(magneticresonanceangiography,MRA)+磁共振静脉造影(magneticresonancevenography,MRV)来排除脑血管畸形或脑静脉血栓形成(2a类、C-LD级);CTA/CTV未发现脑血管病变,可以考虑行MRI/MRA来排除脑血管淀粉样变性、小血管病变、海绵状血管瘤和恶性肿瘤等(2a类推荐、B-NR级证据)。数字减影血管造影(digitalsubtractionangiography,DSA)是当前脑血管病变检查“金标准”。若CTA/MRA发现脑血管畸形,应尽快行DSA确诊并进行血管内治疗(1类、C-LD级);首次DSA结果阴性者,复查DSA仍有发现血管畸形的可能,可以考虑发病3~6个月后复查DSA(2b类、C-LD级);自发性IVH且不伴脑实质出血者,建议行DSA明确病因(1类、B-NR级)。有研究报道<70岁脑叶出血、<45岁深部/后颅窝出血、45~70岁不伴高血压的深部/后颅窝出血患者脑血管畸形、海绵状血管瘤和脑静脉血栓形成发生率大约为17%,建议此类患者行CTA(或联合CTV)(1类推荐、B-NR级证据);若无创脑血管影像学检查(CTA/CTV、MRA/MRV)阴性,可以考虑DSA来排除大血管病变(2a类、B-NR级)。(三)内科与重症治疗 1.一般监护及治疗:推荐ICH患者在具有多学科团队的神经重症病房或卒中单元进行治疗,尤其是在拥有神经外科诊疗能力的中心救治(1类、B-NR级),发病72h内需动态监测生命体征、神经功能状况以及意识水平。对于病情严重需转院者,需保障呼吸道通畅和血流动力学稳定(1类、C-EO级)。使用标准化的治疗方案可减少患者并发症并降低死亡率(1类、B-R级),经口进食前对患者进行吞咽困难评估,可以降低脑卒中相关肺炎发生率(1类、B-NR级)。脑卒中患者发生严重心律失常的风险可高达30%,故对ICH患者需行24~72h动态心电监护,还应注意实验室及影像学检查预防感染(2a、C-LD级)。2.急性期血压管理:大多数急性ICH患者存在血压升高。高血压与ICH血肿增大、神经功能恶化等不良预后有关。ICH发病2h内应开始控制血压,并在1h内降至目标血压(2a类、C-LD),但降压过程应严密观察,保持平稳,避免收缩压剧烈波动(2a类、B-NR级)。收缩压为150~220mmHg(1mmHg=0.133kPa)的轻中度ICH患者(GCS≥5分),早期将收缩压降至130~150mmHg可能是安全的(2b类、B-R级)。起病收缩压>220mmHg者目前还缺乏系统研究,《中国脑出血诊疗指南(2019)》建议将此类患者收缩压目标值定为160mmHg。对于收缩压>150mmHg的轻中度ICH,迅速将收缩压降至<130mmHg并不能使患者获益,反而可能增加肾脏损害和其他严重不良反应(3类:有害、B-R级证据)。出血量大、病情严重或需要手术减压者,强化降压治疗的安全性和有效性尚不明确(2b类、C-LD级)。3.凝血功能障碍和止血治疗:(1)维生素K拮抗剂:一项随机对照研究比较了4因子凝血酶原复合物(4-factorprothrombincomplexconcentrate,4F-PCC)与新鲜冰冻血浆(fresh-frozenplasma,FFP)治疗维生素K拮抗剂(华法林)相关脑出血(INR>1.9)的疗效,发现4-FPCC可以更快纠正INR并减少血肿扩大风险。《指南》推荐4-FPCC(25~50IU/kg)治疗维生素K拮抗剂相关脑出血(INR≥2.0)(1类、B-R级);可以考虑凝血酶原复合物(prothrombincomplexconcentrate,PCC)(10-20IU/kg)治疗INR为1.3~1.9的脑出血(2b类、C-LD级);除补充凝血因子外,还需要立即静注维生素K,以避免INR反弹增高(1类、C-LD级)。(2)口服抗凝药物:既往长期接受抗凝药物ICH患者发生血肿扩大、病情恶化的风险显著增加,首先应立即停用抗凝药物而不必等待化验结果(1类、C-LD级)。Andexanetalfa是一种重组凝血因子Xa诱导分子,可逆转Xa因子拮抗剂(阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班、贝曲西班、依度沙班等)的抗凝作用,口服Xa因子拮抗剂IHC患者可以考虑使用Andexanetalfa(2a类、B-NR级),也可考虑4F-PCC或活化PCC(activatedPCC,aPCC)(2b类推荐、B-NR级证据)。依达赛珠单抗是直接凝血酶口服抑制剂达比加群的特异性拮抗剂,有条件者可以考虑此药物治疗达比加群相关ICH(2a类、B-NR级),也可以考虑aPCC或PCC(2b类、C-LD级);由于达比加群经肾脏排泄,还可以考虑透析治疗(2b类、C-LD级)。在发病前几个小时服用上述抗凝药物者可以考虑口服活性炭(2b类、C-LD级)。(3)肝素:注射鱼精蛋白可以逆转肝素的抗凝作用(2a类、C-LD级),也可以部分逆转低分子肝素的抗凝作用(2b类、C-LD级)。