肝脏上皮样血管内皮瘤(hepatic epithelioid hemangioendothelioma,HEH)由Ishak首先报道[,好发于中年女性,Arianeb Mehrabi等对402例患者的研究表明,男女发生比例2:3,平均年龄41.7岁。HEH的发病机制至今尚未完全清楚,可能与口服避孕药、孕激素水平、氯乙烯污染、病毒性肝炎等因素有关,也有报道并发于胃癌、肝癌等肿瘤。本例患者无以上病史,病因尚不明确。HEH的临床病程介于血管瘤与血管内皮肉瘤之间,临床表现不典型,25%的患者无症状,其余表现以非特异性的上腹痛、肝脏肿大、乏力、腹水、黄疸为主,也有类似Budd-Chiari综合征的表现,晚期可出现全身转移、肝功能衰竭。实验室检查中可有AKP、r-GT高,肿瘤指标大多正常。腹部B超表现为结节性或弥漫性回声区,多为低回声病灶,或为高回声、等回声光团伴有周边的低回声边晕,且肿瘤的大小与回声的高低似乎没有必然联系,也有极少部分患者可表现为正常的超声。腹部CT扫描可分为多结节型和单发型,多发结节多见,直径在1-3cm,也有人认为单发的大结节影由多发结节融合而成。CT表现以低密度影多见,少部分为高密度影、不均一混合性病灶,其余的表现包括钙化、囊性收缩、肝脏未受累的区域代偿性肥大、脾肿大等。Arianeb Mehrabi等归纳了HEH的影像学特征:肿瘤多位于肝脏周边,有时可见肝包膜的延伸或回缩。腹部超声检查以低回声光团多见,少数表现为等回声或高回声光团,也可见钙化和囊性变。98%的患者CT表现为低密度影,仅2%的患者表现为不均匀密度或高密度影,也有极少数患者CT正常。CT平扫可见肿瘤多位于周边部,肝包膜因纤维化而不膨隆或皱缩,中央区富血管,增强后周围强化呈高密度影,延迟后肿瘤实质进入造影剂,中央低密度区无强化。另外,非受损肝脏组织的代偿性肥大、门静脉高压、脾大、局部钙化等也是其腹部CT的常见表现。MRI显示肿瘤T1加权像低信号,T2加权像高信号。而出血、凝固性坏死、钙化呈中央区低信号,结缔组织的水肿、肿瘤的增生呈周边区高信号。肝动脉造影显示肿瘤血管丰富,肝包膜下病灶呈 “碗状”着色。HEH的确诊依靠病理学检查。EHE以多结节为主,肿瘤组织以少细胞纤维硬化区为中心,伴粘液样变或透明样变,外周为富血管区,两者相间分布。瘤组织排列呈小细胞巢或细条索状,瘤细胞为上皮样的内皮细胞,呈圆形或多边形,体积较大,胞质多少不等,呈粉红色、嗜酸性,核呈空泡状,核偏位,有小核仁。也有些瘤细胞为树突状细胞,呈星状或梭状,胞质淡嗜酸性,有数个指突状突起。两者均可出现胞质内血管腔形成,内含红细胞。EHE细胞的异型性不明显,一般无明显核分裂或少于2个/10HPF。此外,瘤细胞常向肝窦和终末肝静脉内浸润生长,形成瘤栓,进一步发生纤维化或玻璃样变,引起血管闭塞。随着疾病的发展,肿瘤间质会出现广泛的钙化、坏死、出血,并可见炎症反应及炎性细胞的浸润等。概括其病理特征为:以少细胞纤维硬化区为中心,周边为富细胞区,肿瘤细胞由上皮样或树突状细胞组成,胞质内血管腔形成,类似印戒细胞癌。免疫组化中血管内皮标志物以VIII因子相关抗原(几乎所有患者)、CD34(94%)、CD31(86%)阳性率高。也有些EHE病理表现不典型,易与硬化性血管瘤及腺癌如胆管细胞癌混淆。胞质内单核细胞血管腔及血管内皮标志物阳性为HEH的两个特征性表现,因此,组织学及免疫组化在诊断过程中起到决定性作用,故对活检的标本及病理科医师均需较高的要求。本例患者肝穿刺没有明确诊断,在手术切除后进行病理和免疫组化才明确诊断。由于EHE非特异性的影像学表现,常误诊为转移性肿瘤。转移性肿瘤的CT特点为低密度影,增强后也呈周边强化,呈“牛眼征”,与EHE相似,鉴别要点在于病理学检查可见EHE异型性不大,核分裂象少见,且免疫组化表达内皮细胞标记,而转移性表达原发肿瘤的上皮标记。此外,由于EHE中有残存和增生的小胆管,常与胆管癌难以区分,两者的鉴别要点除细胞异型性外,EHE表达血管内皮的标记如CD34、CD31、Vimentin、VIII因子阳性,而与胆管癌相关的CK18、CK19阴性。肝脏上皮样血管内皮瘤对化疗、放疗均不敏感,有研究显示,肝动脉栓塞化疗(Transarterial chemoembolization,TACE)可用于等待肝移植的患者,栓塞化疗的药物可选择丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、阿霉素等,部分患者行TACE后肿瘤缩小,但由于样本量极少,目前仍有待进一步研究。迄今认为唯一可以治愈的方法为肝移植,在Arianeb Mehrabi等对128例行肝移植的患者的研究中,1年及5年的生存率分别是96%、54.5%。对不能或没有条件行肝移植的患者,手术治疗是首选治疗。药物治疗中,值得一提的是沙利度胺,由于该药有抑制血管内皮的作用,故可试用于弥漫性转移性的HEH。Makhlouf等认为肿瘤细胞的密度及肿瘤细胞坏死与临床预后相关,也有资料表明,合并肝细胞肝癌及肿瘤直径>7cm预后不良。
FNH较少见,系肝细胞来源的肝脏良性肿瘤,其发病率约占肝脏原发性肿瘤的8% ,在肝脏的良性肿瘤中,其发病率仅次于血管瘤,列第二位。FNH多发生于20~50岁,男:女约为1∶2~9,本研究组以男性居多,男∶女约2.5∶1。FNH多为单发,约20%为多发。目前FNH的病因仍不清楚,多数学者认为它是肝细胞对局部血管异常产生的一种增生性反应,而非真正意义上的肿瘤。有的学者认为,FNH的发生可能与炎症、创伤或血管畸形等有关。本组CT发现11例增粗的供血动脉也支持这一观点。避孕药的使用并不会增加FNH的发病率,但可能会促进FNH的生长。也有学者认为患有FNH的妇女仍然可以持续服用低剂量口服避孕药,因此,避孕药与该病的关系尚有待进一步研究。FNH患者多数没有临床症状,仅在体检或相关检查时偶然发现,肿瘤较大时可有右上腹不适、胀痛或扪及肿块。FNH术前诊断准确率低,仅22.9%,常将其误诊为原发性肝癌。FNH的病理特点可分为两型:(1) 经典型,又称实质型或实体型,较多见,具有肝细胞呈异常结节状结构、中央星状瘢痕或弯曲厚壁的血管及不同程度的小胆管增生这三个典型的特征。(2) 非经典型,约占19.7%。具有不同程度小胆管增生,同时还具有肝细胞呈异常结节状结构或弯曲厚壁的血管这两大特征之一者,大体上均无中央星状瘢痕。其又可分为3个亚型:血管扩张型、腺瘤样增生型及非典型大细胞型。总结本组病例及复习文献,FNH影像学检查主要有彩超、CT、MRI等,联合应用上述检查,可提高确诊率至80%,本组病例为90%左右。彩超能清楚地显示肿块内的结构和血管情况,加上血管造影能较大地提高诊断率。目前我院可达到70%。CT平扫和增强可显示肿块的血管特点和轮辐状结构。本组具此典型表现者有76%。作者通过CT阅片确诊率达到90%以上。MRI被认为是目前诊断FNH较好的方法之一,但本组平扫MRI符合表现者仅21.4%,且中央疤痕的显示率低。FNH有时很难与肝脏腺瘤、肝癌相鉴别,尤其对直径小于3cm的病灶。对于大部分经典型FNH,CT或MRI有典型表现,因此易做出正确诊断。而近20%的经典型FNH及几乎所有的非经典型FNH由于缺乏中央瘢痕这一典型表现,仅依靠影像学检查很难做出正确诊断,诊断仍困难者,可行B超引导下穿刺活检。注意细针穿刺活检有出血、恶性肿瘤种植等危险。FNH是肝脏的良性肿瘤,无癌变报道,极少破裂出血,目前仅有4例破裂出血的报道。少数病例病灶内可见少量出血,但瘤体均完整,未发现破裂的迹象。本组病例有2例病灶切面内见少量出血。对于诊断明确的无症状的、瘤体较小的FNH应定期随访,如发现肿块无增大,或肿块缩小,可继续观察,若肿块直径〉5cm或出现症状或肿块增大,则尽快手术。对于不能确诊的FNH,或怀疑肝癌或肝腺瘤的患者应积极手术。注意与高分化的肝细胞肝癌鉴别。文献报道两例,其CT、MRI和彩超均呈现FNH的典型表现,术前确诊为FNH,而术后病理为肝细胞肝癌。手术方式以肿块局部切除、肝叶或段切除,以前者为主,切除范围包括全部肿瘤及其周围部分正常肝脏,避免残留瘤组织和复发。本组15例行肝脏局部切除,19例行肝左外叶切除,1例行左半肝切除,术后均痊愈。对于肿瘤较小且位于肝实质内者,由于术中肉眼不易发现,不易触及,应备术中超声,依定位情况决定切缘。对于大的难以切除的肿瘤可先行肝动脉栓塞或结扎,待肿瘤缩小再行“二期切除”。如患者正在口服避孕药,可先停药,部分病例病灶可缩小后切除。FNH预后好,注意随访。如发现复发者,须再次手术。本组病例术后随访至今均健在,未发现肿瘤复发。
