打“升白针”的利与弊1.化疗后引起的骨髓抑制主要表现为白细胞的降低在肿瘤化疗过程中,因为化疗药物抑制骨髓造血,导致白细胞下降,有时甚至可以使白细胞数降至500个每微升,这时就被称为粒细胞缺乏期,这样的时期会导致机体免疫力严重下降,可能继发肺部、肠道、口腔、肛周粘膜等部位感染,是化疗最普遍也是最严重的毒副作用。为了尽快恢复骨髓的造血功能,临床上应用骨髓造血集落刺激因子(G-CSF)来刺激骨髓快速造血,其中提升白细胞的针剂应用比较普遍。一般在化疗的大概第十天左右,骨髓抑制最严重,然后造血功能才开始开始恢复。因此化疗后监测白细胞不仅第一周要密切监测,第二周是下降的顶峰,更要密切监测。2.白细胞减少症和粒细胞缺乏症的临床表现1.白细胞减少症:一般有头晕,乏力,四肢酸软,食欲减退,低热,失眠等非特异性症状。少数无症状,部分病人则反复发生口腔溃疡、肺部感染或泌尿系感染。2.粒细胞缺乏症:起病多急骤,常有高热、寒战、头痛、疲乏或极度衰弱。有时口腔、鼻腔、皮肤、直肠、肛门、阴道等黏膜处可出现坏死性溃疡。对药物过敏者,可同时发生剥脱性皮炎,严重者可发生中枢神经系统症状。常迅速发生败血症或脓毒血症而导致死亡。3.升白针主要作用原理刺激骨髓造血细胞加快速度生成白细胞,以维持机体的免疫。如果病人长期应用升白针,会很容易造成骨髓造血细胞的“疲劳”,一旦停止升白针,反而无法维持正常的免疫力。4.升白针最明显的副作用其最典型的副作用是会引起骨头酸痛,这是过度加快骨髓造血细胞生产白细胞的缘故。一般停止打升白针一段时间后缓解。以粒细胞降低为主,升白针造成的白细胞的急剧增高仅仅是一个调动骨髓后产生的现象,停药后会逐渐降至正常,不要太担心,对身体也不会有太大的影响。只是,下次记得打升白针的过程中要监测血象,一般打到白细胞达一万以上即可。在初始使用升白针时没有什么感觉,有时皮下注射一到两次,每次可以用到300微克。连续几天打针后,这时骨髓造血加速,由于细胞的快速增长,病人可以明显感觉不适,主要表现为整个脊柱,特别是腰骶部胀痛,有时是搏动性的抽痛,疼痛也常发生在双髋部、双肩部等骨髓造血活跃的部位,这种感觉是非常明显而且难以承受的,仿佛里面有锥子在钻一样,连直起腰都很困难。一般会持续2到3天,逐渐缓解。5.中医治疗的优势白细胞减少症和中性粒细胞缺乏症根据其临床特点,属于中医学"气虚"“血虚”“肾虚”的范畴。中医予以补肾填髓,益气养血等治疗在化疗前和化疗后持续干预,可以较好地预防或减弱骨髓抑制的发生;中医药的作用是使骨髓自发地产生源源不绝的造血功能,而不是通过刺激的方式使它过度消耗;从而使患者在化疗过程中体质强壮,保持良好的免疫功能状态,同时增加化疗的疗效,起到减毒增效、事半功倍的效果。
诸般怪症,皆属于湿痰。在恶性肿瘤的发展过程中,寒湿瘀毒在其中发挥了重要的作用;湿性黏腻,久着不去,化为瘀毒,而成肿瘤;并且在情志郁滞、疲劳亚健康状态、免疫功能异常等情况下,加剧病情进展。正常细胞无限分裂为肿瘤细胞,内部基因也随之发生突变。化疗可以有效直接杀灭肿瘤细胞,但并不能完全斩草除根;当机体免疫功能状态恶化时,肿瘤细胞又会卷土重来,迅速进展。痰是构成肿瘤瘤体有形成分的重要因素,但由于痰毒胶着黏腻的特点,为恶性肿瘤的治疗增加了很大难度。若毒陷邪深,则非攻不克,《素问至真要大论》云:“结者散之”。痰毒为患,当以豁痰解毒法,所以临床上用热透灸法以温阳化阴毒,消肿散结、以毒攻毒、托毒外出,以建奇功。热透灸以陈艾为主,以强大热力和药力共同作用,量大力雄;热灸之力,通十二经,入三阴,可化解瘀毒、豁痰解毒,拔出深陷于内之邪毒。此外,透灸疗法改善人体免疫功能,使人体抗病能力增强;同时改善肿瘤局部微环境,增强化疗的敏感性,使化疗事半功倍。灸督脉、神阙、中脘、足三里等穴位,可以补肾强督、健脾益肾,预防化疗后骨髓抑制,改善化疗消化道厌食等症状,整体提高患者生存质量。我们以督脉灸法,化疗前后连续予以督脉灸,每日3-5壮,连续10天,可以明显预防化疗后骨髓抑制。癌毒湿邪缠绵日久,非阳热不能化,灸法在肿瘤免疫中正在发挥越来越大作用,上海肺科医院中西医结合科用灸法将为肿瘤患者提供更多的福音。上海市肺科医院中西医结合科 王丽新
临床上肺癌常见症状主要有咳嗽、咯血、胸闷、气促、喘憋、胸痛、声音嘶哑、消瘦、乏力等。中医文献描述的肺积、息贲等病症,与肺癌的临床表现有许多相似之处。如《素问咳论》的“肺咳之状,咳而喘息有音,甚则咳血”。《灵枢邪气脏腑病形》日:“肺脉……微急为肺寒热,怠惰,咳唾血,引腰背胸”。《灵枢经》谓:“大骨枯槁,大肉陷下,胸中气满,喘息不便,内痛引肩项,身热脱形破胭”。咳嗽是肺癌最常见的症状之一,很多患者因为咳嗽起病就诊从而确诊。本文就从肺癌常见的症状之咳嗽,结合《黄帝内经》原文对咳嗽的“病”,“证”,及“症”的关系进行分析和解读。中医学认为,咳嗽是指肺失宣降,肺气上逆作声,咳吐痰液而言,为肺系疾病的主要证候之一。有声无痰为咳,有痰无声为嗽,一般多痰声并见,难以截然分开,故以咳嗽并称。