山东省肿瘤医院乳腺外科科普号

乳腺分叶状肿瘤是一种上皮成分和间质成分混合形成的病变，病理学形态和生物学行为具有多样性。一、流行病学：发病率非常低，占全部女性乳房肿瘤的0.3%-0.5%，发病年龄跨度大，有统计9-88岁，高发年龄为40-50岁。肿瘤长径1-16cm，最大者有报导达45cm。二、病因不明：美国纽约MSK肿瘤中心的一项统计显示37%的患者既往有乳腺纤维腺瘤病史。三、分类：根据病理不同的特征分为良性、交界性和恶性。间质过度增殖与远处转移有关联性，甚至是唯一与转移有关的因素。四、诊断：分叶状肿瘤术前诊断与术后诊断符合率很低，大约1/3。年龄较大，肿瘤体积较大且增长迅速，肿瘤的边界比较清楚，术前需要考虑分叶状肿瘤的可能性。五、检查：超声：长表现为边界清楚的低回声改变，可能伴有囊性成分。钼靶：通常表现为较大圆形活卵圆形，可能带有分叶的肿块，部分病变伴有钙化。乳腺MR：有助于分叶状肿瘤的诊断，但不是临床常规使用的检查方法。六、鉴别诊断：良性分叶状肿瘤主要与幼年型纤维腺瘤和纤维腺瘤伴有间质成分增多鉴别。恶性分叶状肿瘤主要与化生性癌和乳腺原发性肉瘤鉴别。七、治疗：无论良性、交界性还是恶性分叶状肿瘤，绝大多数局限于乳房内，属于局部性病变，很少发生淋巴活远处转移。手术切除是基本的治疗方式。1.外科手术：首选局部广泛切除，阴性切缘宽度不少于1cm；出现局部复发，再次切除时需要更宽的阴性切缘；当肿块切除或部分乳腺切除不能获得阴性切缘时，才有必要行全乳房切除；很少发生腋窝淋巴结转移，腋窝淋巴结活检不是必需的，只有证实腋窝淋巴结转移时才需要清扫腋窝淋巴结。切除不充分的分叶状肿瘤，约20%会复发。2.放疗：放疗目前在分叶状肿瘤的治疗中的作用尚不明确。局部晚期或者全乳房切除后胸壁复发的患者可以进行局部放疗，因为这些患者基本上难以获得阴性切缘。3.化疗和其他药物治疗：目前尚没有证据显示辅助化疗能够降低复发率和死亡率。虽然分叶状肿瘤中存在ER、PR的表达，但内分泌治疗在PT中的作用未得到证实。八、复发和远处转移1.局部复发：不同统计数据不一致，10%-46%。复发后需要再次进行局部广泛切除，必要时行乳房切除；切除乳房后的复发，通常需要皮肤至肋骨的胸壁切除，需要转移皮瓣或者重建手术。2.远处转移：MDAnderson的一项统计显示非恶性分叶状肿瘤（良性和交界性）的5年、10年的生存率分别为91%、79%，恶性PT的5年、10年的生存率未82%、42%。间质过度增殖是远处转移的唯一独立预后因素。最常见的转移部位为肺。其他可能转移部位包括骨、肝、远处淋巴结和软组织等等。九、随访：术后首次复查应在术后半年内进行；术后5年内每年体检两次，以后每年1此。超声是必要的检查，胸片、CT对于恶性叶状肿瘤是建议进行的。

乳腺癌激素受体（HR）阳性且人表皮生长因子受体2（HER2）阴性患者约占总体70%，内分泌治疗显著改善了这部分患者预后，但仍有约23%的患者于5年后发生远处转移，约38%的患者于25年后发生远处转移。据SEER数据库统计，乳腺癌总体5年生存率达到90.3%，但晚期乳腺癌患者5年生存率仅29.0%，晚期患者的治疗还面临巨大的挑战，内分泌耐药后仍需更多的靶向药物来满足晚期患者的治疗需求。 随着对内分泌耐药机制及雌激素信号通路进一步了解，陆续有一些靶向药物研发应用于晚期乳腺癌患者，例如CDK4/6抑制剂、PI3K-Akt-mTOR通路抑制剂、HDAC 抑制剂等。 1. CDK4/6 抑制剂 肿瘤的发生与细胞周期调控的紊乱息息相关。在G1向S期转变过程中，CyclinDCDK4/6-Rb通路调节起到了关键作用，该通路失调是内分泌耐药的机制之一。研究表明，约58%的luminal B型乳腺癌及29%的luminalA型乳腺癌存在Cyclin D1基因的扩增，导致CyclinD-CDK4/6-Rb通路的异常激活，细胞分裂增加。CDK4/6抑制剂通过抑制cyclin D-CDK4/6复合物对RB蛋白的磷酸化，从而阻断肿瘤细胞的增殖。 目前共有3种CDK4/6 抑制剂获得美国食品和药物管理局(FDA)批准应用于晚期乳腺癌患者，分别是哌柏西利（palbociclib）、瑞博西尼（ribociclib）、阿贝西利（abemaciclib），其中哌柏西利、阿贝西利已于我国大陆上市。PALOMA系列、MONALEESA系列和MONARCH 系列临床试验均证明了CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗的有效性和安全性。发表于JAMA 的一项荟萃分析表明，相比单独内分泌治疗，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗可显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。由于不同类别CDK4/6 抑制剂的作用机制、用法用量、适应症及不良反应不完全一致，因此需要根据患者的具体情况合理选择CDK4/6 抑制剂及联合药物。 (1) 哌柏西利（palbociclib，爱博新） 哌柏西利由辉瑞公司研发，是第一个获FDA批准与内分泌治疗联合应用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂，并在2018年7月31日获得中国国家药品监督管理局批准于中国大陆上市。PALOMA-1研究发现哌柏西利联合来曲唑显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的PFS，该结果使得FDA加速了对哌柏西利的审批。PALOMA-2研究进一步验证了哌柏西利联合来曲唑治疗的临床有效性，研究表明哌柏西利联合治疗组较安慰剂组PFS 延长了近1 倍，与PALOMA-1研究结果一致。 PALOMA-3研究奠定了哌柏西利与氟维司群联合治疗内分泌耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的基础，其联合治疗组中位PFS 较安慰剂组延长了5.4个月（9.2mVS 3.8m，HR:0.422），同时患者OS也有获益（34.9m VS 28.0m；HR:0.814）。对PALOMA-3研究临床数据进行亚组分析发现ECOG/PS评分为0分、内分泌治疗敏感、无内脏转移、未接受晚期阶段化疗的患者使用哌柏西利治疗OS获益更多。《2021CSCO乳腺癌诊疗指南》推荐未经内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗选择AI联合CDK4/6抑制剂，既往内分泌治疗失败的患者推荐AI 或氟维司群联合CDK4/6 抑制剂治疗。哌柏西利虽使晚期乳腺癌患者获益颇多，但仍有耐药发生。对PALOMA-3临床试验中入组患者进行基因检测后发现CCNE1基因扩增、获得性PI3KCA及ESR1 Y537S突变可能是导致耐药的原因，目前CDK4/6抑制剂耐药原因尚不明确，需进一步研究。哌柏西利耐药患者的进一步治疗仍在探索中。在哌柏西利联合氟维司群耐药后患者PDX模型提示相较卡培他滨而言，艾立布林具有更好的抗肿瘤活性。研究发现，哌柏西利耐药后应用阿贝西利仍可延长患者PFS，且既往哌柏西利临床获益持续时间与后续阿贝西利治疗持续时间无关。 哌柏西利安全性好，患者可耐受度高。最常见的不良反应为中性粒细胞减少、感染、白细胞减少及疲乏等。对于老年患者（年龄≥65岁）无需调整剂量，中、重度肝肾损伤患者应慎用哌柏西利，重度肝损伤（Child-PughC级）患者剂量应调整为75mg/天。应用哌柏西利过程中避免应用CYP3A强效抑制剂，以免发生药物相互作用。 (2) 阿贝西利（abemaciclib，唯择） 阿贝西利是礼来公司研发的新型CDK4/6抑制剂，MONARCH-2研究针对内分泌治疗进展后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中70%受试者为AI耐药。与安慰剂联合氟维司群组对比，阿贝西利联合氟维司群组PFS获益更多（16.4m VS 9.3m；HR：0.553）。因此既往AI耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线用药推荐氟维司群联合阿贝西利方案。MONARCH-3进一步探索了绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗中阿贝西利的疗效，结果表明阿贝西利联合AI使中位PFS延长了近14个月（28.18m VS 14.76m，HR=0.540），MONARCH plus临床试验在中国注册的Ⅲ期临床试验，明确了阿贝西利的在中国人群一、二线治疗中的有效性。基于该临床研究，阿贝西利在2020年12月31日于我国大陆上市。MONARCH-E旨在探索阿贝西利联合内分泌辅助治疗能否进一步改善高风险HR+/HER2-乳腺癌患者的iDFS，中期随访结果提示2年iDFS 率得到改善，目前该研究仍在随访中，期待最终结果。 阿贝西利覆盖了CDK4、CDK6、CDK2、CDK9等靶点，其作用机制及不良反应与其它CDK4/6抑制剂不全相同。阿贝西利的不良反应消化系统症状更加明显，其中腹泻发生率为82.3%。另外，中性粒细胞减少、疲乏、感染、贫血等也是其主要不良反应。 一项关于MONARCH2、MONARCH3临床数据的统计分析发现，老年患者（≥65 岁）腹泻、恶心、食欲下降及静脉血栓栓塞事件发生率更高，因此老年人应用阿贝西利时要更加注意患者不良反应，及时调整剂量。 (3) 瑞博西尼（ribociclib，Kisqali） 瑞博西尼是诺华研发，由于MONALEESA-2临床数据显著，2017年3月13日FDA批准其与AI联合应用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗。MONALEESA-3研究了瑞博西尼联合氟维司群治疗的有效性，结果表明未曾接受内分泌治疗的患者（HR:0.577）及既往内分泌治疗进展患者（HR:0.565）PFS均有获益。MONALEESA-7临床研究确定了绝经前晚期HR+/HER2-乳腺癌患者应用瑞博西尼联合戈舍瑞林及内分泌治疗的有效性。一项关于MONALEESA-2、MONALEESA-3、MONALEESA-7 临床试验的亚组分析表明，不论年龄、是否伴随骨、肝或肺转移，既往接受治疗方式及转移部位的数量情况，患者在瑞博西尼联合内分泌治疗组均可获益。种族亚组分析中，MONALEESA-3亚洲人群无获益，HR为1.353（95%CI：0.574-3.186），由于MONALEESA系列入组人群中亚洲人群较少，仍需大型临床试验进一步探究。目前推荐瑞博西尼联合内分泌治疗应用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线或二线治疗。