沈军医生的科普号

关于CMV病毒那些事（之二） 这几天又遇到几个，因孩子CMV病毒检测结果反复异常，甚至某些指标越来越高，千百里之外，病人和家属辛苦来我们复旦儿科医院感染科就诊。CMV病毒实验室检测结果的解读，也是许多临床儿科同仁头痛的事情，有时是越查家属心越慌，医生也越来越纠结要不要给孩子抗病毒治疗。 今天，我们简单科普常用的CMV实验室方法和意义，下篇讲再如何诊断CMV感染和CMV病（两个一定要区分的概念）。 回到病毒学基础的内容。病毒，对我们的肉眼来说，实在太小了。借助光学显微镜，我们也难觅病毒仙踪。 1）电子显微镜下我们可以看到病毒的颗粒，但想从临床标本中发现病毒颗粒，常阳性率不高（除非，像轮状病毒肠炎那样，1克大便里含上亿个的病毒颗粒），也太贵太麻烦。虽然，CMV病毒颗粒，在电子显微镜下，真的蛮可爱的。 2）同样的道理，虽然病毒培养是“金标准”（老大，最高的意思），喂养病毒也很有趣，但需要时间太长，又烧钱，临床一般不用。 3）再有，就是组织病理学（拿肉肉看的意思）技术，我们复旦儿科医院感染科做了几十年的肝脏穿刺取得病的肝组织，但从病理组织中发现CMV的包涵体（看上去就像老鹰的眼睛一样的东东），真的很少。 （病毒的大小示意图） （电子显微镜下的病毒） （包涵体）我们现在临床用的主要方法之一，是分子生物学的方法，检测临床标本中病毒的核酸（我们这个星球上的每种生物的遗传密码）。可以有聚合酶链反应（PCR）、实时荧光定量聚合酶链反应（Real-time PCR）、恒温扩增法（LAMP）、宏基因组测序等等，国内儿科临床PCR法检测CMV已普遍开展了。必须要啰嗦的地方了： 1）一定要注意是什么标本。比如血标本CMV-DNA阳性，说明存在病毒血症；尿里、唾液里CMV-DNA阳性，说明孩子感染了CMV病毒，但可能是以前的感染，现在只是在排出病毒的过程中。 2）我们CMV科普第一篇里讲到了，基本上我们感染过CMV的人，都会间歇性或者持续性地、或者脉冲式地，在我们有些体液里，包括唾液里、尿里排出病毒，也包括母亲的乳汁里。 3）用定量（就是能告诉你标本里有多少病毒量）的PCR方法检测，病毒核酸结果会高高低低，时有时没有，很是吓人，其实对诊断CMV感染和CMV病来说，没有太大的意义，更没必要去反复查。 第二种临床常用的办法是血清学检测，也就是查病毒的抗体，包括表示近期感染或有病毒活动的指标：IgM，和表示既往感染或母传抗体的指标：IgG。再要啰嗦了： 1）CMV-IgM阳性，提示近期孩子有首次的CMV感染了，或者原来感染潜伏下来的CMV又有新的活动了，还有就是又感染了新的不同的CMV病毒株（临床上分别称为原发感染、复发感染、再次感染）。 2）由于IgM的蛋白颗粒比较大，不会通过胎盘传给胎儿，但IgG能够通过胎盘，所以孩子出生后CMV-IgG阳性，不代表孩子已经感染了CMV。母亲给的抗体，会逐渐下降，一般在12-18个月内，逐渐损失殆尽。 3）如果孩子的CMV-IgG下降后又开始升高，或者从阴性转阳性，尤其是间隔2-4周后，复查CMV-IgG有4倍以上的升高，提示近期有感染了CMV。4）IgG产生时间较晚，一般感染后需要2-4周的时间我们才能在血中检测到。可我们上一篇科普里说到，CMV的潜伏期可能比较长，但我们还真不知道，所以有时会一开始就同时发现CMV-IgM和CMV-IgG都阳性。 第三种临床常用的办法是测标本里病毒的抗原（病毒身体的一部分，也常是导致我们人体反应的病毒蛋白质）。临床常检测CMV的一种叫做PP65的抗原。如果标本是血液，提示存在病毒抗原血症，也就是病毒在血液里大量存在并裂解（可以想象为病毒爆炸成碎片了的意思）。但这种方法的敏感性不如分子生物学方法，许多医疗机构都没有开展。 撰文：沈军

去年和前年我借复旦儿科黄剑峰的微信平台，发布了“关于EB病毒的那些事”三篇半科普半专业的文章，后来发现仍有许多问题需要回复家长们和一些同道，故决心今年再把“那些事”继续下去，希望对大家有帮助。 此后的文章仍维持这种风格，我尽量通俗让大家明白。这次要说的是关于EB病毒不同诊断和感染状态名称的事情，这些困扰了许多家长和同道的不同叫法。 第一个问题：医生诊断写“传染性单核细胞增多症”和“EB病毒感染”主要依据是什么，如何规范？ 答：在“关于EB病毒的那些事（上）”中，曾提到，传染性单核细胞增多症（以下简称传单）是种统称，依据是血象里单核细胞比例和/或者总数比正常多，绝大多数传单是EB病毒感染引起的，但其他微生物感染也可引起。因此几个问题需要说明：1.临床发现血象单核细胞增多（外周血异型淋巴细胞比例≥0.10和（或）淋巴细胞增多≥5.0×109/L），在没有实验室明确由EB病毒感染导致时，诊断应该写“传单”。2.原发性EB病毒感染，大部分（我们儿科医院的资料85%左右）儿童血象存在传单，部分儿童不能满足传单诊断要求。3. 传单不能反映EB病毒感染状态，原发性感染时可以有传单血象表现，慢性活动性感染亦可有。 第二个问题：EB病毒原发性感染、首次感染、急性感染、持续性感染、潜伏感染、既往感染、裂解性感染、增殖性感染、非增殖性感染、慢性活动性感染，不同诊断名称，意义及定义？ 答：EB病毒原发性感染（Primary Infection，PI），基本同首次感染，是指个体有生以来第一次感染EB病毒，包括病毒感染受害者口咽部上皮细胞、在局部淋巴组织内30-50天的病毒复制增量（incubation period）、播散至全身导致临床症状（显性感染）或播散至全身但未表现出临床症状（亚临床感染）的整个过程。