“咳嗽”一词,首见于《黄帝内经》,是肺气失于宣降而上逆的一种病理表现。《内经》认为咳嗽病位在肺,且与五脏六腑皆有关系,《素问咳论篇》有“肺之令人咳”,“五脏六腑皆令人咳,非独肺也”。“病”,即疾病,是致病邪气作用于人体,人体正气与之抗争而引起的机体阴阳失调、脏腑组织损伤或生理功能障碍的一个完整的生命过程。《黄帝内经》中作为“病”论述的“咳嗽",集中体现在《咳论》专题论述咳嗽的篇章中。如《素问生气通天论》篇中云:“秋伤于湿,上逆而咳”。《灵枢经论疾诊尺》篇和《素问阴阳应象大论》篇中云:“秋伤于湿,冬生咳嗽”。湿邪侵袭人体,导致正气与之抗争,引起肺气宣降的生理功能失常,或者湿邪盘踞上焦,影响肺气正常生理功能的发挥,肺气因而上逆,产生咳嗽,这是一个完整的生命过程。“证”,即证候,是疾病过程中某一阶段或某一类型的病理概括,一般由一组相对固定的有内在联系的、能揭示疾病某一阶段或某一类型的病变本质的症状和体征构成”。“症”,即症状和体征的总称,是疾病过程中表现出的个别、孤立的现象,可以是病人异常的主观感觉或行为表现,也可以是医生检查病人时发现的异常征象”。由于《黄帝内经》成书的年代,没有出现“症”这个字,因此,《黄帝内经》中作为“证”论述的“咳嗽”,包括了今天临床中所讲的症状和证候的全部内容。如《素问宣明五气论》篇中云:“五气所病,心为噫,肺为咳,肝为语,脾为吞,肾为欠为嚏”。《素问刺腰痛论》篇中云:“肉里之脉,令人腰痛,不可以咳,咳则筋缩急”。《素问脉解论》篇中云:“所谓呕咳上气喘者,……所谓咳则有血者,……”。《素问调经论》篇中云:“气有余则喘咳”。《素问四时刺逆从论》篇中云:“中肺三日死,其动为咳”等,这些“咳”都做为“证”或“症”来论述咳嗽。
曾几何时,晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者只能接受化疗。但是,其疗效已经到了一个瓶颈期,无法再进一步。可喜的是,随着人们对分子遗传学认识的不断增强,NSCLC被细分为各种不同的分子亚型,并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用,明显改善了NSCLC患者的预后。带有表皮生长因子受体(EGFR)突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的肿瘤患者的一线治疗中,化疗并没有一席之地,除非该患者的“可药化驱动基因(druggable driver oncogene)”缺失。2015年2月17日Kumarakulasinghe等在respirology上发布综述,全面讨论临床相关的驱动基因突变的情况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在2014年,预计将有224210名新确诊的肺癌患者,而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里,人类面对晚期NSCLC只能使用“含铂类药物的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比,虽然一定程度上增加了患者总生存期(OS),但它的上限也仅限于20%的反应率和8-10个月的中位生存期。随着分子遗传学研究的不断进展,人们慢慢尝试识别导致NSCLC的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生,而它存在的基础,是“肿瘤的生存非常依赖于单一的癌基因表达”这一观点。具体到NSCLC,其癌基因依赖特性已被证明,也因此诞生了各种特异性的分子靶向药物。肺腺癌作为占据NSCLC总数50%以上的大户,是最常见的组织亚型。这样分型的意义在于,随机试验结果表明,非鳞状NSCLC使用铂-培美曲塞效果优于铂-吉西他滨。肺腺癌可以根据相关驱动基因突变进一步细分成更多的亚群(图1)。截止目前,这些驱动基因包括EGFR,KRAS,HER2,PIK3CA,BRAF,MET基因突变和ALK,ROS1和RET基因重排。鳞状细胞癌在NSCLC中排名第二,大约占20-30%的病例。在鳞状细胞癌中,EGFR基因突变非常罕见,只有成纤维细胞生长因子受体-1(FGFR1)的基因扩增,盘状结构域受体2(DDR2)基因突变和PI3KCA基因的扩增和突变比较常见。针对上述变异的靶向治疗药物在临床上也确实非常有效。回顾性研究显示,亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFR TKI治疗的敏感率。这个结论的分子基础是,18-21号外显子突变(最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变)能编码出大量EGFR酪氨酸激酶,上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变,占总突变情况的5%-10%。