巨淋巴结增生症(Castleman’s Disease,CD)又称血管滤泡性淋巴组织增生,是一种罕见的淋巴细胞增生性疾病。此病于1956年由Castleman等首先报道(1),两个主要的临床类型为单中心型和多中心型。单中心型多局限于单个淋巴结发病,多中心型典型表现为全身多发淋巴结增大。组织学分为三个主要类型:1)透明血管型2)浆细胞型3)混合型。透明血管型CD约占单中心型CD病人的90%(2)。而大多数多中心型CD的病人是浆细胞型,混合型则两者皆有。该病多位于胸内,特别是纵膈区域,以单发型为主,多发型少见,单发型可手术切除治愈,但多发型治疗十分困难,预后较差。虽然研究在不断深入,但是人们对本病的发病机制、临床特点、治疗、预后等仍缺乏深入了解,诊断和治疗受到局限。 发病机制: CD的发病机制仍处于未知阶段,近年的研究多表明本病的起源是由于免疫调节缺陷导致的淋巴结中B淋巴细胞及浆细胞的过度增生(3)。同样有免疫学的研究证实CD发病可能与病毒感染有关。相反有个案报道表明CD的发生可不伴有明显病毒感染的证据(4)。有报道发现少数的病例与卡波西肉瘤的发展有关(5)。近年来研究发现,人疱疹病毒 8 (human herpesvirus 8 ,HHV-8)序列存在于多中心CD,提示HHV-8可能在CD的发病过程中起到了一定作用(6)。也有研究发现 CD 可能与某些疾病相关,如 HIV 病毒感染,、POEMS 综合症、淀粉样变性、肾功能不全、淋巴瘤等(7-10)。 发病率: 巨淋巴接增生是一种罕见的良性淋巴节增生性疾病,至今为止还没有确切的发病率。。现今为止国际上共报道500余例,国外最大例数为85例,由Sarrot-Reynauld F等人于1998年报道(11),国内最大例数为43例,由叶波、孙克林等人于2009年报道(12)。目前报道中最常见的类型是由Castleman等人于1956年描述的单发型CD (1),而多发型则相对少见。目前为止尚未有单中心型与多中心性相互转化的报道。 病理分型: CD病理学分为三个主要类型:1)透明血管型2)浆细胞型3)混合型。90%的单中心型CD是透明血管型 (2),多数多中心型CD的病人是浆细胞型,混合型则两者皆有。透明血管型的病理学表现为病变淋巴结滤泡增生和滤泡间小血管增生及透明性变,部分小淋巴细胞围绕生发中心呈环层状排列(似洋葱皮样结构)。浆细胞型的病理学表现为以病变淋巴结内滤泡扩大并伴有成片的浆细胞为特征,血管增生不及透明血管型。混合型的病理表现为淋巴结被膜明显增厚,淋巴滤泡增多,部分滤泡活跃,见毛细血管穿人,滤泡外套层小淋巴细胞称同心圆状排列。滤泡间见多量浆细胞、小淋巴细胞及小血管增生明显。 临床特点: CD可发生于任何年龄,甚至可发于婴幼儿,成年人发病多见。国内两项较大样本研究显示CD发病平均年龄约为35岁 (12,13) 。CD临床症状在两个主要临床分型中有较大差异。单发型多无明显临床表现,偶可表现为肿大淋巴结压迫周围气管引起相应局部症状;多发型则可伴有明显的全身症状。 CD的发病部位十分广泛,任何有淋巴结的存在的组织都可发病。该病多位于胸内,特别是纵膈区域。据Gotway MB 等人的统计显示CD最常发生的部位是胸腔,其中单中心型CD占60%~70%。国内周乃康等人的研究显示,胸部CD好发部位包括右上纵隔、右后纵隔、左上纵隔、左肺门、右肺门、右肺上叶等(13)。而叶波、孙克林等人研究则显示CD多发于胸部约占50%,颈部及腹部次之,其他部位并不多见(12)。 CD全身症状及原发症状亦与其组织学分型相关。97%的透明血管型CD病人发病时可无明显症状,部分可有由于淋巴结肿大造成的气管支气管或周围血管压迫症状,例如呼吸困难、干咳、胸痛、咯血及静脉怒张等。此型多为良性且呈现自限性趋势,五年生存率接近100%,手术切除病灶后症状便可消失。而浆细胞型虽属于CD分类中的少见类型,但临床上进展较快(2), 虽病灶可局限,但仍可伴发有全身症状如发热、盗汗、乏力、贫血、ESR上升、体重减轻、多克隆高丙种球蛋白血症以及骨髓内浆细胞增多等(14),亦可有多器官淋巴结的侵袭。这些全身症状多可在手术切除病灶后消失。 诊断: 巨淋巴结增生症是一种复杂的临床疾病,虽然其临床表现类似于淋巴瘤,但其组织学特点却与淋巴瘤完全不同。CD通常表现为多克隆的淋巴结增生,少数表现为淋巴瘤样的单克隆性增生。在部分免疫系统疾病中也可发现与其相同的组织学表现,如类风湿性关节炎或Sj?gren's综合症等。CD也被发现常伴发有部分获得性免疫缺陷病,HIV病毒感染,Kaposi’s肉瘤,部分肿瘤及血液病、膜性肾小球肾炎等。 现今CD术前诊断仍无明显进展,多依靠术前胸片、CT等影像检查及各种实验室检查。但由于任何组织只要有淋巴结的存在就有可能发生CD,CD的术前诊断十分困难(5)。影像学方面,常规影像学检查难以达到确诊目的。有研究证明之所以B超、CT、磁共振、FDG-PET等随已应用于CD的诊断但很难确诊,是因为CD的影像学表现与多种疾病极其相似难以区分,例如淋巴瘤、肺结核、结节病、腹膜后肉瘤等(15)。实验室检查方面,虽然多中心型常伴有肝脾肿大、贫血,肾功能不全、POEMS综合征等,并可同时伴存Kaposi肉瘤和免疫缺陷综合征,实验室检查可发现血常规、肝功能、ESR、肾功能等检查异常,但是并未发现对CD诊断有特异性的实验室检查。 因此对CD做出正确的诊断需要首先对临床表现、组织学、影像学及免疫组织化学做出全面的分析(16),依靠病理检查结果做出最终诊断。 治疗: 现有的CD治疗手段包括手术切除、化疗、放疗等。人们并没有对CD的确切治疗方法达成共识。手术切除目前为止被认为是单中心型CD的最合适治疗方法。因此单中心型患者多通过手术切除治疗,部分无法切除患者可选择放化疗等方法。Hee Yeon Seo等人应用CHOP化疗方案及Harada N等人应用使用白介素-6受体拮抗剂治疗无法手术的CD同样获得了良好的效果(4,17)。而胸腔镜在部分纵膈良性病变切除中的广泛应用也表明胸腔镜切除增生淋巴结可成为传统开胸切除手术的一个有效替代手段(18,19)。手术治疗方面,由于CD多有丰富的血供且周围解剖结构复杂,多紧邻血管神经,因此CD的手术治疗需要做好充足的术前准备。国内研究显示,CD手术需时长,术中可有大量失血,因此术前全面的影像学检查、充分备血对于手术治疗CD十分必要。化放疗方面,目前文献报道的化疗方案众多,并无统一的化疗方案,部分化疗方案取得了良好的效果如Hee Yeon Seo等人应用的CHOP化疗方案等,部分学者采取放疗的方式治疗无法手术切除的单中心型CD也取得了良好的效果。 CD的预后可因组织学分型及临床的分型而有差别。单中心型多预后良好,单中心型及部分多中心型手术完全切除后较少复发,但近年来有文献报道多中心型 CD预后较差,易复发或发展成非霍奇金淋巴瘤、卡波肉瘤、霍奇金病而导致死亡(8,20)。 鉴于巨淋巴结增生症的少见及临床表现的多样性,至今为止还尚未有十分有效地前瞻性研究。因此,还仍有许多的问题尚未解决。比如发病机制、HHV-8在疾病中的作用、CD与淋巴瘤的病理学关系及多中心型CD治疗方法的选择等。然而,通过对现有文献的分析我们发现单中心型与多中心型有明显区别。单中心型多无明显临床症状,手术切除病变后恢复良好,较低复发;多中心型多有全身症状,手术切除后可见复发。
肝癌被称作癌中之王,死亡率极高,晚期患者确诊后的生存期大多不到2年。在过去的10年里,肝癌的医治虽然有索拉非尼(多吉美),但是效果并不太理想,有效率极低,仅为2%。可喜的是自2017年以来,肝癌靶向药的研发出现爆发,出现了3个新的靶向药!并且在有效率和治疗效果上都有大的提升,这对于晚期肝癌治疗,可以说是前所未有的重大突破!晚期肝癌治疗的生存期突破3年,不再是幻想!让我们一起来了解目前晚期肝癌治疗的4个核武器:索拉非尼(多吉美)索拉非尼(多吉美)是一种靶向RAF、VEGF、PDGF和其他酪氨酸激酶的多激酶抑制剂。索拉非尼比照抚慰剂医治早期肝癌中位总生活(OS)期延伸2.8个月(10.7 vs 7.9)。一项针对亚洲亚洲肝癌晚期患者服用索拉菲尼后的临床试验标明,其中位生存期从4.2个月延伸到了6.5个月。索拉菲尼使用大约4个月左右会出现耐药。瑞格非尼瑞格非尼也是一个多靶点的多激酶抑制剂。瑞格非尼在针对用过索拉非尼耐药后的肝癌患者实验中,明显改善了肝癌患者的总生活期(HR=0.63),中位生存期10.6个月,优于抚慰剂组的7.8个月。从生存期比照的数据来看,瑞格非尼和索拉非尼的效果差不多,但是要强调下这个实验是在索拉非尼(多吉美)耐药后取得的,也就是说二线到达了一线的程度,一般二线治疗有效的有效期会比一线短,是有很大的提高了。瑞格非尼副作用与索拉非尼(多吉美)类似,这两种药物都存在容易耐药的问题。乐伐替尼乐伐替尼是一种多靶点激酶抑制剂,可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列突变基因。在2017年的美国肿瘤学会年会上,报告了乐伐替尼与索拉非尼(多吉美)一线医治肝癌国际III期试验REFLECT的结果,乐伐替尼的总生存期到达预期,无进展生存期(PFS)、客观响应率(ORR)片面逾越索拉非尼。乐伐替尼的副作用相对而言低很多,少部分出现高血压、腹泻、食欲减退。卡博替尼在2018年胃肠道癌症研讨会上,公布了一项3期临床实验结果。结果显示,与安慰剂组相比,卡博替尼治疗曾使用过靶向治疗的患者,中位总生存期10.2个月vs8.0个月,无进展生存期5.2个月vs1.9个月。明显地延伸了生存期和总生存期!晚期肝癌患者的预后往往不好,而且在承受全身医治之后治疗方案选择有限。3个新的肝癌靶向药的出现,打开了肝癌治疗的新局面,除开靶向治疗,免疫治疗药物PD-1的临床试验数据也非常喜人,肝癌患者的春天真的来了!我们期待肝癌治疗的研究给备受折磨的病友们带来新的好消息!