瑞博西尼最常见的不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症及恶心，可以通过减少剂量来缓解不良反应。初始剂量推荐600mg/天，服用21天停药7天，28天为一个周期，每次剂量调整减少200mg，若低于200mg则停药。通过减少剂量对不良反应进行管理，剂量的减少不会导致疗效减弱。 遗憾的是，瑞博西利尚未在中国大陆上市。总体而言，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后，常见不良反应有中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、贫血、疲劳、腹泻、发热性中性粒细胞减少、恶心和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高等。其中哌柏西利与瑞博西利临床试验患者中有60%以上发生3/4 级中性粒细胞减少症，胃肠道反应在阿贝西利联合组发生率较高，MONARCH系列腹泻发生率82.3%。瑞博西利应用时需注意其QTcF延长的副作用，定期监测心电图。 2. PI3K-Akt-mTOR 通路抑制剂 PI3K 通路是受体型酪氨酸激酶（RTK）信号转导通路中一个非常重要的通路。RTK磷酸化后激活PI3K，活化的PI3K将PIP2磷酸化为PIP3，进一步激活下游的效应分子，如Akt 等，通过Akt对多种转录因子的调控，调节细胞生长、增殖、分化、凋亡等多个过程。因此PI3K通路异常在肿瘤的发生、发展过程中发挥关键作用。已有研究证实，PI3K-Akt-mTOR通路的过度活化与乳腺癌相关，PIK3CA 突变是内分泌耐药的重要机制之一，通过靶向该通路可以改善内分泌耐药患者预后。 (1) Alpelisib（BYL719） Alpelisib 是由诺华研发的选择性PI3Kα抑制剂。SOLAR-1是一项大型的Ⅲ期临床试验，该临床试验共入组572例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，对比Alpelisib联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群的临床有效性。PIK3CA突变患者Alpelisib联合组较安慰剂组中位PFS显著延长（11.0m VS 5.7m，HR:0.65），治疗6个月时无疾病进展生存率为44.4%；PIK3CA 野生型患者中位PFS差异无统计学意义。SOLAR-1研究的阳性结果使美国FDA批准Alpelisib用于伴随PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。Ⅱ期临床试验BYLieve入组了既往治疗进展的HR+/HER2-伴随PIK3CA 突变晚期乳腺癌患者共336名，其中224名患者既往CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗耐药。该研究根据患者既往治疗方式分为A、B、C三组，主要研究终点为用药6个月时无疾病进展生存率。目前46.1%的患者达到了主要研究终点，其中A 组（既往应用CDK4/6 抑制剂联合AI进展）6个月无疾病进展生存率为50.4%（95% CI, 41.2-59.6），中位PFS为7.3 个月；B组（既往应用CDK4/6 抑制剂联合氟维司群进展）6个月无疾病进展生存率为32.2%，中位PFS 为5.7个月。目前该研究仍在随访中，期待进一步的数据结果。 Alpelisib 最常见的 3 /4 级不良事件为高血糖、皮疹和腹泻。在Alpelisib 应用过程中需至少连续两周每周评估一次空腹血糖（FPG），之后每4周评估一次HbA1c。对既往糖耐量受损患者、糖尿病患者、肥胖患者及老年患者应用过程中注意高血糖的发生。皮疹可通过抗组胺药物的预处理减少。目前推荐HR+/HER2-且PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者在CDK4/6抑制剂耐药后可应用Alpelisib 与来曲唑/氟维司群联合治疗，但Alpelisib尚未在中国大陆上市。 (2) Capivasertib（AZD5363） Capivasertib为口服选择性AKT抑制剂。FAKTION是一项随机对照、双盲的Ⅱ期临床试验，评估了绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者AI耐药后氟维司群联合Capivasertib的安全性和有效性。结果表明Capivasertib联合氟维司群较安慰剂联合氟维司群PFS获益更多（10.3m VS 4.8m；HR:0.58）。Capivasertib联合组最常见的3/4 级不良事件为高血压、腹泻、皮疹、感染和疲乏，耐受尚可。该临床研究仍在随访中，OS获益待评估。尚缺乏大型Ⅲ期临床试验对Capivasertib 的临床有效性评估，AKT抑制剂可能为内分泌耐药后治疗的一个靶点。 (3) 依维莫司（everolimus） 依维莫司是由诺华研发的一种口服mTOR抑制剂。一项国际多中心、双盲、Ⅲ期临床研究BOLERO-2奠定了依维莫司联合依西美坦在阿那曲唑/来曲唑治疗耐药后的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中治疗的基础。BOLERO-2研究数据表明，对比安慰剂联合依西美坦，依维莫司联合依西美坦显著延长患者的中位PFS（7.8m VS 3.2m；HR:0.45）,依维莫司组临床获益率为51.3%，较安慰剂组获益更多，且有统计学意义。BOLERO-2研究未纳入应用CDK4/6抑制剂进展的患者，由于目前CDK4/6抑制剂已成为HR+晚期乳腺癌患者标准一线治疗，一项小型临床研究发现CDK4/6抑制剂耐药不会影响依维莫司后续疗效。由于其样本量较小，结果待大型临床试验进一步评估。TRINITI-1临床研究发现，CDK4/6抑制剂治疗进展后晚期乳腺癌患者在联合瑞博西尼联合依西美坦治疗的基础上，添加依维莫司可进一步改善患者的PFS 且不良反应尚可耐受。这也表明在CDK4/6抑制剂耐药后阻滞PI3K-Akt-mTOR 通路来提高患者预后的可行性。依维莫司的不良反应主要有口腔炎、皮疹、 乏力、腹泻、恶心、食欲下降及非感染性肺炎。其不良反应一般为轻度或中度，通常可以通过减少/中断剂量来控制，很少发生停药事件。 3. HDAC 抑制剂 研究发现，表观遗传调控异常可能与乳腺癌内分泌耐药相关。组蛋白去乙酰化修饰受到组蛋白乙酰化转移酶和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的调控。HDAC共18种亚型，其中I 类HDAC（HDAC1、2、3、8）与细胞增殖相关，Ⅱ类HDAC（HDAC4-7、9、10）参与细胞迁移、分化及血管生成。HDAC过表达影响了p53基因、myc基因、RUNX3、STAT3及ER等多种癌基因和原癌基因的表达，从而抑制了肿瘤细胞的增殖。研究表明以上HDAC 的表达水平影响乳腺癌的发生发展，可作为乳腺癌新的治疗靶点。目前HDAC抑制剂在乳腺癌，如西达本胺、MS-275、SAHA、LBH589 等。 (1) 西达本胺（Chidamide，爱谱沙） 西达本胺是由我国微芯生物自主研发的首个口服HDAC抑制剂，与内分泌治疗联合应用可有效改善内分泌耐药晚期患者的预后。ACE研究是一项多中心、双盲的Ⅲ期临床试验，其以中国人群为主要研究人群，入组了365例ER+/HER2-内分泌耐药的绝经后晚期乳腺癌患者，中位随访时间为13.9个月，西达本胺联合组较安慰剂联合依西美坦组显著改善了患者PFS（7.4m VS 3.8m；HR:0.75）。基于该结果，2019年中国国家药品监督管理局已批准西达本胺应用于HR+/HER2-晚期内分泌耐药乳腺癌患者。该药安全性好，主要不良反应为骨髓抑制，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和白细胞减少症，临床应用中注意监测全血细胞计数。 (2) MS-275（Entinostat，恩替特诺） 恩替特诺是一种新型口服的HDAC抑制剂，ENCORE301是一项Ⅱ期临床研究，研究表明恩替特诺联合依西美坦较安慰剂联合依西美坦可进一步改善既往NSAIs耐药晚期乳腺癌患者的PFS及OS。ENCORE301的研究结果提示恩替特诺联合依西美坦可作为HR+晚期患者NSAIs 耐药后的选择。E2112是一项Ⅲ期临床研究，进一步探索了恩替特诺对内分泌耐药患者的有效性。遗憾的是，最新公布的结果表明恩替特诺联合组PFS及OS 与安慰剂组无统计学差异，恩替特诺未能改善AI 耐药后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存，暂不推荐应用于临床。 4. FGFR 抑制剂 成纤维生长因子受体（FGFR）属于生长因子受体，其家族包括4个成员：FGFR1-4。FGFR 过度激活下游PI3K 及MAPK 级联信号通路，引起内分泌耐药。研究发现，约16%-27% luminal B型乳腺癌存在FGFR1基因的扩增，约10%的乳腺肿瘤发生了2-4倍FGFR4基因的扩增，在HR阳性的乳腺癌组织中该基因扩增更加频繁。沉默FGFR1的siRNA可逆转他莫昔芬耐药，提示他莫昔芬耐药可能与FGFR1扩增相关。此外，FGFR1基因扩增的患者同时伴随PR 阴性及ki-67高表达，可能与乳腺癌内分泌不良预后相关。FGFR1扩增是哌柏西利和瑞博西利的原发耐药标志物。这些结果为FGFR抑制剂对内分泌耐药后乳腺癌的治疗提供了依据，已有多种FGFR靶向药物正进行临床前研究，尚无FGFR抑制剂应用于乳腺癌临床治疗。 Dovitinib 为FGFR1-3、VEGFR1-3及其他受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂。一项Ⅱ期临床研究评估了Dovitinib联合氟维司群在HR+/HER2-内分泌治疗进展后的晚期乳腺癌患者中的疗效，拟入组150名患者，由于FGFR基因扩增频率低于预期，入组速度过慢，仅纳入97例患者就提前关闭。该研究结果表明FGFR 基因扩增患者的中位PFS 较FGFR基因未扩增患者显著延长（10.5m VS 5.5.m；HR：0.64），达到了预定义优势。目前无大型Ⅲ期临床试验进一步证明其有效性及安全性，暂不推荐应用于临床。 5. IGF-1R 抑制剂 胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是生长激素作用的主要介质之一。IGF与其受体及胰岛素生长因子结合蛋白结合，一方面激活下游PI3K/Akt/mTOR及ras/raf/MEK信号通路，促进细胞增殖，另一方面通过激活Bcl2拮抗剂，抑制细胞凋亡。至少50%乳腺癌中存在IGF-IR过度表达和过度磷酸化。