18号外显子的突变能增加EGFR TKI的敏感性,而20号外显子的突变却会导致EGFR TKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中,大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人,这项比例高达50-60%。多项研究表明,对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者,应用TKI治疗在反应率(ORR)、无进展生存期(PFS)和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究(IPASS)结果表明,对于经选择的NSCLC患者,吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR野生型患者,TKI治疗效果并不理想,1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中,吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此,晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测,并根据突变情况选择是否行EGFR TKI一线治疗。一般情况下患者对EGFR TKI耐受性良好。EGFR TKI常见的副作用包括痤疮形式皮疹,皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗,很少出现3级-4级不良反应,故较少出现调整剂量和停药。坏消息是,所有接受TKI治疗的患者最终会出现耐药,并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是,人们经过反复活检已经发现了TKI治疗耐药的部分分子机制。比如,大约有50%的获得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子(T790M)变异。此外,MET扩增(5%)、HER-2扩增(8%)、PI3K突变(5%)及NSCLC转变为小细胞肺癌(18%)等也是常见的耐药机制。基于此,新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径,如T790M、HER2、MET及PI3KCA等。比如第二代的不可逆EGFR TKI阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。这意味着他们能在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人,不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFR TKI耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代EGFR TKI治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中,阿法替尼已被推荐作为EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代EGFR TKI(CO-1686和AZD9291)对T790M的选择性更高,临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明,CO-1686和AZD9291对经一代EGFR TKI治疗过,且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者,ORR分别达到58%和64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。EML4-ALK是新发现的肺腺癌驱动基因。ALK基因重组并不多见,仅占非小细胞肺癌的4%-7%。它更容易出现在既往少量/无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型常常是腺癌,更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌。约33%非EGFR和KRAS突变的NSCLC患者会出现EML4-ALK突变。而且,EML4-ALK突变有很强的排他性,即当它突变时,其他驱动基因往往不会发生变异。临床上常用的ALK抑制剂包括克唑替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)和alectinib。