1997年,史上首个癌症靶向药Rituximab(利妥昔单抗)获得FDA批准,该药物以CD20为靶点,用于治疗非霍奇金淋巴瘤。此后,癌症靶向药物陆陆续续在美国批准上市,而这些靶向药仅有29%在中国上市,余下71%不知道还需要多少年才能在中国上市,希望中国癌症患者能尽早享受到这些靶向药带来的益处!以下是按疾病种类和药物靶点整理的癌症靶向药及其在中国的上市情况。详情见下表:
肝癌的这5大类靶向药,一定要掌握原创:因果医脉通肿瘤科8月2日导读肝癌是我国常见的恶性肿瘤,2017版国家癌症中心发表资料显示2013年我国肝癌新发36.2万人,发病率位居全国第三;因肝癌死亡的人数达到了31.6万人,位居第二。肝细胞癌(HCC)起病隐匿,早起症状不明显,多数人就诊时已失去手术时机,无论是手术、介入治疗或是化疗,其对肝癌的治疗效果仍然不是很满意,目前肝癌的5年生存率仍非常低。随着科学技术的发展,靶向药物治疗HCC应运而生,目前针对肝癌的靶点药物主要有表皮生长因子受体(EGFR)抑制药物、血管内皮生长因子受体(VEGFR)拮抗药、多激酶抑制剂、PI3K/Akt/mTOR信号通路、肝细胞生长因子受体(Met)抑制剂、TGFβ受体抑制剂等。表皮生长因子受体(EGFR)厄罗替尼(Erlotinib)通过与细胞内ATP结合位点上的三磷酸腺苷竞争性结合,阻断其酪氨酸激酶的活性而达到治疗目的。目前有研究显示Erlotinib+Bevacizumab联用的效果优于Erlotinib单药,但是包括消化道出血在内的不良反应以及不适用于晚期HCC患者的消极结果不能忽视。西妥昔单抗(Cetuximab)通过针对与EGFR结合的酪氨酸激酶的抑制作用,阻断胞内信号转导途径,达到杀死肿瘤的目的。有研究从不同组合论证了Cetuximab与铂类以及嘧啶类抗代谢药物联合治疗HCC的可行性,但目前从OS以及TTP上来看,Cetuximab+铂类+嘧啶类抗代谢药物联合应用相较于铂类+嘧啶类抗代谢药物并未表现出较大差异,且加用Cetuximab可能带来与之相关的不良反应。从现阶段看,在铂类与抗代谢药物中追加Cetuximab并非必要。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)抗肿瘤血管生成已成为肿瘤领域的研究热点,众多直接抗血管生成靶向药物不断问世,其中以VEGF/VEGFR为靶点的药物居多,可分为多靶点酪氨酸激酶抑制剂、VEGF/VEGFR单抗、内皮抑素。多靶点酪氨酸激酶抑制剂是其中研究最为活跃、最受关注的领域。多靶点酪氨酸酶抑制剂1.索拉非尼(Sorafenib)索拉非尼是一种多靶点、多激酶抑制剂,它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤生长;通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞的生长,被FDA批准用于治疗晚期原发性肝癌的一线用药。2.瑞格非尼(Regorafenib)瑞格非尼可通过阻断VEGFR1~3,PDGFRβ,成纤维细胞生长因子受体1,受体酪氨酸激酶,c-Raf等相应靶点而发挥作用。3.仑伐替尼(Lenvatinib)Lenvatinib是一种口服的酪氨酸多激酶抑制剂,可作用于VEGFR1~3型、成纤维细胞生长因子受体1~3型、RET、Kit以及PDGFR而产生作用。乐伐替尼可以称得上是目前肝癌新药中最耀眼的明星:从2017年ASCO大会上公布该药成功用于肝癌,到近期《柳叶刀》继ASCO发表了关于该药临床试验的详细数据,其客观缓解率是索拉非尼的3倍有余(40.6%VS 12.4%),无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍(7.3个月VS 3.6个月),针对中国肝癌患者的总生存期提高了5个月(15个月VS10.2个月)。2017年9月在中国最权威的全国临床肿瘤学大会上秦叔逵教授介绍了仑伐替尼对比索拉菲尼在中国患者的临床数据:仑伐替尼组的中位总生存期高达15个月,而索拉非尼组只有10.2个月,足足提高了4.8个月,而且达到了统计学显著(P=0.02620)。4.舒尼替尼(Sunitinib)舒尼替尼能够抑制VEGF-R1、VEGF-R2和VEGF-R3以及PDGFR-β、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性,通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。舒尼替尼与索拉非尼作用机制相似,但与舒尼替尼相比,索拉非尼对RAF通道有明显的抑制作用。5.布立尼布(Brivanib)布立尼布可选择性作用于FGF-2和VEGF信号通路,同时布立尼布可显著地抑制肝细胞癌小鼠模型中肿瘤的生长和血管形成。Ⅰ期和Ⅱ期临床试验都证实了布立尼布在肝癌治疗中的安全性及有效性。6.利尼伐尼(Linifanib)利尼伐尼可以选择性抑制大部分VEGFR和PDGFR。Cainap等进行的一项比较利尼伐尼与索拉非尼治疗晚期肝癌的安全性及有效性研究显示利尼伐尼较索拉非尼对肝癌更加敏感,利尼伐尼较索拉非尼可显著性延缓肿瘤进展、延长无疾病进展生存时间、提高客观缓解率,但并未显著性改善OS。血管内皮生长因子受体(VEGFR)拮抗药1.阿西替尼(Axitinib)为一种多激酶抑制剂,可作用于VEGFR(1~3型)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)β以及c-Kit,可阻断VEGF介导的内皮细胞增殖,达到控制肿瘤生长的作用。2.阿帕替尼(Apatinib)甲磺酸阿帕替尼可高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点,阻断下游信号转导,抑制肿瘤组织新血管生成,以高效、低毒著称,是全球首个晚期胃癌的抗血管生成药物。Qin发起的阿帕替尼治疗进展期原发性肝癌的Ⅱ期研究与Cheng等报道的亚洲多中心的索拉非尼与安慰剂对照治疗原发性肝癌的Ⅲ期临床试验结果TTP、OS对比有明显优势。阿帕替尼的Ⅲ期试验正在进行中。3.西地尼布(Cediranib,AZD2171)一种高效的VEGF受体酪氨酸酶抑制剂,可作用于VDGFR(1~3)型以及PDGFR而发挥作用。VEGF/VEGFR单抗1.雷莫芦单抗(Ramucirumab)阻断VEGFR2及其下游相关通路达到促使肿瘤细胞凋亡的目的。2.贝伐单抗(Bevacizumab)贝伐单抗是第1个被FDA批准用于临床的抗血管生成药物,它是一种针对VEGF的重组人IgG-1单克隆抗体,可通过与VEGF结合阻止VEGF与VEGFR结合,抑制血管内皮细胞增殖和活化,从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。目前研究显示贝伐单抗单药或联合化疗或其他靶向药物治疗肝癌疗效显著。内皮抑素重组人血管内皮抑素可特异性作用于微血管内皮细胞,抑制其增殖,促进凋亡。我国学者姚宏亮等进行的一项临床研究显示恩度联合TACE治疗原发性肝癌可提高疾病控制率,不良反应轻,对于提高患者OS有一定意义。针对PI3K/Akt/mTOR信号通路依维莫司(Everolimus)为mTOR的选择性抑制剂,mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶,Everolimus可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1,通过干扰细胞周期、血管生成等作用而产生抗肿瘤目的。但目临床试验结果提示Everolimus对于中晚期HCC患者的治疗作用效果欠佳,仍需进一步讨论其作为二线药物治疗的临床价值。肝细胞生长因子受体(Met)抑制剂Tivantinib(ARQ197)为不依赖ATP的竞争性受体拮抗剂,可特异性结合于Met,使其构象失活而产生抗肿瘤效果。一项Ⅱ期试验以中位TTP为观察终点,证明了Tivantinib有效性。卡博替尼(Cabozantinib)为一种可阻断Met、VEGFR-2以及RET的多激酶抑制剂。一项针对Cabozantinib作为二线药物治疗进展期HCC患者的Ⅲ期临床试验(NCT01908426)已经完成,其结果近期有望公布。TGFβ受体抑制剂现已证实在肝脏疾病中TGFβ的变异与肝纤维化、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、HCC密切相关。Galunisertib(LY2157299)作为TGFβ的特异性抑制剂,可通过特异性抑制HCC生长和迁移而达到其抗肿瘤目的。Galunisertib(LY2157299)作为TGFβ的特异性抑制剂,可通过特异性抑制HCC生长和迁移而达到其抗肿瘤目的。参考文献[1]樊永强,董胜利.靶向药物治疗肝细胞癌的最新进展[J].临床肝胆病杂志,2018,34(02):424-428.[2]李晓光.肝癌消融联合靶向药物治疗[J].肝癌电子杂志,2017,4(04):21-26.[3]袁洋洋.分子靶向药物在肝癌中的研究进展[A].北京市生物化学与分子生物学会、天津市生物化学与分子生物学会等:,2017:1.[4]陈果,李波.原发性肝癌分子信号通路及靶向药物的研究进展[J].现代医药卫生,2017,33(08):1175-1179.[5]刘晶晶,牟艳玲.肝细胞癌相关信号通路及靶向药物的研究进展[J].生命科学,2017,29(04):341-348.[6]陈丹,王凯冰,李加桩,隋红.原发性肝癌的抗血管生成靶向治疗现状与挑战[J].中国肿瘤,2017,26(03):203-209.[7]陈万青,郑荣寿,张思维,等.2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤,2017,26(1):1-7.[8]ZHU AX,ANCUKIEWICZ M,SUPKO JG,et al.Efficacy,safety,pharmacokinetics and biomarkers of cediranib monotherapy in advanced hepatocellular carcinoma:a phase II study[J].Clin Cancer Res,2013,19(6):1557-1566.
胰腺神经内分泌肿瘤( pancreatic neuroendocrineneoplasms,pNENs),原称为胰岛细胞瘤,约占原发性胰腺肿瘤的3%。依据激素的分泌状态和患者的临床表现,分为功能性和无功能性胰腺神经内分泌肿瘤。无功能性pNENs约占75%~85%;功能性pNENs常见的有胰岛素瘤和胃泌素瘤,胰岛素瘤一般位于胰腺,而胃泌素瘤多见于十二指肠或胰腺;其余的功能性pNENs均少见,统称为罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤( rare functional pancreaticneuroendocrine tumors,RFTs),包括生长抑素瘤、胰高糖素瘤,生长激素瘤等;功能性pNENs约占pNENs的20%。大部分pNENs是散发和无功能性的,多因肿瘤局部压迫症状或体检时发现,部分因肝脏及其他部位的转移,进一步检查发现原发pNENs病灶。功能性pNENs常表现为激素相关的症状,如低血糖、多发性消化性溃疡、腹泻等,临床上通常较早发现。少部分pNENs是遗传性神经内分泌肿瘤综合征的表现之一,如多发性神经内分泌肿瘤Ⅰ型( multipleneuroendocrine neolasia I,MEN-I)和Von Hippel-Lindau综合征,这类患者一般较年轻,家族中或本人也有其他神经内分泌肿瘤的病史。pNENs临床表现多样,诊疗措施较复杂且周期较长,建议在多学科协作模式下进行,由胰腺外科、内分泌科、影像诊断科、内窥镜、肿瘤内科、介入科、病理科和护理等专业人员共同参与,并贯穿患者诊治的全部过程。根据患者的基础健康状况、激素分泌相关临床症状、肿瘤分期、分级等信息,以循证医学为基础,个体化地应用多学科及多种治疗手段,以使患者达到最佳的治疗效果。一、pNENs的分期和分级(一)pNENs的分级按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。增殖活性分级推荐采用每高倍镜下核分裂象数和(或)Ki-67阳性指数两项指标,分级标准见表1。(二)pNENs的分期推荐采用AJCC 2010年发布的第七版pNENs的TNM分期(表2)。