目前抑制IGF-1R信号通路的药物可分为三类：单克隆IGF-1R抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）及IGF配体抗体。 Xentuzumab 是一种新型IGF-1单克隆抗体。在II期 XENERA-1临床试验中与依维莫司和依西美坦联合用于HR+/HER2-晚期绝经后乳腺癌患者。在总体人群中，与依维莫司联合依西美坦组相比，接受Xentuzumab联合治疗的患者的PFS 没有显着改善。进一步亚组分析发现，在无内脏转移亚组中，与依维莫司联合依西美坦组相比，Xentuzumab联合组PFS 较优。目前正在进行的 II 期临床试验 (NCT03659136) 研究了Xentuzumab联合依维莫司、依西美坦对于 HR+/HER2晚期且无内脏转移的绝经后乳腺癌患者的有效性，该临床试验仍在招募患者中。 6. 其他靶向药物研究 内分泌耐药还可能与RET激活性突变与重排、MAPK/MEK 通路过激活及雄激素受体（AR）等相关。转染重排（RET）基因编码受体酪氨酸激酶（RTK），它的激活型突变体与许多肿瘤的发生相关。RET激活型突变可导致和ERK1/2 和AKT信号转导通路异常活化，引起细胞过度增殖。研究发现，RET激活型突变和融合能与他莫昔芬耐药相关，可作为乳腺癌应用TKI治疗的预测性生物标记物。Ⅱ期临床试验FURVA研究评价了RET抑制剂Vandetanib 联合氟维司群在HR+/HER2-晚期骨转移且内分泌耐药乳腺癌患者中的疗效，总体人群PFS、OS未见明显改善，总RET蛋白高表达人群中PFS和OS获益更多。司美替尼（selumetinib）是一种靶向MEK 的TKI，通过抑制MEK1和MEK2进而抑制肿瘤增殖。司美替尼已获批应用于1型神经细胞瘤患者，在乳腺癌患者中Ⅱ期临床研究正在进行。AR在ER阳性乳腺癌中的作用存在争议，有研究认为AR 具有肿瘤抑制作用，激活AR可作为ER阳性乳腺癌患者的治疗选择。Cochrane 等研究发现AR/ERα≥2.0 的患者较AR/ERα＜2.0 的患者他莫昔芬失败了增加了4 倍。对AR作用认识的不统一限制了以AR为靶点治疗的进展。其他靶向克服内分泌耐药正在研发中，期待更多的靶向联合内分泌治疗可让更多的HR 阳性晚期乳腺癌患者获益。

三阴性乳腺癌(TNBC)患者的雌激素受体(ER)、人表皮生长因子受体2(HER2)、孕激素受体(PR)表达均呈阴性。TNBC的发生率较高，占乳腺癌全部病理学类型的10%～20%,患者以绝经前年轻女性为主，相比于其他亚型，TNBC侵袭性较强，术后2年内容易早期复发，并且相较于其他亚型乳腺癌更易发生远处转移，复发转移患者的的总体生存（OS）仅为13～18个月。近年来，随着以基因组、转录组为代表的多组学技术快速发展，研究者们发现TNBC内部同样存在异质性，可以被分为不同亚型，并基于此提出基于分子分型的精准治疗方案，同时根据TNBC的分子生物学特征开发新型靶点，在多项临床试验中取得了较好的成果。 一、 标准治疗方案 目前，化疗、手术治疗仍然是TNBC的标准治疗方案，相比于其他乳腺癌类型，TNBC生物学行为更加恶性、预后更差，但对化疗的反应性相对较好。对于局部病灶，手术是首选的治疗方案，部分患者，尤其是肿瘤负荷较大者，考虑在术前接受新辅助治疗。TNBC患者的新辅助治疗以化疗为主，主要终点为达到病理完全缓解状态（pCR），对于高风险的早期TNBC患者，pCR往往与更好的OS相关，同时研究者们也在多项临床试验中不断探索新辅助放疗的使用指征，但目前尚无可靠证据。在辅助治疗阶段，对于进行保乳手术，或伴有腋下淋巴结阳性的患者，多数都会接受辅助放疗，而化疗仍是首选的全身治疗方案。随着研究的深入，研究者们不断提出更多有效的药物组合、给药方案，并逐渐将其拓展至后线治疗阶段，即使是对无法手术的转移性TNBC(mTNBC），化疗也有独到的作用。 1. 常用化疗方案 目前TNBC患者临床上最常用的是蒽环类（A）、紫杉类（T）药物，CAGLB 9344研究发现在辅助治疗中，相比于仅使用蒽环类药物，蒽环序贯紫衫类药物可以减少约1/3的复发与转移风险，并且剂量密集方案会带来更好的预后。与外科手术从尽可能扩大范围全切到在保证安全的情况下减小手术范围、保证患者生活质量的发展历程相同，目前临床医生也尝试使用序贯给药等方式代替以往的治疗方案，BCIRG-005研究提示，辅助阶段相比于同时使用多西他赛、蒽环类药物、环磷酰胺（CTX）的TAC方案，AC-T方案对患者带来的获益相似，10年OS与无病生存（DFS)均无统计学差异，并且具有更低风险的血液学毒性，更进一步，INTENS研究提示相比于TAC方案，在新辅助治疗阶段对TNBC患者使用AC-T方案更容易达到pCR,5年DFS约增加10%，为后续临床试验指明了方向，在保证疗效的基础上使用具有更好耐受性的治疗方案。 2. 铂类化疗药物 铂类药物作为一种细胞周期非特异药物，对TNBC也有一定治疗作用，目前主要应用于TNBC的新辅助治疗。TNBC的发生与乳腺癌易感基因 (BRCA)1及BRCA2的胚系突变状态密切相关。BRCA1突变在发病年龄轻或具有乳腺癌家族史的TNBC患者中概率更高,分别为20%和34%。细胞内的DNA损伤修复通路依据DNA单链损伤或双链损伤可分为两大类。单链损伤修复主要包括核苷剪切修复、碱基剪切修复和错配修复;双链损伤修复主要包括同源重组和非同源末端连接。BRCA1/2作为肿瘤抑制因子,通过同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)途径,参与DNA双链损伤修复通路,BRCA1/2突变导致同源重组修复缺陷(homologousrecombination deficiency,HRD)。 铂类作为DNA交联剂,进入肿瘤细胞后与DNA交叉联结,干扰肿瘤细胞DNA复制,导致肿瘤细胞DNA双链断裂。正常的BRCA1基因可通过DNA损伤修复机制修复化疗药物损伤后的DNA,导致化疗药物耐药,而BRCA1基因突变后DNA损伤修复障碍,使TNBC细胞对铂类药物敏感。因此,含铂方案在BRCA1突变乳腺癌患者治疗中的作用受到学者广泛关注。研究发现,BRCA1突变TNBC患者接受含铂新辅助化疗的病理完全缓解(pCR)率显著高于非TNBC患者。而TNBC中BRCA突变比例较其他类型乳腺癌更高,存在更高比例的DNA损伤修复缺陷和基因组不稳定性,这也可能是TNBC对铂类等DNA损伤药物更敏感的原因。据此,BRCA突变可作为TNBC新辅助化疗中铂类药物优效性的预测因子, 故在年轻的TNBC病人，尤其有BRCA突变时可考虑术前采用含铂方案。而在晚期TNBC和术后辅助化疗中BRCA突变能否作为铂类药物疗效预测因子仍不明确。 3. 口服化疗药卡培他滨 而相比于传统的静脉化疗，以卡培他滨为代表的口服化疗药物安全性较好，使用较为便捷，近期得到广泛关注，近年来在在TNBC的化疗中逐渐被广泛应用。CREATE-X临床试验发现，针对TNBC新辅助治疗患者，如未达到pCR，可通过卡培他滨强化辅助治疗改善OS、DFS，同样，在CBCSG010研究中，对于术后的早期TNBC患者，在标准方案FEC-T加用卡培他滨组方案（XEC-XT）能够明显提高5年DFS，并且耐受性良好，没有增加相关不良反应，后期也有荟萃分析提示，在原有的TNBC辅助方案中加入卡培他滨显著改善OS与DFS，提示在蒽环和紫衫类药物的基础上加用卡培他滨具有很强的应用前景，这也奠定了卡培他滨在辅助化疗中的地位。 更进一步，调整其给药方式能为患者带来更大的获益，SYSUCC-001研究发现，对于术后的早期TNBC患者，在标准辅助治疗方案上加用低剂量高频率卡培他滨的“节拍治疗”明显提高5年DFS，并且安全性良好。 但卡培他滨似乎并不适用于所有的TNBC病人，一项中位随访时间为7.3年的临床试验提示，卡培他滨在早期TNBC的辅助治疗以及新辅助治疗中的应用并不能获得更好的DFS。因此，考虑到TNBC的异质性，卡培他滨在TNBC的应用仍需进一步的临床试验来验证。 4. 化疗方案的拓新 在传统蒽环、紫杉类药物的基础上，研究者不断开拓新的研究领域，以铂类、吉西他滨、长春瑞滨、卡培他滨为代表的新型化疗药物逐渐得到重视，同时在此基础上尝试使用新的给药方式以提高患者疗效，在新辅助、辅助，及后线治疗中均取得进展。 在III期CBCSG006研究中，使用顺铂+吉西他滨（GP）相比于紫杉+吉西他滨明显延长mTNBC患者DFS，并且安全性较好，最近发布的GAP研究中，白蛋白紫杉醇+顺铂（AP）相比于GP方案的客观有效率（ORR）明显升高，PFS明显延长，但具有较强的神经毒性，经过改良后有望成为mTNBC患者的一线治疗方案。 一项Meta分析也发现，即使对于BRCA没有突变的患者，在新辅助治疗中加用铂类药物能够明显提高pCR，但同时会伴随更加明显的血液学毒性，而在辅助治疗中，PATTERN临床试验比较了单周紫杉醇+卡铂方案（PCb）与FEC-T标准方案，发现PCb方案能够明显提高5年DFS(86.5%vs.80.3%,P=0.03），而对于携带同源重组修复相关基因突变的患者，其获益更加明显（HR=0.39,P=0.04)。 5. 趋势 TNBC是一组异质性非常强的疾病，化疗的反应性在不同的TNBC患者中存在明显的异质性，在Lehmann等提出的VICC(Vanderbilt-Ingram Cancer Centre）分型中，虽然总体pCR率为44.7%,BL1型患者的pCR率可以达到65.5%，而在LAR型中则只有21.4%，提示我们除了针对总体患者改进化疗药物与用药方案，在具体方案的制定中需要依据患者的特征量体裁衣。 基于现有研究，我们不难发现传统化疗药物的使用已经进入瓶颈，未来，研究者需要基于TNBC不同于其他亚型乳腺癌的独特分子生物学特征，例如极高的基因组不稳定性、更多的PIK3CA突变等，探索更多适用于TNBC患者的新型治疗靶点，并根据其内部异质性的理论基础，对不同分子分型患者给予相应的靶向治疗方案，基于精准治疗理念设计转化性临床试验进行深入探讨。 二、 分子分型与治疗 TNBC是一类有着极强异质性的疾病类型，随着以基因组、转录组为代表的多组学技术高速发展，研究者对于TNBC的研究逐渐深入，从多维度探索其生物学本质，基于组学数据将TNBC分为不同亚型，其中影响最大的莫过于VICC分型、Baylor分型和复旦大学上海癌症中心（Fudan University Shanghai Cancer Centre,FUSCC）分型，在阐述各种亚型分子生物学特征的同时，基于亚型特点提出基于分子分型的靶向治疗方案，值得提到的是，FUSCC团队进一步提出伞型临床试验进行后续验证得到较好成果，具有潜在的临床转化价值。 