在一项III期研究中,与化疗相比,克唑替尼用于初治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者,其ORR(45%:74%)和PFS(7个月:10.9个月)均有显著提高。在另一项III期研究中,克唑替尼用于经治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者的临床疗效也明显优于单药化疗(ORR 65%:20%;PFS 7.7个月:3个月)。克唑替尼的多种耐药机制也慢慢被报道。如二次突变的ALK酪氨酸激酶结构域(最常见的是L1196M突变),ALK拷贝数增加,以及新的驱动基因出现(如EGFR和KRAS突变)等。对耐药机制的理解决定着未来靶向药物发展的方向。最近,美国药品食品管理局(FDA)批准色瑞替尼用于ALK阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者。ROS1全称c-ros原癌基因,是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ROS1染色体的易位可以激活ROS1激酶活性。ROS1常常出现在从不吸烟的年轻人身上。通常的病理类型为腺癌。突变者约占NSCLC总数的3%。临床研究显示,克唑替尼对ROS1阳性的NSCLC有效,其ORR达56%。BEAF基因突变BRAF基因能编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是RAF家族的一员。BRAF能通过磷酸化MEK和激活下游的ERK信号通路介导肿瘤发生。只有1%-3%的非小细胞肺癌会出现BRAF基因突变,这其中有50%是BRAF V600E位点突变。BRAF基因突变更容易出现腺癌中,而BRAF V600E在女性和不吸烟的患者中更常见。BRAF抑制剂有达拉菲尼(dabrafenib)和威罗菲尼(vemurafenib),他们对BRAF V600E突变的NSCLC患者有效。MET过表达MET是一种络氨酸激酶受体,它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关,酪氨酸激酶的过度激活,导致其下游信号途径的激活,最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮-间充质转化(EMT)等。大约7%的NSCLC患者可出现MET的过表达。初步数据表明,克唑替尼治疗MET过表达的非小细胞肺癌可有33%的反应率。而对于那些MET高度过表达的患者,反应率为67%。KRAS基因突变KRAS是RAS家族的一员。KRAS的突变会持续刺激细胞生长,并阻止细胞死亡,从而导致肿瘤的发生。伴有KRAS基因突变的NSCLC患者会有更高的复发和转移几率。腺癌、吸烟史及白色人种是KRAS突变的危险因素。目前并没有治疗KRAS基因突变的晚期非小细胞肺癌药物,各大公司的研究重点也都集中在KRAS的下游通路上,如MEK。肿瘤的EGFR和ALK基因检测正逐步成为常规检测项目,而更多的检测也亟待进行。现在的问题是,连续的检测多个基因会导致该项工作效率低下。最近的一项研究证明,原则上多重检测是可行的。通过多重检测,可以快速的为肺腺癌患者找到突变的基因并选择对应的分子靶向药物,可以显著的改善患者生存期。与此同时,新的癌驱动基因正源源不断的被发现。在一个肺腺癌的全面基因组学研究上,人们发现75%以上的遗传改变是靶向性的。另一项针对肺鳞状细胞癌的基因组研究结果则表明,长时间暴露于致癌微环境会致癌,不管你是什么人种,也不管你生活在哪里。曾几何时,晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者只能接受化疗。但是,其疗效已经到了一个瓶颈期,无法再进一步。可喜的是,随着人们对分子遗传学认识的不断增强,NSCLC被细分为各种不同的分子亚型,并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用,明显改善了NSCLC患者的预后。带有表皮生长因子受体(EGFR)突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的肿瘤患者的一线治疗中,化疗并没有一席之地,除非该患者的“可药化驱动基因(druggable driver oncogene)”缺失。2015年2月17日Kumarakulasinghe等在respirology上发布综述,全面讨论临床相关的驱动基因突变的情况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在2014年,预计将有224210名新确诊的肺癌患者,而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里,人类面对晚期NSCLC只能使用“含铂类药物的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比,虽然一定程度上增加了患者总生存期(OS),但它的上限也仅限于20%的反应率和8-10个月的中位生存期。