(4)抗血小板药物:阿司匹林相关ICH患者,如需急诊手术,可以考虑输注血小板,以减少术后出血(2b类、C-LD级);如不需急诊手术,输注血小板并不能减少血肿增加风险,还可增加严重不良反应,此时不建议输注血小板(3类:有害、B-R级);去氨加压素(或去氨加压素+血小板)的疗效尚不明确(2b类、C-LD级)。(5)重组VIIa因子(recombinantfactorVIIa,rFVIIa)和氨甲环酸(TXA)治疗ICH效果尚未得到证实(2b类、B-R级)。4.深静脉血栓和肺栓塞的防治:ICH患者发生深静脉血栓形成(deepveinthrombosis,DVT)和肺栓塞的风险很高,建议瘫痪患者住院当日使用下肢间歇充气加压治疗来预防DVT和肺栓塞(1类、B-NR级),单独使用弹力袜无效(3:无获益、B-R级)。低剂量普通肝素或低分子肝素可以降低瘫痪患者肺栓塞的发生率(2a类、C-LD级),但需权衡肺栓塞与再出血的风险,ICH发病24-48h血肿稳定后可以考虑使用(2b类、C-LD级)。已发生近端DVT且不适合抗凝治疗者,可植入可回收下腔静脉滤器作为抗凝前过渡治疗(2a类、C-LD级)。已发生近端DVT或肺栓塞者,可以考虑发病后1~2周使用普通肝素或低分子肝素治疗(2b类、C-LD)。5.血糖管理:无论患者既往是否有糖尿病史,入院高血糖均提示不良预后风险增高。推荐监测血糖并控制在正常范围,避免发生高血糖和低血糖(1类、C-LD级)。6.体温:ICH发热与临床转归有关。虽然目前还没有证据表明降温治疗能改善患者临床转归,但可以考虑药物降温(2b类、C-LD级);低温(<35°C)治疗血肿周围脑水肿的有效性还不明确(2b类、C-LD级)。7.癫痫:ICH易引起癫痫发作。临床出现癫痫发作(1类、C-EO级)或意识状态改变且脑电图有癫痫样放电者(1类、C-LD级)需进行抗癫痫治疗;意识障碍程度(或波动)与脑损伤程度不符,或怀疑癫痫发作者,可以考虑持续脑电图(≥24h)监测(2a类、C-LD级)。不推荐预防性抗癫痫治疗(3类:无获益,B-NR级)。8.颅内压监测和治疗:脑积水是ICH不良转归的独立预测因素,伴有意识下降的脑积水患者推荐脑室外引流(1类、B-NR级);中重度伴有意识障碍者可以考虑颅内压监测(2b类、B-NR级);高渗性脱水药(甘露醇和高渗盐水)可能可以暂时降低颅内压(2b类、C-LD级),但早期预防性高渗脱水治疗效果还不明确(2b类、B-NR级);皮质类固醇激素对降低颅内压无效,还可增加并发症,不推荐使用(3类:无获益,B-R级)。(四)外科治疗微创手术(立体定向和内镜抽吸)能够快速清除血肿降颅压、缓解脑水肿,较传统开颅手术可减少正常脑组织损伤,但手术时机和价值尚有争议。《指南》认为幕上出血体积>20~30mL、GCS5~12分的ICH患者,微创手术(或联合溶栓治疗)较保守治疗有助于降低死亡率(2a类、B-R级),微创手术较传统开颅手术可能有助于改善神经功能,但疗效尚未被肯定(2b类、B-R级)。另外,《指南》还十分强调微创手术应基于手术医生以及治疗中心的经验和技术水平来推荐。IVH量大伴意识障碍加重者,脑室外引流较保守治疗可明显降低死亡率(1类、B-NR级),但对神经功能改善尚不明确(2b类、B-NR级)。对于GCS>3分的原发性IVH,或<30mL幕上ICH破入脑室需行脑室外引流者,微创抽吸血肿+脑室外引流+溶栓治疗有助于降低死亡率(2a类、B-R级),但对神经功能改善尚不明确(2b类、B-R级)。<30ml幕上ICH或需行脑室外引流IVH者,神经内镜经脑室清除血肿+脑室外引流(或联合溶栓)对改善神经功能和减少永久性分流管依赖的效果尚不明确(2b类、C-LD级)。中重度幕上ICH患者,开颅清除血肿手术的有效性尚不明确(2b类、A级);对于病情持续恶化者,可以考虑开颅清除血肿以挽救生命(2b类、C-LD级);幕上大量出血导致中线明显移位,药物无法控制高颅压的昏迷患者,可考虑去骨瓣减压(或联合血肿清除)以降低死亡率,但对神经功能改善尚不明确(2b类、C-LD级);小脑出血后神经功能障碍进行性加重、脑干受压、合并梗阻性脑积水、或小脑出血体积≥15mL的小脑出血患者,应尽快手术清除血肿(1类、B-NR级)。(五)撤销生命支持ICH相关量表可作为病情严重程度的初始评估(1类、B-NR级),也可作为与患者及家属沟通的参考依据(2b类、B-NR级),但不能作为预测预后和限制(或终止)生命维持治疗的唯一依据(3类:无获益、B-NR级)。对重症患者提出限制(或终止)治疗或不予复苏(donotresuscitateorder,DNAR)医嘱应十分慎重,目前主张至少在入院2d后才考虑(2a类、B-NR级),需要与患者家属(或代理人)共同沟通后决策(2a类、C-LD级)。另外,还需要综合考虑当地的文化、宗教和法律等问题。(六)康复治疗推荐对ICH患者进行多学科康复治疗(1类、A级),中度患者可以考虑发病后24~48h早期康复以改善预后(2b类、B-R级),但不应在24h内进行超早期强化康复锻炼(3类:有害、B-R级)。