EB病毒原发性感染后，绝大部分病毒被人体杀灭，极小部分（大约十万分之一）病毒潜伏在人体内（主要是B细胞），人体不能全部清除病毒，进入潜伏感染状态。 首次感染，文意对应的是再次感染、反复感染。全世界EB病毒基本分为EBV-1 和 EBV-2两种基因型，但可以分许多亚基因型；自然界的生物都在不断进化中，EB病毒也在不断进化和变异之中，甚至在人体内病毒基因组也不断变化中，导致不同的病毒子代，称为“准种”；但这种变异非常细微，需要很长时间、甚至千年的时间，这种变异才能体现出生物学意义，或在基因进化树上明显表现出变异分支。讲这些难懂的话，意思是我们理论上不能除外，个体可以反复感染EB病毒。另外，最初的EB病毒感染可以传播到其他部位，在人体内可能会发生几轮感染，在播散组织内形成再次感染。所以，首次感染，我们一般不用。 急性感染，一般是指病毒很快繁殖出具有感染性的子代病毒颗粒，然后人体迅速清除其感染；所有的病毒感染都起始于急性感染，急性感染倾向与被控制和清除，但EB病毒在急性感染发生后，不能被获得性免疫系统清除，且在人体内最终不能被完全清除，导致持续终身感染（潜伏感染）。急性感染在免疫功能正常的个体，可以表现为传单；在艾滋病和肝移植等免疫功能受损个体，表现为口腔毛状白班病。 持续性感染，是指急性感染后，病毒颗粒、蛋白或基因组在体内持续很长一段时间内产生或存在，持续性感染分为两类，一类是感染最终被清除的，称为慢性感染；一类是在人体内持续终身的，称为潜伏性感染或慢发性感染。所以，EB病毒的持续性感染为潜伏感染，是持续终身的。 潜伏感染，顾名思义，是病毒持续存在潜伏，伺机而动。EB病毒的生活周期具有转录和复制的交替期，病毒基因组在某些细胞中（主要是B细胞和鼻咽上皮细胞）持续存在而不产生病毒颗粒。EB病毒的潜伏感染特征是表达少量的病毒基因、存在有限的病毒基因组以及从一特殊的起点（OriP）开始的复制。病毒基因组以稳定的形式存在潜伏感染细胞中，每个细胞大约含有10-50拷贝基因组。是的，EB病毒非常克制理智。在一定条件下，比如各种刺激导致EB病毒的Zta蛋白活化了，诱导潜伏感染的病毒重新合成病毒蛋白，产生病毒颗粒，也就是增殖性感染。这时候，可以重新出现感染的症状和体征，也可以没有任何临床表现，比如我们每个人感染后可以无任何症状地、主要在唾液中，间歇性排出病毒颗粒。 既往感染，主要是临床的一种比较笼统粗超的描述，相对急性感染而言，一般是指在急性感染后，临床上没有特殊的表现，或者有时仅有淋巴结肿大，病毒VCA-IgG阳性，或同时NA-IgG阳性（请参考前文）。 裂解性感染，指EB病毒感染细胞后，引起细胞病变，杀死了细胞，病毒从受感染的细胞中裂解出来。一个细胞产生的病毒是一代病毒，一个细胞产生的病毒是有限的。产生的病毒可以感染新的细胞。EB病毒裂解性感染不仅发生在原发性感染时，潜伏感染的病毒也可在诱导下，重新转为裂解性感染。 增殖性感染，分为有限增殖和无限增殖。EBV在受感染的一部分B细胞内，其基因组在细胞内得以复制和完全表达，随着子代病毒的形成和释放，宿主细胞溶解死亡，是自限性的有限增殖。如果表现为无限增殖，就可以发展为多克隆B细胞淋巴瘤。 非增殖性感染，是指原发性感染后，绝大数受感染的B细胞由天然防御和免疫防御反应杀死，少数（约十万分之一）成为不增殖，不合成病毒颗粒和排出病毒的的记忆B细胞，在血液中持续存在，成为EB病毒在人体内的长期储存器。 慢性活动性感染（Chronic Active EBV infection，CAEBV），是一种临床诊断，是指原发性感染后，传单样症状持续或者反复超过三个月以上，以发热、淋巴结病、脾肿大为主要特征，临床表现形式多样，发病机制我们还不清楚，尚无特异性治疗方法，一般预后不佳。这样的病例发生率非常小，我们复旦儿科医院每年这样的病例一般不超过30-50例。

关于EB病毒的治疗，是很多家长急于想问的。不同的医生对EB病毒感染的治疗想法可能不一样，家长们的想法更多了。关于治疗，是我不敢轻易写的东西，这里必须强调和声明，以下内容仅供参考，不能作为治疗依据，治病还是主要听给孩子治疗的医生的意见，家长也不能以此自己给孩子治病，免责申明我先说清楚了。 作为科普文章，主要为普通家长们所写；也如（中）篇略偏专业，（下）篇也为有兴趣的同仁提供参考。文章主要参考美国儿科协会2015版RED BOOK（2015 Report of the Committee on Infectious Disease, 30th Edition）和北美儿科医生最常用的UpToDate数据库（最后检索日期为2017.3.18，https://www.uptodate.com/contents/search）。 下面回答家长们，有时候是同仁常问我的一些问题。 一问，网上说EB病毒感染是不需要治疗的，到底对不对？ 答：由于EB病毒感染一般具有自限性，也就是自己会好的，所以初次感染EB病毒，一般是不需要抗病毒治疗的。但如退热药等对症治疗的药，还是需要的。医生也会特别提醒家长，对于脾脏明显肿大的孩子，一定要注意避免外伤防止脾脏破裂。 二问，血里面白细胞这么高，要不要消炎药？ 答：用头孢、青霉素、阿奇霉素等抗菌素治疗EB病毒是没有效果的。