随着分子遗传学研究的不断进展,人们慢慢尝试识别导致NSCLC的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生,而它存在的基础,是“肿瘤的生存非常依赖于单一的癌基因表达”这一观点。具体到NSCLC,其癌基因依赖特性已被证明,也因此诞生了各种特异性的分子靶向药物。肺腺癌作为占据NSCLC总数50%以上的大户,是最常见的组织亚型。这样分型的意义在于,随机试验结果表明,非鳞状NSCLC使用铂-培美曲塞效果优于铂-吉西他滨。肺腺癌可以根据相关驱动基因突变进一步细分成更多的亚群(图1)。截止目前,这些驱动基因包括EGFR,KRAS,HER2,PIK3CA,BRAF,MET基因突变和ALK,ROS1和RET基因重排。鳞状细胞癌在NSCLC中排名第二,大约占20-30%的病例。在鳞状细胞癌中,EGFR基因突变非常罕见,只有成纤维细胞生长因子受体-1(FGFR1)的基因扩增,盘状结构域受体2(DDR2)基因突变和PI3KCA基因的扩增和突变比较常见。针对上述变异的靶向治疗药物在临床上也确实非常有效。回顾性研究显示,亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFR TKI治疗的敏感率。这个结论的分子基础是,18-21号外显子突变(最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变)能编码出大量EGFR酪氨酸激酶,上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变,占总突变情况的5%-10%。18号外显子的突变能增加EGFR TKI的敏感性,而20号外显子的突变却会导致EGFR TKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中,大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人,这项比例高达50-60%。多项研究表明,对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者,应用TKI治疗在反应率(ORR)、无进展生存期(PFS)和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究(IPASS)结果表明,对于经选择的NSCLC患者,吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR野生型患者,TKI治疗效果并不理想,1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中,吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此,晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测,并根据突变情况选择是否行EGFR TKI一线治疗。一般情况下患者对EGFR TKI耐受性良好。EGFR TKI常见的副作用包括痤疮形式皮疹,皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗,很少出现3级-4级不良反应,故较少出现调整剂量和停药。坏消息是,所有接受TKI治疗的患者最终会出现耐药,并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是,人们经过反复活检已经发现了TKI治疗耐药的部分分子机制。比如,大约有50%的获得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子(T790M)变异。此外,MET扩增(5%)、HER-2扩增(8%)、PI3K突变(5%)及NSCLC转变为小细胞肺癌(18%)等也是常见的耐药机制。基于此,新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径,如T790M、HER2、MET及PI3KCA等。比如第二代的不可逆EGFR TKI阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。