1. VICC分型 2011年，来自VICC分型首次基于基因表达谱提出了TNBC的六分型，包括基底样1型（basallike 1,BL1）、BL2、免疫调节型（immunoregulatory,I M）、间质型（mesenchymal,M）、间充质样细胞型（mesenchymal stem-like,MSL）、腔面雄激素受体型（luminal androgen receptor），其中BL1、BL2两型呈现更高的细胞周期与DNA损伤相关基因表达，并且高表达Ki67，更易从基于铂类的化疗方案获益，IM亚型表达更多的免疫相关分子，可能尝试免疫治疗，M、MSL亚型富集上皮-间质转换（epithelial-mesenchymaltransition,EMT）和生长因子相关途径，可能从PI3K-mTOR抑制剂获益，而LAR亚型中高表达雄激素受体（androgen receptor,AR），抗AR治疗，例如恩杂鲁胺（enzalutamide）、比卡鲁胺（bicalutamide）等药物可能对此亚型患者有效。后续研究也发现该分型具有较强的临床应用价值，对于新辅助治疗阶段，BL1亚型pCR率最高（52%），而BL2亚型几乎没有患者达到pCR,LAR亚型同样较低，并且该分型可以作为pCR的独立预测因素。在2016年，将IM和MSL亚型融入M亚型，从而定义新的TNBC四分型，包括BL1、BL2、M、LAR，同时在临床病理学层面对4个亚型进行对比，发现在预后、确诊年龄、肿瘤分级、淋巴结阳性率、局部和远处复发转移和组织病理学方面均存在明显差异。 2. Baylor分型 在VICC分型的基础上， 2015年，来自Baylor医学院的Burstein等通过分析198例TNBC组织的DNA和RNA表达谱，将TNBC重新分为4个亚型，分别为LAR、间质型（mesenchymal,MES）、基底样免疫抑制型（basal-like immunosuppressed,BLIS）、基底样免疫激活型（basal-like immune-activated,BLIA），并使用外部队列进行验证。其中，BLIS预后最差，而BLIA预后最好，提示免疫微环境在TNBC发生发展中的重要作用，并且通过寻找每个分型的分子生物学特征，从而提出了基于分子分型的靶向治疗方案，在LAR亚型中，AR和细胞表面黏蛋白1可以作为特异性靶点，MES亚型中富集生长因子受体相关蛋白，而BLIS与BLIA则是在免疫相关分子表达存在明显特征，BLIS中高表达免疫抑制性分子VTCN1,BLIA中STAT信号转导分子和细胞因子均呈现富集状态。相比于前者，Baylor分型在深化分型体系，发现其与临床病理学指标相关的同时，基于每个分型进一步提出了相对应的治疗靶点，为TNBC基于分子分型的精准治疗提供了有力的证据。 3. FUSCC分型 基于前人的基础与该团队在2016年的发现，来自FUSCC的学者纳入465例TNBC患者，绘制了全球最大的TNBC多组学图谱，并基于转录组数据将TNBC分为4个亚型，分别为基底样免疫抑制型（BLIS）、腔面雄激素受体型（LAR）、免疫调节型（IM）、间质型（MES），并通过解析每个分型的不同分子生物学、临床病理学特征，提出了基于FUSCC分型的潜在治疗靶点。 IM亚型中存在大量淋巴细胞浸润与免疫相关通路富集，可能对免疫治疗更加敏感，而LAR亚型存在细胞周期与AR相关分子的过表达，提示CDK4/6抑制剂与AR抑制剂是可能的治疗靶点，同时存在更高频的HER-2突变，可以尝试抗HER-2靶向治疗。虽然BLIS预后较差，但研究者进一步发现，根据同源重组修复缺陷（homologousrecombination deficiency,HRD）评分，BLIS可继续细分为高HRD与低HRD亚型，其中高HRD亚型患者更有可能从铂类化疗药物中获益。而MES亚型中则相对富集肿瘤干细胞与JAK/STAT3相关通路基因，STAT3抑制剂可能用于该亚型患者的治疗。 三、 靶向精准治疗 目前，针对TNBC的内部异质性有了奠基性的多项研究，而随着对其生物学本质的了解不断深入，以及基于大队列多组学研究的持续展开，结合越加成熟的分型系统，TNBC精准靶点的开发同样呈现高速发展的趋势。针对TNBC的分子生物学特征，例如增殖指数更高、存在较高的基因组不稳定性、PIK3CA突变频率较高，同时针对TNBC各亚型的特点，例如部分TNBC具有更高的突变负荷与杀伤性T细胞浸润，或存在特征性的AR高表达，进行相应抑制剂的的开发与靶向治疗的尝试，在多项临床试验中均取得较好结果，部分已经写入临床指南，有望真正应用于临床实践。 1. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一种细胞内磷脂酰肌醇激酶，也是TNBC第二常见的突变基因。哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白（mTOR）与人第10号染色体缺失的磷酸酶（PTEN）同为PI3K下游靶点，共同构成PI3K/AKT/mTOR信号通路，协同参与乳腺癌细胞的代谢、生长和凋亡。统计发现约有7%的TNBC病人存在PIK3CA基因突变，30%存在PTEN蛋白缺失，此类病人的PI3K/AKT/mTOR信号通路一旦被激活，可加速TNBC细胞的生长、增殖、迁移。因此，针对这一信号通路的靶向药物有可能使TNBC病人获益。 LOTUSⅡ期临床研究结果显示，蛋白激酶B(AKT）抑制剂（Ipatasertib）联合紫杉醇可明显延长病人的无进展生存期，其治疗效果在具有高水平的磷酸化Akt、PTEN蛋白丢失以及PTEN或PIK3CA基因突变的病人中表现更明显，但同时不良反应如腹泻、中性粒细胞减少症和肺炎等发生率也更高。另一种AKT抑制剂Capivasertib联合紫杉醇的试验也取得了良好的治疗效果。 联合用药可能为其提供更广阔的前景，在移植瘤模型中，抑制PI3K可以通过减少BRCA1/2表达，造成类似于BRCA1/2突变的效果，从而导致更高的HRD水平，提示PARP抑制剂与PI3K-Akt-mTOR制剂的可能前景，在一项Ib临床研究中，联用奥拉帕尼与阿培利司（alpelisib）安全性良好。 2. BRCA与PARP抑制剂 乳腺癌易感基因（BRCA）编码的蛋白可影响 DNA的同源重组修复（homologousrecombination repair,HRR）。10%～15%的TNBC存在BRCA1/2的缺失或突变，远远高于其他亚型乳腺癌，致使其DNA双链断裂，同源性重组失败，在FUSCC四分型中，BLIS亚型中存在一部分患者HRD评分远远高于其他亚型，可能作为该群患者的靶向治疗方案，因此TNBC的DNA损伤修复更依赖于PARP途径。 PARP是一种DNA修复酶，对于保持基因组稳定性有着重要作用，而PARP抑制剂可以通过抑制PARP的活性，抑制DNA损伤修复，通过合成致死的机制导致细胞凋亡。目前临床上常用的PARP抑制剂包括奥拉帕尼（olaparib）、维拉帕尼（veliparib）等，2009年Paczulla等在I期临床试验中将奥拉帕尼应用于胚系BRCA1/2突变的晚期肿瘤患者，总体临床获益率为63%，其中包含9例乳腺癌患者，并且相比于传统化疗方案，除了轻度的消化系统不良反应外并无其他明显的副作用。I-SPY2临床试验发现在TNBC新辅助治疗标准方案的基础上加用维拉帕尼和卡铂可以明显提高pCR率,III期临床试验OlympiA(NCT02032823）尝试评估奥拉帕尼在存在胚系BRCA1/2突变的高危患者辅助阶段的应用，相应研究仍在进行。 同样，研究者们发现联合使用其他药物，例如DNA甲基化酶抑制剂、β-拉帕醌，可以增敏PARP抑制剂，并且最新研究发现，包括RAD51D胚系突变在内的指标可以用于指导PARP抑制剂的使用。而对于不存在胚系突变的患者，只要HRD相关指标较高，奥拉帕尼同样能获得较好的疗效，但在部分研究中仍观察到存在PARP抑制剂耐药，可能是DNA通过单链退火修复等途径进行代偿修复，未来还需要对其耐药机制，以及相应的疗效预测生物标记物进行更加深入的研究。 3. 内分泌治疗 和腔面型乳腺癌高表达ER、PR相似，部分TNBC存在明显的AR表达，而以往研究发现AR高表达和患者不良预后相关，提示靶向AR可能是TNBC，尤其LAR亚型患者的潜在治疗手段。比卡鲁胺、恩杂鲁胺是目前较为常用的抗AR药物，一项II期单臂研究发现对于AR阳性、ER阴性的晚期乳腺癌患者，比卡鲁胺可以提供19%的临床获益率。在体外，LAR亚型的肿瘤细胞通常存在更加活跃的细胞周期相关基因表达，因此联用细胞周期相关药物可能具有很大的潜力，同时该亚型通常携带更多的PI3K突变，对恩杂鲁胺耐药的LAR型患者可能从PI3K-mTOR抑制剂中获益，提示其与PI3K-mTOR通路抑制剂联用可能是未来的应用方向。 在体外，同时抑制AR与PI3K-mTOR通路能够对AR阳性的TNBC细胞有明显的协同作用，在Ib/II期TBCRC 032临床研究中，蒽杂鲁胺联用PI3K抑制剂Taselisib可以明显提高AR阳性TNBC患者的临床获益率，尤其在LAR亚型患者中更加有效，同时伴随可耐受的高血糖以及皮疹；以往研究多使用AR的表达情况来定义AR抑制剂的获益人群，但TBCRC 032研究表明该指标并不能真正反映AR抑制剂的有效情况，FGFR2融合基因和AR剪接体变异可能具有更强的预测能力。虽然AR抑制剂显示了相当大的潜力，但在多线治疗失败的患者中并没有表现出很好的获益，提示我们不能片面看待AR在TNBC中发挥的作用，同时需要寻找更好的在临床上定义AR的方式，也许只有AR强阳性的患者才能从中获益，并且基于研究结果，AR可能只是TNBC恶行生物学反应的表型，而不是驱动原因，需要从更加综合的角度审视，寻找AR上下游的靶点开发新型抑制剂可能是未来的发展方向。 4. 免疫治疗 肿瘤免疫治疗是通过激发或者调动机体原有的免疫系统，强化肿瘤微环境的抗肿瘤免疫治疗方式，目前已发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四大肿瘤治疗模式。目前免疫治疗在晚期TNBC的应用取得了可喜成效。 相比于其他类型乳腺癌，TNBC突变负荷较高、免疫原性更强，同时存在更多的免疫细胞浸润，使得TNBC成为免疫治疗的可能获益人群。IM亚型约占整体T N B C的2 4%，并且相比于其他亚型有着较好的预后，虽然在该亚型中没有突出的基因组、转录组特征，但存在明显的免疫富集，更有可能从免疫治疗中获益。近年来，免疫中和（immune normalization）的概念也不断得到深化，在不增加不良反应的同时，重塑肿瘤诱导的抑制性微环境，以此为代表的便是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint blockade,ICB），尤其是程序性死亡受体1(PD-1）及其受体PD-L1单抗，在TNBC治疗中大放异彩，同时有研究提示传统化疗可以导致肿瘤细胞表面表达CD47、CD73、PD-L1，从而逃避肿瘤细胞杀伤能力，因此在化疗的基础上联用免疫治疗大有前景。 PD-1是主要表达于活化的T细胞表面的一种重要的免疫抑制分子，可与肿瘤细胞表面配体PD-L1或PD-L2结合，激活PD-1/PD-L1通路，诱导细胞毒性T细胞的失能、耗竭、凋亡，减少细胞因子产生，导致肿瘤细胞的免疫逃逸，抑制PD-1/PD-L1通路，即可避免此种免疫逃逸，从而增强细胞毒性T细胞的杀伤作用。 