前面我们也说过，如果用了氨苄西林或者阿莫西林，会明显增加出皮疹的可能性的。 三问，用激素治疗，是否需要？ 答： 这个问题，需要详细说明的。 首先，激素不能常规用于治疗EB病毒。激素是没有杀病毒作用的。 其次，激素有潜在的风险，如快速降温但掩盖病情、增加细菌真菌感染机会等。 医生什么时候会考虑需要用激素：扁桃腺明显肿大导致呼吸道梗阻症状明显；脾脏巨大肿大；危及生命的暴发性感染如肝衰竭、心肌炎；溶血性贫血或者噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）。当然医生会先考虑是否存在激素的禁忌症。 激素的剂量：强的松通常1毫克每公斤每天口服。也就是如果是20公斤的孩子，一天需要强的松的剂量是20毫克，一般强的松5毫克每片，就是一天需要4片，这是最大的剂量了，也就是即使体重超过20公斤，也最多用这个剂量。激素需要逐渐减量，一般治疗不超过7天。 四问，到底需不需要阿昔洛韦治疗？ 答： 阿昔洛韦在我们人体外实验中对EB病毒复制有明确抑制作用的。但在EB病毒引起的传染性单核细胞增多症和EB病毒潜伏感染、EB病毒相关淋巴细胞增生性疾病（噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、淋巴瘤样肉芽肿病、X-连锁淋巴组织增生性疾病、移植后淋巴细胞增殖性疾病、恶性肿瘤），抗病毒治疗是没有临床效果的。 对于移植术后发生EB病毒相关淋巴细胞增生性疾病的患儿可以在逐渐减量的免疫抑制剂的基础上，如果存在EB病毒活动性复制，可以用一种抗病毒药物，如阿昔洛韦、伐昔洛韦或者更昔洛韦。 如果存在EB病毒导致的某一脏器损害（当然需要有严格的证据），如EB病毒间质性肺炎、肝炎或者脑炎，目前国内外都没有明确的证据说一定需要抗病毒治疗，或者治疗肯定有益处。大家可以参阅我们科室的老师参与撰写的“儿童主要非肿瘤性EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则建议”一文【中华医学会儿科学分会感染学组，全国儿童EB病毒感染协作组，中华儿科杂志,2016,54( 8 ): 563-568】。 对于存在EB病毒初次感染并血里面也有病毒颗粒，即我们医生说的病毒血症时，是否需要抗病毒治疗，目前是所有研究者和医生捂着嘴巴不敢讲的，确实存在争议的，至少现在没有明确的证据说一定需要抗病毒治疗，或者治疗肯定有益处。 五问，如果EB病毒初次感染不用抗病毒治疗，会不会导致复发？ 答：EB病毒首次感染人体后，是否会变为慢性活动性感染或者长期潜伏感染，目前认为与首次感染时是否用抗病毒治疗无关。 六问，如果有EB病毒感染，同时存在肝功内异常，是不是需要保肝药物? 答：我们确实在临床上遇到很多存在EB病毒活动性感染，同时伴有肝酶指标异常的患儿。两者的相关性的确定，需要临床慎重考虑。我会在以后的专业学术期刊上写到这些内容。这方面的治疗，RED BOOK和UpToDate数据库中都没有提到，根据我们科室的诊疗常规，对存在肝酶明显升高的患儿还是用保肝药物治疗的，如复方甘草酸苷片和/或者阿拓莫兰。其后我会写专门关于肝功能异常的文章。

关于EB病毒，肚子里的话实在太多，所以分了上中下三部分。在本文中，我主要回答的是关于医生们如何去诊断EB病毒感染的。考虑到可以给同行们参考，这部分会稍偏向专业了。 一问：医生说我们的孩子血里有异常细胞，说可能是EB病毒感染，会不会是血液病啊？ 答：血常规或者医生说的外周血象里的异常细胞，一般是指异常细胞形态的淋巴细胞（绝大多数是由EB病毒感染所致），及其罕见的是幼稚的血液细胞（可能是白血病等血液病了）。 记得沈医生做住院医生的时候，我的老师说血常规里异常细胞（正确的说法是异常淋巴细胞）在5%以下是可能正常的，如果超过10%，才有可能诊断传染性单核细胞增多症，云云。这里，需要说清楚的是，10%和60%的异常细胞比例都可能只是EB病毒感染，超过10%确实更有可能了，也是临床上作为诊断传染性单核细胞增多症（传单）的重要标准。但由于血常规里异常细胞比例与检验人员的经验和主观判断有关，偶见异常细胞或者未见异常细胞（不是每次血常规里都可以找到异常细胞），也有可能是EB病毒感染。 二问：为什么医生还叫我们去做血涂片，结果比血常规还吓人？ 答：血涂片里面的异常细胞比例在绝大多数的情况下是比外周血象里的要高，经常有些患儿外周血象里偶见异常细胞，但血涂片里可能要20%以上。血涂片的制作质量很重要，细胞形态的观察比外周血象一般更加准确，所以是外周血象里的异常细胞比例是更加接近血液系统中的实际情况。 需要特别说明的是，无论是外周血象还是血涂片中存在多少比例的异常细胞，都是非特异性的指标，不能作为诊断EB病毒感染的。 三问，医生给我们查的EB病毒的抗体检测，里面有几个指标，到底是什么意思啊？ 答：这个问题很大，我们一个项目、一个项目来说。但诊断EB病毒，确实是主要依靠血清学的抗体检测结果。 第一个项目是，是EBV-VCA-IgM，是EB病毒衣壳蛋白IgM抗体，这是最重要的抗体指标。如果阳性，提示近期存在EB病毒的感染。一般EB病毒感染出现症状1周后，80%以上的患儿血里面的EBV-VCA-IgM抗体阳性了，也就是说还是有一小部分患儿确实是EB病毒感染，但EBV-VCA-IgM是阴性的，原因可能是抽血检查的时间点在起病后1周内，抗体的浓度过低未能检测出来。