二、pNENs的术前诊断pNENs的术前诊断包括定性诊断和定位诊断。定性诊断即明确病变的性质,穿刺活检是常用的手段,但对可切除胰腺肿瘤,不要求术前一定取得病理学证据。pNENs常用的血清学指标有嗜铬粒蛋白A( chromogranin A,CgA)和神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE),异常升高提示有神经内分泌肿瘤的可能。依据激素分泌的相关症状和血清激素的水平,可判断功能性pNENs的功能状态,并指导对激素相关症状的对症治疗。影像学检查如增强CT和MRI对pNENs有重要的诊断价值,多表现为动脉相早期强化的富血供病灶。对pNENs的手术治疗来说,定位诊断是关键步骤,除了可明确原发肿瘤的部位外,还可以同时评估肿瘤周围淋巴结的状态及是否有远处转移。定位检查常见的手段有:(1)胰腺增强CT和(或)MRI;(2)内镜超声检查;(3)生长抑素受体显像和68G-PET-CT;(4)经皮经肝穿刺脾静脉分段取血;(5)动脉造影;(6)术中超声。三、pNENs的手术治疗手术是pNENs的主要治疗手段,也是目前唯一可能治愈pNENs的方法,手术的目的是争取RO切除。(一)局部可切除pNENs的手术治疗1.胰岛素瘤和<2 cm的无功能性pNENs,可考虑行肿瘤摘除术或局部切除术。>2 cm、或有恶性倾向的pNENs,无论是否有功能,均建议手术切除,必要时可包括相邻器官,并清扫区域淋巴结。胰头部的pNENs建议行胰十二指肠切除术,亦可根据病灶大小、局部浸润范围等行保留器官的各种胰头切除术;胰体尾部的pNENs应行远端胰腺切除术,可保留或联合脾切除;位于胰体的肿瘤可行节段性胰腺切除术。2.对于可切除的局部复发病灶、孤立的远处转移灶或初始不可切除的pNENs,经综合治疗后转化为可切除的病灶时,如果患者体力状况允许,应考虑手术切除。3.偶然发现的≤2 cm的无功能pNENs,是否均需手术切除尚有争议,应根据肿瘤的位置、手术创伤的程度、患者年龄、身体状况和患者从手术中的获益,衡量利弊做出选择。(二)局部进展期和转移性pNENs的手术治疗局部不可切除pNENs的影像学评估和标准参照胰腺外科学组的《胰腺癌诊治指南(2014)》。目前认为,减瘤术或姑息性原发灶切除不能延长患者的生存,但在下列情况下可考虑施行:(1)局部晚期或转移性G1/G2级无功能pNENs患者,为预防或治疗出血、急性胰腺炎、黄疸、消化道梗阻等严重危及生命和生活质量的并发症,可行姑息性原发灶切除术。(2)功能性pNENs的减瘤术:对功能性pNENs患者,减瘤手术(切除>90%的病灶,含转移灶)有助于控制激素的分泌,缓解激素过量分泌的相关症状。减瘤术时应尽可能保留正常的组织和脏器。(3)无功能性pNENs的减瘤术:对无功能转移性pNENs,如仅存在不可切除的肝转移灶,原发灶切除可能有利于对肝转移灶的处理,可考虑原发灶切除。(三)家族性神经内分泌肿瘤综合征患者胰腺病灶的处理对于合并MEN-I和Von Hippel-Lindau's综合征的患者,因其胰腺内常存在多个病灶,术前需仔细判断手术时机以及手术方式。术中需结合超声检查,尽可能发现所有病灶。推荐施行远端胰腺切除+胰头部的病灶剜除术,以尽量保留一部分胰腺功能。(四)胆囊切除术进展期pNENs患者手术后,若需要长期接受长效生长抑素治疗,建议在手术时同时切除胆囊,以减少患胆汁淤积和胆囊炎的风险,尤其是原来已经合并胆囊结石的患者。四、pNENs切除的术前评估和准备(一)术前评估需排除遗传性综合征如MEN-I、Von Hippel-Lindau综合征,这些遗传病需要特殊的术前准备、治疗和随访策略。术前应仔细评估原发灶,如肿瘤局部侵犯的范围、与周围脏器的关系、淋巴结转移情况、是否存在远处转移和激素的分泌状态。重要的是评估患者接受手术的风险获益比,制定个体化的手术计划。依据神经内分泌肿瘤的自然病程及生长相对缓慢的生物学行为,如手术的风险超过获益,应放弃手术切除。术前应检查血清CgA和NSE,血清CgA水平的变化可反应肿瘤的转移、复发;对预后也有重要的预测价值;NSE对G3级肿瘤的随访有重要价值。(二)术前准备pNENs手术除常规的术前准备外,有不同于其他胰腺手术之处:对功能性pNENs患者,术前应检测血清激素水平,并控制激素过量分泌引起的症状;如采用葡萄糖滴注控制胰岛素瘤的低血糖;质子泵抑制剂控制胃泌素瘤的腹泻和溃疡出血;生长抑素控制血管活性肠肽瘤的腹泻和水电解质失衡;胰高糖素瘤患者容易形成血栓,可采用小分子肝素抗凝。合并类癌综合征的患者在麻醉前,需静脉输注短效生长抑素,防止出现类癌危象。五、晚期pNENs的综合治疗(一)pNENs肝转移的治疗1.肝脏是pNENs最容易出现远处转移的部位,如果手术能切除绝大部分转移灶除(> 90%的病灶),可考虑原发灶和肝转移灶同期或分期切除。如肿瘤位于胰头部,建议先作肝转移灶切除,然后二次手术切除胰十二指肠。拟行肝转移灶切除时,应满足以下条件:(1)分化好的G1/G2肿瘤;(2)无远处淋巴结转移和肝外转移、无弥漫性腹膜转移;(3)无右心功能不全。肝转移灶切除的患者5年生存率为47%—76%,高于未切除者的30%~40%,但切除后的复发率可达76%,且多于2年内复发。2.射频消融、动脉栓塞化疗、选择性内放射治疗等局部治疗手段可用于控制肝转移灶,有效减轻肿瘤负荷,减少激素分泌,从而改善患者的生活质量。目前尚无前瞻性临床研究证明针对肝脏的局部治疗可改善患者的预后,但在临床实践中,这些局部治疗通常会与全身治疗联合应用。3.肝移植:肝移植是治疗pNENs肝转移的手段之一,但指征需严格掌握。肝移植的指征是pNENs伴不可切除的肝脏多发转移灶,无肝外转移和区域淋巴结转移;原发灶可完整切除,活检肿瘤Ki67<< span="">10%(Ki67<5%预后更好);存在无法用药物控制< span="">的、影响患者生活质量的症状;无肝移植禁忌证。(二)转移性pNENs的药物治疗1.生长抑素类药物:生长抑素类药物治疗pNENs的客观有效率不到10 %,但疾病控制率可达50%~60%。大量回顾性研究以及前瞻性随机研究表明,生长抑素类药物可用于进展缓慢的pNENs(G1级和G2级)和生长抑素受体阳性的pNEC(G3级)的治疗,且不良作用较小。2.分子靶向药物:前瞻性临床研究研究表明舒尼替尼和依维莫司对晚期和转移性pNENs具有较好的疗效及耐受性。舒尼替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂;依维莫司是口服的mTOR抑制剂,二药均可显著延长pNENs的无肿瘤进展生存期。3.化疗:链脲霉素联合5-FU和(或)表阿霉素治疗Gl级和G2级pNENs的证据最为充分,客观有效率为35%—40%。近期的小样本、回顾性研究提示,替莫唑胺单药或联合卡培他滨对转移性pNENs也有一定疗效。5-Fu或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案也可以作为pNENs二线治疗的选择。六、术后随访和辅助治疗(一)术后随访所有的pNENs都具有恶性潜能,所以应该进行长期随访。对于根治性切除术后的pNENs,建议每6—12个月随访1次,随访10年,若出现症状随时复查。对于未手术切除的低危患者,第1年应每3个月随访1次,以后每半年随访1次,至少3年,之后每年1次。有远处转移的pNENs患者,应每3—6个月随访1次,接受治疗的患者随访时间应相应缩短。pNEC患者按照导管腺癌的随访要求进行。随访内容至少应包括血清CgA和NSE;影像学检查如CT或MRI检查,对于表达生长抑素受体2a的pNENs也可联合生长抑素显像进行随访。(二)辅助治疗目前尚无高质量的循征医学证据支持R0或Rl切除术后长效生长抑素、化疗或分子靶向药物等辅助治疗能使pNENs患者获益,故不推荐对根治术后的G1和G2级患者常规给予辅助性药物治疗;对有肿瘤复发高危因素的患者,如淋巴结转移、血管内癌栓,切缘阳性,可考虑开展辅助治疗的临床研究。对于根治术后的病理报告为G3级的患者,可按照导管腺癌的治疗原则给予全身辅助治疗和(或)局部治疗。(三)其他对初始合并转移的pNENs,如转移灶和原发灶均获得RO切除,因复发率高,建议给予辅助治疗预防复发。但采用何种治疗方法或药物,目前没有成熟的方案,建议开展前瞻性对照研究。
国家卫计委印发《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》(以下简称规范),《规范》对原发性肝癌的筛查诊断、分期、及治疗等进行了详尽阐述。其中,值得注意的是,《规范》中特别提到肝癌的免疫治疗,《规范》指出,肝癌免疫治疗主要包括免疫调节剂(干扰素α、胸腺肽α1(胸腺法新)等)、免疫检查点阻断剂(CTLA-4阻断剂、PD-1/PD-L1阻断剂等)、肿瘤疫苗(树突细胞疫苗等)、细胞免疫治疗(细胞因子诱导的杀伤细胞,即CIK),这些治疗手段均有一定的抗肿瘤作用,但尚待大规模的临床研究加以验证。原发性肝癌是目前我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因,严重威胁我国人民的生命和健康。原发性肝癌主要包括肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)、肝内胆管癌(Intrahepatic Cholangiocarcinoma,ICC)和HCC-ICC混合型三种不同病理类型,三者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大,其中肝细胞癌占到85%-90%以上,因此本规范中的“肝癌”指肝细胞癌。附原发性肝癌诊疗规范(2017年版)一、概述原发性肝癌是目前我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因,严重威胁我国人民的生命和健康1,2。原发性肝癌主要包括肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)、肝内胆管癌(Intrahepatic Cholangiocarcinoma,ICC)和HCC-ICC混合型三种不同病理类型,三者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大,其中肝细胞癌占到85%-90%以上,因此本规范中的“肝癌”指肝细胞癌。二、筛查和诊断(一)高危人群的监测筛查:对肝癌高危人群的筛查,有助于早期发现、早期诊断、早期治疗,是提高肝癌疗效的关键。在我国,肝癌的高危人群主要包括:具有乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)和/或丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)感染、长期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黄曲霉毒素污染食物、各种原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等的人群,尤其是年龄40岁以上的男性风险更大。血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)和肝脏超声检查是早期筛查的主要手段,建议高危人群每隔6个月进行至少一次检查3。(二)肝癌的影像学检查:各种影像学检查手段各有特点,应该强调综合应用、优势互补、全面评估。1.超声检查(Ultrasonography,US):腹部超声检查因操作简便、灵活直观、无创便携等特点,是临床上最常用的肝脏影像学检查方法。常规超声筛查可以早期、敏感地检出肝内可疑占位性病变,准确鉴别是囊性或实质性占位,并观察肝内或腹部有无其他相关转移灶。彩色多普勒血流成像不仅可以观察病灶内血供,也可明确病灶与肝内重要血管的毗邻关系,为临床治疗方法的选择及手术方案的制定提供重要信息。实时超声造影技术可以揭示肝肿瘤的血流动力学改变,帮助鉴别和诊断不同性质的肝肿瘤,凭借实时显像和多切面显像的灵活特性,在评价肝肿瘤的微血管灌注和引导介入治疗方面具有优势。2.X线计算机断层成像(Computed Tomography,CT):常规采用平扫+增强扫描方式(常用碘对比剂),其检出和诊断小肝癌能力总体略逊于磁共振成像。目前除常见应用于肝癌临床诊断及分期外,更多应用于肝癌局部治疗的疗效评价,特别对经肝动脉化疗栓塞(Transarterial chemoembolization,TACE)后碘油沉积观察有优势。