磺脲类格列本脲和格列吡嗪,促进促进胰岛素的分泌,使食欲增加,体重增加,主要用于新诊断的非肥胖2型糖尿病。主要的不良反应是低血糖。 格列奈类瑞格列奈,作用机智制和不良反应同磺脲类降糖。 格列酮类吡格列酮,为胰岛素增敏剂,可以用于各型的糖尿病的病人。 双胍类二甲双胍,不刺激胰岛素的分泌,而抑制食欲和身体对葡萄糖的吸收,减少肝输注葡萄糖的能力,加强身体对胰岛素的敏感性,可用于1型和2型糖尿病患者,肥胖的患者首选,主要的副作用是乳酸脱氢酶的升高,可以出现消化道的不良:食欲下降,恶心,呕吐,腹泻,肝肾功能不全。 糖苷酶抑制剂阿卡波糖,它主要是降低餐后血糖,不产生葡萄糖。
目前,很多的风湿免疫患者提到一个共同的问题是:“我想来复诊,事先想检查一些项目,那么应该选择检查哪些项目?”为此,我们专门编写此篇文章,供患者参考。 1 定期复查的目的 风湿免疫病是一种慢性疾病,需要长期服用一些有一定副作用的药物。在治疗过程中,医生和患者需要关心的是两大问题:疾病是否还在活动?所服用的药物有无毒性?因此,患者需要根据这两大问题进行相应检查,以调整治疗方案。 2 定期常规复查项目 不管是哪种风湿免疫病,只要是服用了具有一定副作用的药物,均应该进行复查的项目是血常规、尿常规、肝功能和肾功能,了解有无药物的基本毒性。 血尿常规复查间隔稍短,而肝肾功能复查间隔时间稍长。由于药物毒性多数出现于用药早期,因此,复查间隔时间在用药早期较短。如血尿常规可1-2周1次,如果未发现副作用,则间隔时间可以逐步延长,从2-4周一次、1-2个月一次、2-3个月一次到3-6个月一次,最长不超过6个月。 记住,有任何不适症状,需随时找医生复查。如出现多发口腔黏膜溃疡,需立即复查血常规,腻油和不思饮食需复查肝脏功能。 3根据不同的风湿免疫病复查不同的项目 每一种风湿免疫病病情活动性指标是不相同的,如炎症关节炎包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎及反应性关节炎等,了解疾病活动度的主要指标是血沉、C-反应蛋白及关节多普勒超声。 类风湿关节炎患者复查类风湿因子和抗CCP抗体也有一定参考意义,但不一定与病情活动完全平行。 强直性脊柱炎复查HLA-B27意义不大,因属遗传标记,与病情活动关系不大,与病情活动关系大的是骶髂MRI,但由于较昂贵,也较少重复进行。 系统性红斑狼疮病情活动性指标主要为总补体、补体C3、补体C4、抗ds-DNA抗体、抗核小体抗体、尿常规和血常规等。 皮肌炎和多肌炎患者病情活动指标除常规查肌力外,主要还要看肌酶降低的情况。 易栓症及抗磷脂综合征患者需查易栓组合、血小板聚集率、D-二聚体、狼疮抗凝物、凝血三项、抗心磷脂抗体和抗β2-糖蛋白I抗体。 以上病情活动性指标需根据症状改善或恶化情况,每月或数月检查1次。 4 根据不同的用药复查不同的项目 风湿免疫病所使用的药物不同,副作用也有差别。为监测药物不良反应,患者除了需要定期检查以上提到的血尿常规和肝肾功能外,还需进行其他相应的检查。 长期服用激素的风湿免疫病患者,需至少数月检查一次血压、血脂、血糖、电解质和骨密度等,而长期使用甲氨蝶呤者至少数月检查一次胸片和血叶酸水平。 长期用来氟米特者至少数月检查一次血压和胸片。 长期用羟氯喹者每年检查一次心电图和眼底。 服用非甾类抗炎药(扶他林、芬必得、乐松、莫比可、安康信、萘丁美酮、消炎痛等)的患者至少需要1-2周检查一次大便常规和潜血。 使用小剂量阿司匹林除1-2周检查一次大便常规和潜血外,还应每个月检查一次血小板聚集率。
强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一种主要侵犯脊柱,并累及骶髂关节和周围关节的慢性进行性炎性疾病。本病又名Marie-strümpell病、Von Bechterew病、类风湿性脊柱炎、类风湿中心型等,现称AS。由于本病也可侵犯外周关节,并在临床、放射线和病理表现方面与RA相似,故长时间以来一直被看成是类风湿关节炎的一种变异型,称为类风湿性脊柱炎。鉴于AS患者不具有IgM类风湿因子(血清阴性)以及它在临床和病理表现方面与RA明显不同,1963年美国风湿病学会(ARA)终于决定将两病分开,以“强直性脊柱炎”代替“类风湿性脊柱炎”。 基本信息 西医学名 强直性脊柱炎 英文名称 ankylosing spondylitis,AS 所属科室 内科 - 免疫内科 发病部位 骶髂关节,脊柱骨突,脊柱旁软组织,外周关节 主要症状 腰、背、颈、臀、髋部疼痛,关节肿痛,脊柱畸形,关节强直 主要病因 遗传基因,环境因素 多发群体 10~40岁,平均发病年龄为25岁,男性较女性多见 目录 1症状体征 2用药治疗 3饮食保健 4预防护理 5病理病因 6疾病诊断 7检查方法 8并发症 9预后 10发病机制 症状体征 1.临床概况 25年前发现的HLA-B27与强直性脊柱炎和脊柱关节病之间的关系,拓宽了我们对这类疾病总的认识。这类疾病以肌腱端炎、指/趾炎或少关节炎起病,部分病例可发展成骶髂关节炎和脊柱炎,伴有或不伴有急性前葡萄膜炎或皮肤黏膜损害等关节外表现。