在4岁以下儿童，EBV-VCA-IgM抗体阳性率会更低。EBV-VCA-IgM抗体阳性可能会持续3-6个月后变为阴性，所以一般不需要复查。如果EB病毒重新活动（这个话题也无比巨大，这里不多说了），EBV-VCA-IgM抗体会再次变为阳性。 第二个项目是，是EBV-VCA-IgG，是EB病毒衣壳蛋白IgG抗体，这是一个较为重要的抗体指标。如果阳性，提示曾经存在EB病毒的感染，而且可以持续终身。一般EB病毒感染出现症状最初2周的急性期内，大部分情况下EBV-VCA-IgG是阳性的，但一般同时EBV-VCA-IgM也应该是阳性；这与EB病毒的较长的潜伏期（30-50天），人体免疫系统有足够的时间产生抗体有关。如果EBV-VCA-IgM阴性，EBV-VCA-IgG阳性的患儿，则需要结合其他指标（如EBV-VCA-IgG抗体亲和力和EBV-DNA等）。 第三个项目是，是EBV-EA-IgG，是EB病毒早期IgG抗体，虽然称为早期IgG抗体，其实出现时间一般在EBV-VCA-IgG之后，EBV-EA-IgG阳性提示近期感染，对急性期感染的诊断是基本可以忽略的。 第四个项目是，是EBV-NA-IgG，是EB病毒核心IgG抗体，这个抗体出现时间一般在急性感染出现症状后6-12周开始出现，并可以持续终身的。但如果出现阳性，则可有助于排除急性感染。 估计大家都有些晕了，简单地说，IgM阳性说明急性感染了，这次孩子生病可能是EB病毒感染导致的 四问，那么沈医生，我们孩子还查了IgA 抗体，到底有没有用？ 答：血清IgA抗体在诊断EB病毒感染方面的作用尚未明确，需要进一步研究。 五问，你们医院还给孩子查了EBV-VCA-IgG抗体亲和力，这个又是哪个意思？ 答：EBV-VCA-IgG抗体亲和力是很重要的，亲和力越低，越提示急性感染。如果抗体亲和力60%，提示亲和力很高，EBV-VCA-IgG阳性是以前感染EB病毒留下来的，或者这次的EB病毒感染不是首次感染，而是潜伏在人体内的EB病毒复发了。亲和力介于40%和60%之间，需要根据其他指标和临床情况来判断了。 六问，网上说诊断EB病毒感染可以用嗜异凝集抗体检测，这个有没有用？ 答：嗜异凝集抗体阳性对EB病毒感染诊断是有帮助的，如果临床有传染性单核细胞增多症的表现，可以不用再去查EB病毒特异性抗体（EBV-VCA-IgM、EBV-VCA-IgG、EBV-VCA-IgG和EBV-NA-IgG）了。嗜异凝集抗体检测也是北美地区医疗机构诊断EB病毒感染的首选方法。但需要提醒大家的是，这个检测有时候会有假阴性，也就是存在EB病毒感染但结果是阴性的，尤其是在急性感染期的第一周，假阴性率为25%，第一周是5%-10%。 七问，沈医生帮我们看看EBV-DNA结果吧，有阳性，还有数字，怎么看啊？ 答：关于EB病毒核酸DNA检测，我有一肚子的话要吐，这里简单说了。 首先，如果EB病毒DNA阳性，存在病毒感染，首次感染或者再次复发都可能。 其次，结果阳性，是实验室检测定性结果，说明的是有没有的问题；数字是实验室检测定量结果，说明的是有多少的问题，这个数字一般是10的几次方，是指标本里病毒核酸的量有多高，如2*105拷贝数/微升比8*103拷贝数/微升的量要多好多了。 再次，定性和定量对临床意义是一样的，拷贝数的多少不与疾病的严重程度、疾病的病程、治疗的选择有关。这里也回答了许多实验室同行们经常问我的问题。 还有，我们要看标本是什么。如果血清标本，提示血里面有病毒核酸，有病毒颗粒，存在病毒血症，病毒可能随着血液循环，感染全身各个容易被感染的组织器官（有表达病毒受体的），导致各种临床症状和体征，表现出各种实验室和影像学检测结果，给临床医生提出要不要及如何治疗的挑战。在下篇中，我会和大家详细讨论。如果标本采集的是咽拭子或者唾液，甚至是尿液，只能提示这个部位有EB病毒在排毒，这次是不是急性感染，需要慎重判断了。 最后，EB病毒DNA检测阳性，一般是不需要再去抽血复查的。 八问，你们感染科的医生帮我们一下子查EB病毒DNA检测2个项目，是不是开错了？ 答：没有错的。抽血查EB病毒DNA，实验室的哥哥一般检测的是血清里面的EB病毒核酸。感染科的医生会同时要求查外周白细胞（主要是里面的淋巴细胞）中EB病毒DNA，因为EB病毒主要感染淋巴细胞（主要是B淋巴细胞）并在细胞内扩增复制，然后部分的EB病毒DNA和病毒颗粒会从淋巴细胞内释放到血清里，所以理论上讲，外周血白细胞内病毒DNA的量比血清内要多，被检测出来的可能性也就大，在临床上也确实经常看到血清EB病毒DNA检测结果阴性，而外周白细胞中EB病毒DNA阳性，如果同时都阳性并且做了核酸定量，基本也是外周白细胞中EB病毒DNA的量要高。 九问，为什么我们孩子还要查肝功能？ 答：许多孩子感染EB病毒后会有一过性的肝功能异常，一般会在一个月左右的时间内恢复正常，如果肝功能异常地厉害，需要保肝治疗的。但肝功能不正常，不一定是EB病毒感染导致的。 十问，医生，我们要不要查慢性EB病毒感染指标，如EBNAs 、LMPs 、EBER1/2？ 答：啊，这些我们以后坐下来慢慢谈。一般是不用的。