同时,借助CT的三维肝体积和肿瘤体积测量、肺和骨等其它脏器转移评价,临床应用广泛。3.磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI):常规采用平扫+增强扫描方式(常用对比剂Gd-DTPA),因其具有无辐射影响,组织分辨率高,可以多方位、多序列参数成像,并具有形态结合功能(包括弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析)综合成像技术能力,成为临床肝癌检出、诊断和疗效评价的常用影像技术。若结合肝细胞特异性对比剂(Gd-EOB-DTPA)使用,可提高≤1.0cm肝癌的检出率和对肝癌诊断及鉴别诊断的准确性4-9。在MRI或CT增强扫描动脉期(主要在动脉晚期),肝癌呈不均匀明显强化,偶可呈均匀明显强化,尤其是≤5.0cm的肝癌,门脉期和/或实质平衡期扫描肿瘤强化明显减弱或降低,这种“快进快出”的增强方式是肝癌诊断的特点10,11。肝癌MRI和CT诊断,尚需结合其它征象(如假包膜等),尤其是MRI其它序列上相关征象进行综合判断,方能提高肝癌诊断准确性。4.数字减影血管造影(Digital Subtraction Angiography,DSA):DSA是一种侵入性创伤性检查,多主张采用经选择性或超选择性肝动脉进行DSA检查,该技术更多用于肝癌局部治疗或急性肝癌破裂出血治疗等。肝癌在DSA的主要表现是肿瘤血管和肿瘤染色,还可以明确显示肝肿瘤数目、大小及其血供情况。DSA能够为血管解剖变异和重要血管解剖关系以及门静脉浸润提供正确客观的信息,对于判断手术切除的可能性和彻底性以及决定合理的治疗方案有重要价值。5.核医学影像检查:(1)正电子发射计算机断层成像(Positron Emission Tomography/CT,PET/CT):氟-18-脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT全身显像的优势在于:①对肿瘤进行分期,通过一次检查能够全面评价淋巴结转移及远处器官的转移12,13(证据等级1);②再分期,因PET功能影像不受解剖结构的影响,可准确显示解剖结构发生变化后或者是解剖结构复杂部位的复发转移灶14,15(证据等级2);③疗效评价,对于抑制肿瘤活性的靶向药物,疗效评价更加敏感、准确16,17(证据等级2);④指导放疗生物靶区的勾画、穿刺活检部位14,15(证据等级2);⑤评价肿瘤的恶性程度和预后18-20(证据等级2)。碳-11标记的乙酸盐(11C-acetate)或胆碱(11C-choline)PET显像可提高对高分化肝癌诊断的灵敏度,与18F-FDG PET/CT显像具有互补作用21,22。(2)发射单光子计算机断层扫描仪(SPECT-CT):SPECT/CT已逐渐替代SPECT成为核医学单光子显像的主流设备,选择全身平面显像所发现的病灶,再进行局部SPECT/CT融合影像检查,可同时获得病灶部位的SPECT和诊断CT图像,诊断准确性得以显着提高23。6.肝穿刺活检:具有典型肝癌影像学特征的占位性病变,符合肝癌的临床诊断标准的病人,通常不需要以诊断为目的肝穿刺活检24。对于缺乏典型肝癌影像学特征的占位性病变,肝穿刺活检可获得病理诊断,对于确立肝癌的诊断、指导治疗、判断预后非常重要。肝穿刺活检需要在超声或CT引导下进行,可采用18G或16G肝穿刺空芯针活检获得组织学诊断,也可用细针穿刺获得细胞学诊断。肝穿刺活检主要的风险是出血或针道种植。因此,术前应检查血小板和凝血功能,对于有严重出血倾向或严重心肺、脑、肾疾患和全身衰竭的病人,应避免肝穿刺活检。为了避免肿瘤结节破裂和针道种植,在选择穿刺路径需要经过正常的肝组织,避免直接穿刺肝脏表面的结节。推荐在肿瘤和肿瘤旁肝组织分别穿刺1条组织,以便客观对照提高诊断准确性。肝穿刺的病理诊断存在一定的假阴性率,阴性结果不能完全排除肝癌的可能。(三)肝癌的血清学分子标记物:血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)是当前诊断肝癌常用而又重要的方法。诊断标准:AFP≥400μg/L,排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤以及怀孕等。AFP低度升高者,应作动态观察,并与肝功能变化对比分析,有助于诊断。约30%的肝癌病人AFP水平正常,检测甲胎蛋白异质体,有助于提高诊断率25。其它常用的肝癌诊断分子标志物:包括α-L-岩藻苷酶、异常凝血酶原等。(四)肝癌的病理学诊断:1.肝癌病理学诊断标准:肝脏占位病灶或者肝外转移灶活检或手术切除组织标本,经病理组织学和/或细胞学检查诊断为肝癌。病理诊断须与临床证据相结合,全面了解病人的HBV/HCV感染史、肿瘤标志物以及影像学检查等信息。2.肝癌病理诊断规范:肝癌病理诊断规范由标本处理、标本取材、病理检查和病理报告等部分组成。(1)标本处理要点:①手术医生应在病理申请单上标注送检标本的部位、种类和数量,对手术切缘和重要病变可用染料染色或缝线加以标记;②尽可能将肿瘤标本在离体30 min以内完整送达病理科切开固定;③10%中性福尔马林溶液固定12~24小时。(2)标本取材要点:肝癌周边区域是肿瘤生物学行为的代表性区域26。为此,应采用“7点”基线取材法(图1),在肿瘤的12点、3点、6点和9点位置上于癌与癌旁肝组织交界处取材按1:1取材;在肿瘤内部至少取材1块;对距肿瘤边缘≤1cm(近癌旁)和>1cm(远癌旁)范围内的肝组织分别取材1块。鉴于多结节性肝癌具有单中心和多中心两种起源方式,在不能除外由肝内转移引起的卫星结节的情况下,单个肿瘤最大直径≤3cm的肝癌,应全部取材检查。实际取材的部位和数量还须根据肿瘤的直径和数量等情况考虑27(证据等级2)。图1.肝脏肿瘤标本基线取材部位示意图(3)病理描述要点:①大体标本描述28:重点描述肿瘤的大小、数量、颜色、质地、与血管和胆管的关系、包膜状况、周围肝组织病变、肝硬化类型、肿瘤至切缘的距离以及切缘受累情况等。②显微镜下描述28:肝癌的诊断参照WHO2010版(参见附录二),重点描述以下内容:肝癌的分化程度:可采用国际上常用的Edmondson-Steiner四级(I-IV)分级法(参见附录三);肝癌的组织学类型:常见有细梁型、粗梁型、假腺管型和团片型等;肝癌的特殊细胞类型:如透明细胞型、富脂型、梭形细胞型和未分化型等;肿瘤坏死(如肝动脉化疗栓塞治疗后)、淋巴细胞浸润及间质纤维化的范围和程度;肝癌生长方式:包括癌周浸润、包膜侵犯或突破、微血管侵犯和卫星结节等;慢性肝病评估:肝癌常伴随不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化,推荐采用较为简便的Scheuer评分系统和中国慢性病毒性肝炎组织学分级和分期标准29-31。微血管侵犯(Microvascular invasion,MVI)是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的脉管腔内见到癌细胞巢团,以门静脉分支为主(含包膜内血管)32(证据等级1);病理分级方法:M0:未发现MVI;M1(低危组):≤5个MVI,且发生于近癌旁肝组织;M2(高危组):>5个MVI,或MVI发生于远癌旁肝组织33。MVI是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的重要参考依据,应作为常规病理检查指标34-36(证据等级2)。③免疫组化检查:常用的肝细胞性标志物有Hep Par-1、GPC-3、CD10、Arg-1和GS等;常用的胆管细胞标志物有CK7、CK19和MUC-1等。需要合理组合使用免疫组化标志物,对HCC与ICC,以及原发性肝癌与转移性肝癌进行鉴别诊断28,33。④特殊类型肝癌:混合型肝癌:在同一个肿瘤结节内同时存在HCC和ICC两种组织学成分;双表型肝癌:HCC同时表达胆管癌蛋白标志物;纤维板层型肝癌:癌细胞富含嗜酸性颗粒状胞浆,癌组织被平行排列的板层状胶原纤维组织分隔成巢状28,33。3.肝癌病理诊断报告:由大体标本描述、显微镜下描述、免疫组化检查结果、典型病理照片及病理诊断名称等部分组成。此外,还可附有与肝癌克隆起源、药物靶点检测、生物学行为评估以及预后判断等相关的分子病理学检查结果,提供临床参考。(五)肝癌的临床诊断标准及路线图:乙型或丙型肝炎以及肝硬化是肝癌的高危因素,对于肝脏占位性病变的诊断和鉴别诊断有重要的价值。近年来,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)与肝癌的关系越来越引起重视。——AFP在缺乏敏感的影像学方法情况下曾用于肝癌的临床诊断,如果AFP≥400μg/L,在排除妊娠、慢性或活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤情况下,则高度提示肝癌。结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血清学分子标记物,依据路线图的步骤对肝癌做出临床诊断(参见附录四)。1.有乙型肝炎或丙型肝炎,或者有任何原因引起肝硬化者,至少每隔6个月进行一次超声及AFP检测,发现肝内直径≤2cm结节,动态增强MRI、动态增强CT、超声造影及普美显动态增强MRI四项检查中至少有两项显示有动脉期病灶明显强化、门脉或延迟期强化下降的“快进快出”的肝癌典型特征,则可做出肝癌的临床诊断;对于发现肝内直径>2cm的结节,则上述四种影像学检查中只要有一项有典型的肝癌特征,即可临床诊断为肝癌。2.有乙型肝炎或丙型肝炎,或者有任何原因引起肝硬化者,随访发现肝内直径≤2cm结节,若上述四种影像学检查中无或只有一项检查有典型的肝癌特征,可进行肝穿刺活检或每2-3个月密切的影像学随访以确立诊断;对于发现肝内直径>2cm的结节,上述四种影像学检查无典型的肝癌特征,则需进行肝穿刺活检以确立诊断。3.有乙型肝炎或丙型肝炎,或者有任何原因引起肝硬化者,如AFP升高,特别是持续增高,应该进行上述四种影像学检查以确立肝癌的诊断,如未发现肝内结节,在排除妊娠、活动性肝病、生殖胚胎源性肿瘤以上消化道癌的前提下,应该密切随访AFP水平以及每隔2-3个月一次的影像学复查。三、分期肝癌的分期对于预后的评估、合理治疗方案的选择至关重要。影响肝癌病人预后的因素很多,包括肿瘤因素、病人一般情况及肝功能情况,据此国外有多种的分期方案,如:BCLC、TNM、JSH、APASL等分期。依据中国的具体国情及实践积累,推荐下述肝癌的分期方案,包括:Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期,具体分期方案参见附录五。四、治疗肝癌治疗领域的特点是多种方法、多个学科共存,而以治疗手段的分科诊疗体制与实现有序规范的肝癌治疗之间存在一定的矛盾。因此肝癌诊疗须重视多学科诊疗团队的模式,从而避免单科治疗的局限性,为病人提供一站式医疗服务、促进学科交流,并促进建立在多学科共识基础上的治疗原则和指南。合理治疗方法的选择需要有高级别循证依据支持,但也需要同时考虑地区和经济水平差异。(一)肝切除术:肝癌的外科治疗是肝癌病人获得长期生存最重要的手段,主要包括肝切除术和肝移植术。1.肝切除术的基本原则:(1)彻底性:完整切除肿瘤,使切缘无残留肿瘤;(2)安全性:保留有足够功能肝组织(具有良好血供以及良好的血液和胆汁回流)以术后肝功能代偿,降低手术死亡率及手术并发症。2.术前肝功能储备的评估:在术前应对病人的全身情况及肝功能储备进行全面评价:常采用美国东部肿瘤协作组提出的功能状态评分(ECOG PS)来评估病人的全身情况;采用Child-Pugh评分、吲哚氰绿(ICG)清除试验37或瞬时弹性成像测定肝脏硬度37-40评价肝功能储备情况;如预期保留肝组织体积较小,则采用CT和/或MRI测定剩余肝的体积,并计算剩余肝体积占标准化肝脏体积的百分比38。一般认为Child-Pugh A级、ICG15<20%-30%是实施手术切除的必要条件;余肝体积须占标准肝体积的40%以上(肝硬化病人),或30%以上(无肝硬化病人)也是实施手术切除的必要条件。3.肝癌切除的适应证:(1)肝脏储备功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手术切除的首选适应证,尽管有以往研究显示对于直径≤3cm肝癌,切除和射频消融疗效无差异41(证据等级1),但最近的研究显示外科切除的远期疗效更好42-44(证据等级1)。