肌腱起始端炎症(图1),发生在足(跖底筋膜炎和(或)跟骨骨膜炎及跟腱炎可引起足后跟疼痛)、胫骨结节和其他部位,而在临床往往缺少明显的炎性肠病、银屑病或肠道或泌尿生殖道的感染。肌腱端部位受到淋巴细胞、浆细胞和多形核白细胞浸润,其附近的骨髓腔也出现水肿和受到浸润。强直性脊柱炎的显著特点是,其中轴肌端炎和滑膜炎的高发生率,且最终导致骶髂关节和脊柱的纤维化和晚期的骨性强直。 虽然所有强直性脊柱炎患者均有不同程度的骶髂关节受累,临床上真正出现脊柱完全融合者并不多见。骶髂关节炎引起的炎性腰痛,呈隐匿性、很难定位,并感到臀部深处疼痛。起病初,疼痛往往是单侧和间歇性的,几个月后逐渐变成双侧和持续性,并且下腰椎部位也出现疼痛。典型的症状是固定某一姿势的时间较长或早晨醒来时症状加重(“晨僵”),而躯体活动或热水浴可改善症状。肌腱端炎,是脊柱关节病的主要特征,炎症起源于受累关节的韧带或关节囊附着于骨的部位、关节韧带附近以及滑膜、软骨和软骨下骨。脊柱关节病的滑膜炎常常与临床上未发现的肌腱端炎有关,至少在某些关节,这种滑膜炎只是一种继发炎症。 由于胸肋骨连接部位、棘突、髂骨嵴、坐骨结节和跟骨部位的肌腱端炎,引起的关节外或关节附近的骨压痛是这类疾病的早期特点。只有极个别病人没有或只有很轻微的腰背部症状,而其他病人可能仅仅是抱怨腰背发僵、肌肉疼痛和肌腱触痛。寒冷或潮湿可使症状加重,而这部分病人常常被误诊为纤维肌痛综合征。疾病早期,有些病人还会出现厌食、疲乏或低热等轻微的全身症状,尤其是幼年起病的患者更容易出现这些症状常见。肋软骨和肋椎,肋椎骨横突关节部位的肌腱端炎可引起胸痛,由于这种胸痛,随咳嗽或打喷嚏加重,易被误诊为是胸膜炎所致。 男女发病之比为7∶1~10∶1。起病多为15~30岁的男性,儿童及40岁以上者少见。强直性脊柱炎一直被认为是主要见于男性的疾病,解放军总医院20世纪80年代报道男女之比为10.6∶1。现在研究提示,该病男女之比为2∶1~3∶1。对男女强直性脊柱炎患病率的差异至今尚乏满意的解释。职业、妊娠对本病均无大影响,而性激素的作用亦尚不肯定。女性强直性脊柱炎的临床特点如表1所示。 一般认为女性发病比男性晚,北京协和医院报道女性平均发病年龄26.8岁,比男性发病平均年龄20.8岁迟6年。女性强直性脊柱炎的另一特点是外周关节炎,尤其膝关节受累发生率高于男性,北京协和医院200例分析外周关节炎受累发生率女性略高,为57%比48%,与汕头大学医学院报道相似。另外,女性耻骨联合受累比男性多见。但中轴关节受累相对少见且症状轻,因而常常误诊为其他风湿性疾病。在病情严重性方面,一般认为女性病情较轻,预后较好。注意女性强直性脊柱炎和男性的差异,不但有助于临床诊断和鉴别诊断,对深入研究本病也是有益的线索。多数病人起病隐匿,早期症状为上背部、臀部及髋部呈间歇性钝痛,有僵硬感或坐骨神经痛。开始疼痛为间歇性,而且较轻。随着病情发展,在数月或数年之后可出现持续性疼痛,甚至为较严重的疼痛。有时疼痛可发生于背部较高部位、肩关节及其周围,但不久就可出现下背部症状。病人常感晨起时和工作1天后症状较重,其他时间则较轻。天气寒冷和潮湿时症状恶化,经服水杨酸制剂和局部热敷后又可缓解。还有些病人首先出现原因不明的虹膜炎,数年或数月后才出现强直性脊柱炎的典型表现,此种起病方式儿童多于成人。偶尔也可,以掌筋膜炎或跟腱炎引起的足跟痛为早期症状。全身症状有疲劳、不适、厌食、体重减轻和低热。强直性脊柱炎是一种系统性疾病,既有关节病变表现,也有关节外表现。 2.关节炎表现 可累及任何关节,但以脊柱关节受累为多。 (1)骶髂关节炎多数病人首先出现骶髂关节受累症状,个别病人也可首先出现较高位脊柱关节炎症状,表现为下背部强直和疼痛,常放射到一侧或两侧臀部,偶尔放射到大腿,进一步可发展至膝关节背侧,甚至可扩展至膝关节以下。由于骶髂关节局部炎症,下肢伸直抬高征一般都呈阴性。直接按压病变关节或使患侧下肢伸直,可诱发疼痛。在病程早期就可出现下背部运动受限和轻度骶髂关节椎旁肌痉挛。用手指按压耻骨联合、髂骨嵴、坐骨结节也可诱发疼痛。骶髂关节受累呈对称性,耻骨联合也可受累。病人可固定为某一姿势(图2,3)。 (2)腰椎关节炎:虽然骶髂关节和腰椎关节同时受累,但多数病人背部疼痛不适和运动功能障碍是由腰椎关节病变所引起的。开始背部出现弥漫性疼痛,以后则逐渐集中于腰部。有时可出现严重腰部强直,而使病人害怕弯腰、直立和转身,因为这些动作可以引起严重疼痛。脊柱强直可能是由于腰部骨突关节炎引起椎旁肌肉痉挛而造成的。查体腰部骨突关节可有触痛,椎旁肌肉明显痉挛,腰部脊柱变直,运动受限,腰部正常生理弯曲消失。 (3)胸部关节炎脊柱炎进行性上行性发展,胸椎关节也可受累。此时病人有上背部疼痛、胸痛及胸廓扩张运动受限感。这些症状有的病人可在病程早期就出现,但多数病人是在起病6年之后才出现。胸痛一般于吸气时出现。胸廓扩张受限主要是由于肋椎体关节、胸骨柄-胸骨体关节、肋骨与肋软骨接合处,以及胸锁关节受累而引起。胸廓扩张受限可致呼吸困难,尤其在运动时更易出现。