关于EB病毒，是答应了黄医生的约稿。想想也是这些年众多患儿家长常问我的问题，是自己越到后来越感兴趣的病毒之一，故今执笔略言一二，希望能助人渡已。 一问，我们的孩子感染了EB病毒，何时才能退烧？ 答：每个人首次感染EB病毒后的临床表现是不一样的，有些人可以有发热，但也有人只是喉咙痛，或者偶然发现血常规有异常。如果首次感染的孩子年龄越大，可能持续发热的时间越长，短则1~3天，也可以持续高热2周，且与是否抗病毒治疗无关。 二问，我们的孩子感染了EB病毒，以后会不会有什么问题？ 答：这个问题我一般这样回答的:我们基本每个人都会感染EB病毒的，看大家都没事；只有极少的人，千分之一以下的人会有慢性活动性EB病毒感染，更罕见是感染了EB病毒与一些坏的毛病可能相关。 三问，这个病毒是怎样传染给孩子的？ 答：EB病毒在我们每个人感染后，理论上是可以终身携带并且间断性排毒的，在我们的唾液里是最容易传播EB病毒的，一般中国的孩子绝大多数是家里的大人传给他们的，我们许多家长喜欢和孩子分享食物或者亲吻孩子，有时候是孩子的手指碰到了大人的嘴里的口水，所以这个病毒主要是通过孩子的嘴巴吃进去的。西方发达国家的孩子首次感染EB病毒的年龄一般比我们要大，他们主要是通过接吻传播的。 四问，到底是谁传给孩子的？ 答： 极少量的EB病毒感染孩子以后，需要在体内增加病毒的数量，然后从咽部进入血液传播到全身并导致疾病，在临床上叫潜伏期，这个过程需要30~50天时间，也是为什么EB病毒不像其他的一般病毒，可以找到明确的传染源，理论上每个孩子身边的大人都有可能。 五问，有些医生说我们的孩子的病叫做“传染性单核细胞增多症”,到底是不是传染病？ 答：传染性单核细胞增多症是种统称，是因为血里面的单核细胞比例和/或者总数比正常多，且我们发现这种疾病在人群中可以传播开来的。其实传染性单核细胞增多症不是属于传染病，大约90%以上的传染性单核细胞增多症是EB病毒感染引起的，也有其他微生物如巨细胞病毒（也是笔者超级感兴趣的一种病毒）和支原体等感染引起的。 六问，为什么我们孩子感染了EB病毒以后，打鼾非常厉害？ 答：EB病毒感染人体后，主要是在淋巴组织内扩增复制的，咽峡部位的扁桃体、腺样体和淋巴滤泡组织体积增大，睡觉平卧时由于重力原因，这些组织下坠，更加导致气道狭窄。如果打鼾非常厉害，孩子无法安睡或者气促，需要及时就医了。 七问，为什么我们的孩子会眼睛周围都肿起来了，会不会肾脏有问题了？ 答：有三分之一左右的孩子首次感染EB病毒的时候会有眼眶周围及眼睑水肿，可能是头颈部肿大的淋巴结压迫淋巴管导致淋巴液回流心脏压力增大所致，并不是EB病毒感染肾脏所致，也不是肾脏有其他的疾病，浮肿一般在几天内消失的。 八问，一开始有医生说我们是化脓性扁桃体炎，到底是不是化脓了？ 答：大约有三分之二左右的孩子EB病毒首次感染会有扁桃体炎，上面伴有灰白色的渗出物。验个血常规，白细胞会明显升高，很多病人会被误诊为化脓性扁桃体炎。这时候非常重要的是看血常规里面淋巴细胞的比例。 九问，我们孩子颈部的肿块为什么一直完全消下去啊？ 答：EB病毒首次感染后，在淋巴组织内会存在很长一段时间，临床上会表现为颈部浅表淋巴结持续数周甚至数月一直肿大。如果没有再次发热或者肿块进行性增大，一般没有关系的，如果实在不放心还是建议带孩子复诊。 十问，网上说EB病毒感染是自限性疾病，到底要不要治疗？ 答：EB病毒感染的治疗几句话说不清楚，有些患儿是需要治疗的。待下篇吧。

2023-03-0818:00 发表于上海   在临床上，经常遇到EB病毒感染儿童反复查血浆或全血病毒DNA的情况，及因持续的阳性结果，带来临床诊疗困扰和家长焦虑。   今天我们谈的是，儿童EB病毒原发性感染血浆中病毒DNA阳性，其特征及其变化规律。   首先需强调，免疫功能正常的EB病毒原发性感染患儿，一般无需检查或复查血EBVDNA；血浆和全血中病毒DNA阳性，可能有不同临床意义，对免疫功能正常儿童也不建议进行全血病毒DNA检测。诊断EB病毒感染及相关实验室检查，可参阅本公共微信号内既往EB病毒相关文章。  2023年3月份，我们在《中华儿科杂志》，发表题为“儿童EB病毒原发性感染血浆病毒DNA拷贝数特征”的一篇观察性、回顾性文章，主要回答几个问题：有多少比例的原发性EB病毒感染儿童，血浆和全血中病毒DNA阳性？血浆病毒DNA阳性和阴性儿童，临床特征的差异？血浆病毒DNA阳性持续时间？阳性的血浆和全血标本中，病毒DNA拷贝数的差异？   我们对1，132例原发性EB病毒感染儿童中，有完成血浆EBVDNA检测、免疫功能正常的共571例儿童，进行了随访时间最长达3年10个月的研究，主要结果如下：分别有44.7%和84.2%的儿童血浆和全血中病毒DNA阳性；血浆病毒DNA阳性较阴性儿童，易有发热、肝和(或)脾肿大、转氨酶异常临床表现；70例有进行血浆病毒DNA复查儿童中，除2例发展为慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）外，余68例均在首次血浆阳性后28天内转阴性；全血标本中，病毒DNA拷贝数高于血浆。相关全文可见：1.张雨涵，李飞，周圆圆，施鹏，曹凌峰，王建设，沈军.儿童EB病毒原发性感染血浆病毒DNA拷贝数特征.中华儿科杂志，2023,61(03):245-249.2.张雨涵，李飞，施鹏，曹凌峰，王建设，沈军.儿童原发性EB病毒感染伴随转氨酶升高的相关因素及变化规律.中华儿科杂志,2021,59(8) :640-644.3. 沈军，曹凌峰，施鹏，蔡启良，俞蕙. 原发性EB病毒感染患儿的临床和实验室检查特征分析.中华传染病杂志，2020,8(5)：279-282.