帕博利珠单克隆抗体（pembrolizumab）为首例美国食品药品监督管理局（FDA）批准的PD-1单克隆抗体，KEYNOTE-012Ⅰb期研究结果显示其治疗晚期TNBC时ORR为18.5%，约为卡培他滨的2倍，但KEYNOTE-119Ⅲ期研究结果显示，帕博利珠单克隆抗体治疗转移性TNBC的OS与常规化疗相比差异并无统计学意义，仅PD-L1阳性且联合阳性评分（combined positive score,CPS）≥20的转移性TNBC病人可能从中获益，该研究提出将肿瘤突变负荷（tumor mutational burden,TMB）作为帕博利珠单克隆抗体是否联合应用化疗的指标。对于TMB≥10的病人，帕博利珠单克隆抗体联合化疗的疗效优于单克隆抗体单药组；而对于TMB＜10的病人，帕博利珠单克隆抗体联合化疗与单纯化疗疗效差异无统计学意义。 与帕博利珠单克隆抗体相似,PD-L1抑制剂atezolizumab也能够阻断该信号同路，上调抗肿瘤免疫应答。PCD4989gaⅠ期研究显示，atezolizumab作为TNBC一线治疗的ORR为26%，大于二、三线治疗的11%。IMpassion130试验及Schmid等的二次分析结果显示，对于PD-L1阳性的TNBC病人，阿特珠单克隆抗体联合化疗的无进展生存期（7.5个月vs.5个月）和总生存期（25个月vs.15.5个月）相比单药组均取得了良好的效果，提示阿特珠单克隆抗体联合化疗的方案是可行的。KEYN0TE-52试验发现在Ⅲ期和（或）淋巴结阳性的TNBC病人中应用PD-1或PD-L1的抑制剂有显著pCR获益。同时，研究结果显示，阿特珠单克隆抗体单药的不良反应主要包括脱发、周围神经病变、乏力、中性粒细胞减少以及贫血等，其发生率与单纯化疗差异并无统计学意义，在2021年版中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会指南中，已将阿特珠单克隆抗体联合化疗作为蒽环类治疗失败的晚期TNBC解救治疗的推荐疗法。但并不推荐PD-1/PD-L1抑制剂的单药治疗，因研究发现70%的TNBC病人对PD-1/PD-L1抑制剂的单药产生耐药。因此，目前免疫治疗药物主要是与化疗联合应用。 5. 细胞周期疗法 细胞无限增殖是肿瘤细胞区别于正常细胞的重要特点，而TNBC相较于其他亚型乳腺癌存在更强的增殖、侵袭能力。周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase,CDK)4/6是细胞周期的关键调节因子，与细胞周期蛋白D(cyclin D）磷酸化R B蛋白，触发细胞周期从G1期进入S期，CDK4/6抑制剂，尤其是哌柏西利（palbociclib）、瑞博西林（ribociclib）相关的临床试验在E R阳性乳腺癌中取得了很好的结果,TNBC也常伴有CDK家族蛋白的过度表达，以此为靶点的CDK4/6抑制剂在TNBC治疗同样具有很好的前景。 在临床前研究中，RB基因高表达的TNBC细胞对哌柏西利更加敏感，AR/RB双阳性的细胞系，恩杂鲁胺、哌柏西利联用的效果也更加明显，而在TNBC患者中，AR与RB表达常呈现正相关，因此AR阳性的TNBC患者，尤其是LAR患者更可能从CDK4/6抑制剂中获益。同时，在LAR亚型中，不仅高表达AR，细胞周期相关通路也呈现高度激活的状态，因此以往研究多考虑联用两种药物，并且体内体外实验都发现其对于CDK4/6抑制剂敏感，值得在后期进行更加深入的探索。 除了传统的哌柏西利与瑞博西林，也有新的药物正在开发，在一项II期研究中，对于mTNBC患者，在化疗的基础上加用短效CDK4/6抑制剂trilaciclib明显延长PFS，可能与该药物保护免疫细胞免受化疗损伤有关，近期也有多项研究发现CDK4/6抑制剂可以激活免疫反应，例如增强杀伤性T细胞的功能，在小鼠体内移植瘤模型中，联用CDK4/6抑制剂和PD-L1单抗可以抑制肿瘤生长，因此，未来联用CDK4/6抑制剂和免疫检查点抑制剂可能是新的方向，相关的临床试验也正在进行。 6. 血管生成抑制药物 相比于正常组织与其他亚型乳腺癌，TNBC表现出更强的增殖活性，而肿瘤新生血管的大量形成为肿瘤生长提供大量的营养物质，参与其发生发展、侵袭转移的生物学过程，因此靶向血管生成可能是TNBC的治疗方向。 目前研究较多的抗血管药物主要包括单克隆抗体以及小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI),CALGB 40603研究发现在II～III期TNBC患者标准新辅助化疗方案中加入贝伐珠单抗（bevacizumab）可以明显提高pCR率，同样，RIBBON-1研究发现在一线治疗的标准方案中加入贝伐珠单抗可以明显延长PFS，并且没有增加毒副反应，后续临床研究也对其进行了验证，并且在二线治疗中该药物组合同样具有很好的效果,IMELDA研究的亚组分析提示，贝伐珠单抗联合卡培他滨可以带来OS、PFS的获益。并且，在GeparSixto研究中，对于存在胚系BRCA1/2突变的TNBC患者，在贝伐珠单抗的基础上加用卡铂可以提高pCR率，这也与CALGB 40603研究结果相互佐证。并且，近期有研究报道联用抗血管生成药物可以明显增强PD-1单抗的疗效，为后续药物联用提供了方向。 相比于单克隆抗体，TKI相关的研究较少，一项II期研究发现针对晚期TNBC患者，相比于单药，联用阿帕替尼（apatinib）和卡瑞利珠单抗可以明显提高ORR。虽然多项研究发现贝伐珠单抗可以明显延长PFS，但目前并没有足够强力的证据表明可以带来OS获益，并且对于早期TNBC而言，贝伐珠单抗在辅助阶段并不能在生存上带来获益，未来还需要更多的基础与研究，并且探究合理的联合用药方案，例如与化疗、免疫治疗，以取得更好的疗效。 7. 靶向特异蛋白的抗体-药物偶联物(ADC)治疗 抗体偶联细胞毒性药物旨在利用癌细胞表面过表达的特异性癌蛋白特异性将药物传递给特定目标靶细胞，通过细胞内吞作用及细胞自身内在加工机制将毒性药物释放从而达到特异杀伤肿瘤细胞作用。癌细胞表面过表达的特异性癌蛋白的鉴定是加速抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADC)开发的基本条件。 2000年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个ADC药物——Gemtuzuma bozogamicin的上市，主要用于治疗急性髓性白血病患者。此后，第三代ADC药物DS-8201的问世，打开了HER2乳腺癌治疗的新格局。这主要得益于ADC药物在保留小分子细胞毒性药物肿瘤杀伤特性的同时,有效地降低了其脱靶带来的毒副作用。 目前在TNBC中最为成功的ADC是针对滋养层细胞表面抗原(trophoblast cell-surface antigen,Trop2)的抗体偶联药物(sacituzumab govitecan)。 2020年4月23日，FDA宣布加速批准戈沙妥珠单抗上市，用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或者转移性三阴性乳腺癌。戈沙妥珠单抗成为全球首个且目前唯一一个获批的针对Trop-2靶点的ADC药物。最近，该创新药还获得了韩国食品医药品安全部授予的孤儿药资格认定，用于治疗至少接受过两线或以上既往治疗的局部不可切除晚期或者转移性三阴性乳腺癌（至少其中之一为转移性疾病）成年患者。 2020年10月，戈沙妥珠单抗被纳入2020版《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》。今年5月，戈沙妥珠单抗获得中国国家药品监督管理局上市许可申请受理并被纳入优先审评品种，用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。今年9月，该药被美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南更新为晚期转移性三阴性乳腺癌二线及以上治疗的首选方案之一。 Trop2分子是一类细胞跨膜糖蛋白，又称为上皮糖蛋白-1 (epithelial glycoprotein-1)、胃肠道抗原733-1(gastrointestinal antigen 733-1)、膜成分表面标记-1(membranecomponent surface marker-1)或肿瘤相关钙离子信号转导子-2(tumor-associated calcium signal transducer-2)，由TACSTD2(Trop2)基因编码。已发现约90%的TNBC过表达Trop2，提示该蛋白可能是TNBC的靶点。 Sacituzumab-govitecan (IMMU-132,SG;Trodelvy)是一种靶向TROP2抗体偶联伊立替康前体物SN-38的偶联药物，临床试验显示，在预处理的转移性TNBC患者中，IMMU-132的ORR达30%,m PFS和OS分别为6.0和16.6个月。在108例TNBC患者中，其总体ORR达33.3%,m PFS延长至5.5个月，主要不良反应为骨髓毒性反应。不仅如此，SG在难治性HR+/HER2-乳腺癌中也呈现良好的效果，且Ⅲ期临床试验(TROPi CS-02,NCT01631552)正在进行中。此外，约40%的TNBC过表达糖蛋白NMB(gp NMB)[免疫组化(immunohistochemical,IHC)≥25%的肿瘤上皮细胞]，临床试验显示，针对该分子的单抗偶联药物(CDX-011)可以达到40%的ORR。而作为锌转运蛋白LIV-1，亦发现其在68%的转移性TNBC中过表达，针对该蛋白的ADC (SGNLIV1A)在转移性TNBC患者Ⅰ期临床试验中产生25%的ORR,mPFS为11个月。因此，进一步筛选鉴定TNBC中高表达且具有生物活性的膜蛋白分子，将有助于ADC设计及可能受益人群的筛选。 8. DS-8201 DS-8201 是一种靶向HER2 的ADC，用于此前接受过两种或两种以上抗HER2 治疗的HER2 阳性转移性乳腺癌患者。DS-8201a 的I 期研究也纳入了HER2-低乳腺癌患者(定义为IHC 1+/ISH 阴性或2+/ISH 阴性)。结果显示该亚组中总共包括54 名患者，之前接受治疗的中位数为7.5 次。客观缓解率为37%，中位缓解持续时间为10.4个月，结果令人鼓舞。然而，大多数患者患有ER/PR 阳性肿瘤，其中仅包括7名TNBC 患者。而7名患者中仅有1名对DS-8201 敏感。值得注意的是，3 名患者出现可致命的药物诱导的间质性肺病。目前DS-8201 在HER2 低表达人群的Ⅲ期临床试验DESTINYBreast04研究正在开展，期待后续试验结果。 9. 放射治疗 放射治疗是经典的肿瘤治疗方式，在控制肿瘤的局部进展中有重要意义，近年来随着放疗技术的进步,TNBC术前放疗的优势得到重新审视，成为新的研究热点。张立等[53]回顾性分析50例TNBC病人的临床资料发现，采用保乳术联合放疗治疗TNBC,既能保留病人的乳房形态，又有利于防止复发和远处转移，同时缩短住院时间，降低皮瓣缺血、皮下积液、患侧上肢肿胀等手术并发症发生率。 未来需要基于高通量的方式对TNBC特异性表达的分子展开更多研究，筛选出类似HER-2的驱动分子，并针对性地开发特异性靶向药物，并尝试更多的药物联用方案，在提高疗效的同时降低患者的药物相关不良反应。