不伴抑郁症者,氟西汀对改善认知功能障碍无效(3类:无获益、A级)。另外,《指南》还十分强调家庭康复的价值,对家庭照顾人员进行专业培训,轻中度患者早期离院在家中康复可提高3个月后居家生活的可能性(1类、A级)。ICH患者常合并情感障碍(如:抑郁、焦虑)和认知功能障碍,建议急性期过后进行筛查(1类、B-NR级)。ICH伴有中重度抑郁者,心理治疗和药物治疗均有助于改善症状(1类、B-R级),可以考虑5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药(selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRI)(2a类、B-NR级)。ICH伴认知功能障碍者,可以考虑采用认知疗法(2a类、B-NR级),胆碱酯酶抑制剂或美金刚可能有效(2b类、C-LD级)。(七)预防ICH复发ICH复发危险因素主要包括:(1)首次脑出血的脑叶部位;(2)高龄;(3)MRI发现微出血或脑皮质表面存在弥漫性铁沉积;(4)血压控制不良;(5)亚裔或非裔,存在载脂蛋白Eε2或ε4等位基因(2a类、B-NR级)。基于上述可干预的危险因素,《指南》推荐ICH患者:(1)均应控制血压(1类、B-R级),将收缩压<130mmHg、舒张压<80mmHg作为长期目标(1类、B-NR级)。(2)抗凝药物:伴有血栓形成高危因素(如机械瓣膜或左心辅助装置)者,可早期恢复抗凝治疗(2a类、C-LD级);需抗血小板治疗者可以考虑使用抗血小板药物(2b类、B-R级)。伴非瓣膜性房颤者可以考虑使用抗凝药物(2b类、B-NR级);伴有房颤者如需抗凝治疗,可以考虑在ICH发病7-8周后开始进行(2b类、C-LD级);伴有房颤不适合抗凝者,可以考虑左心耳封堵术(2b类推荐、C-LD级证据)。(3)没有足够证据限制他汀类药物使用(2b类、B-NR级)。(4)长期服用非甾体类抗炎药有增加再出血的风险(3类:有害、B-NR级)。(6)改变生活方式(包括控制血压、避免过量饮酒、专业指导下锻炼等)(2a类、C-LD级)。(5)对陪护人员进行相关知识技能和心理培训(2a类、C-LD级)。三、结语AHA/ASA在系统回顾文献基础上制定的《指南》为ICH治疗提供了重要参考价值。由于ICH疾病复杂性,《指南》依然强调医生丰富的临床经验和医患之间的沟通,依据个体情况选择最佳治疗方案。另外,《指南》亦需在今后临床实践中不断地验证和完善。
摘要:欧洲神经肿瘤学会(EuropeanAssociationofNeuro-Oncology,EANO)在回顾大量文献的基础上,以循医学为基础发布了2020版《成人弥漫性胶质瘤的诊断和治疗指南》。该《指南》结合更新的组织-分子病理诊断标准(2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类标准(2016WHOCNS)、中枢神经系统肿瘤分类分子信息及实践方法联盟——非WHO官方组织(ConsortiumtoInformMolecularandPracticalApproachestoCNSTumourTaxonomy-NotOfficiallyWHO,cIMPACT-NOW)推荐意见)和临床试验进展,涉及成人弥漫性胶质瘤术前诊断、组织-分子病理学诊断、治疗及随访。正文欧洲神经肿瘤学会(EuropeanAssociationofNeuro-Oncology,EANO)在回顾大量文献的基础上发布了2020版《成人弥漫性胶质瘤的诊断和治疗指南》。该《指南》结合更新的组织-分子病理诊断标准(2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类标准(2016WHOCNS)、中枢神经系统肿瘤分类分子信息及实践方法联盟——非WHO官方组织(ConsortiumtoInformMolecularandPracticalApproachestoCNSTumourTaxonomy-NotOfficiallyWHO,cIMPACT-NOW)推荐意见)和临床试验进展,涉及成人弥漫性胶质瘤筛查、术前诊断、组织-分子病理学诊断、治疗及随访 。对提高诊疗水平具有重要的指导意义。在此,笔者对该指南进行简略的解读和介绍。一证据来源等级及推荐力度1.证据来源等级:依据美国神经病学学会(AmericanAcademyofNeurology,AAN)标准,对证据来源等级由高到低分为4类:Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类和Ⅳ类。2.推荐力度由强到弱分为3级:(1)A级:明确有效、无效或有害(至少1项可信的I类证据或至少2项一致、可信的II类证据);(2)B级:可能有效、无效或有害(至少1项可信的II类证据或压倒性的III类证据);(2)C级:可能有效、无效或有害(至少2项可信的III级证据)。