关于EB病毒那些事，沈军医生为您继续解惑（之三） ?从2017年1月开始，在“复旦儿科黄剑峰医生””和“儿科黄哥黄医生”微信公众号，先后发布了五篇“关于EB病毒那些事”的文章，非常感谢我们复旦大学附属儿科医院的两位黄医生帮我。之后，仍有许多临床有趣话题，同行与家属来问我。故我们今共续EB病毒话题，重点讲原发性EB病毒感染（Primary Infection, PI ）儿童，常以哪些表现来找沈医生就诊，尤其那些不典型的病例。在关于EB病毒那些事（上）中，我们介绍了原发性EB病毒感染引起的典型传染性单核细胞增多症（infectiousmononucleosis, IM）三联症临床表现：发热、咽扁桃体炎和颈部淋巴结肿大。但临床之有趣，在于教科书外。比如： 1）一个3岁的孩子，发热咳嗽2天，家属发现孩子颈部淋巴结有肿大；实验室检测发现血常规：WBC 20 N 65 L 30 异淋5%，EBV-VCA-IgM-，EBV-VCA-IgG+，EBV-NA-IgG+，全血EBV-DNA+。 这个孩子该如何诊断？是否诊断原发性EB病毒感染？是否需要完善其他的检查？ 2）一个2岁的孩子，家属发现孩子眼睛有水肿，无其他任何症状；实验室检测发现血常规：WBC 18 N 30 L 65 异淋0%，EBV-VCA-IgM+，EBV-VCA-IgG+，EBV-NA-IgG-，全血EBV-DNA-，血浆EBV-DNA-，尿常规正常，肝肾功能正常，泌尿系B超正常。 这个孩子的眼睛水肿，是否由EB病毒感染引起？诊断应该怎么写？ 3）一个12岁的孩子，因矮小就诊于我们医院内分泌科，无其他任何症状；实验室检测发现ALT 80, AST 75，肌酶正常，EBV-VCA-IgM+，EBV-VCA-IgG+，EBV-NA-IgG+，全血EBV-DNA+，血浆EBV-DNA-。 这个孩子的转氨酶升高，是否由EB病毒感染引起？孩子是原发性EB病毒感染，还是EB病毒再活动？是否是慢性活动性EB病毒感染（Chronic Active EBV infection，CAEBV）？给家属的建议是什么？ 4）一个10岁的孩子，因母亲存在慢性乙型病毒性肝炎，带孩子来复旦大学附属儿科医院乙肝疫苗门诊找沈医生；外院的腹部B超提示肝质地欠佳，乙肝二对半：抗-HBs 560，余-，肝肾功能正常，HCV-Ab-，EBV-VCA-IgM+，EBV-VCA-IgG+，EBV-NA-IgG-，全血EBV-DNA 5.2*104，血浆EBV-DNA 6.2*105。 这个孩子的B超的“肝质地欠佳”是否需进一步检查？这个孩子的B超异常，是否由EB病毒感染导致？是否需抗EB病毒治疗？给家属的建议是什么？ 5）一个3岁的孩子，因入院前体检，与3周前发现ALT 380, AST 275，余肝肾功能、肌酶指标正常，腹部B超正常，肝筛正常，EBV-VCA-IgM-，EBV-VCA-IgG+，EBV-NA-IgG-，全血EBV-DNA+；2周前复查肝功能ALT 280, AST 160，2天前复查肝功能ALT 160, AST 120。 这个孩子的转氨酶升高，是否由EB病毒感染导致？是否需抗EB病毒治疗？是否需要如此频繁复查转氨酶？ 6）…… 在《中华传染病杂志》2020,38(05) : 279-282，沈医生写了一篇题为“原发性EB病毒感染患儿的临床和实验室检查特征分析”论著，在文中对原发性EB病毒感染诊断做了介绍，大家可参考；在关于EB病毒那些事（中）、关于EB病毒那些事，沈军医生为您继续解惑（之一）中，也有介绍；在丁香园公开课“儿科4种急症分析与处理”的附加课中，我对EB病毒诊断有做介绍；大家必要时可结合着看，基本可得出前面几个病例的诊断，限于篇幅，不赘述。 关于治疗，可参阅关于EB病毒那些事（下）。同CMV，EB病毒感染后可能导致疾病，临床表现多样，与孩子的年龄及免疫状态相关。需要指出的是：1. EB病毒的活动，常与其他疾病，包括各种其他感染性疾病的发病有关，有时EB病毒可能只是“旁观者”或“帮凶”，临床上诊治需斟酌；2.同CMV感染，需区别EB病毒感染和EB病毒病；3.EB病毒感染导致的实验室检测异常，其恢复正常，需有一个时间过程，家属需耐心，临床医生在确保临床质量时，尽量减少不必要的抽血复查。 下一篇，我们谈一下儿童原发性EB病毒感染伴随转氨酶升高的变化规律。 预告：复旦大学附属儿科医院感染传染科将于2021年10月30日，举办《儿童疱疹病毒感染诊治进展学习班》，敬请关注公共微信号通知。 撰文：沈军 校稿：王建设