肺功能测定多数病人无明显改变,这是由于膈肌运动幅度增强代偿了胸廓扩张受限之故。用手指触压胸骨柄-胸骨体关节、肋骨与肋软骨接合处及所有胸椎均可诱发触痛。随着病情发展,可出现明显脊柱后凸、胸廓活动受限。 (4)颈椎关节炎:少数病人可仅以颈椎关节炎为早期表现,病情进行性发展,可出现严重的颈椎后凸或侧凸,最后头部可呈,固定性前屈位、后屈、旋转和侧屈时,可部分或完全受限,空间视野范围明显变小。颈椎病变所致的疼痛可仅限于颈部,也可沿颈旁结构放射到头部,颈部肌群开始严重痉挛,最后可发生萎缩、根性疼痛而牵涉到头和手臂。由于整个脊柱强直和骨质疏松,很易因外伤而发生骨折,尤以颈部为常见。一旦发生颈部外伤性骨折则可造成截瘫。 (5)周围关节炎:约1/3以上的病人可有肩关节、髋关节受累,这样就进一步加重了病人的致残后果。关节疼痛往往较轻,而关节运动受限却很明显,例如不能梳头或下蹲困难等。随着病情的发展,可发生软骨变性、关节周围结构纤维化,最后形成关节强直。病程早期,关节运动受限主要是由于关节周围肌肉痉挛所造成。髋关节挛缩,膝关节代偿性屈曲,可使病人,呈前躬腰屈曲姿势,而出现鸭步状态。由于脊柱关节广泛性病变,还可造成扁平胸和严重驼背。 强直性脊柱炎晚期,由于炎症已基本消失,所以关节无疼痛,而以脊柱固定和强直为主要表现。颈椎固定性前倾,脊柱后凸,胸廓常固定在呼气状态,腰椎生理弯曲丧失,髋关节和膝关节严重屈曲挛缩,站立时双目凝视地面,身体重心前移。个别病人可严重致残,长期卧床,生活不能自理。 3.关节外表现 强直性脊柱炎还可出现许多关节外表现,这些表现可以是原发性的,但多数为继发性。少数病人也可发生于脊柱炎之前数月到数年。有些病例关节外表现可与其他疾病相互重叠,例如主动脉炎,既可发生强直性脊柱炎,也可见于,瑞特综合征,故强直性脊柱炎可与瑞特综合征重叠;足跟痛是银屑病性关节炎、瑞特综合征、强直性脊柱炎的共同特征,而且这三种病人的HLA-B27阳性率都很高,提示这三种疾病可以互相重叠。 (1)心脏病变尸解发现,约1/4的病人有升主动脉根部异常。但是由于主动脉和主动脉瓣炎症所造成的主动脉瓣关闭不全,多见于病程长,有周围关节炎和全身症状(发热和贫血)明显的病人,故临床上只有5%的病人出现心脏症状,多数病人没有自觉症状,仅查体时在胸骨左缘主动脉瓣第2听诊区可听到有较弱的舒张期音。临床上以主动脉瓣关闭不全、心脏扩大及传导异常比较常见,偶尔也可发生完全性房室传导阻滞或伴有阿-斯综合征发作。主动脉炎随着病情的发展,可发生心绞痛,病程后期还可以出现充血性心力衰竭。强直性脊柱炎除可并发主动脉炎之外,还可合并心包炎、心肌炎及结节性多动脉炎。 (2)肺部病变:由于膈肌运动可以代偿呼吸功能,故虽然吸气时胸廓扩张受限,但是很少出现呼吸困难,有些病人也可在出现关节症状之后几年而出现咳嗽、咳痰、呼吸困难和咯血等症状。肺部摄片可见两肺上野有点片状致密阴影,部分病人可出现纤维化,还有一部分病人出现空洞,并有曲霉菌寄生。痰培养可培养出曲霉菌,可伴有霉菌瘤形成。晚期病人胸廓扩张受限,肺活量明显下降。 (3)虹膜炎约l/4的病人可有反复发作性虹膜炎,而且病程越长越易发生。虹膜炎为非肉芽肿性前葡萄膜炎,一般为单侧性。眼部病变与脊柱炎的严重度及病情活动性有关,多见于有周围关节炎或以前有尿路感染史者,若不经治疗,可引起青光眼或失明。个别病人眼部症状可发生在关节症状出现之前。 (4)神经系统病变:强直性脊柱炎可以引起许多神经并发症,如自发性寰枢关节脱位,表现为颈部严重疼痛,常放射到颞部、枕部或眶后部。还可因外伤而发生椎体塌陷、椎体骨折,甚至可引起脊髓受压而造成截瘫。当脊髓马尾受压时,可出现尿失禁、阳痿、会阴部麻木及跟腱反射减弱。 (5)泌尿系统病变:肾脏可发生淀粉样变病,其发生率与类风湿关节炎相似,可以出现蛋白尿。少数病人可因尿毒症而死亡。前列腺炎的发病率也较普通人群高。 4.特殊体征 (1)反映骶髂关节炎症和损伤的试验:如“4”字试验阳性,骶髂关节分离试验阳性或骶髂关节压迫试验阳性等。 (2)脊柱活动受限的体征:如Schober试验阳性,侧弯受限,枕墙试验阳性。 单靠完全伸膝时以手指触地的能力不能用来评估脊柱的活动度,因为良好的髋关节功能可以代偿腰椎运动的明显受限,而Schober试验(图4)就能较准确地反映腰椎前屈运动受限的程度。随着疾病的发展,腰椎前凸会逐渐丧失。 直接按压发炎的骶髂关节常会引起疼痛,通过以下检查有时亦可引起骶髂关节疼痛:仰卧位时压迫患者两侧髂骨翼;最大程度屈曲一侧髋关节,同时尽量外展另一侧髋关节(Gaenslen试验,图5);最大程度屈曲、外展和外旋髋关节(4字试验或Patrick试验);患者侧卧位时压迫其骨盆;或在俯卧位时直接压迫其骶骨。部分患者可无上述任何体征,一方面因为骶髂关节有强大坚固的韧带包围,运动度很小,另一方面在疾病晚期,炎症已被纤维或骨性强直所替代。 (3)平第4肋胸围深吸气和深呼气末相差少于2.5cm。 用药治疗 饮食保健 1)可适当吃些能抗风湿祛寒邪的食物,如大蒜、辣椒、茴香花椒、大葱等,经研究,大蒜具有杀菌、抗病毒的作用,适当的使用可预防病毒感染。