二、指南细则1.流行病学与筛查胶质瘤全球年发病率约6/10万,男性患约为女性患者的1.6倍。胶质瘤的发病机制尚不明了,绝大多数胶质瘤为散发病例,对人群进行常规影像学筛查价值可能不大,目前也无预防胶质瘤发生的策略(Ⅳ类证据,C级推荐)。目前可以确定胶质瘤的发生与一些家族性肿瘤综合征有关(如:神经纤维瘤病I型、结节性硬化症、Turcot综合征、Li-Fraumeni综合征和Lynch综合征等)。因此,伴有此类肿瘤综合征的患者可以行神经影像学筛查,伴有相关基因突变或疑似遗传癌症综合症的患者可以考虑接受遗传咨询,并根据需要进行分子遗传学检测(Ⅳ类证据,C级推荐)。2.病史查体胶质瘤患者的临床表现一般包括新发癫痫、局灶性神经功能障碍(如:偏瘫,感觉障碍)、认知功能障碍、高颅压症状等。详细询问患者家族史和既往史可能发现与胶质瘤相关的家族遗传风险或罕见的外源性风险(如:射线)。全身查体可以帮助鉴别诊断中枢神经系统原发性肿瘤或转移瘤,以及是否存在手术禁忌症。制定临床计划需考虑患者KPS(KarnofskyPerformanceStatus)评分、神经功能、年龄以及个体治疗风险与获益等因素(Ⅳ类证据,A级推荐)。胶质瘤影像学检查首选MRI平扫与动态增强扫描(Ⅳ类证据,B级推荐)。MRI灌注成像和氨基酸代谢PET显像有助于判定肿瘤局部的代谢状态,对拟定活检的患者有一定参考价值。脑电图检查可以监测肿瘤相关性癫痫,并有助于鉴别患者意识状态变化的原因。《指南》还指出局部干预性治疗(包括放疗和实验性局部治疗)后的几个月内,发现神经影像改变的患者需考虑假性进展的可能(Ⅳ类证据,B级推荐)。同《胶质瘤多学科诊治(MDT)中国专家共识(2018)》相似,该《指南》仍然推荐采用多学科综合治疗模式,术前治疗方案需由包括神经外科、神经内科、神经放射、神经病理、肿瘤内科或儿童肿瘤等多学科医师共同讨论。4.肿瘤组织标本获取明确的组织-分子病理学诊断是胶质瘤治疗的基础。通常采取显微外科手术切除获得组织标本,若肿瘤不适合手术切除(如:肿瘤位置特殊或临床状况恶化),可行立体定向组织活检。一些分子病理标志物(如:IDH突变、1p/19q共缺失、MGMT启动子甲基化状态)在肿瘤组织中同质存在,此类分子标志物取样误差风险较低;而非同质类分子标记物,取样必须包括不同区域的肿瘤组织。因此,一些医疗中心更倾向于开颅活检,以确保获取足够的组织标本用于病理诊断。除非特殊情况,不考虑在组织病理诊断缺失条件下进行姑息性临床治疗。(Ⅳ类证据,不推荐)术中可以直接对肿瘤细胞或新鲜冰冻切片进行病理诊断;术后肿瘤组织标本可以用石蜡包埋固定,进行组织学染色和分子细胞遗传学研究;也可将部分肿瘤组织冷冻保存进行DNA和RNA检测。胶质瘤组织-分子病理学分型应遵循2016WHOCNS以及cIMPACT-NOW推荐意见(Ⅳ类证据,B级推荐)。IDH突变、1p/19q共缺失、组蛋白H3K27M突变、组蛋白H3.3G34R/V突变、TERT启动子突变、EGFR基因扩增、7号染色体获得联合10号染色体缺失(+7/–10)以及CDKN2A/B纯合子缺失等均是弥漫性胶质瘤的重要分子标记物。弥漫性胶质瘤应常规进行IDH1R132H蛋白突变以及细胞核ATRX表达免疫组化检测(Ⅳ类证据,B级推荐)。若IDH1R132H免疫组化结果阴性,可以对WHO2级和3级弥漫性星形胶质细胞瘤、少突胶质胶质瘤以及55岁以下胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)IDH1132密码子和IDH2172密码子测序分析(Ⅳ类证据,B级推荐)。IDH突变型星形细胞瘤常伴核ATRX缺失,不伴1p/19q联合缺失。IDH突变伴核ATRX缺失胶质瘤可以诊断星形细胞瘤。IDH突变伴核ATRX表达则应进行1p/19q联合缺失状态分析(Ⅱ类证据,B级推荐),IDH突变伴1p/19q联合缺失诊断少突胶质细胞瘤,根据组织学间变性特点又可分为WHO2级或3级。少突星形细胞瘤因缺乏特异性分子病理学特征,不再被归类为单独亚型。与2016WHOCNS不同,该《指南》将IDH突变型星形细胞瘤分为:①星形细胞瘤,IDH突变型,WHO2级;②星形细胞瘤,IDH突变型,WHO3级(替换了“间变型星形细胞瘤,IDH突变,WHO3级”)和③星形细胞瘤,IDH突变型,WHO4级(替换了“GBM,IDH突变,WHO4级”)。IDH野生型GBM与IDH突变型星形细胞瘤(WHO4级)虽然组织学相似,但生物学特点截然不同,《指南》规定GBM不在适用IDH突变型星形细胞瘤(WHO4级)。另外,罗马数字Ⅱ和Ⅲ在视觉上容易混淆,《指南》参考cIMPACT-NOW意见,推荐阿拉伯数字作为WHO分级标识。分子表型为IDH野生型和组蛋白H3状态星形细胞瘤,若组织病理学合并坏死和/或微血管增生则被归类为IDH野生型GBM;若组织病理未发现有坏死或微血管增生,则需检测相应分子病理标志物(如:7号染色体获得及10号染色体缺失(+7/-10)、EGFR扩增和TERT启动子突变),若存在上述一种分子病理学改变则归类为IDH野生型GBM,提示不良预后(Ⅳ类证据,B级推荐)。