这意味着他们能在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人,不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFR TKI耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代EGFR TKI治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中,阿法替尼已被推荐作为EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代EGFR TKI(CO-1686和AZD9291)对T790M的选择性更高,临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明,CO-1686和AZD9291对经一代EGFR TKI治疗过,且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者,ORR分别达到58%和64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。EML4-ALK是新发现的肺腺癌驱动基因。ALK基因重组并不多见,仅占非小细胞肺癌的4%-7%。它更容易出现在既往少量/无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型常常是腺癌,更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌。约33%非EGFR和KRAS突变的NSCLC患者会出现EML4-ALK突变。而且,EML4-ALK突变有很强的排他性,即当它突变时,其他驱动基因往往不会发生变异。临床上常用的ALK抑制剂包括克唑替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)和alectinib。在一项III期研究中,与化疗相比,克唑替尼用于初治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者,其ORR(45%:74%)和PFS(7个月:10.9个月)均有显著提高。在另一项III期研究中,克唑替尼用于经治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者的临床疗效也明显优于单药化疗(ORR 65%:20%;PFS 7.7个月:3个月)。克唑替尼的多种耐药机制也慢慢被报道。如二次突变的ALK酪氨酸激酶结构域(最常见的是L1196M突变),ALK拷贝数增加,以及新的驱动基因出现(如EGFR和KRAS突变)等。对耐药机制的理解决定着未来靶向药物发展的方向。最近,美国药品食品管理局(FDA)批准色瑞替尼用于ALK阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者。ROS1全称c-ros原癌基因,是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ROS1染色体的易位可以激活ROS1激酶活性。ROS1常常出现在从不吸烟的年轻人身上。通常的病理类型为腺癌。突变者约占NSCLC总数的3%。临床研究显示,克唑替尼对ROS1阳性的NSCLC有效,其ORR达56%。BEAF基因突变BRAF基因能编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是RAF家族的一员。BRAF能通过磷酸化MEK和激活下游的ERK信号通路介导肿瘤发生。只有1%-3%的非小细胞肺癌会出现BRAF基因突变,这其中有50%是BRAF V600E位点突变。BRAF基因突变更容易出现腺癌中,而BRAF V600E在女性和不吸烟的患者中更常见。BRAF抑制剂有达拉菲尼(dabrafenib)和威罗菲尼(vemurafenib),他们对BRAF V600E突变的NSCLC患者有效。MET过表达MET是一种络氨酸激酶受体,它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关,酪氨酸激酶的过度激活,导致其下游信号途径的激活,最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮-间充质转化(EMT)等。大约7%的NSCLC患者可出现MET的过表达。初步数据表明,克唑替尼治疗MET过表达的非小细胞肺癌可有33%的反应率。而对于那些MET高度过表达的患者,反应率为67%。KRAS基因突变KRAS是RAS家族的一员。KRAS的突变会持续刺激细胞生长,并阻止细胞死亡,从而导致肿瘤的发生。伴有KRAS基因突变的NSCLC患者会有更高的复发和转移几率。腺癌、吸烟史及白色人种是KRAS突变的危险因素。目前并没有治疗KRAS基因突变的晚期非小细胞肺癌药物,各大公司的研究重点也都集中在KRAS的下游通路上,如MEK。肿瘤的EGFR和ALK基因检测正逐步成为常规检测项目,而更多的检测也亟待进行。现在的问题是,连续的检测多个基因会导致该项工作效率低下。最近的一项研究证明,原则上多重检测是可行的。通过多重检测,可以快速的为肺腺癌患者找到突变的基因并选择对应的分子靶向药物,可以显著的改善患者生存期。与此同时,新的癌驱动基因正源源不断的被发现。在一个肺腺癌的全面基因组学研究上,人们发现75%以上的遗传改变是靶向性的。另一项针对肺鳞状细胞癌的基因组研究结果则表明,长时间暴露于致癌微环境会致癌,不管你是什么人种,也不管你生活在哪里。