冬季可服用姜汤,可起到暖胃驱寒的目的。 2)果实食品:一些果实食品有很好的保健效果,如栗子,栗子可起到补肾强筋健骨的功效,对于风湿痹痛、筋骨的强健、舒活经络都有很好的效果,多食对治疗强直性脊柱炎有很好的效果。另外,板栗捣烂敷患处还可以起到消肿止痛的功效。 3)适当多补一些豆类食品,如黄豆、大豆、黑豆等可对治疗强直性脊柱炎有很好的辅助作用,豆类食品中含有丰富的微量元素和蛋白质,可促进肌肉、关节、骨骼的代谢,对于骨伤的修复有很好的效果,对身体沉重、关节不利、关节肿痛的风湿类型有很好的效果。黑豆泡黄酒还可以治疗关节酸痛。 预防护理 AS的发生有一定的遗传基础,目前还很难对有关HLA-B27与人体关系方面进行控制,因感染而致AS的发病机制也还在研究之中,而中医认为强直性脊柱炎的发病起于先天禀赋不足或后天调摄失调,房室不节、惊恐、郁怒、病后失调等,遂致肝肾亏虚,加之风寒湿邪而发病,故应注意以下几方面。 1.加强身体锻炼,合理生活规律,保持愉快的心情以提高机体免疫机能。 2.避免风寒湿邪的侵袭,预防感冒及感染。 3.戒烟酒,注意维持正常的姿势和活动能力。 病理病因 强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确,近年来研究结果提示和遗传素质、感染及免疫等因素有关。 疾病诊断 1.腰骶关节劳损 慢性腰骶关节劳损为持续性、弥漫性腰痛,以腰骶部最重,脊椎活动不受限,X线无特殊改变。急性腰骶关节劳损,疼痛因活动而加重,休息后可缓解。 2.骨关节炎 常发生于老年人,特征为骨骼及软骨退变,滑膜增厚,以负重的脊柱和膝关节等较常见。累及脊椎者常以慢性腰背痛为主要症状,与AS易混淆;但不发生关节强直及肌肉萎缩,无全身症状,X线表现为骨赘生成和椎间隙变窄。 3.Forestier病 Forestier病(老年性关节强直性骨肥厚)患者的脊柱亦形成连续性骨赘,类似AS的脊柱竹节样变,但骶髂关节正常,椎间小关节不受侵犯。 4.结核性脊柱炎 临床症状与AS相似,但X线检查可资鉴别。结核性脊柱炎时,脊椎边缘模糊不清,椎间隙变窄,前楔形变,无韧带钙化,有时有脊椎旁结核脓肿阴影存在,骶髂关节为单侧受累。 5.类风湿关节炎 现已确认,AS不是类风湿关节炎(RA)的一种特殊类型,两者有许多不同点可资鉴别。RA在女性多见,通常先侵犯手足小关节,且呈双侧对称性,骶髂关节一般不受累,如侵犯脊柱,多只侵犯颈椎,且无椎旁韧带钙化,有类风湿皮下结节,血清RF常阳性,HLA-B27抗原常阴性。 6.肠病性关节病 溃疡性结肠炎、局限性肠炎或肠源性脂肪代谢障碍(Whipple病)都可发生脊柱炎,且肠病性关节病受累关节和X线改变与AS相似而不易区别,因此需要寻找肠道症状和体征,以资鉴别。溃疡性结肠炎的结肠黏膜溃疡、水肿及血性腹泻;局限性肠炎的腹痛、营养障碍及瘘管形成;Whipple病的脂肪泻、急剧消瘦等,都有助于原发性疾病的诊断。肠病性关节病患者HLA-B27阳性率低,Crohn病患者肠灌洗液IgG增高,而AS患者肠灌洗液中IgG基本正常。 7.Reiter综合征和银屑病关节炎 两病均可发生脊柱炎和骶髂关节炎,但脊柱炎一般发生较晚、较轻,椎旁组织钙化少,韧带骨赘以非边缘型为主(纤维环外纤维组织钙化),在相邻两椎体间形成部分性骨桥与AS的竹节样脊柱不同;骶髂关节炎一般为单侧性或双侧非对称性,骨突关节病变少见,无普遍性骨质疏松。另外,Reiter综合征有结膜炎、尿道炎、黏膜及皮肤损害;银屑病关节炎则有皮肤银屑病损害等可供鉴别。 检查方法 实验室检查: 血常规及血沉血常规可大致正常,部分病人可有正细胞低色素性贫血和白细胞增多。多数病人在早期或活动期血沉增速,后期则血沉正常。血沉增速有助于对临床和X线表现可疑的病人进行诊断。尿常规当肾脏发生淀粉样变病时,可出现蛋白尿。 1.血液生化检查 强直性脊柱炎没有诊断性的或特异性的检查。血常规可有轻度白细胞和血小板增高,15%的患者可有轻度正细胞正色素性贫血。75%以上的患者出现红细胞沉降率增快,急性期或炎症反应重者还可有C反应蛋白升高。 2.免疫学检查 类风湿因子阳性率不高。血清IgA可有轻-中度升高,并与AS病情活动有关,伴有外周关节受累者可有IgG、IgM升高,有人报道AS患者可有血清补体C3、C4升高,抗肽聚糖抗体、抗果蝇93000抗体、抗肺炎克雷伯杆菌固氮酶还原酶抗体等抗体水平增高,抗组蛋白3亚单位抗体与患者虹膜炎密切相关。HLA分型检查90%左右的病人HLA-B27阳性。 3.微生物学检查 AS患者大便肺炎克雷伯杆菌的检出率高于正常人。 4.HLA-B27检测 HLA-B27检测对强直性脊柱炎的诊断有一定的帮助,但绝大部分的患者只有通过病史、体征和X线检查才能作出诊断。尽管该试验对某些种族来说对诊断有很高的敏感性,但对有腰痛的强直性脊柱炎的患者来说,它并不作为常规检查,也不作为诊断和排除诊断的筛选试验,其临床用途很大程度上取决于检测的背景。 其他辅助检查: 1.强直性脊柱炎的X线检查 (1)骶髂关节改变:这是诊断本病的主要依据。