晚期乳腺癌的治疗目的是延长患者的生存期，改善生活质量。晚期乳腺癌目前仍难以治愈，治疗过程中疾病进展是导致乳腺癌患者死亡的主要原因。内分泌治疗具有以下特点：药物不良反应能够耐受、给药方式相对简单、能够有效延长患者生存期。针对无内脏危象的激素受体 (HR) 阳性且人类表皮生长因子受体 2(HER2) 阴性 (HR+、HER2-) 晚期乳腺癌患者，内分泌治疗是各大临床实践指南推荐的首选治疗方式。晚期乳腺癌内分泌治疗的相关药物包括孕激素、他莫昔芬 (TAM)、芳香化酶抑制剂 (AI) 和氟维司群等常规内分泌药物，但是随着对乳腺癌耐药机制的深入研究，众多克服内分泌耐药机制的药物相继问世，出现了 CDK4/6 抑制剂、mTOR 抑制剂、PI3K 抑制剂等内分泌靶向治疗药物，这样使晚期乳腺癌患者内分泌治疗药物的选择不断优化。 PI3K 信号通路是细胞内的重要信号通路，在调节乳腺肿瘤细胞的增殖、分化、转移过程中发挥重要作用，该信号通路的激活与乳腺肿瘤的发生和发展有密切关系。Taselisib 是 PI3K 抑制剂，能够阻断 PI3K 信号通路，控制乳腺肿瘤细胞的增殖、分化，从而起到治疗乳腺癌的目的。POSEIDON 研究将 Taselisib 与 TAM 联合用于治疗 HR+/HER2-晚期乳腺癌，结果显示 Taselisib 与 TAM 联合能够显著改善患者的无病生存期，但药物不良反应较重，主要不良反应为腹泻。根据该研究的结果，需要进一步改进药物的结构，降低药物的不良反应，从而实现改善患者生存期的基础上提高患者的耐受性。 CDK4/6 抑制剂是近年来乳腺癌治疗领域的重大突破，该类药物主要通过阻断肿瘤细胞从 G1 期进入 S 期从而抑制肿瘤细胞的增殖，目前我国批准哌柏西利和阿贝西利用于 HR+局部晚期或转移性乳腺癌治疗。PALOMA-4 是徐兵河教授牵头的针对 HR+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌绝经后亚洲女性患者的 III 期临床研究，结果证实相比来曲唑+安慰剂治疗组，CDK4/6 抑制剂 (palbociclib) 联合来曲唑作为一线治疗能够显著降低了患者疾病进展风险，并且不良反应可耐受。该研究充分证实了 CDK4/6 抑制剂在亚洲晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，并且 2020 年 CSCO 乳腺癌诊疗指南根据 CDK4/6 抑制剂的相关研究结果，已经将 AI 联合 CDK4/6 抑制剂作为 HR+晚期乳腺癌患者的首选推荐。 针对 AI 治疗后疾病进展的 HR+、HER2-晚期乳腺癌患者，PEARL 研究对比了 palbociclib 联合依西美坦/氟维司群内分泌治疗与单药卡培他滨化疗的疗效，结果证实内分泌治疗相较于口服化疗药物并没有明显改善患者的生存期。因此，需要通过晚期乳腺癌内分泌治疗的相关研究探索能够预测内分泌治疗疗效的相关指标或者构建内分泌治疗疗效的预测模型，为晚期乳腺癌患者的个体化精准治疗提供决策依据。目前，山东省肿瘤医院王永胜教授已经开展了针对 HR+、HER2-中高危早期乳腺癌新辅助治疗疗效预测的相关临床研究，该研究的数据将为晚期乳腺癌内分泌靶向治疗的探索性研究提供重要参考。 药物不良反应是影响患者治疗依从性的重要因素，事关患者是否能顺利接受完整疗程治疗。如果一种药物具有显著延长患者生存期的疗效但却具有严重的不良反应，患者难以耐受完整治疗，那么该药的药效几乎为零，正所谓「病患不服药，灵丹徒为零」。瑞典 Ibrance Registries Insights (SIRI) 研究进行了 palbociclib 内分泌治疗剂量模式调整真实世界的数据分析，结果发现大部分患者都是以推荐的起始剂量开始，但随着时间的推移观察到起始剂量减少的趋势。因此，需要根据患者的实际情况，在兼顾疗效的前提下进一步探索 palbociclib 个体化的给药剂量，从而让更多患者从 palbociclib 的内分泌靶向治疗中获益。 总之，内分泌靶向治疗为晚期乳腺癌提供了更多治疗选择，同时能够有效延长患者的生存期，期望开展预测晚期内分泌治疗疗效和不良反应的相关研究，从而指导更精准的用药，提高患者的依从性，进一步改善患者的生存。

TKI药物所致腹泻发生机制对于靶向抑制EGFR/HER2类的TKI药物导致腹泻的确切机制尚不明确，HER家族信号通路的综合抑制可能是导致肠道并发症的原因。有研究显示，可能与以下五个方面有关：山东省肿瘤医院乳腺外科邱鹏飞1.肠粘膜损伤：EGFR抑制将降低肠黏膜上皮细胞生长，促进黏膜细胞凋亡及内质网应激等，从而肠上皮愈合受损，随后引起黏膜萎缩，影响肠吸收功能；2.氯离子过度分泌HER2和EGFR在肠上皮细胞膜上表达，可通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和蛋白激酶C（PKC）途径负调节氯离子分泌，当上述受体被抑制时，肠腔内氯离子过多，导致水分的吸收减少，最终水性腹泻容易发生；3.炎症炎症在化疗所致腹泻的发生中起着关键作用。动物研究和临床试验中进行抗炎治疗均一定程度缓解了腹泻的发生；4.肠道菌群肠道菌群的失衡可以从上述多种途径介导腹泻的发生，在一项综述中介绍了TKI药物可导致肠道菌群失衡，从而通过炎症和氯离子通道等通路最终影响腹泻的发生。5.胆汁酸吸收不良肠道胆汁酸过量，会影响水和钠的转运情况，并可能损伤胃肠粘膜，诱导粘液过度分泌。Control研究表明，联合降胆汁酸药可以缓解腹泻的发生.腹泻定义与分级1级与基线相比大便次数增加每天霍乱弧菌外毒素引起的大量水样腹泻即属于典型的分泌性腹泻。鉴别：渗出性腹泻：肠粘膜炎症渗出大量粘液、脓血而致腹泻，如感染性肠炎、缺血性肠炎等。动力性腹泻：由肠蠕动亢进致使肠内食物停留时间缩短，未被充分吸收所致的腹泻，如肠炎、甲状腺功能亢进、糖尿病、胃肠功能紊乱等。吸收不良性腹泻：由肠粘膜吸收面积减少或吸收障碍所引起，如小肠大部分切除手术后、吸收不良综合征、小儿乳糜泻及消化酶分泌减少如慢性胰腺炎引起的腹泻等。不同TKI药物临床研究所致腹泻发生率拉帕替尼联合卡培他滨的腹泻发生率为45-79.7%，3级以上发生率为6-20.7%；奈拉替尼、吡咯替尼相关腹泻发生率高于拉帕替尼：奈拉替尼单药辅助治疗，腹泻发生率95.4%，3级及以上发生率为40%；吡咯替尼联合卡培他滨的腹泻发生率为96.9-98.7%，3级及以上发生率为15.4-30.8%。不同TKI药物临床研究所致腹泻发生时间及特点TKI相关的腹泻均发生在用药早期，随着治疗时间延长发生率显著减低。绝大多数腹泻在用药第1周至1个月内出现，1个月后发生率大幅降低。半数以上患者的3级腹泻首次发生时间在1-10天内，中位持续时间为2-5天。HER2靶向TKI相关腹泻的预防饮食调节1建议服用吡咯替尼的患者进行饮食调节：少食或禁食含乳糖（如牛奶、酸奶、奶酪）及纤维含量高（如芹菜、韭菜、全谷物、豆类） 的食物2以优质蛋白、低脂和低纤维的谷物饮食为主，在第一疗程未发生3级腹泻之后可恢复正常均衡饮食3尽量避免食用辛辣、刺激性食物减少脂肪摄入4避免饮用含有咖啡因或酒精的饮品5在心肺功能基本正常的情况下，建议每天保证饮水8-10杯TKI所致腹泻一级预防用药处理流程根据治疗方案和风险因素选择常规预防或双药预防洛派丁胺 ：2mg，tid，21天，发生腹泻时，宜每2-4小时给药，可加量，但每日不超过16mg蒙脱石散：3g，tid，21天，吡咯替尼应早餐后先服用然后间隔2小时以上，再服用蒙脱石散。TKI腹泻二级预防用药处理流程二级预防的定义：既往有过3级及以上腹泻的高风险人群采取预防性给药对于3级腹泻导致暂停吡咯替尼的患者再次恢复吡咯替尼治疗时采取洛哌丁胺预防给药方案，预防时间21天。鉴于奈拉替尼的高致泻率，建议在治疗开始时即予以洛哌丁胺预防性用药，减少腹泻发生风险；1-2级腹泻的处理原则3-4级腹泻的处理及药物剂量调整原则

2021年7月19日，《Journal of Clinical Oncology》在线发表加拿大安大略省卫生厅癌症治疗中心（OH(CCO)）和美国临床肿瘤学会（ASCO）早期乳腺癌腋窝管理指南，目的是为早期乳腺癌患者提供腋窝管理的最佳策略、最佳时间和治疗建议。本文旨在系统解读指南同时对部分热点问题进行简单探讨。（特别说明：注释部分仅代表个人临床体会，仅供参考）适应人群：早期乳腺癌患者（cT1-2N0-1M0 [I期、IIA期、IIB期]）指南目标：腋窝管理的最佳策略、最佳时机和治疗（手术/放疗）建议基本要求：使用高质量证据回答如何优化腋窝管理，尽量减少不必要的治疗，但支持有效或必要的治疗循证依据：2017年ASCO早期乳腺癌前哨淋巴结活检（SLNB）临床实践指南、7项高质量系统回顾、54项独立研究和65项关联试验研究问题：1.哪些早期乳腺癌患者需要腋窝分期?2.未接受新辅助化疗（NAC）且前哨淋巴结（SLN）阴性的早期乳腺癌患者:a.是否需要进一步的腋窝治疗（如放疗或手术）?b.哪些SLN阴性患者最可能从局部区域淋巴结放疗（LRNI）获益?3.未接受NAC且SLN阳性（cN0）的早期乳腺癌患者:a.应采用何种腋窝策略?b.哪些SLN阳性患者最可能从腋窝淋巴结清扫（ALND）或LRNI或两者都获益?4.接受NAC治疗的女性:a.初始淋巴结阴性，化疗后应采用何种腋窝治疗（放疗或手术）?b.初始淋巴结阳性，化疗后应采用何种腋窝治疗（放疗或手术）?c.SLNB最佳时机（NAC前or后）?5.适合腋窝分期的早期乳腺癌患者:a.单示踪剂vs.双示踪剂?b.超声引导FNA vs. SLNB?c.超声vs. SLNB?注：回答上述问题时首先考虑生存和疾病控制，同时兼顾生活质量、不良事件和手术并发症。相关文献：注：表格囊括了大部分早期乳腺癌腋窝处理的高质量循证医学证据，并且根据研究问题进行了归类，大家在进行相关问题的文献检索时可做参考。推荐意见：一、腋窝分期适应人群：确定哪些早期乳腺癌患者需要腋窝分期1.年龄≥70岁，cT1N0，HR+且HER2-，可考虑免除前哨淋巴结活检a类型:非正式共识/利大于弊证据质量:不足推荐强度:中a尽管免除SLNB对生存（OS, DFS, BCSM）没有影响，但它与复发风险增加相关。