(2)在部分IIb期和IIIa期肝癌病人中,手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果45,46(证据等级1),但需更为谨慎的术前评估。对于多发性肝癌,相关研究显示,在满足手术安全性的条件下,肿瘤数目≤3枚的多发性肝癌病人可能从手术获益45,47(证据等级1);若肿瘤数目>3枚,即使已手术切除,在多数情况下其疗效也并不优于TACE等非手术治疗。(3)对于其它IIb期和IIIa期肝癌,如有以下情况也可考虑手术切除,如肿瘤数目>3枚,但肿瘤局限在同一段或同侧半肝者,或可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶;合并门静脉主干或分支癌栓者,若肿瘤局限于半肝,且预期术中癌栓可完整切除或取净,可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓,术后再结合TACE、门静脉化疗或其他全身治疗措施;如合并胆管癌栓且伴有梗阻性黄疸,肝内病灶亦可切除的病人;伴有肝门部淋巴结转移者,切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后外放射治疗;周围脏器受侵犯,但可一并切除者。此外,对于术中探查不适宜切除的肝癌,可考虑术中肝动脉结扎(已少用,有时用于肝癌破裂出血时的手术止血)和(或)肝动脉、门静脉插管化疗、或术中其他的局部治疗措施等。4.肝癌根治性切除标准:(1)术中判断标准:①肝静脉、门静脉、胆管以及下腔静脉未见肉眼癌栓;②无邻近脏器侵犯,无肝门淋巴结或远处转移;③肝脏切缘距肿瘤边界>1cm;如切缘<1cm,但切除肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留,即切缘阴性。(2)术后判断标准:①术后2个月行超声、CT、MRI(必须有其中两项)检查未发现肿瘤病灶;②如术前AFP升高,则要求术后2个月AFP定量测定,其水平在正常范围(极个别病人AFP降至正常的时间超过2个月)。5.手术切除技术:常用的肝切除主要是包括入肝和出肝血流控制技术、肝脏离断技术以及止血技术。手术技术方面,有经验的医师可开展腹腔镜或机器人辅助微创肝切除术。微创手术具有创伤小和术后恢复快等优点48(证据等级2),但其长期疗效仍需要与传统的开腹手术进行前瞻性的多中心的随机对照研究。经腹腔镜行肝癌切除的指征:①病变位于CouinaudII、III、IVb、V、VI段;②病变大小以不影响第一和第二肝门的解剖为准,一般不超过10cm;③有丰富经验的医师可逐步开展腹腔镜半肝切除、肝3叶切除和CouinaudI、VII、VIII段肝切除。切除范围较大导致余肝体积过少或顾忌余肝的功能,是阻碍根治性切除的主要原因。为了提高肝癌的可切除性,可采用如下方法:(1)术前TACE可使部分病人的肿瘤缩小后再切除49,50;(2)经门静脉栓塞(Portal vein thrombosis,PVE)或门静脉结扎(Portal vein ligation,PVL)主瘤所在半肝,使余肝代偿性增大后再切除51。临床报告其并发症不多,因需4-6周时间等待对侧肝组织体积增大,为减少等待期间肿瘤进展的风险,可考虑与TACE联合52。(3)联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)是近年发展的新技术53,,适合于预期残余肝脏体积占标准肝体积不足30%-40%的病人,经过I期的肝脏分隔或离断和患侧门静脉分支结扎后,健侧剩余肝脏体积(future liver reserve,FLR)一般在1-2周后增生30%-70%以上,FLR占标准肝脏体积至少30%以上,可接受安全的II期切除。术前评估非常重要,需要考虑肝硬化的程度、病人年龄、短期承受两次手术的能力和肿瘤快速进展的风险54;此外可借助腹腔镜技术或消融技术等降低二次手术的创伤55。ALPPS的禁忌证:①存在不可切除的肝外转移灶;②严重的门静脉高压症;③全身麻醉高风险病人以及一般状况较差不能耐受大手术的病人;④I期手术后FLR中有肉眼可见肝癌结节。ALPPS应用可在短期内提高肝癌的切除率,但同时也存在高并发症发生率及死亡率,应谨慎、合理地选择手术对象。(4)对于开腹后探查发现肝硬化较重、肿瘤位置深在、多结节的肿瘤,术中消融可降低手术风险。解剖性切除与非解剖性切除均为常用的手术技术。对于巨大肿瘤,可采用不游离肝周韧带的前径路肝切除法56。对于多发性肿瘤,可采用手术切除结合术中消融(如术中射频等)方式治疗,切除肝脏边缘肿瘤,消融深部肿瘤。对于门静脉癌栓者,行门静脉取栓术时应暂时阻断健侧门静脉血流,防止癌栓播散57。对于肝静脉癌栓或腔静脉癌栓者,可行全肝血流阻断,尽可能整块去除癌栓58。合并右心房癌栓者,可开胸切开右心房取出癌栓,同时切除肝肿瘤。合并腔静脉或右心房癌栓时手术风险较大,应慎重选择。对于肝癌伴胆管癌栓者,在去除癌栓的同时,若肿瘤已部分侵犯胆管壁,则应同时切除受累胆管并重建胆道,以降低局部复发率59。6.术前治疗:对于不可切除肝癌,肝动脉结扎插管、TACE、外放射等治疗可能导致肿瘤降期从而使部分病人获得手术切除的机会,降期后切除的肝癌病人可能获得较好的长期生存效果49。对于可切除肝癌,术前TACE并不能改善病人生存60,61(证据等级2)。7.术后治疗(转移复发的防治):肝癌手术切除后5年肿瘤复发转移率高达40%-70%,这与术前可能已存在微小播散灶或者多中心发生有关,故所有病人术后需要接受密切随访。一旦发现肿瘤复发,根据肿瘤复发的特征,可以选择再次手术切除、局部消融、TACE、放疗或系统治疗等,延长病人生存期。对于高危复发者,有临床研究证实术后TACE治疗有一定的效果,能发现并控制术后肝内微小残癌62(证据等级4),但该结论需要进一步证实。此外,对于伴有门静脉癌栓病人术后经门静脉置管化疗联合肝动脉化疗栓塞,也可延长病人生存63。尽管有临床随机研究提示,干扰素α可减少复发延长生存64-66(证据等级1),但仍存争议67,目前仅推荐应用于合并慢性乙肝背景的肝癌术后病人。有报道发现肝癌miR-26a表达与干扰素α辅助治疗的疗效相关68,该结果也需要进一步多中心随机对照证实。亦有大会报道,国内多中心随机平行对照研究结果表明,中药槐耳颗粒对肝癌根治性切除术后的病人有一定的预防复发转移作用。(二)肝移植术1.肝癌肝移植适应证:肝移植是肝癌根治性治疗手段之一,尤其适用于有失代偿肝硬化背景、不适合切除的小肝癌病人。合适的适应证是提高肝癌肝移植疗效,保证宝贵的供肝资源得到公平合理应用的关键。关于肝移植适应证,国际上主要采用米兰(Milan)标准,美国加州大学旧金山分校(UCSF)标准等。国内尚无统一标准,已有多家单位和学者陆续提出了不同的标准,包括杭州标准71、上海复旦标准72、华西标准73和三亚共识74等。各家标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求都比较一致,但是对于肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。上述国内标准均不同程度的扩大了肝癌肝移植的适用范围,可使更多的肝癌病人因肝移植手术受益,并未明显降低术后总体生存率和无瘤生存率。但仍需多中心协作研究以支持和证明,从而获得高级别的循证医学证据。经专家组充分讨论,现阶段本规范推荐采用UCSF标准。2.肝癌肝移植术后复发的预防:肝癌肝移植术后的肿瘤复发明显减低了移植后生存率。其危险因素包括肿瘤分期、血管侵犯、AFP水平、免疫抑制剂累积用药剂量量等。减少移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量可能降低肿瘤复发率75(证据等级2)。肝癌肝移植采用mTOR抑制剂的免疫抑制方案亦可能预防肿瘤复发,提高生存率76,77(证据等级2),但尚需多中心随机临床研究的进一步证实。(三)局部消融治疗尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法,但因肝癌病人大多合并有肝硬化,或者在确诊时大部分病人已达中晚期,能获得手术切除机会的病人约20%-30%。近年来广泛应用的局部消融治疗,具有创伤小、疗效确切的特点,使一些不耐受手术切除的肝癌病人亦可获得根治的机会。局部消融治疗是借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位,局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织的一类治疗手段。主要包括射频消融(Radiofrequency ablation,RFA)、微波消融(Microwave ablation,MWA)、冷冻治疗、高功率超声聚焦消融(High power focused ultrasound ablation,HIFU)以及无水乙醇注射治疗(Percutaneous ethanol injection,PEI)等。局部消融最常用超声引导,具有方便、实时、高效的特点。CT及MRI结合多模态影像系统可用于观察超声无法探及的病灶。CT及MRI引导技术还可应用于肺、肾上腺、骨等转移灶的消融等。消融的路径有经皮、腹腔镜、或开腹三种方式。大多数的小肝癌可以经皮穿刺消融,具有经济、方便、微创的特点。位于肝包膜下的肝癌,特别是突出肝包膜外的肝癌,经皮穿刺消融风险较大,或者影像学引导困难的肝癌,可考虑经开腹消融和经腹腔镜消融的方法。局部消融治疗适用于单个肿瘤直径≤5cm;或肿瘤结节不超过3个、最大肿瘤直径≤3cm;无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移78-80(证据等级1),肝功能分级为Child-Pugh A或B级的肝癌病人,可获得根治性的治疗效果。对于不能手术切除的直径3-7cm的单发肿瘤或多发肿瘤,可联合TACE81,82(证据等级1)。1.常见消融手段包括:(1)RFA:是肝癌微创治疗的最具代表性消融方式,其优点是操作方便,住院时间短,疗效确切,花费相对较低,特别适用于高龄病人。对于直径≤3cm肝癌病人,RFA的无瘤生存率略逊于手术切除43,78(证据等级1)。与PEI相比,RFA具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显着优势。RFA治疗的精髓是对肿瘤整体灭活并尽量减少正常肝组织损伤,其前提是对肿瘤浸润范围和卫星灶的确认。因此,十分强调治疗前精确的影像学检查。超声造影技术有助于确认肿瘤的实际大小和形态,界定肿瘤浸润范围,检出微小肝癌和卫星灶,为制定消融方案灭活肿瘤提供了可靠的参考依据。(2)MWA:是我国常用的热消融方法,在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面与RFA相比都无显着差异。其特点是消融效率高,避免RFA所存在的“热沉效应”。现在的MWA技术也能一次性灭活肿瘤,血供丰富的肿瘤,可先凝固阻断肿瘤主要滋养血管,再灭活肿瘤,可以提高疗效。建立温度监控系统可以调控有效热场范围,保证凝固效果。随机对照研究显示,两者之间无论是在局部疗效和并发症方面,还是生存率方面都无统计学差异85(证据等级1),MWA和RFA,这两种消融方式的选择可根据肿瘤的大小、位置,选择更适宜的消融方式83(证据等级3)。(3)PEI:适用于直径≤3cm以内肝癌的治疗,局部复发率高于RFA,但PEI对直径≤2cm的肝癌消融效果确切,远期疗效类似于RFA。PEI的优点是安全,特别适用于癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织,而热消融治疗(RFA和MWA)可能容易造成损伤的情况下。2.基本技术要求需要注意以下方面:(1)操作医师必须经过严格培训和足够的实践积累,治疗前应该全面而充分地评估病人的全身状况,肝功能状态,肿瘤的大小、位置、数目等。要注意肿瘤与邻近器官的关系,制定合理的穿刺路径及消融范围,在保证安全的前提下,达到足够的安全范围。(2)根据肿瘤的大小、位置,强调选择适合的影像引导技术(超声或CT)和消融手段(RFA、MWA或PEI)。(3)肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离应至少为5mm。不推荐对>5cm的病灶单纯施行消融治疗。