在西方,西医把人看成一部不受外界影响、统一规范的机器。身体的某个部件坏了,拧下来,换一个新的;部件也是标准的,因此是可以互换的、可替代的。这种只看局部(疾病)忽略整体(病人)的思维,导致了众多的悖论。如:如果成功地切除了肿瘤,可能会自豪地说:“治疗是成功的”,但如果很快出现了肿瘤的复发或转移,那也不能算是手术的成功。再比如,化疗成功地缩小了肿瘤,但是永久地化疗下去,并不意味着能延长病人的寿命;过度地化疗会导致人体免疫系统的崩溃,因此只有适度的化疗与人体机体的免疫平衡的稳态才是肿瘤治疗的最佳境界,中医药就在这其中发挥着重要的作用。当杀灭肿瘤细胞到一定程度时,利用中医药来控制肿瘤,使肿瘤细胞处于休眠的状态,同时人体又具有勃勃生机,这是最好的平衡状态。中医把人体看作一个有机的、各个系统互相联系的花园,每个系统之间都是不能完全分开的,有着千丝万缕的关系,医生就有如园丁,去调节它们,调动它们,又维持着系统整体的运行。中医理论中的阴阳、五行的相生相克和人体有相应的对应关系,这样的哲学思维看到的是整体以及各部分之间的相互关系。中西医看待疾病的角度不同, 治疗方法和结果自然不完全相同,二者能够相互融合和弥补将是医学领域的进步。
目前治疗肺癌的方式有很多种,传统治疗有外科手术、放射治疗、化学治疗、分子靶向治疗、免疫治疗以及中医中药治疗。肺癌患者一定要化疗吗?随着人们对分子遗传学认识的不断增强,现在患者可以选择主动寻找导致自己发生肺癌的“驱动基因”靶点。针对靶点接受个体化的治疗方案,让自己获得更长的生存时间,有尊严地带瘤生存。对于诊断为晚期非小细胞肺癌的患者,一定要找到这些导致癌变的驱动基因,针对驱动基因进行靶向治疗,通常效果事半功倍。EGFR、ALK是肺癌中常见的两个分子突变类型,比如现在有针对EGFR基因突变的靶向药,如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等;有针对ALK融合基因突变、ROS1基因突变、NKRP1融合基因突变的靶向药物,如克唑替尼等。在诊断为肺腺癌的亚洲人中,80%能找到突变基因作为靶点;而在西方白种人中,突变率只有50%左右。亚洲人基因突变占了更高的比例,意味着对靶向药物更敏感,更适合用靶向药物治疗。一旦检测出基因突变阳性,患者将会比较幸运,获得非常不错的疗效。如何做基因检测呢?检测方法非常简单,随着技术的发展,现在做基因检测越来越方便,只要获取病人的一点组织标本或血标本,无论EGFR基因还是ALK基因,1天之内就可以出检测结果。找到这些靶点以后,患者可以享受到最佳、最精确的治疗模式,达到最佳的治疗效果。《中国EGFR与ALK阳性NSCLC诊断及治疗指南》推荐,所有腺癌或者含有腺癌成分的肺癌,原则上都需要做EGFR和ALK基因检测。此外,以前并不推荐鳞癌做基因检测,但现在新的指南中指出,获取的小标本中由于鳞癌可能会混杂部分腺癌,因此,使用小标本进行病理检测诊断为鳞癌的患者,如果是不吸烟的年轻女性,其它基因检测为阴性时,建议做ALK基因检测。案例一,女性,上海郊区人,左肺腺癌伴有纵膈淋巴结融合肿大,IIIB期,基因检测EGFR突变阴性,很失望;后来ALK基因检测提示ALK融合基因突变阳性,克唑替尼靶向治疗一个月后肿块及纵膈淋巴结明显缩小,胸闷等胸部压迫症状消失,患者目前口服克唑替尼治疗,联合中药扶正抗癌、健脾和胃护肝,目前治疗1年,病情稳定,正常生活,体力恢复如前。案例二,男性,杭州人,肺腺癌伴胸腔积液,IV期,来就诊时胸闷气急,消瘦,对生活失去信心。基因检测EGFR突变,予以靶向治疗联合中药扶正抗癌、泻肺利水,一个月复查时胸水基本消失,肿块缩小,目前治疗10个月,病情稳定,还能对家人进行照顾,对生活充满信心。分子靶向治疗直捣肿瘤细胞的老巢,如同为晚期非小细胞肺癌患者插上了隐形的翅膀,可以使他们飞得更高更远,飞得更加平稳。