因此，患者选择应该与他们的伴发疾病和死亡风险相平衡注：2019 St. Gallen Consensus/SSO: Chosing Wisely Campaign/NCCN Guidelines均有相似推荐2.年龄<70岁（无明显禁忌症），应考虑前哨淋巴结活检进行腋窝分期a类型:循证/利大于弊证据质量:中到高（ALND vs. no ALND），不足（SLNB vs. no SLNB）b推荐强度:强a临床查体淋巴结阴性，但影像学检查异常（无论是否行确认活检）的患者，SLNB仍作为腋窝分期的一线推荐注：NCCN Guideline有相同推荐；MSKCC Z0011人群中影像学检查异常者仍有70%患者LN+≤2枚、活检证实淋巴结转移者仍有47%患者LN+≤2枚b正在进行临床试验（SOUND、BOOG 2013-08、INSEMA等）将为SLNB vs. no SLNB提供数据二、SLN阴性患者腋窝治疗策略：确定未接受NAC且诊断时SLN阴性早期乳腺癌是否需要进一步腋窝治疗1.淋巴结阴性的早期乳腺癌患者，不应推荐腋窝淋巴结清扫a类型：循证/利大于弊证据质量：中等推荐强度：强a不包括，伴其他恶性肿瘤，多中心/多灶性乳腺癌，同侧乳腺癌/腋窝手术史，<18岁或>80岁，妊娠哺乳期，蓝染料/核素过敏，转移性疾病，肿瘤>3cm，患慢性疾病可能无法接受辅助治疗，T0期（如导管原位癌），新辅助治疗。该类患者应个体化确定是否ALND注：实际上该部分患者并非全是SLNB的禁忌证，多数人群仅是因为目前循证医学证据不足。对于多灶性和年龄<18/>80岁患者，可根据现有证据进行适应证外推；导管原位癌，乳房切除手术患者需同期行SLNB（但如果术前行切除活检不存在升级为浸润性癌时可免除SLNB）、保乳手术患者如果原发肿瘤切除不影响到后续SLNB的成功率和准确性，可不进行同期SLNB；妊娠患者，核素示踪剂SLNB对胎儿的安全性已经获得证实，由于可能的过敏性不推荐使用蓝染料示踪剂；保乳术后复发/再发患者，再次SLNB的准确性和安全性已获得初步认可，更重要的是再次SLNB发现40%的SLN位于同侧腋窝以外，因此指南应接受再次SLNB作为该类患者的淋巴分期技术。2.某些特定患者（内侧/中央肿瘤或伴高危因素），可酌情提供LRNI的选择（除乳房和/或胸壁，至少包括同侧锁骨上和内乳区）a。除此之外，大多数患者不推荐LRNI。类型：循证/利大于弊证据质量：中到低推荐强度：弱a内侧/中央肿瘤患者DFS/DDFS/LRR可从LRNI略获益（5%差异），但OS无获益；此外，乳房切除术后、淋巴结阴性、接受化疗的三阴性乳腺癌患者DFS和OS可能从胸壁放疗获益。注：该推荐主要来源于EORTC 22922/10925和MA.20研究结果三、SLN阳性患者腋窝治疗策略：确定未接受NAC且诊断时SLN阳性（cN0）早期乳腺癌的腋窝策略1. SLNB vs. ALND：保乳手术、计划接受常规分割全乳放疗的1-2枚SLN转移患者，临床医师不应推荐ALND类型：循证/利大于弊证据质量：高（保乳）；不足（全切）a,b推荐强度：强（保乳）；弱（全切）a考虑到乳房切除术的数据有限，且均来自为保乳手术患者设计的临床试验，免除ALND建议的外推应个体化确定注：相关研究数据如下表b根据IBCSG 23-01试验结果，乳房切除术患者中省略ALND也是可行的，但该部分患者事件数较少，专家认为这一证据不足以推广到所有乳房切除术的患者注：SLN微转移患者，NCCN指南推荐不需要进一步腋窝手术（I类推荐）；CBCS指南推荐保乳治疗（联合全乳放疗）时可免除ALND，全乳切除术腋窝处理同宏转移。国内指南推荐主要基于两方面原因：①IBCSG 23-01试验中尽管总体人群腋窝复发风险较低，但没有区域控制的亚组（乳房切除/保乳无放疗或仅行术中放疗）腋窝复发风险相对较高（4.48%）；②SLN诊断金标准是连续切片，即每一个淋巴结可能会检查10个左右的层面，而在我国绝大多数医院中，SLN可能只进行2-3个层面的检测，这可能导致宏转移的低估。2. LRNI vs. no LRNI：除常规乳房/胸壁放疗之外，还可选择LRNI，尤其内侧/中央肿瘤及伴高危因素的患者（权衡利弊，个体化决策)a,b,c类型：循证/利大于弊证据质量：低推荐强度：弱aLRNI改善DFS是以增加短期不良事件为代价的，目前尚无关于晚期不良事件、第二肿瘤和生活质量的信息bER/PR阴性患者DFS更可能从LRNI获益c该建议适用于SLN阳性数<3枚的女性3.腋窝放疗vs. ALND：cN0&SLN阳性&T≤5cm&单灶/多灶（局限一象限）的患者，推荐腋窝放疗代替ALND1-2枚SLN阳性：保乳手术不推荐ALND，LRNI是合理的选择之一a（尤其伴高危因素）；全乳切除推荐腋窝放疗替代ALND无法接受术后放疗者（如一期重建）可考虑腋窝放疗（不照射胸壁）或ALND≥3枚SLN阳性：推荐ALND和LRNIb类型：非正式共识/短期利大于弊证据质量：低推荐强度：弱a目前尚无SLNB vs. SLNB+LRNI证据，MA39研究（NCT03488693）将解答该问题b即使SLN阳性数≥3枚（AMAROS研究中25%的患者），腋窝放疗和ALND仍然是等效的；因此，两种腋窝治疗策略都是可选的4.放疗vs. no：单侧乳腺癌&肿瘤较小（T1a）&良好肿瘤特征（如ER+接受内分泌治疗）&切缘干净&1-3枚淋巴结阳性&接受化疗/内分泌治疗，临床医师可提供免除LRNI的选择a,b类型:循证/利大于弊证据质量:中推荐强度:弱a年龄≥65岁患者可能从放射治疗中获益较少b受体阴性患者可能从放射治疗中获益更多四、新辅助治疗与腋窝处理：确定NAC后腋窝治疗策略和最佳时机1.初诊cN0患者：应在手术时接受SLNB进行腋窝分期类型：非正式共识/利大于弊证据质量：不足a推荐强度：强a所纳入的研究中无初诊cN0患者，该推荐基于工作者成员共识注：有研究显示，初诊cT1-2N0的HER2阳性或三阴性乳腺癌，如果NAC后原发灶达到pCR，则ypN+风险不足2%。外科医生是否可以接受NAC后腋窝淋巴结转移风险<2%的特定亚组人群避免腋窝手术，也可能是未来讨论的热点问题。2.初诊cN+患者:（1）ycN+，推荐ALNDa（2）ycN0，推荐SLNB腋窝再分期；应采用标记夹技术（NAC前放置在活检阳性淋巴结并于术中检出），或双示踪剂并检出≥3枚SLN（无标记夹单位）以最大程度降低假阴性率；无论SLN是否转移，建议对这些患者行LRNIypN+（全切），应在ALND后行PMRTypN+（全切），推荐LRNI（同时等待MAC19研究结果）ypN+（保乳），推荐ALND后行LRNI类型：循证/利大于弊证据质量：低推荐强度：弱a目前初诊cN+且NAC临床无反应者的腋窝处理标准是最大限度治疗（包括ALND和LRNI）注：对于cN1患者NAC降期后SLNB，目前国内指南仍推荐需同时满足标记夹技术、双示踪剂和检出≥3枚SLN三个条件。放置标记夹的靶向腋窝淋巴结清扫技术（TAD）在2021年St. Gallen专家共识也得到了高度认可（90.20%专家赞成），也开始有部分专家认可如放置标记夹可仅检出1枚（36.73%）或2枚（8.16%）SLN。实际上，尽管该部分患者SLNB存在5%-10%的假阴性率，但腋窝复发风险仅有0%-1.2%。3. SLNB时机（NAC前or后）：不推荐NAC前、后进行两次SLNBa；初诊cN0患者推荐NAC后行SLNB类型：非正式共识/利大于弊证据质量：低推荐强度：强a二次SLNB检出率较低（60.8%），假阴性率较高（51.6%）注：2017年St. Gallen专家共识会上对NAC与SLNB时机仍存在一定争议（前20% vs.后60%）；2017年NCCN指南V1/V2版推荐cN0患者NAC前后均可行SLNB，自2017年V3版开始，推荐cN0患者NAC后行SLNB。个人认为，不同分子分型患者NAC前、后实施SLNB在SLN检出率、准确性、手术次数、免除ALND比例和对初始疾病分期的确切性上各有利弊，原则上推荐首选NAC后行SLNB（HER2阳性和三阴性患者考虑到NAC临床反应良好和后续强化治疗，首选NAC后行SLNB。HR+/HER2-患者NAC临床反应欠佳，如NAC前行SLNB，部分腋窝低肿瘤负荷患者可能依据Z0011等研究模式免除ALND；如NAC后行SLNB，部分腋窝低肿瘤负荷患者仍可依据2021年St. Gallen专家共识使用腋窝放疗替代ALND（1/3枚SLN宏转移52%、微转移72%、ITC 88%），因此仍推荐NAC后行SLNB）。五、前哨淋巴结活检的最佳方法1.单示踪剂vs.双示踪剂：初始手术患者推荐单示踪剂SLNBa（如放射性胶体能成功识别腋窝SLN，则不常规加用蓝染料b，否则加用蓝色染料），推荐术前探测核素信号，以便切开前可加用蓝染料；新辅助化疗后患者c，推荐诊断时放置标记夹并在术中定位或使用双示踪剂（核素＋染料）类型：循证/利大于弊证据质量：中等推荐强度：中a多数研究报告的单示踪剂和双示踪剂识别率相似（初始手术），外科医生缺乏经验仅使用一种示踪剂可能导致较低的识别率；两种示踪剂需要学习曲线掌握b蓝色染料过敏反应率为0.3%，皮肤纹身率为0.6%cNAC患者如果在诊断时放置标记夹，则需要对标记淋巴结进行定位以确保切除；使用双示踪剂必须检出≥3枚SLN，否则推荐ALND注：目前国内指南推荐首选联合使用蓝染料和核素示踪剂，经过严格的学习曲线和熟练操作后，可单用蓝染料或核素示踪剂。由于核素示踪剂的放射安全性和药物准入等问题，目前国内多数医院仍是单纯使用蓝染料示踪，个人认为具有核素示踪条件的单位应首选核素联合染料双示踪，在保证高成功率和低假阴性率的同时，蓝染料的加入可以为手术者在SLNB过程中提供视觉帮助，便于操作。染料示踪剂方面，国外较多使用专利蓝和异硫蓝，国内较多使用亚甲蓝，目前示踪用米托蒽醌示踪剂的成功率、准确性和安全性也获得III期临床试验证实，上述蓝染料示踪剂具有相似的成功率和假阴性率。2.超声引导分期vs.标准分期（染料或核素）：cT1-2N0（SLN可能阴性）患者，不推荐超声分期。体检可疑患者，推荐超声引导下对ALN行空心针活检，如活检病理阴性，参见推荐意见二；如活检病理阳性，参见推荐意见三类型：循证/利大于弊证据质量：低推荐强度：强3.超声vs.手术分期：不推荐仅用超声诊断（未经活检证实）替代SLNB分期类型：循证/利大于弊证据质量：中等推荐强度：强早期乳腺癌腋窝管理原则：注：该流程图是本版指南的亮点之一，为早期乳腺癌腋窝管理提供了良好的临床指导方针。参考文献：Management of the Axilla in Early-Stage Breast Cancer: Ontario Health (Cancer Care Ontario) and ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2021 Jul 19; JCO2100934. doi: 10.1200/JCO.21.00934. Online ahead of print.