病灶位于中线结构(如:丘脑、脑桥、脑干和脊髓),同时伴有组蛋白H3.3或组蛋白H3.1的第27个氨基酸由赖氨酸突变为甲硫氨酸的弥漫性胶质瘤定义为H3K27M突变型WHO4级弥漫性中线胶质瘤。因此,弥漫性中线胶质需检测H3K27M突变(Ⅳ类证据,B级推荐)。另外,IDH野生型弥漫性胶质瘤可以考虑检测BRAFV600突变(Ⅳ类证据,C级推荐)。MGMT启动子甲基化状态对于弥漫性胶质瘤诊断价值不大,但MGMT启动子甲基化GBM和其他IDH野生型胶质瘤对烷化剂敏感,故《指南》推荐检测GBM的MGMT甲基化状态,尤其是年老或体弱患者,以指导应用化疗药物替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)(Ⅰ类证据,B级推荐)。IDH突变伴CDKN2A纯合缺失的弥漫性星形细胞瘤患者生存期(OverallSurvival,OS)较短,对于IDH突变型星形胶质瘤可以考虑检测CDKN2A/B纯合缺失状态(Ⅳ类证据,B级推荐)。6.治疗——一般建议 手术治疗:外科手术的目的是在不损伤神经功能的前提下,尽可能安全、最大程度切除肿瘤。神经导航系统、术中MRI、超声、电生理监测以及5-氨基乙酰丙酸荧光引导等技术均可辅助手术切除。《指南》认为肿瘤切除程度可以影响预后,手术应尽可能的全切除肿瘤(Ⅳ类证据,B级推荐),但需要注意的是,避免手术造成新的永久性神经功能障碍可能比专注于切除范围更重要(Ⅳ类证据,C级推荐)。放疗:有研究表明,大约90%的GBM患者肿瘤复发出现在瘤周2cm之内。《指南》建议行扩大照射野放射治疗,靶区包括影像学全肿瘤(瘤床)及瘤周1.0~2.0cm以覆盖肿瘤浸润的脑组织,并依据解剖边界修正。另外,还需增加0.3~0.5cm边界以减少患者体位的影响。放疗方案需依据肿瘤分型以及患者具体情况(如:年龄、KPS评分和残余肿瘤体积等)而定,一般在术后3–5周开始(常规剂量:50-60Gy,1.8-2Gy/次)。放疗总剂量>60Gy不能使恶性胶质瘤患者获益,对于年龄较大(>65-70岁)和预后较差(KPS<70)的患者,可以考虑短期超分割放疗(如:2.67Gy/次,15次分割)。化疗:常用的化疗药物包括DNA烷化剂(如:TMZ)和亚硝基脲类的烷化剂(如:洛莫司汀,卡莫斯汀,尼莫斯汀或福莫司汀)。贝伐单抗已被多个国家批准用于治疗复发GBM,但不能延长患者OS。不推荐的治疗方案:大量研究表明类固醇激素不仅不能改善患者OS,还可能干扰患者术后放、化疗及免疫治疗效果。对于无症状或症状轻微脑水肿患者,《指南》不推荐使用类固醇激素。另外,《指南》也不推荐使用未经临床证实有效的化疗药物治疗胶质瘤(如:伊立替康联合铂类药物虽然可以治疗多种肿瘤,但对于胶质瘤无效)。《指南》依据胶质瘤不同的组织-分子病理分型也给出的具体治疗方案:2.41少突胶质细胞瘤(IDH突变型,1p/19q共缺失,WHO2级)肿瘤全切,或年轻(年龄<40岁)且无神经功能症状(或仅伴有癫痫发作)未全切者可以考虑术后随访观察。术后如需辅助治疗,可行放疗/化疗(Ⅲ类证据,B级推荐)。2.42少突胶质细胞瘤(IDH突变型,1p/19q共缺失,WHO3级)肿瘤全切的年轻(年龄<40岁)且不伴神经功能障碍,尤其是无纯合CDKN2A/B缺失的患者,可以考虑术后随访观察。术后如需辅助治疗,可行放疗/化疗(Ⅱ类证据,B级推荐)。复发肿瘤复发可以考虑二次手术,治疗方案需参考首次治疗。若一线治疗方法无效,可以考虑选择选择贝伐单抗,但疗效尚不确定。2.43星形细胞瘤(IDH突变型,WHO2级)肿瘤全切的年轻(年龄<40-45岁)且无神经功能症状(或仅伴有癫痫发作)患者可以考虑术后观察。《指南》推荐肿瘤部分切除或活检的患者,术后行放疗/化疗(Ⅱ类证据,B级推荐)。复发肿瘤复发可以考虑二次手术,术后烷化剂化疗,未接受放疗者可行放疗。2.44星形细胞瘤(IDH突变型,WHO3级)术后放疗/TMZ化疗能明显延长OS(Ⅱ类证据,B级推荐)。复发肿瘤可以考虑二次手术,首次放疗至少12个月后可以考虑再次放疗,未接受化疗者,可行TMZ化疗。TMZ化疗基础上联用贝伐单抗不能延长患者的无进展生存期(Progression-FreeSurvival,PFS)或OS。2.45GBM(IDH野生型,WHO4级)《指南》推荐年龄<70岁且KPS>70GBM患者术后行放疗/6个周期TMZ化疗(stupp方案)(Ⅰ类证据,A级推荐)。MGMT启动子甲基化GBM患者对TMZ化疗敏感,而MGMT启动子未甲基化者对TMZ不敏感(Ⅱ类证据,B级推荐)。