可以这样说,一张正常的骶髂关节X线片几乎可以排除本病的诊断。早期骶髂关节的X线片改变比腰椎更具有特点,更容易识别。一般地说,骶髂关节可有三期改变: ①早期:关节边缘模糊,并稍致密,关节间隙加宽。 ②中期:关节间隙狭窄,关节边缘骨质腐蚀与致密增生交错,呈锯齿状。 ③晚期:关节间隙消失,有骨小梁通过,呈骨性融合。 但目前仍有学者沿用1966年纽约放射学标准,将强直性脊柱炎的骶髂关节炎分为五级:0级为正常;Ⅰ级为可疑;Ⅱ级为轻度异常;Ⅲ级为明显异常;Ⅳ级为严重异常,关节完全强直。 (2)脊柱改变:病变发展到中、晚期可见到: ①韧带骨赘(即椎间盘纤维环骨化)形成,甚至呈竹节状脊柱融合(图6)。 ②方形椎。 ③普遍骨质疏松。 ④关节突关节的腐蚀、狭窄、骨性强直。 ⑤椎旁韧带骨化,以黄韧带、棘间韧带和椎间纤维环的骨化最常见(晚期呈竹节样脊柱)。 ⑥脊柱畸形,包括:腰椎和颈椎前凸消失或后凸;胸椎生理性后凸加大,驼背畸形多发生在腰段和下胸段。 ⑦椎间盘、椎弓和椎体的疲劳性骨折和寰枢椎半脱位。 (3)髋膝关节改变:髋关节受累常为双侧,早期骨质疏松、闭孔缩小、关节囊膨胀;中期可见关节间隙狭窄,关节边缘囊性改变或髋臼外缘和股骨头边缘骨质增生(韧带骨赘形成);晚期见关节间隙消失,有骨小梁通过,关节呈骨性强直。 (4)肌腱附着点的改变:多为双侧性,早期见骨质浸润致密和表面腐蚀,晚期可见韧带骨赘形成(骨质疏松、边缘不整)。 原发性AS和继发于炎症性肠病、Reiter综合征、银屑病关节炎等的伴发脊柱炎,X线表现类似,但后者为非对称性骶髂关节炎伴脊柱不规则的跳跃性病变表现,可资鉴别。 脊椎外关节的其他X线表现有,肩关节也可有骨质疏松、轻度侵蚀性破坏病变,关节间隙变窄,关节面破坏,最后呈骨性强直。在韧带、肌腱、滑囊附着处可出现骨炎和骨膜炎,最多见于跟骨、坐骨结节、髂骨嵴等。其他周围关节亦可发生类似的X线变化。 早期X线检查阴性时,可行放射性核素扫描、CT和MRI检查,以发现早期对称性骶髂关节病变。但必须指出,一般简便的后前位X线片足可诊断本病。 2.强直性脊柱炎的CT、MRI和造影检查 X线平片对较为典型的骶髂关节炎诊断较易,但对早期骶髂关节炎诊断比较困难,容易漏诊。骶髂关节CT或MRI检查敏感性高,可早期发现骶髂关节病变。CT能较满意地显示骶髂关节间隙及关节面骨质,发现X线平片不能显示的轻微关节面骨侵蚀及软骨下囊性变等。尤其是对临床高度疑诊而X线表现正常或可疑者。MRI能直接显示关节软骨,对早期发现骶髂关节软骨改变以及对骶髂关节炎的病情估计和疗效判定较CT更优越。发射型电子计算机断层扫描(ECT)放射性核素扫描缺乏特异性,尤其是99m锝-亚甲基二磷酸盐(99mTc-MDP)骨扫描,放射性核素在骶髂关节附近非特异性浓集,易造成假阳性,因此对骶髂关节炎的诊断意义不大。但有学者认为,单光子发射电子计算机断层成像(SPECT)骨扫描可能对AS的诊断也有帮助。椎管造影适用于下肢有神经障碍的患者,并有助于手术时进行彻底减压。 并发症 1.骶髂关节和腰椎关节同时受累时,椎旁肌肉明显痉挛,腰部脊柱变直,运动受限,腰部正常生理弯曲消失。胸椎关节也受累时,胸廓扩张受限可致呼吸困难。严重的颈椎后凸或侧凸等,一旦发生颈部外伤性骨折则可造成截瘫。强直性脊柱炎晚期,个别病人可严重致残。 2.心脏病变严重时,可并发主动脉瓣关闭不全、心脏扩大及传导异常。并发主动脉炎,还可合并心包炎、心肌炎及结节性多动脉炎。肺部病变时,部分病人可出现纤维化,还有一部分病人出现空洞,并有曲霉菌寄生。周围关节炎或以前有尿路感染史者,若不经治疗,可引起青光眼或失明。强直性脊柱炎可以引起许多神经并发症,如自发性寰枢关节脱位,表现为颈部严重疼痛,常放射到颞部、枕部或眶后部。泌尿系统病变肾脏可发生淀粉样变病,出现蛋白尿。少数病人可因尿毒症而死亡。 预后 强直性脊柱炎的病程演变差异很大,其特征是自发缓解和加重交替出现,一般预后较好,有自限性。少数患者迅速骨损并在早期出现严重残疾,髋关节受累及颈椎完全强直。 轻型患者的存活期和一般人群无差别。然而,并发脊柱骨折,心血管系统受累,肾淀粉样变性,以及其他严重并发症会使某些患者的生存期缩短。大多数患者的功能丧失发生在发病的头10年内,并与外周关节炎、脊柱的X线变化和“竹节状脊柱”有关。病程大于20年者,80%的患者仍有疼痛与发僵,60%以上的患者需要药物治疗。约85%的病人预后较好,即使发生严重畸形或造成残废,经手术治疗仍能生活自理。少数病人有可能死于心力衰竭、尿毒症及颈椎骨折并发截瘫。 发病机制 AS的病因目前尚未完全阐明,近年来,分子模拟学说(molecular mimicry)从不同的角度全面地解释了发病的各个的环节。流行病学调查结合免疫遗传研究发现,HLA-B27在强直性脊柱炎患者中的阳性率高达90%以上,证明AS与遗传有关。大多数学者认为其与遗传、感染、免疫、环境因素等有关。 1.遗传 遗传因素在AS的发病中具有重要作用。据流行病学调查,AS患者HLA-B27阳性率高达90%~96%,而普通人群HLA-B27阳性率仅4%~9%;HLA-B27阳性者AS发病率约为10%~20%,而普通人群发病率为1%~2%,相差约100倍。