近两年，临床实践已然发生了改变。靶向治疗和免疫治疗成为多癌种的主流治疗方案。这两种新型抗肿瘤疗法究竟谁更胜一筹？一较高下1靶向治疗和免疫治疗药物谁更厉害？首先，要从三个方面进行对比。01打击目标靶向治疗与传统化疗相同，目的都是尽可能杀伤癌细胞。区别在于，靶向药物是“定向爆破”，针对的是癌细胞上特定的靶点，例如某个特有的基因突变。比起化疗的无差别杀伤，靶向药物理论上只打击癌细胞，而不会对正常细胞造成显著伤害。目前，大部分靶向药物的使用原则越来越清楚，打击目标也更加精准，一般就是携带某种特定基因突变的肿瘤，例如有EGFR敏感突变的肺癌，使用EGFR靶向药物，多数会有效。有ALK突变的肺癌，用ALK靶向药，效果也很好。免疫治疗则与以往抗肿瘤药作用机理截然不同。它的作用对象不是癌细胞，而是免疫细胞。这类药物自己不能直接杀伤癌细胞，而是激活针对癌细胞的免疫系统，然后让大量免疫细胞活跃起来，成为真正的抗癌武器。目前的PD1 抑制剂，PD-L1抑制剂，或CTLA4 抑制剂都是如此。对于免疫药物，预测疗效还很难，使用还相对“不精准”。预测免疫治疗的疗效可能是目前最热的领域之一，希望能尽早有突破，让免疫疗法也进入“精准医疗”行列。结论：如果说化疗是无差别杀戮机器，靶向治疗就是精准定向的特种部队，而免疫药物是给特种部队进行动员培训的政委。02起效速度和时长由于靶向药物针对性杀死癌细胞，因此往往起效较快。几个星期，甚至几天，就会发现肿瘤缩小。临床上甚至有卧床不起的晚期患者，服药几天后下床走路，复查转移灶全消的神奇效果。如果用在相应适应证患者身上，靶向治疗可以说有效率高、起效快，能迅速缓解肿瘤带来的症状，提高患者的生活质量和生存率。但是，耐药性是靶向治疗一大难关，由于肿瘤的异质性和进化，靶向治疗一段时间后几乎无一例外会出现抗药性，需要换药，长期存活或治愈的患者有，但是很少。而免疫治疗通过激活免疫系统，间接杀死癌细胞，因此，起效要慢得多，PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗起效的时间通常在3个月左右，因此建议患者每8～10周复查一次肿瘤部位的CT或MRI，对比以往的结果判断肿瘤大小进展情况，从而判断治疗效果。免疫治疗另一个问题是有效率不高，仅在10%~20%，这就意味着有些肿瘤对于免疫治疗药物一开始就没有响应，不过虽然免疫治疗起效较慢，但是一旦起效，持续时间比较长，对于部分响应的患者，则会长期受益，一小部分患者甚至会长期存活，甚至被治愈。例如，使用CTLA4 抑制剂的黑色素瘤患者，一旦活过3 年，80% 都能活过10 年，甚至临床治愈！这是大家热衷于免疫疗法的主要原因。（来源：菠萝因子）长期随访数据显示，免疫治疗可以让一部分晚期肺癌患者的长期生存得到显著延长。2019年的ASCO官方新闻稿曾指出，在免疫疗法问世前，晚期非小细胞肺癌患者的5年平均生存率仅为5.5%。而在免疫疗法的治疗下，患者的总生存率可以达到18%，也可所谓是历史性的突破。结论：从起效速度和时长来看，两者各有千秋。03不良反应是药三分毒，任何药物都有不良反应。不过由于作用机制不同，靶向药物和免疫药物不良反应也很不一样。靶向药物针对的是对癌细胞生长不可或缺的命脉。通过抑制这些命脉达到“饿死”癌细胞的目的。但由于种种原因，药物也会“饿死”一些正常细胞，产生副作用，这点和化疗有点相似。比如肺癌EGFR 靶向药物，也会对表皮细胞有副作用，所以患者使用后会有明显的皮疹。免疫药物功能是激活免疫细胞，来对抗癌细胞。它的副作用就是免疫细胞激活后，除了攻击癌细胞，也会攻击自身的正常细胞，这会产生暂时的“自免疫疾病”，严重的话也是可能致命的。目前使用的PD-1单抗、CTLA-4 单抗等免疫药物，代表性的副作用就是免疫系统活跃导致的皮疹、肠炎、腹泻、肝损伤等，它们的临床特征和化疗或靶向疗法的副作用截然不同，治疗这类副作用需要的药物也不同。由此可见，靶向药物和免疫药物没有绝对谁强谁弱，而是不同的药适合不同的患者，再好的药也不会对100% 患者有效。对于这两种抗癌治疗，花费较高，一旦用错药还会耽误治疗，造成不必要的不良反应。那么，究竟如何选择最适合自己的治疗呢？如何选择2靶向治疗和免疫治疗如何选择？了解适应证是关键。靶向治疗的适应人群主要为基因检测后有特定突变的人群，因此，靶向治疗患者在进行靶向治疗前需要做一下基因检测，如肺癌患者做EGFR、ALK、ROS1等检测，如果有基因突变，可以选择针对性的靶向药物。肺癌常见检测靶点：EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、KRAS、BRAF、NTRK……（肺癌最多）肠癌常见检测靶点：MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，HER2，NTRK胃癌常见检测靶点：HER2、NTRK肝癌常见检测靶点：无（多激酶抑制剂不需要检测，可直接用）乳腺癌常见检测靶点：HER2、PR/ER、BRCA1/2、NTRK卵巢癌常见检测靶点：BRCA1/2、NTRK靶向治疗也并非所有人都需要做基因检测，无需做基因检测的药物一般为抗血管生成药物，例如贝伐珠单抗、安罗替尼等。对于免疫治疗来说，虽然免疫治疗没有靶向治疗那么精准打击，但是也不是谁都能用的。从目前来看，对于免疫治疗有效的人群，如下的特点。（1）PD-L1表达高，PD-L1表达＞1%即可用，这种情况一般是联合化疗药使用；PD-L1表达＞50%疗效更好，单独用药即可，也可以承受最小的副作用；（2）肿瘤基因突变负荷TMB高，治疗效果更好好，但是不同的癌种TMB的分界值不同，要按照基因检测报告执行；（62%的高度TMB患者在免疫治疗一年后仍存活，而在低TMB患者中此存活率只有20%。)（3）微卫星高度不稳定即MSI-H，免疫治疗效果较好，适用于所有实体瘤的后线治疗;（4）肿瘤组织中有大量免疫细胞浸润，也就是所谓的TIL高；（5）患者肿瘤大小较小、年龄较轻、身体一般情况较好等。结论：靶向治疗还是免疫治疗一定要根据病情需要进行选择，在如今多种治疗手段的配合下，恶性肿瘤已经逐渐成为一种可控、可治疗、可期待的疾病。相信随着研究的进一步发展，我们也可以预见未来将有更多的新方法问世并进一步增加抗癌的效率。

ECOG评分标准0活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异1能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动2能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动3生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅4卧床不起，生活不能自理5死亡

流行病学调查结果显示，约有5%的乳腺癌与人类乳腺癌易感基因1号及2号(BReast CAncer susceptibility gene1/2，BRCA1/2) 突变相关，伴有BRCA1和BRCA2基因突变的携带者在乳腺癌中分布有所区别，其中大约70%的BRCA1突变为三阴性乳腺癌，伴有BRCA2基因突变的携带者大部分为激素受体表达阳性，其中仅约20%为TNBC。在2018年发表的一项对2991例中国乳腺癌患者的BRCA突变情况的调查结果显示，在散发乳腺癌中，BRCA1/2基因突变比例为3.5%；在三阴性乳腺癌中的胚系BRCA1/2基因突变比例为10.1%（其中BRCA1突变比例6.9%，BRCA2突变比例3.2%）。伴有BRCA1突变者患乳腺癌的终身发病率为60~70%，患卵巢癌的终身发病率为20~45%；伴有BRCA2突变在女性中患乳腺癌的终身发病率为40~60%，患卵巢癌的终身发病率为10-20%，男性患乳腺癌的终身发病率为5~10%。 因BRCA1/2突变导致的同源重组修复功能缺陷，奠定了PARP抑制剂用于治疗BRCA突变乳腺癌的理论基础。PARP是一种DNA修复酶，它具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，而PARP抑制剂能够抑制 DNA单链损伤的修复过程，但这种DNA单链损伤可在DNA复制形成复制叉过程中转变为双链损伤，双链损伤仍可通过同源重组途径修复完成。如果肿瘤细胞存在BRCA1/2突变，使肿瘤细胞的DNA损伤修复功能受限，导致双链损伤无法修复，会增加癌细胞对 PARP抑制剂的敏感性，从而对肿瘤细胞的合成造成致死作用达到治疗目的。体外实验表明，抑癌基因BRCA1/2缺陷或突变的乳腺癌和卵巢癌细胞，对 PARP抑制剂的敏感性是正常细胞的1000倍。BRCA1/2突变的肿瘤细胞中，PARP 抑制或敲除亦被证实可以显著增强抗肿瘤化疗药物的治疗疗效。近年来，PARP抑制剂在TNBC适应症的临床研究也在逐步开展。2017年 6月III期临床试验 OlympiAD 结果示，奥拉帕利(Olaparib)治疗BRCA1/2突变阳性、HER2阴性、接受过≤2线化疗或HR阳性接受过激素治疗的晚期乳腺癌患者，其中位PFS对比研究者选择的标准化疗 (卡培他滨/长春瑞滨/艾日布林)显著延长(7.0 个月vs 4.2 个月)，缓解率有显著增加(59.9% vs 28.8%)。奥拉帕利的毒性反应优于化疗，奥拉帕利治疗组与化疗组3 级以上不良事件发生率分别为 36.6%和 50.5%，因毒性作用停止治疗的发生率分别为4.9%和 7.7%。2017年12月Ⅲ期临床试验EMBRACA(NCT01945775)结果证实，Talazoparib治疗BRCA突变阳性、HER2 阴性、曾接受过最多三线化疗的局部晚期或复发转移性乳腺癌患者，其中位PFS对比标准化疗(单药治疗:卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨)有显著延长(8.6 vs 5.6 个月)，疾病进展风险降低 46%。此外，Talazoparib 组有效率是化疗组的2倍以上(62.6% vs 27.2%，p<0.0001)。安全性方面，Talazoparib最常见的不良反应包括贫血、疲劳、恶心、嗜中性粒细胞减少、头痛、血小板减少、脱发、呕吐、 腹泻、便秘、食欲减退等。Talazoparib 组严重不良事件的发生率稍高于化疗组(31.8% vs 29.4%)。 基于以上两项研究结果，2018年1月奥拉帕利获FDA批准用于治疗胚系BRCA突变的HER-2 阴性的转移性乳腺癌，在新辅助/辅助/晚期或转移治疗中接受过化疗；激素受体阳性患者接受过内分泌治疗或被认为不适合进行内分泌治疗。2018年10月 talazoparib获批用于胚系BRCA突变的HER-2阴性的不可手术的局部晚期或转移性乳腺癌。