年龄≥70岁且KPS≥70患者,可以减少放疗总剂量(总剂量50Gy,1.8Gy/次);具有不利预后因素的患者(如高龄、低KPS评分)可以考虑大分割放疗(如:有研究指出40Gy,15次分割与60Gy,30次分割疗效相似);不适合联合放化疗的老年患者,可依据MGMT甲基化状态制定治疗方案:MGMT启动子未甲基化(或甲基化状态未知)可接受单独大分割放疗,MGMT启动子甲基化可接受单独TMZ化疗(5/28方案,持续12个月或直至疾病进展)(Ⅱ类证据,B级推荐);低KPS评分巨大或多发病灶患者,尤其在活检后治疗方案不统一情形下,可以考虑支持和姑息性治疗。虽然一项开放标签III期试验结果提示肿瘤电场治疗(TTF)联合TMZ化疗可以延长新诊断GBM患者PFS和OS,但是TTF作用机制不明确、研究数据还有争议,TTF作为新诊断GBM标准治疗方案的可行性和成本效益仍有很大争议。复发GBM复发尚无标准的治疗方案,治疗方案选择需参考年龄、KPS、MGMT启动子甲基化状态、先前治疗方法以及疾病进展过程等。可以考虑再次手术、放疗和化疗(亚硝基脲类或TMZ)。贝伐单抗是否能延长复发GBM患者OS还需进一步验证(Ⅱ类证据,B级推荐)。2.46H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤,WHO4级此类胶质瘤位于中线区(如:脑干、丘脑和脊髓),通常MGMT启动子未甲基化,手术存在局限性,除放疗外其它方法疗效不明确,患者预后很差。2.47H3.3G34-突变型弥漫性半球胶质瘤,WHO4级此类胶质瘤好发于青少年,多数患者MGMT启动子甲基化,可以考虑放、化疗。2.5随访治疗结束后可间隔2-6个月影像学随访,病情稳定或低级别胶质瘤可延长随访时间,并根据临床变化调整。必要时行心理咨询干预和神经康复治疗。8)不推荐治疗方案大量研究表明类固醇激素不仅不能改善患者OS,还可能干扰患者术后放、化疗及免疫治疗效果。对于无症状或症状轻微脑水肿患者,《指南》不推荐使用类固醇激素。另外,《指南》也不推荐使用未经临床证实有效的化疗药物治疗胶质瘤(如:伊立替康联合铂类药物虽然可以治疗多种肿瘤,但对于胶质瘤无效)。三、结语2016WHOCNS的修订使得胶质瘤诊疗常规发生了重大变化,EANO回顾大量文献制定的新指南为胶质瘤的诊断和治疗提供了重要的参考。指南强调整个诊疗计划中应遵循多学科综合治疗模式,尤其要重视神经功能康复训练。另外,许多罕见胶质瘤病种还缺乏临床数据和治疗建议,指南还需在今后的临床和基础研究中不断验证和完善。参考文献: (略)杜伟,等.欧洲神经肿瘤学会《成人弥漫性胶质瘤诊断和治疗指南(2020)》解读[J].郑州大学学报(医学版),2022,57(3):336-339.
摘要 2022年美国临床肿瘤协会(ASCO)、神经肿瘤学会(SNO)和美国放射治疗及肿瘤学会(ASTRO)发布了《ASCO/SNO/ASTRO脑转移瘤治疗指南》。该指南综合了相关领域循证医学证据,对脑转移瘤主要治疗方案给出了综合性治疗建议,具有很强的实践性。本文对该指南进行解读,以供参考。正文脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤,有报道其发病率可高达原发性脑肿瘤的3~10倍,其中肺癌脑转移是最常见的类型,其发生率明显高于乳腺癌、黑色素瘤、肾癌和胃肠道肿瘤。由于脑转移瘤患者的年龄、一般身体状况、原发肿瘤类型,转移瘤的数量、大小、部位、病理学类型以及患者的症状、预期疗效等不尽相同,使得脑转移瘤的治疗方案十分复杂。为此,美国临床肿瘤协会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)、神经肿瘤学会(theSocietyforNeuro-Oncology,SNO)和美国放射治疗及肿瘤学会(AmericanSocietyforRadiotherapyandOncology,ASTRO)在回顾大量文献的基础上以循证医学为基础,制定了2022版《ASCO/SNO/ASTRO脑转移瘤治疗指南》(以下简称《指南》)。该《指南》对脑转移瘤主要治疗方案(手术治疗、放射治疗、全身治疗等)给出了综合性治疗建议,具有很强的实践性。此外,《指南》还十分重视治疗过程对患者神经认知功能的保护,对肺癌、黑色素瘤和乳腺癌等不同类型脑转移瘤分别给出了指导意见。在此,笔者对《指南》的主要内容进行简略的解读和介绍。一、推荐类型、证据质量和推荐强度推荐类型:包括来源于循证医学或非正式共识的推荐;证据质量由高到低分别为:高、中等、低、不足;推荐强度由高到低分为:强、中度、弱、无推荐。二、指南细则(一)手术治疗手术可以切除脑转移瘤组织,缓解颅内高压,并明确病理学诊断。特别适合病变体积较大、病理学性质不明确、易于手术切除、占位效应明显或导致脑积水的患者,手术有望延长患者的生存期。但是对于颅内多发转移瘤、转移瘤体积较小或颅外疾病未得到控制者,选择手术还是非创伤性治疗[如:立体定向放射外科治疗(stereotacticradiosurgery,SRS)]则需要医生团队依据患者的具体病情综合考虑。