关于CMV病毒那些事（之三） 在去年的5月份，我们讲了CMV病毒及其流行情况、介绍了CMV的实验室检测方法与意义。今天的重点是讲儿童感染以后的表现与疾病。 重点是需要区分CMV感染和CMV病这两个概念。 我们在前文（之一）和（之二）中讲到，人体感染过CMV后，可间歇性或者持续性地在我们有些体液里排出。 经常有这样的病例, 家属带孩子来看沈医生。比如： 1) 一个3月龄孩子在因为“肺炎”诊治过程中，检查发现尿CMV-DNA阳性；或同时有血CMV-IgM阳性、CMV-IgG阳性；亦或同时有血CMV-IgG阳性、CMV-IgM阴性。 这个孩子该如何诊断？是否诊断CMV肺炎？是否存在先天性感染？是否需要治疗？ 2）一个1月龄孩子在因为“黄疸”诊治过程中，检查发现母乳CMV-DNA阳性，同时孩子血CMV-IgG阳性、CMV-IgM阴性。 孩子的黄疸是否因CMV感染引起？是否存在先天性感染？是否需要治疗？ 3）一个8月龄孩子因为每次体检时，医生发现孩子血常规中淋巴细胞比例增高，血常规或血涂片中见到10%的异常淋巴细胞，血CMV-DNA阳性，血CMV-IgM阳性、CMV-IgG阳性。 这个孩子是否需要进一步做检查？是否需要抗病毒治疗？ 4）一个肾病综合征激素治疗中的12岁孩子，检查发现血CMV-DNA阳性，血CMV-IgM阳性、CMV-IgG阳性。 这个孩子是否需要进一步做检查？是否需要抗病毒治疗？ 5）一个8月龄高热伴惊厥的孩子，检查发现血CMV-IgM阳性、CMV-IgG阳性，脑脊液CMV-IgM阴性、CMV-IgG阳性。 这个孩子的发热、抽搐是否与CMV感染有关？是否存在CMV中枢感染？是否需要抗病毒治疗？ 6）…… 种种情况，归于两个问题：诊断、治疗。今天我们只谈诊断。这里，几个重要的概念需要明确： CMV感染：不管是任何种类的体液标本，如果CMV-DNA阳性；或者血CMV-IgM阳性；或两种同时阳性；均可诊断存在CMV感染。 先天性CMV感染：出生后21天内，有上述CMV感染的诊断成立，都可认为存在先天性CMV感染。需要强调的是，即使存在先天性CMV感染，仅1%左右的孩子在出生时，表现出有临床症状。 CMV病：是指存在CMV感染，并导致终末靶器官的累及；包括有临床症状的先天性CMV感染。我们在（之一）中提到，CMV可以感染人体各种细胞、组织，可导致肺炎、肠炎、肝炎、肾炎、脑炎等疾病。医生诊断是否存在某种终末靶器官的累及，必须谨慎（参见之二），如在肺炎病人的肺泡灌洗液中CMV-DNA阳性，可以认为存在CMV肺炎，而在痰液、唾液或尿液中CMV-DNA阳性，不可轻易诊断CMV肺炎；如脑炎病人中脑脊液CMV-DNA阳性，或脑脊液CMV-IgM阳性，可以认为存在CMV脑炎，而在血CMV-DNA阳性，或血CMV-IgM阳性，不可轻易诊断CMV脑炎。 CMV病毒血症：如血CMV-DNA阳性，即可成立。 依托上述的概念，我们基本可得出前面几个病例的诊断。限于篇幅，不赘述。 CMV感染后可能导致疾病，临床表现多样，与孩子的年龄及免疫状态相关。如早产儿，在出生后早期感染CMV，可导致比较严重的疾病；免疫功能抑制或缺陷的孩子，急性感染CMV后，也可有致命性的疾病；但免疫功能正常的孩子，急性感染CMV后，仅10%的个体可出现临床表现，如传染性单核细胞增多症样症状，且症状较轻微，极少可有脑炎、肺炎的表现。CMV导致的先天性感染，临床表现也多样，需综合判断。 下一篇，我们谈一下CMV的治疗。 预告：复旦大学附属儿科医院感染传染科将于2021年10月30日，举办《儿童疱疹病毒感染诊治进展学习班》，敬请关注公共微信号通知。 撰文：沈军 校稿：王建设

新冠第二幕-2020秋冬季儿童预防科普：病毒传播 ★新冠跨物种传播到人界，是自然界的正常现象，是必然中的偶然事件。 关于新冠的起源，曾众说纷纭。病毒来自大自然，现已为大多数人接受。病毒能感染的细胞表面，需有相应的受体，如钥匙和钥匙孔一样需要匹配，这是关键。 冠状病毒在自然界许多种生物中流行和循环，蝙蝠在亿万年进化中，被选择成为冠状病毒的最重要中间宿主。病毒在自然界持续进化，以便子孙后代能绵延的关键之一，是进化出能进入下一种物种细胞的能力，称为跨物种传播能力。 其实2002年冠状病毒SARS曾尝试到我们人界一次，但被我们打回了动物界。这次它们再次修炼，成功在人类广泛传播。除了人类，这次新冠（COVID-19，也称SARS-2）也能感染猫、狗等一些动物，成为可能的新循环池。可以肯定的是，冠状病毒仍时刻在进化。 