对于多个病灶或更大的肿瘤,根据病人肝功能状况,采取治疗前TACE+消融联合治疗,效果优于单纯的消融治疗。(4)消融范围应力求包括5mm的癌旁组织,以获得“安全边缘”,彻底杀灭肿瘤。对于边界不清晰、形状不规则的浸润型癌或转移癌灶,在邻近肝组织及结构条件许可的情况下,建议适当扩大消融范围。3.对于直径≤5cm的肝癌治疗选择:数项临床前瞻性随机对照和系统回顾性分析显示,手术切除宜首选42-44,78(证据等级1)。在临床实践中,应该根据病人的一般状况和肝功能,肿瘤的大小、数目、位置决定,以及从事消融治疗的医师的技术和经验,全面考虑后选择合适的初始治疗手段。通常认为,如果病人能够耐受肝切除术,以及肝癌位置表浅或位于肝脏边缘,应首选手术切除。局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择。对于2-3个癌灶位于不同区域、或者位居肝脏深部或中央型≤5cm的肝癌,局部消融可以达到手术切除疗效,获得微创下根治性消融。4.肝癌消融治疗后应重视的评估和随访:评估局部疗效的规范方法是在消融后1个月左右,复查肝脏动态增强CT或MRI,或者超声造影,以评价消融效果。消融效果可分为:①完全消融(Complete response,CR):经动态增强CT或MRI扫描,或者超声造影随访,肿瘤所在区域为低密度(超声表现为高回声),动脉期未见强化;②不完全消融(In-complete response,ICR):经动态增强CT或MRI扫描,或者超声造影随访,肿瘤病灶内局部动脉期有强化,提示有肿瘤残留。对治疗后有肿瘤残留者,可以进行再次消融治疗;若2次消融后仍有肿瘤残留,视为消融治疗失败,应放弃消融疗法,改用其他疗法。完全消融后应定期随访复查,通常情况下每隔2~3月复查肿瘤标志物、彩超、MRI或CT,以便及时发现可能的局部复发病灶和肝内新发病灶,利用经皮消融微创安全和简便易于反复施行的优点,有效地控制肿瘤进展。(四)TACE治疗TACE治疗在国内亦称介入疗法、介入治疗Interventional treatment),目前被公认为肝癌非手术治疗的最常用方法之一84-89(证据等级1)。1.基本原则:(1)要求在数字减影血管造影机下进行;(2)必须严格掌握临床适应证;(3)必须强调超选择插管至肿瘤的供养血管内治疗;(4)必须强调保护病人的肝功能;(5)必须强调治疗的规范化和个体化;(6)如经过4-5次TACE治疗后,肿瘤仍继续进展,应考虑换用或联合其它治疗方法,如外科手术、局部消融和系统治疗以及放疗等。2.适应证:(1)IIb期、IIIa期和IIIb期的部分病人,肝功能分级Child-PughA或B级,ECOG评分0-2;(2)可以手术切除,但由于其他原因(如高龄、严重肝硬化等)不能或不愿接受手术的Ib期和IIa期病人;(3)多发结节型肝癌;(4)门静脉主干未完全阻塞,或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成;(5)肝肿瘤破裂出血或肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血;(6)控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘;(7)肝癌切除术后,DSA造影可以早期发现残癌或复发灶,并给予介入治疗。3.禁忌证:(1)肝功能严重障碍(Child-Pugh C级),包括黄疸、肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征;(2)凝血功能严重减退,且无法纠正;(3)门静脉主干完全被癌栓栓塞,且侧支血管形成少;(4)合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗者;(5)肿瘤远处广泛转移,估计生存期<3个月者;(6)恶液质或多器官功能衰竭者;(7)肿瘤占全肝比例≥70%癌灶(如果肝功能基本正常,可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞);(8)外周血白细胞和血小板显着减少,白细胞<3.0×109/L(非绝对禁忌,如脾功能亢进者,与化疗性白细胞减少有所不同),血小板<50×109/L;(9)肾功能障碍:肌酐>2mg/dl或者肌酐清除率<30ml/min。4.操作程序要点和分类90(证据等级3):(1)肝动脉造影,通常采用Seldinger方法,经皮穿刺股动脉插管,导管置于腹腔干或肝总动脉行DSA造影,造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期;应做肠系膜上动脉造影、注意寻找侧枝供血。仔细分析造影表现,明确肿瘤的部位、大小、数目以及供血动脉。(2)根据肝动脉插管化疗、栓塞操作的不同,通常分为:①肝动脉灌注化疗:经肿瘤供血动脉灌注化疗,常用化疗药物有蒽环类、铂类等。②肝动脉栓塞:单纯用栓塞剂堵塞肝肿瘤的供血动脉。③肝动脉化疗栓塞:把化疗药物与栓塞剂混合在一起,经肿瘤的供血动脉支注入。TACE治疗最常用的栓塞剂就是碘油乳剂、标准化明胶海绵颗粒,还有药物洗脱微球。先灌注一部分化疗药物,一般灌注时间不应<20 min。然后将另一部分化疗药物与碘油混合成乳剂进行栓塞。碘油用量一般为5-20 ml,不超过30 ml。在透视监视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支影为界限。在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂(如:标准化明胶海绵颗粒、微球、聚乙烯醇颗粒等)。提倡使用超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂,尽量避免栓塞剂返流栓塞正常肝组织或进入非靶器官。栓塞时应尽量栓塞肿瘤的所有供养血管,以尽量使肿瘤去血管化。5.TACE术后常见不良反应:栓塞后综合症,是TACE治疗的最常见不良反应,主要表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等。发热、疼痛的发生原因是肝动脉被栓塞后引起局部组织缺血、坏死,而恶心、呕吐主要与化疗药物有关。此外,还有穿刺部位出血、白细胞下降、一过性肝功能异常、肾功能损害以及排尿困难等其他常见不良反应。介入治疗术后的不良反应会持续5-7天,经对症治疗后大多数病人可以完全恢复。6疗效评价:根据实体瘤mRECIST评价标准以及EASL评价标准评估肝癌疗效,长期疗效指标为病人总生存时间(Overall survival,OS);短期疗效:评价指标为肿瘤的影像学应答和手术至疾病进展时间(Time to progress,TTP)。7.影响TACE远期疗效的主要因素包括84:(1)肝硬化程度、肝功能状态;(2)血清AFP水平;(3)肿瘤的容积和负荷量;(4)肿瘤包膜是否完整;(5)门静脉有无癌栓;(6)肿瘤血供情况;(7)肿瘤的病理分型。8.随访及TACE间隔期间治疗:一般建议第一次TACE治疗后3-6周时复查CT和/或MRI、肿瘤相关标志物、肝肾功能和血常规检查等;若影像学检查显示肝脏的瘤灶内的碘油沉积浓密、瘤组织坏死并且无增大和无新病灶,暂时不做TACE治疗。至于后续TACE治疗的频率应依随访结果而定,主要包括病人对上一次治疗的反应、肝功能和体能状况的变化。随访时间可间隔1-3个月或更长时间,依据CT和/或MRI动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况,以决定是否需要再次进行TACE治疗。目前主张综合TACE治疗,即TACE联合其它治疗方法,目的是控制肿瘤、提高病人生活质量和让病人带瘤长期生存。9.TACE治疗时注意点:(1)提倡用微导管超选择性插管。插入肿瘤的供血动脉支,精准地注入碘油乳剂和颗粒性栓塞剂,提高疗效和保护肝功能。(2)可使用门静脉内支架置放术和碘-125粒子条或碘-125粒子门静脉支架置放术,有效处理门静脉主干癌栓91(证据等级2)。(3)TACE联合消融治疗:目前有两种TACE联合热消融治疗方式。①序贯消融:先行TACE治疗,术后1-4周内加用射频或微波消融。②同步消融:在TACE治疗时,同时给予射频或微波消融,可以明显提高临床疗效,并减轻肝功能损伤92(证据等级2)。(4)颗粒性栓塞剂的应用:包括标准化明胶海绵颗粒、聚乙烯醇颗粒、微球、药物洗脱微球等。常规TACE常使用标准化明胶海绵微粒与碘油联合。药物性洗脱微球(Drug-eluting beads,DEB)是一种新的栓塞剂,可携带化疗药物。文献报道DEB在肿瘤客观有效率及总获益率方面具有优势。但是,近期文献报道结果显示两种方法治疗肝癌的疗效无显着性差异。(5)重视局部加局部治疗和局部联合全身治疗84:①TACE联合消融(RFA、MWA等)治疗91(证据等级2);②TACE联合放射治疗91(证据等级2):主要指门静脉主干癌栓、下腔静脉癌栓和局限性大肝癌介入治疗后的治疗;③TACE联合II期外科手术切除:大肝癌或巨块型肝癌在TACE治疗后缩小并获得手术机会时,推荐外科手术切除91(证据等级3);④TACE联合全身治疗:包括联合分子靶向药物三氧化二砷、放射免疫靶向药物、基因治疗、免疫治疗及全身化疗等。(五)放射治疗放射治疗(简称放疗)分为外放疗和内放疗。外放疗是利用放疗设备产生的射线(光子或粒子)从体外对肿瘤照射。内放疗是利用放射性核素,经机体管道或通过针道植入肿瘤内。1.外放射治疗:(1)适应证:对伴有门静脉/下腔静脉癌栓或肝外转移的IIIa期、IIIb期肝癌病人,多属于姑息性放疗,有一部分病人肿瘤缩小或降期,可获得手术切除机会93-95(证据等级3)。肝外转移包括淋巴结转移、肺转移、骨转移、肾上腺转移、脑转移、腹膜和胸腔内膜转移等,也可用于等待肝癌肝移植前的治疗。对肝外转移的病人,外放疗可减轻疼痛、梗阻或出血等症状,使肿瘤发展减缓,从而延长生存期96-98(证据等级3)。中央型肝癌切缘距肿瘤≤1cm的窄切缘术后可以辅助放疗99(证据等级3)。(2)照射靶区:大体肿瘤体积(Gross Tumor Volume,GTV)在增强CT中定义,必要时也需要参考MRI影像。肝癌出现淋巴引流区转移较少见,因此,临床靶体积(Clinical Target Volume,CTV)不包括淋巴引流区。对于已经出现淋巴结转移的病人,必须包括其下一站的淋巴引流区,作为CTV。其余情况(如局限于肝内、癌栓、肾上腺、肺转移等)的CTV为影像学可见的病灶外扩2到4 mm100。肿瘤移动度可以通过透视评估,但4D模拟CT技术更为准确。在常规放疗技术情况下,计划靶体积(Planning Target Volume,PTV)一般在CTV基础上外放5-15 mm。肝内靶区的勾划必须有动脉相、静脉相互相参考;MRI对肝内病灶较清楚,PET/CT可以了解肝外病灶情况,靶区的确定尽量多种影像学资料互相参考。肝癌放疗野设计的一个重要原则是充分利用正常肝组织所具有的强大再生能力,在设计放射野时,尤其是大肝癌,最好能保留一部分正常肝组织不受照射,从而使部分正常肝组织能得到再生。(3)照射剂量和正常组织耐受剂量:立体定向放疗时,肝功能为Child-Pugh A级,正常肝体积超过700 ml,<15 Gy×3次,正常肝>800 ml,<18 Gy×3次是安全剂量;一般推荐放疗剂量≥30-60 Gy/3-6次101。对姑息性放疗的肝癌病人,肿瘤的放疗剂量基本上取决于全肝和/或周围胃肠道的耐受量,大部分的报道以40-70Gy常规分割剂量。正常组织耐受剂量:肝功能为Child-Pugh A者,常规分割放疗时,全肝的耐受量为28-30 Gy102,或非常规低分割放疗(每次分割剂量4-8 Gy)全肝的耐受量为23 Gy103。肝功能为Child-Pugh B者,肝脏对射线的耐受量明显下降。由于亚洲HCC病人常伴有肝硬化和脾功能亢进,导致胃肠道瘀血和凝血功能差,胃肠道的放射耐受剂量低于RTOG推荐的剂量104。(4)放疗技术:建议应用三维适形放疗(3-D Conformal radiotherapy,CRT))、调强放疗(Intensity modulated radiation therapy,IMRT)、图像引导放疗(Image guided radiation therapy,IGRT)或立体定向放疗(Stereotactic body radiation therapy,SBRT)。图像引导下的调强放射治疗技术优于三维适形放疗105,螺旋断层放疗设备作为图像引导下的调强放疗,适合多发病灶的肝癌病人。