由于脑转移瘤病情的复杂性,该《指南》并未依据脑转移瘤的数量、大小、部位等给出具体手术方案,仅给出了综合性指导意见:(1)未发现原发病灶的疑似脑转移瘤患者可以通过手术切除病灶并获得病理学诊断;(2)具有占位效应的大体积脑转移瘤患者可能从手术治疗中获益;(3)多发性脑转移瘤伴或不伴颅外疾病控制欠佳者可能无法从手术中获益,除非颅外疾病得到控制。推荐类型:非正式共识;证据质量:混合;推荐强度:中等。由于缺乏手术方式(分块或整体切除病灶)对预后影响的研究,切除病灶的手术方式可以根据术中具体情况而定。推荐类型:非正式共识;证据质量:低;推荐强度:无推荐。(二)激光间质热疗(laserinterstitialthermaltherapy,LITT)LITT可以在实时MRI引导下,将激光通过光纤作用于靶点,通过升温和光凝固迅速发生不可逆性坏死,对于颅脑肿瘤具有广泛应用前景。但目前多为小样本的回顾性临床分析,《指南》无法对LITT用于脑转移瘤的治疗给出推荐(类型:非正式共识;证据质量:低;推荐强度:无推荐)。(三)放射治疗1.全脑放疗(wholebrainradiationtherapy,WBRT):WBRT照射范围广,对颅内潜在的转移瘤病灶、合并脑膜转移有较好的控制作用,是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一;但由于受到放疗总剂量的限制,易导致局部肿瘤未控或复发。对于身体状况良好、合并症较少的单发脑转移瘤患者,2019版《AANS-CNS成人脑转移瘤治疗的循证医学指南》直接推荐手术切除+WBRT作为一线治疗方案,以延长患者的生存期及更好地控制局部病灶。然而,有关采用WBRT治疗低Karnofsky功能状态评分(KPS)的脑转移瘤患者的临床研究较少。一项非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)脑转移瘤Ⅲ期随机对照临床试验结果提示,在对症支持治疗(入组患者不适合手术或SRS治疗)的基础上增加WBRT不能延长KPS<70分的NSCLC脑转移瘤患者的总生存期(overallsurvival,OS)或质量调整寿命年(quality-adjustedlifeyears,QALYs)。因此,《指南》建议对于KPS≤50分或未接受全身治疗的KPS<70分的脑转移瘤患者不需行放疗(类型:循证;证据质量:低;推荐强度:中度)。WBRT会导致认知功能损伤。一般认为,WBRT导致的认知功能损伤最早可发生在WBRT后第3个月,并可随患者的存活长期存在。美金刚(Memantine)因能治疗血管性痴呆可作为改善记忆功能的药物,一项Ⅲ期美国肿瘤放射治疗协会(RadiationTherapyOncologyGroup,RTOG)0614试验,给予纳入554例接受WBRT治疗脑转移瘤的患者口服Memantine,结果显示WBRT+Memantine虽然不能改善患者的总体预后,但可显著降低认知功能损伤的发生率;同时,口服Memantine也表现出良好的临床耐受,并未发生严重的不良反应。海马与认知功能密切相关,目前大多数研究认为电离辐射引起的认知障碍与海马受损密切相关。海马保护性全脑放疗(hippocampalavoidanceWBRT,HA-WBRT)是在保证病变脑组织得到足够的放射治疗剂量的前提下,同时降低海马解剖区受照射剂量的疗法。一项Ⅲ期NRGCC001试验纳入518例脑转移瘤患者进行研究,HA-WBRT+Memantine组与WBRT+Memantine组的对比结果显示,两组患者的无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)和OS的差异无统计学意义,但HA-WBRT+Memantine组认知功能损伤的发生率WBRT+Memantine组降低了26%,差异有统计学意义。因此,《指南》强烈建议拟接受WBRT、病变未累及海马,且预期OS≥4个月的患者,应接受HA-WBRT+Memantine(类型:循证;证据质量:高;推荐强度:强)。2.SRS:SRS可以将大剂量放射线准确地聚焦于靶点,具有定位精确、剂量集中、对周围组织损伤轻、认知功能损害小等优点,能够控制局部肿瘤进展,缓解神经系统症状。最初SRS主要用于单发小体积脑转移瘤的治疗,但随着放疗设备及技术的进步,SRS的适应证越来越广泛,现已逐渐成为脑转移瘤的重要治疗手段。至今已有许多手术、WBRT、SRS单独或联合治疗脑转移瘤的临床试验,《指南》协作组认为,对于有1~4个脑转移瘤的患者,采用单独SRS治疗与WBRT治疗(未服用Memantine、无海马保护)的OS无明显差异。另外,相较于单独SRS治疗组,SRS+WBRT(未服用Memantine、无海马保护)组患者的OS并未延长,但SRS+WBR组认知功能损伤的发生率却明显增高。目前,HA-WBRT或HA-WBRT+Memantine治疗脑转移瘤的临床试验较少,还缺乏SRS与HA-WBRT+Memantine影响认知功能的直接临床对照研究。