图片来源：Coronavirus Disease 2019-COVID-19. Clin Microbiol Rev,2020,33(4):e00028-20 病毒进入新的个体最初感染部位后，需成功复制自己，并把子孙后代传播到身体的更多地方，主要、最高效方法是进入血液（称为病毒血症），播散到更多组织、器官，包括胎儿；这些组织器官的细胞表面也要有相应的受体，可以把病毒“锚”住，否则病毒如银盘上的滚珠，飞快滑了过去。 图片来源：同上 病毒在个体内取得成功后，要在人群中广泛传播，其他个体的细胞表面也就要有同样的病毒受体表达，比如我们所有人的呼吸道上皮细胞。新冠在人群中传播的模式，使我们这个时代的人，都深刻了解手卫生和过滤吸入鼻腔空气的重要性。一定意义上，我们需感谢新冠对我们的广泛教育，新冠影响了其他已在人界广泛流行的感染病（包括传染病）的传播，也会对将来必然会来的、更厉害的新的人类感染病的传播产生影响。 众多病毒在这个星球上数亿年进化，经历冰河时期锻炼，理论上可以在沈医生的-80℃冰箱内沉睡千年后，被唤醒复活。所以，在被污染的冰冻食品或包装袋上发现新冠病毒，不奇怪。但病毒祖先对阳光和紫外线 、对热不能耐受，也没教会后代。而众多病毒，包括新冠，已进入我们的环境中并不断循环，包括污水系统。加热、煮熟食物后再送进我们身体里，很重要。 撰文：沈军

关于CMV病毒那些事（之一） 今天又遇到一个大老远到上海看门诊的CMV感染病人，突然觉得在科普了儿童EB病毒感染后，必须再科普一下儿童CMV感染，也正好把我们去年12月份，在复旦大学附属儿科医院举办的“儿童CMV感染性疾病新进展”的学习班知识，和大家简要分享。 计划先围绕儿科临床中，病人家属和许多同行都关心的主要几个问题：CMV感染到底是怎么一回事情、如何诊断以及解读实验室检查结果、儿童感染以后的表现与疾病、如何预防感染，是否需要治疗及如何治疗。我们分几篇文章来解说。 今天，讲CMV病毒的本身和它的流行病学。 在这个星球上，我们人类是后来者。虽然我们不知道，病毒刚开始的时候从哪里来，但病毒确实能感染可能后来出现的所有动物、植物细胞，也包括细菌、真菌，当然也包括我们人类。不同的病毒，可以感染特定的物种，但有时候也会突破物种的界限，如我们所熟知的流感病毒和这次的新型冠状病毒。病毒与宿主共同进化，形成新物种。现在能感染人的疱疹病毒，我们可以分为三个主要的疱疹病毒亚科；根据我们基于病毒基因进化的推算，这些病毒应该出现于1.8-2.2亿年前，而我们知道，在6-8千万年前哺乳动物才开始出现。 在感染人类的疱疹病毒中，有大家都熟悉的有水痘带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒，也有大家很熟悉的疾病：幼儿急疹，其实也是疱疹病毒感染引起的，还有我们以前科普过的EB病毒，今天我们讲的是CMV病毒，也称巨细胞病毒。 CMV病毒和其他的人疱疹病毒一样，非常狡猾、非常成功。它们不像其他的一些病毒，如流感病毒、轮状病毒等等病毒，猛地打你一拳，或者借我们的血肉之躯，在我们人体产生抵抗力清除它们之前，尽快地复制它们的子代，大量的排出它们的子孙后代，以期感染更多的人，类似是一种一锤子买卖的模式。疱疹病毒感染人体的模式则不同，它们即可以像其他的病毒猛地打击你一次，它们更厉害的是能够把自己终生隐藏在人体内，把自己的遗传密码，整合进入我们人体的遗传密码中，然后伺机而动，或者默默地复制并排出新合成的病毒，感染其他的人。讲这些，为了大家能更好地理解我们后面文章要说的关于检验结果的解读的问题。 说CMV非常成功，另一层意思也是说，我们基本上每个人在生命过程中都会被CMV感染，而我们绝大部分的人在生命的早期就已经感染CMV，尤其是在1岁以内。人体感染CMV后，在尿液、唾液、子宫颈和阴道分泌物、精液、乳汁等中，都可以持续或者间歇性地排出病毒。 CMV病毒可以利用人体不同的细胞受体，可以感染我们人体的各种细胞，可以感染人体不同组织器官。 这就是说，我们可以接触别人的唾液而被感染，或者没有做好手卫生而把病毒吃到我们身体里，母乳喂养可以传播，夫妻之间可以传播、输血和器官移植可以传播，甚至病毒可以直接从母亲感染胎儿。由于我们生活的真实世界里，基本大多数人都已经感染了CMV并不断在环境里不声不响地播散病毒颗粒，而CMV感染人体后到出现症状或者疾病的时间间隔，也是我们医生说的潜伏期有多长，是3-10天？还是像EB病毒一样30-45天？我们都还不清楚，所以，如果孩子被感染了CMV，他身边的所有人，理论上都可能是嫌疑犯，除非我们能明确孩子是先天性的宫内感染，这个我们后面会讲。 撰文：沈军