有报道,AS患者一级亲属患AS的危险性比一般人高出20~40倍。国内调查AS患者一级亲属患病率为24.2%,比正常人群高出120倍。HLA-B27阳性健康者,亲属发生AS的几率远比HLA-B27阳性AS患者亲属低。所有这些均说明,HLA-B27在AS发病中是一个重要的因素。但是应当看到,一方面HLA-B27阳性者并不全部都发生脊柱关节病,另一方面,约有5%~20%的脊柱关节病患者检测HLA-B27呈阴性,提示除遗传因素外,还有其他因素影响AS的发病,因此,HLA-B27在AS表达中是一个重要的遗传因素,但并不是影响本病的惟一因素。有几种假设可以解释HLA-B27与脊柱关节病的关系: (1)HLA-B27充当一种感染因子的受体部位。 (2)HLA-B27是免疫应答基因的标志物,决定对环境激发因素的易感性。 (3)HLA-B27可与外来抗原发生交叉反应,从而诱导产生对外来抗原的耐受性。 (4)HLA-B27增强中性粒细胞活动性。 借助单克隆抗体、细胞毒性淋巴细胞、免疫电泳及限制片段长度多形态法,目前已确定HLA-B27约有7种或8种亚型。HLA-B27阳性的健康者与脊柱病患者可能有遗传差别,例如,所有HLA-B27阳性个体都有一个恒定的HLA-B27M1抗原决定簇,针对此抗原决定簇的抗体可与HLA-B27发生交叉反应。多数HLA-B27分子还有M2抗原决定簇。HLA-B27M2阴性分子似乎比其他HLA-B27亚型与AS有更强的联系,尤其是亚洲人,HLA-B27M2阳性亚型可能对Reiter综合征的易感性增强。现已证明,HLA-
糖皮质激素(以下简称激素)在我国应用广泛,但存在临床使用不合理现象。使用不当,既包括使用过度,即在不应该使用激素时使用;也包括使用不足,即在应该使用激素时未用,或者在应该使用大剂量激素时使用小剂量。无论是使用过度,还是使用不足,均会给患者的健康造成损害。 我国系统性红斑狼疮(SLE)的患病率较高,大样本的一次性调查(超过3万人)显示,我国SLE患病率为70/10万人,妇女中则高达113/10万人。 不同医生使用激素治疗SLE存在差异,因此亟需规范激素在SLE中的应用,根据不同病情,尽量制定简单、规范、合理的激素应用原则,使更多患者获益。 1.激素治疗SLE的基本原则 激素治疗SLE的基本原则包括: 对诱导缓解和长期维持治疗,起始剂量应该足量,之后缓慢减量,长期维持; 评估SLE的严重程度和活动性,拟定个体化治疗方案; 评估是否存在激素使用的相对禁忌证,对存在相对禁忌证的患者,根据病情需要严格评估使用激素的必要性; 对有肝功能损害的患者建议使用泼尼松龙或甲泼尼龙; 治疗期间观察疗效,评估脏器功能; 监测激素使用期间可能出现的并发症,及时调整治疗方案。 2. 激素的用法与剂量 激素的用法包括全身应用(静脉注射和口服)和局部应用(局部皮肤外敷、关节腔注射、眼内注射等)。根据病情需要,激素可选择晨起顿服、隔日给药或每日分次给药。激素可分为4个剂量范围: 小剂量:泼尼松≤7.5mg/d(甲泼尼龙≤6mg/d); 中剂量:泼尼松7.5-30mg/d(甲泼尼龙6-24mg/d); 大剂量:泼尼松30-100mg/d(甲泼尼龙>24-80mg/d); 冲击疗法:甲泼尼龙500-1000mg/d,静脉滴注,连用3 d。激素剂量越大,疗效越显着,同时副作用也越大。激素犹如一柄双刃剑,如何在追求疗效的同时,最大限度减少激素的副作用是临床医生最关注的问题之一。 3. 激素在SLE治疗中的应用 3.1 SLE病情严重程度及狼疮危象的定义 轻型SLE:指SLE诊断明确,重要靶器官(包括肾脏、血液系统、呼吸系统、心血管系统、消化系统、中枢神经系统)未受累。 中、重型SLE:指有重要脏器受累并影响其功能。 肾脏受累:肾小球肾炎、急进性肾小球肾炎、肾病综合征; 血液系统受累:溶血性贫血、粒细胞减少、血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜; 神经系统受累:抽搐、意识障碍、昏迷、脑卒中、横贯性脊髓炎、单神经炎或多神经炎、精神症状、脱髓鞘综合征; 消化系统受累:肠梗阻、肠系膜血管炎、急性胰腺炎; 呼吸系统受累:肺泡出血、肺动脉高压、肺炎、肺间质纤维化等; 心血管系统受累:心包填塞、心肌炎等; 其他:皮肤血管炎、严重皮肤损害、肌炎等。 狼疮危象的定义:危及生命的急重症SLE称为狼疮危象,主要临床表现包括: 急进性肾小球肾炎; 严重中枢神经系统损害; 严重溶血性贫血; 严重血小板减少性紫癜; 严重粒细胞缺乏症; 严重心脏损害; 严重狼疮性肺炎或肺泡出血; 严重狼疮性肝炎; 严重血管炎等。 3.2 轻型SLE的治疗 轻型SLE的治疗,激素并非首选治疗药物。 首先应用非甾体消炎药、抗疟药等,治疗无效后可考虑使用激素。 治疗皮肤黏膜病变可短期局部应用激素,但面部应尽量避免使用强效激素类外用药,即使使用也不应超过1周。 