考虑到对患者认知功能的保护,《指南》建议行SRS治疗1~4个未手术切除的直径<3或4cm的脑转移瘤(不包括小细胞癌)的患者。(类型:循证;证据质量:中等;推荐强度:中度)目前,关于手术+SRS+WBRT治疗脑转移瘤的临床研究还很少。手术+WBRT虽然可以更好地控制颅内肿瘤复发,但可加重患者认知功能损伤;而手术+SRS可以增加对术区瘤床控制,减少放射性坏死。《指南》认为,对于1~2个脑转移瘤切除术后的患者,如果术区放疗安全,可以行SRS治疗[本建议是基于单次分割SRS和WBRT(未服用Memantine、无海马保护)的临床研究];另外,《指南》未能给出SRS的具体使用方案(类型:循证;证据质量:中等;推荐强度:中度)。对于>4个未切除或>2个手术切除的脑转移瘤且身体状况较好(KPS≥70分)的患者,《指南》认为,SRS、WBRT或SRS+WBRT治疗均是合理的选择。但由于缺乏足够的证据支持,《指南》还无法依据转移瘤的体积、数量、生长速度等特征给出具体的治疗建议。另外,考虑到对认知功能的保护,《指南》认为,SRS可能更适合于预后较好或全身治疗有效的患者(类型:非正式共识;证据质量:低;推荐强度:弱)。对于拟接受手术+放疗的患者,《指南》未能对治疗顺序和时机给出建议(类型:非正式共识;证据质量:低;推荐强度:无推荐)。3.放疗增敏剂(radiationsensitizers):放射增敏剂指与放疗同时应用可以改变肿瘤细胞对放射的反应性,增强放疗效果的化合物。由于缺乏足够的循证医学支持,《指南》不推荐脑转移瘤患者使用放疗增敏剂(类型:循证;证据质量:低;推荐强度:强)。(四)全身治疗有研究报道,20%~40%的恶性肿瘤患者在其疾病发展过程中发生肿瘤脑转移。全身治疗主要包括化疗、免疫治疗及分子靶向治疗。至今缺乏脑转移瘤患者高质量的全身治疗临床研究,《指南》仍旧肯定局部治疗(手术和放疗)的重要性,强烈建议有颅脑症状的脑转移瘤患者,无论采取何种全身治疗方案,都应按照本《指南》的建议给予局部治疗(类型:循证;证据质量:高;推荐强度:强)。考虑到局部治疗的并发症,有观点认为无颅脑症状的脑转移瘤患者可以先行全身治疗,延迟局部治疗直至脑转移进展。对此,《指南》持慎重态度,认为应当进行多学科(神经内科或肿瘤内科、神经外科及放疗科等)共同评估此类患者延迟局部治疗的潜在获益/风险比后,才能决定是否需要延迟治疗。目前,《指南》建议只有如下特定分型的无症状脑转移瘤患者接受全身治疗后才可以考虑延迟局部治疗(类型:循证;证据质量:高;推荐强度:强)。(1)NSCLC:表皮生长因子受体(EGFR)突变型NSCLC脑转移患者考虑使用奥希替尼(Osimertinib)或埃克替尼(Icotinib);间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排:NSCLC脑转移患者考虑使用阿来替尼(Alectinib)、布加替尼(Brigatinib)或色瑞替尼(Ceritinib);程序性死亡受体配体1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)表达且对免疫治疗敏感,已使用过培美曲塞(Pemetrexed)+铂类药治疗的脑转移患者,可以考虑增加博利珠单抗(Pembrolizumab)。此类无脑转移症状的患者可以考虑延迟局部治疗,直到脑转移进展(类型:非正式共识;证据质量:低;推荐强度:弱)。(2)黑色素瘤:黑色素瘤脑转移患者考虑使用伊匹木单抗(Ipilimumab)+纳武利尤单抗(Nivolumab);BRAF-V600E突变型黑色素瘤脑转移患者考虑使用达拉非尼(Dabrafenib)+曲美替尼(Trametinib)。此类无脑转移症状的患者可以考虑延迟局部治疗,直到脑转移进展(类型:非正式共识;证据质量:低;推荐强度:弱)。(3)乳腺癌:人表皮生长因子受体-2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)阳性表达的乳腺癌脑转移患者,经曲妥珠单抗(Trastuzumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)和(或)曲妥珠单抗-美坦新共轭物(Trastuzumabemtansine)治疗后疾病仍进展,可以考虑使用图卡替尼(Tucatinib)+曲妥珠单抗+卡培他滨(Capecitabine)联合治疗。此类无脑转移症状的患者可以考虑延迟局部治疗,直到脑转移进展(类型:非正式共识;证据质量:低;推荐强度:弱)。三、结语 ASCO/SNO/ASTRO在系统回顾文献基础上制定的《指南》为脑转移瘤治疗提供了重要参考价值。由于脑转移瘤患者病情复杂,且存在较大个体差异,因此临床医生还需要与患者和(或)家属充分沟通后制定个体治疗方案。另外,指南本身还需要在实践中不断验证和完善。参考文献(略)杜伟,等.2022版《ASCO/SNO/ASTRO脑转移瘤治疗指南》解读.中华神经外科杂志,2022,38(7):649-652