肝癌的立体定向放射治疗必须满足以下条件:有四维CT的影像设备引导或肿瘤追踪系统,非常精确的病人体位固定,放射治疗前的个体化图像校正,放射治疗设备能聚焦到肿瘤以及肿瘤之外的射线梯度下降快。目前缺乏较高级别的临床资料支持质子放疗在肝癌病人的生存率优于光子。呼吸运动是导致肝脏肿瘤在放疗过程中运动和形变的主要原因。目前可采取多种技术以减少呼吸运动带来的影响,如门控技术、实时追踪技术和呼吸控制技术,根据四维CT确定内靶区(Internal target volume,ITV)等等。腹部加压简单易行,减少肝脏的呼吸动度,压腹部位在剑突与脐连线上半部,可最大程度减小肝脏呼吸动度106。2.内放射治疗:放射性粒子植入是局部治疗肝癌的一种有效方法,包括90Y微球疗法107、131I单克隆抗体108、放射性碘化油109、125I粒子植入等,放射性粒子可持续产生低能X射线、γ射线或β射线,在肿瘤组织内或在受肿瘤侵犯的管腔(门静脉、下腔静脉或胆道)内植入放射性粒子后,通过持续低剂量辐射,最大程度杀伤肿瘤细胞。粒子植入技术包括组织间植入、门静脉植入、下腔静脉植入和胆道内植入,分别治疗肝内病灶、门静脉癌栓、下腔静脉癌栓和胆管内癌或癌栓。(六)全身治疗对于没有禁忌证的晚期肝癌病人,全身治疗可以减轻肿瘤负荷,改善肿瘤相关症状,提高生活质量,延长生存时间。1.抗肿瘤治疗及其疗效评价(1)分子靶向药物:迄今为止,索拉非尼仍然是唯一获得批准治疗晚期肝癌的分子靶向药物。两项大型国际多中心III期临床试验均充分证明了索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存获益110(证据等级1)。常规推荐用法为400mg,po.,bid,应用时需注意对肝功能的影响。最常见的不良反应为腹泻、体重下降、手足综合征、皮疹、心肌缺血以及高血压等(证据等级1),一般发生在治疗开始后的2-6周内,可用于肝功能Child A、B级的病人(证据等级1)。而相对于肝功能Child B级,ChildA级的病人生存获益更明显111。(2)系统化疗:传统的细胞毒性药物,包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等,在肝癌中的单药或传统联合用药有效率均不高,且毒副作用大,可重复性差。一个主要原因为化疗药物不但会激活乙肝病毒复制,还会损害病人的肝功能,加重肝炎肝硬化,导致化疗无法带来生存效益。根据EACH研究后期随访的数据,含奥沙利铂的FOLFOX4方案在整体反应率、疾病控制率、无进展生存期、总生存期方面,均优于传统化疗药物阿霉素,且耐受性和安全性较好112(证据等级2)。因此,奥沙利铂在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。化疗适应证主要为:①合并有肝外转移的晚期病人;②虽为局部病变,但不适合手术治疗和TACE者,如肝脏弥漫性病变或肝血管变异;③合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者;④多次TACE后肝血管阻塞和/或TACE治疗后复发的病人。化疗禁忌证为:①ECOG PS评分>2,Child-Pugh评分>7分;②白细胞计数<3.0 X 109/L或中性粒细胞计数<l.5×109/L,血小板计数<60×109/L,血红蛋白<90g/L;③肝、肾功能明显异常,氨基转移酶(AST或ALT)>5倍正常值和/或胆红素显着升高>2倍正常值,血清白蛋白<28g/L,肌酐(Cr)≥正常值上限,肌酐清除率(CCr)<50ml/min;④具有感染发热、出血倾向、中-大量腹腔积液和肝性脑病。其他药物:三氧化二砷治疗中晚期原发性肝癌具有一定的姑息治疗作用113(证据等级3)。在临床应用时,应注意监测肝肾毒性。(3)免疫治疗:肝癌免疫治疗主要包括免疫调节剂(干扰素α、胸腺肽α1(胸腺法新)等)65,114、免疫检查点阻断剂(CTLA-4阻断剂、PD-1/PD-L1阻断剂等)、肿瘤疫苗(树突细胞疫苗等)、细胞免疫治疗(细胞因子诱导的杀伤细胞,即CIK)113,115。这些治疗手段均有一定的抗肿瘤作用,但尚待大规模的临床研究加以验证。(4)中医药:中医中药治疗能够改善症状,提高机体的抵抗力,减轻放化疗不良反应,提高生活质量。除了采用传统的辨证论治、服用汤剂之外,我国药监部门业已批准了若干种现代中药制剂如槐耳颗粒、康莱特、华蟾素、榄香烯、肝复乐等用于治疗肝癌116,117,具有一定的疗效,病人的依从性、安全性和耐受性均较好(证据等级4)。但是,这些药物尚缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持。(5)全身治疗的疗效评估:对于化疗病人,仍然采用Recist 1.1标准,可同时参考血清学肿瘤标记(AFP)以及肿瘤坏死程度的变化,一般在治疗期间每6-8周进行影像学评估,同时通过动态观察病人的症状、体征、治疗相关不良反应进行综合评估。鉴于索拉非尼、TACE治疗很少能改变肿瘤大小,故建议采用以肿瘤血管生成和密度改变为基础的疗效评估标准(mRecist标准)118,119。对于免疫治疗的评价,可参照irRC(immune-related response criteria)标准120,121。2.抗病毒治疗及其他保肝治疗:合并有乙肝病毒感染且复制活跃的肝癌病人,口服核苷(酸)类似物抗病毒治疗非常重要。宜选择强效低耐药的药物如恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦脂等。TACE治疗可能引起乙型肝炎病毒复制活跃,目前推荐在治疗前即开始应用抗病毒药物。抗病毒治疗还可以降低术后复发率69,70(证据等级1)。因此,抗病毒治疗应贯穿肝癌治疗的全过程。肝癌病人在自然病程中或者治疗过程中可能会伴随肝功能异常,因此应及时适当的应用保肝药物,如异甘草酸镁注射液(甘草酸二铵肠溶胶囊)、复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、多磷脂酰胆碱等;抗炎治疗药物如广谱水解酶抑制剂乌司他丁等;利胆类药物如腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。这些药物可以保护肝功能、提高治疗安全性、降低并发症、改善生活质量。3.对症支持治疗:适度的康复运动可以增强机体的免疫功能。另外,应加强对症支持治疗,包括在晚期肝癌病人中的积极镇痛、纠正贫血、纠正低白蛋白血症、加强营养支持,控制合并糖尿病病人的血糖,处理腹水、黄疸、肝性脑病、消化道出血等伴随症状。对于晚期肝癌病人,应理解病人者及家属的心态,采取积极的措施调整其相应的状态,把消极心理转化为积极心理,通过舒缓疗护让其享有安全感、舒适感而减少抑郁与焦虑。五、附录
自身免疫性胰腺炎又称为IgG4 相关性胰腺炎认识IgG4相关性胰腺炎之前 先介绍IgG4相关性硬化性疾病 IgG4 相关的硬化性疾病是一类系统性疾病 (IgG4 associated sclerosing disease),其共同的组织病理学特征为大量IgG4+淋巴细胞,浆细胞对组织器官浸润并纤维组织增生,闭塞性静脉炎所形成硬化包块性损害。 IgG4D现被认为是一种新的疾病类型,可累及全身多种组织器官,并产生相应的表现, IgG4D最常见的累及脏器为胰腺、胆道、腹膜、涎腺。不同脏器之间的表现可有重叠。 自身免疫性胰腺炎(AIP, autoimmune pancreatitis)是IgG4RD 最常见的临床表现, 人类对IgG4RD的认识由AlP开始 AIP定义 AIP是一种由自身免疫导致的独特类型慢性胰腺炎,以阻塞性黄疸 及胰腺肿大为特征,组织病理表现为大量淋巴细胞浸润和胰腺纤维化, 激素治疗有效。 其他诊断名称包括淋巴浆细胞硬化性胰腺炎; 非酒精性胰管破坏性胰腺炎; 慢性硬化性胰腺炎 AIP流行病学 占慢性胰腺炎比例5% ~6%;男性多见,男女患者比例 2:1;>50岁中老年患者多见 ,胰腺肿块因怀疑胰腺癌而行手术切除中占11%。 AIP组织病理学 自身免疫性胰腺炎(AIP)临床表现 中老年男性患者多见,梗阻性黄疸 (74~88%), 腹痛 ,胰腺肿块, 体重减轻, 合并糖尿病(66%), 血IgG4 升高, 激素治疗有效 AIP多伴胰外其他脏器受累的表现 发现胰腺肿块或梗阻性黄疸的患者伴发胰外脏器的自身免疫性疾病应高度怀疑AIP 常见 受累脏器 胆道最常见:胆内外胆管的硬化性胆管炎,节段性胆道狭窄 肾脏受损: 肾皮质结节, 间质性肾炎 等;腹膜后纤维化; 炎症性肠病; 腹腔、纵隔或颈部淋巴结肿大;唾液腺肿大,涎腺炎, 自身免疫性胰腺炎(AIP)的影像学检查 CT、MRI、US:胰腺肿块; ERCP、MRCP:胆胰管狭窄;少数行PET、血管造影、核素扫描 典型表现 :弥漫肿大的胰腺 (腊肠征),胰周囊样边界, 不规则扩张的胰管 其他:局限性胰腺肿块和(或)局限性胰管狭窄 胰外其他脏器累及的影像学表现,如胆道狭窄,腹膜后纤维化或偶发的纵隔淋巴结肿大。 类固醇激素治疗前后影像学变化明显 自身免疫性胰腺炎(AIP)的血清学检查 丙种球蛋白IgG4亚单位水平的升高是AIP的敏感性及特异性指标。 >135mg/dl 准确度 97% 精确度 95% 特异性 97% Hamano H, et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med. 2001;344(10):732–8. 部分患者血清碳酸酐酶II型抗体阳性以及自身免疫性抗体(ALA,ASMA,ANA)水平升高 自身免疫性胰腺炎的组织病理学检查 方法: EUS-FNA, ERCP-胆胰管刷片细胞学 优缺点: 确诊AIP的方法, 影像学检查困难时可以采用,取得的组织较少,阴性结果不能排除AIP 自身免疫性胰腺炎(AIP)的诊断标准 目前尚无统一的AIP诊断标准 主要从影像学、血清IgG4升高、组织学、激素治疗反应性和胰腺外器官受 等综合考虑 AIP与胰腺癌的鉴别 AIP临床表现及影像学特征表现与胰腺癌相似,易造成误诊, 影响治疗方法的抉择 鉴别 方法:影像学;血清学指标:IgG4 , 肿瘤标志物;EUS联合FNA 穿刺病理学检查 AIP与胰腺癌有时难以抉择 少部分AIP患者可发展为胰腺癌 ;部分PCa患者血IgG4水平显著升高; AIP与PCa可同时共存; 非特异性影像学结果 AIP治疗的抉择 糖皮质激素是当前治疗AIP的有效手段。首选泼尼松,30-40mg/d,每1-2w减5mg至维持量5mg/d,症状消失 和化验检查正常后停用,激素治疗前,需解除患者的黄疸、糖尿病等症状。 手术治疗的适应症 激素治疗后,临床症状持续存在 ;不能排除恶性肿瘤时;胰腺肿块产生压迫症状 手术方式选择 保留十二指肠的胰头切除术,胰十二指肠切除(局限于胰头或弥漫性病变者),胰腺节段切除(位于胰体、 尾者),胆管空肠吻合术(严重胆管狭窄,胰腺肿瘤无法切除)等。 术中肿瘤组织穿刺快速病检具有较高的敏高性和特异性 ,可为手术决策提供关键性依据。 淋巴浆细胞硬化性胰腺炎; 非酒精性胰管破坏性胰腺炎; 慢性硬化性胰腺炎
肝脏PEComa是一种肝脏少见的原发性肿瘤,中文的名称可以是上皮样血管肌脂肪瘤,也有称为血管周上皮样细胞肿瘤。这个肿瘤在1943年首次被提出,但大多数学者公认是由Bonepti在1992年首先明确诊断。这种肿瘤可以发生在肾脏、肺脏及淋巴管等多个部位,也可以发生在肝脏,但肝脏的PEComa比较少见。肝脏PEComa这种肿瘤一般女性多于男性,年轻者居多。该病的突出的特点是患者往往没有基础肝病病史,肿瘤标记物正常,影像学可以看到肝脏上显示有肿物,没有特异性表现,有的被诊断为肝细胞癌或肝内胆管细胞癌,也有的病例被诊断为局灶性结节型增生(FNH),最终的诊断需要依靠病理。病理切片中往往同时出现梭形平滑肌细胞和脂肪细胞以及厚壁的血管成分。肝脏PEComa是一个潜在恶性或者说是低度恶性的肝脏肿瘤,唯一的治疗方法就是手术切除,目前没有化疗或放疗的方法。肿物体积小且没有明显症状的肝脏PEComa患者,良性可能性较大。也有恶性的肝脏PEComa病例,可以造成患者死亡。 所以,无论是查体还是有症状发现肝脏不明原因的占位病变,特别是没有肝病背景和甲胎球蛋白正常的患者,在除外其他良性疾病的时候,应该怀疑肝脏PEComa,而肝脏PEComa因为是潜在恶性或低度恶性疾病,应该尽早诊断并采取手术切除治疗。图1:肝脏PEComa的CT及MRI影像学表现之一图2:肝脏PEComa的MRI影像表现之二图3:肝脏PEComa病理学表现