激素(泼尼松≤10mg/d,或甲泼尼龙≤8mg/d)有助于控制病情,通常副作用较小。 3.3 中度活动型SLE的治疗 中度活动型SLE的治疗一般分为2个阶段,即诱导缓解和维持治疗。建议激素联合免疫抑制剂治疗。 诱导缓解治疗:激素用量通常为泼尼松0.5-1 mg·kg-1·d-1(甲泼尼龙0.4-0.8 mg·kg-1·d-1),晨起顿服,如需控制持续高热等急性症状时可分次服用。一般需同时加用免疫抑制剂。 维持治疗:诱导缓解治疗4-8周后,激素以每1-2周减原剂量的10%的速度缓慢减量,减至泼尼松0.5mg·kg-1·d-1(甲泼尼龙0.4mg·kg-1·d-1)后,减药速度依病情适当减慢。 如病情允许,维持治疗剂量:泼尼松<10mg/d(甲泼尼龙<8mg/d)。 在减药过程中,如病情不稳定,可暂时维持原剂量不变或酌情增加剂量或加用免疫抑制剂联合治疗。 3.4重型SLE的治疗 重型SLE治疗尤其强调个体化方案,并需要联用其他免疫抑制剂。 重型SLE治疗也分2个阶段,即诱导缓解和维持治疗。 诱导缓解:激素用量通常为泼尼松1 mg·kg-1·d-1的标准剂量(甲泼尼龙0.8mg·kg-1·d-1),晨起顿服。Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ+Ⅲ型/Ⅴ+Ⅳ型狼疮性肾炎可考虑静脉滴注甲泼尼龙500-1000mg,连续3d冲击治疗。 维持治疗:病情稳定后2周或疗程8周内,激素以每1-2周减原剂量的10%的速度缓慢减量,减至泼尼松0.5mg·kg-1·d-1后(甲泼尼龙0.4mg·kg-1·d-1),减药速度依病情适当减慢。 在减药过程中,如病情不稳定,可暂时维持原剂量不变,或酌情增加剂量或加用免疫抑制剂联合治疗。 可选用的免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、环孢素、他克莫司等。环磷酰胺是治疗重症SLE的一线药物之一,尤其是重症狼疮性肾炎和血管炎患者。 在狼疮性肾炎的诱导缓解治疗巾最为经典的方案为美国风湿病学会(ACR)方案和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)方案。 ACR方案:静脉滴注环磷酰胺(500-1000mg/m2,每月1次,共6次,随后每3个月重复1次,共2年)联合甲泼尼龙冲击治疗(500-1000mg/d,连续3d),之后序贯泼尼松治疗(0.5-1.0mg·kg-1·d-1,逐渐减量)。这一方案由美国国立卫生研究院(NIH)的方案演变而来。 EULAR方案:静脉滴注环磷酰胺(500mg,每2周1次,共6次)联合甲泼尼龙冲击治疗(0.5-0.75mg/d,连续3d),继之泼尼松0.5mg·kg-1·d-1,4周后逐渐减量,4-6个月内减至泼尼松≤10mg/d维持。 3.5狼疮危象的治疗 对狼疮危象,通常需大剂量甲泼尼龙冲击治疗,以帮助患者度过危象。 大剂量甲泼尼龙冲击治疗是指甲泼尼龙500-1000mg,加入5%葡萄糖100-250ml,缓慢静脉滴注1-2h,每天1次,连续应用3d为1个疗程。如狼疮危象仍未得到控制,可根据病情在冲击治疗5-30d后再次冲击治疗。 冲击治疗后需口服泼尼松0.5-1mg·kg-1·d-1(甲泼尼龙0.4-0.8mg·kg-1·d-1),疗程约4-8周。 病情控制后激素应逐渐减量,直至达到控制病情的最小剂量,以避免长期大量使用激素所产生的严重不良反应。 对重症神经精神狼疮,包括横贯性脊髓炎在内,在排除中枢感染的情况下,可鞘内注射地塞米松10mg/甲氨蝶呤10mg,每周1次,共3-5次。 甲泼尼龙冲击疗法只能解决急性期的症状,后续治疗必须继续应用激素,并与其他免疫抑制剂配合使用。在大剂量激素冲击治疗前、治疗期间、治疗后应密切观察激素的副作用,包括有无感染、消化道出血、糖尿病、股骨头坏死等并发症的发生。 3.6妊娠及哺乳期患者的治疗 SLE患者妊娠的禁忌证: 过去6个月内严重的SLE复发,如活动性狼疮性肾炎等; 虽接受治疗但有严重先兆子痫或HELLP综合征; 严重肺动脉高压(预计肺动脉收缩压>50mmHg或出现症状); 严重限制性肺疾病(用力肺活量<1l);< p=""> 慢性肾衰竭(血肌酐>247.8umol/L)。 妊娠前及妊娠期患者激素的应用; 妊娠前无重要脏器损害,病情稳定1年或1年以上,细胞毒免疫抑制剂停药半年,激素仅用泼尼松≤10mg/d维持时不影响妊娠。 妊娠期间应慎用激素,应用最低有效剂量,最好泼尼松<20mg/d。 如出现病情活动时,重度危及生命则需立即终止妊娠。 如病情评估后仍可继续妊娠,则酌情加大激素剂量(泼尼松≤30mg/d),建议使用泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙,不推荐使用地塞米松和倍他米松。 妊娠3个月内使用激素可能增加胎儿唇腭裂风险,因此不推荐妊娠3个月内使用中高剂量激素。 长期使用激素进行治疗的患者在分娩时应使用应激剂量。 疾病复发时可考虑静脉滴注甲泼尼龙冲击治疗。 