现代医学对肺癌诊断有一套精准的方法,尤其在上海市肺科医院,影像诊断、病理诊断、分子诊断、确定全身有无转移等情况,基本在三天左右的时间可系统全部完成,以利于早日制定下一步的治疗方案。1.肺部CT检查肺癌怎么确诊?肺部CT检查是诊断肺癌最常用的重要手段。经过肺部CT检查能够理解肺癌的部位和大小。肺部CT检查可以发现X线不能发现的早期微小结节和磨玻璃病变,对肺癌的早期发现起着重要的作用。2.支气管镜检查支气管镜检查是诊断肺癌的一个重要措施。经过支气管镜可直接窥察支气管内膜及管腔的病理变化状况。窥见癌肿或癌性浸润者,可采取组织供病理切片检查,或汲取支气管分泌物作细胞学检查,以明确诊断和判断组织学类型,为进一步的精准治疗做准备。支气管镜检查尚可察看隆突和支气管的位置、形态、宽度和活动度,有助于明确病变的范围、切除术的可能性和肺切除的范围。3.肺穿刺活检,精准判断肺癌分型简单来讲穿刺活检是通过医生手里一根细细的穿刺针,穿刺到患者发生肿瘤的部位,取得肿物内部的一些组织成分,对其进行病理学检测。穿刺活检在肿瘤的治疗过程中是非常重要的一步,肿瘤选择哪些手段治疗,往往有赖于穿刺活检得到的病理结果。肺穿刺患者无痛苦,安全方便迅速,可以迅速地解决诊断问题,是最常见简单的诊断方式之一。4.细胞学检查多数原发性肺癌病人在痰液中可找到零落的癌细胞,并可断定癌细胞的组织学类型。因而痰细胞学检查是肺癌普查和诊断的一种有效的办法。起床后用清水漱口,从肺深部咳出的新颖痰液或经支气管镜冲洗吸出的支气管内分泌物均可作为检查标本。多次痰细胞学检查可提高阳性率。中央型肺癌痰细胞学检查的阳性率可达70~90%,周围型肺癌痰检的阳性率则仅约50%左右,因而痰细胞学检查阴性者不能排除肺癌的可能性。5.基因检测确定分子分型肿瘤患者大量驱动基因被发现,使肿瘤靶向治疗成为可能。到目前为止,已知有基因突变的肺癌患者已经达到肺癌总数的62%。这意味着肺癌基因检测将造福更多的肺癌患者,将有60%以上的肺癌患者可以通过基因检测找到靶向药物,延长生存时间,提高生活质量。上述是肺癌确诊的一些常见方法,这些检测手段并不一定全部用到,有的患者可能两到三项检查就能明确了。对于肺癌患者来说关键是要抓住时机抓紧治疗,防治病情发展,尤其西医先进手段联合中医药治疗,可扶正抗癌、减毒增效,延长无进展生存期,提高生活质量。上述所讲到的内容希望可以帮助到大家,同时也祝愿广大肺癌患者早日康复。上海市肺科医院中西结合科 王丽新 主任医师
分期根据临床表现支气管哮喘可分为3期:1、急性发作期(exacerbation):是指气促、咳嗽、喘息、胸闷或以上症状的组合进行性地加重,以峰值呼气流速值(PEF)降低为特征,它可以由肺功能检查(PEF或FEV1)来量化和监测。常因接触变应原等刺激物或治疗不当等所致。2、慢性持续期(persistent):是指每周均不同频度和(或)不同程度地出现症状(喘息、气急、胸闷、咳嗽等)。3、临床缓解期:是指经过治疗或未经治疗症状、体征消失,肺功能恢复到急性发作前水平,并维持3个月以上。分级1.病情严重程度的分级:根据白天和夜间哮喘发作的频度和肺功能的测定结果分为4级,即①间歇发作,②轻度持续,③中度持续和④重度持续。主要用于治疗前或初始治疗时严重程度的判断。根据上表对临床哮喘严重度分级的注意事项:白天症状,夜间症状,肺功能只要有一项达到高一级即应将病人按高一级方案治疗;②一年内如有因哮喘而住院治疗,则应按重度哮喘治疗;③询问病人使用短效B2激动剂的次数可帮助正确分级;④肺功能检测在哮喘分级中十分重要。根据严重程度把哮喘分级对于决定初始治疗方案是有用的。但是,必须认识到,哮喘的严重程度既与目前的病情有关,也与其对治疗的反应有关。因此,一名哮喘患者初诊时由于严重的症状和气流阻塞而被分类为重度持续哮喘,但因其对治疗反应充分而被分类为中度持续哮喘。另外,哮喘患者的严重程度不是一成不变的,在数月或数年中可以发生改变。 由于上述考虑,根据专家意见而不是循证医学证据提出的哮喘严重程度的分级,除了在某些临床研究中仍有价值外,不主张继续作为决定治疗方案的依据。其主要局限性在于难于预计患者需要怎样的治疗,以及患者对治疗会出现怎样的反应。基于上述目的,定期评估哮喘的控制水平是更为可靠、更为有用的方法。2.哮喘控制水平的分级: 这种分级方法更容易被临床医师掌握,有助于指导临床治疗,以取得更好的哮喘控制。表1 哮喘控制水平分级完全控制(满足以下所有条件)部分控制(在1周内出现以下1-2项)未控制白天症状无(或≤2次/周)>2次/周在任何一周内出现3种或以上部分控制特征活动受限无有夜间症状/憋醒无有需要使用缓解药的次数无(或≤2次/周)>2次/周肺功能PEF或FEV正常<< span="">正常预计值 (或本人最佳值)的80%急性发作无超过每年1次在任何一周内出现1次3.哮喘急性发作时的分级:哮喘急性发作是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生,或在原有症状急剧加重,常有呼吸困难,以呼气流量降低为其特征,常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。其程度轻重不一,病情加重,可在数小时或数天内出现,偶尔可在数分钟内即危及生命,故应对病情作出正确的评估。哮喘急性发作时病情严重程度的分级根据症状、体征和实验室检查等,可以分为轻、中、重和危重度,以便给予及时有效的紧急治疗。