妊娠后期,为促进胎肺成熟,可选用地塞米松。 哺乳期,泼尼松20-30 mg/d时相对安全,建议服用激素后4h以上再哺乳。补充钙和维生素D至哺乳期结束。 胎儿狼疮综合征中先天性心脏传导阻滞的处理:胎儿狼疮综合征最常见的心脏表现为先天性心脏传导阻滞,其发病率和病死率较高。氟化激素(地塞米松和倍他米松)经胎盘给药能改善先天性心脏传导阻滞胎儿的生存率,但这些药物也带来更高的宫内生长迟缓和早产风险。 预防抗磷脂抗体引发的病态妊娠:约1/4-1/2的SLE患者体内存在抗磷脂抗体,暴露于抗磷脂抗体的SLE患者妊娠面临的主要问题是病态妊娠的风险增加。抗凝治疗是最主要的预防手段,激素与阿司匹林联用可降低病态妊娠风险,但要考虑母体并发症的发生。 3.7激素的不良反应 激素治疗SLE疗程长,应注意保护下丘脑-垂体-肾上腺轴,建议避免使用对下丘脑-垂体-肾上腺轴影响较大的地塞米松等长效和超长效激素。 长期或大剂量或不规范使用激素,可诱发及加重感染,导致骨质疏松和股骨头无菌性坏死,消化道溃疡,神经精神失常,高血压,糖尿病,高脂血症,水钠潴留,低血钾,青光眼,库欣综合征等一系列不良反应,严重时甚至导致患者死亡。 激素应用的不良反应与其剂量和疗程相关,需要定期观察评估,保证疗效与安全性,提高SLE治疗存活率及预后。
两者都可表现为慢性腰痛,但是强直性脊柱炎表现为慢性炎性腰痛,以静息痛为主,活动后减轻,影像学改变以骶髂关节炎为主。而腰椎间盘突出症为机械性腰痛,活动后常加重,伴下肢沿坐骨神经放射痛,查体直腿抬高试验和加强试验阳性,腰椎影像学检查提示椎间盘突出该表。
目前采用较多的事修改的纽约标准:(1)临床标准:1)腰痛、晨僵3个月以上,活动改善,休息无改善。2)腰椎额状面和矢状面活动受限。3)胸廓活动度低于相应年龄、性别的正常人。(2)放射标准 双侧骶髂关节炎达到或超过二级或单侧骶髂关节达三-四级。(3)诊断1)肯定的强直性脊柱炎符合放射学标准和1项以上临床标准。2)可能的强直性脊柱炎符合临床标准而无放射学标准者,或符合放射学标准而不具备任何临床标准。
干燥综合征眼干是因泪液分泌不足引起角膜细胞间联结破坏,严重者出现点状溃疡,角膜上皮失去屏障作用致通透性增加,使角膜呈脱水状态,表现为眼干涩感、异物感、烧灼感、痒感、视物模糊和眼红等症状。其治疗目标是稳定泪膜(由3层组成:最外层为蜡质和胆固醇酯构成的脂质层;第二层为较厚的泪液层,含无机盐、葡萄糖、尿素、酶类、蛋白质、糖蛋白和使泪液有缓冲作用的碳酸氢盐离子;第三层为粘蛋白层),保持润滑,减少磨擦,增加水液生成和睑板腺分泌,减轻炎症反应,为角膜上皮愈合创造正常的泪液环境,恢复视功能。主要治疗方法如下: 1.病因治疗:针对干燥综合征进行治疗如使用口服和(或)外用激素和免疫抑制剂等。这些药物通过抑制免疫效应细胞的产生,减少免疫因子对眼表组织和泪膜的破坏。 (1)糖皮质激素 临床证据表明,用激素抗炎治疗可抑制炎性介质, 减轻眼干的症状和体征。局部用激素作用迅速, 能显著改善严重干眼的症状和体征,但使用时间不宜过长,以减少其副作用。 (2)环孢素A或FK506 通过阻滞细胞内的信号传导,抑制T细胞激活,阻止其释放细胞因子( 主要是IL-6)而发挥作用。适合于其它药物治疗无效的严重眼干。岳军用0.5%环孢霉素A 滴眼液联合雷公藤多甙治疗干眼症58 例,结果表明,所有患者的眼干、异物感等自觉症状均有所好转,未观察到不良反应,没有发生与环孢素A相关的眼部感染, 并且血液中也未检测出环孢素A。 (3)羟氯喹:羟氯喹可抑制T淋巴细胞活性,抑制和调节免疫反应,稳定溶酶体酶,减少白细胞趋化性,发挥抗炎作用。史群等用羟氯喹400mg/d(30例3个月,25例6个月,15例9 个,3例12个月),可部分改善眼干,降低血沉、免疫球蛋白和类风湿因子。但长期服用仍有发生眼底病变可能,建议服药期间每间隔6个月进行眼科检查。 (4)非甾体抗炎药(NSAIDs) 局部非甾体抗炎药治疗干眼引起的丝状角膜炎, 已获得成功。用0. 1%普拉洛芬眼液, 一天4次, 持续2周。用药2周后角膜上的丝状物完全消失, 无刺激、眼红等副作用。 2.避免使眼干加重的因素:避免长期在空调环境内工作、少用电脑或少夜间驾车,防止因睑裂暴露面积增大、瞬目频率减少, 泪液蒸发增加使症状加重。不吸烟、少游泳,不要长期使用多种眼药,不用镇静剂、解痉药和减充血剂等。停止在睑缘附近使用化妆品,避免白内障超声乳化手术(使泪膜稳定性下降)。 3.泪液成分的替代治疗 (1)使用人工泪液、润滑剂和修复剂:是最基本的治疗措施。人工泪液由各种多聚物制成,能较长较多地粘附在角膜上皮表面,如同天然粘蛋白一样产生亲水性膜, 以稳定泪膜,同时补充水分,湿润眼表面,改善症状。应选择合适的人工泪液,即使人感到舒服和疗效维持时间长的人工泪液,这种人工泪液应具备:①成份、形状和功能真正接近自然泪液;②最大限度降低附加成份如防腐剂,尤其是苯扎氯铵(可破坏角膜上皮细胞间的紧密联结带,使角膜通透性增加,还可与角膜上皮细胞膜的脂质膜结合,使细胞膜对水和各种离子的通透性增加)。多数人认为,防腐剂三氯叔丁醇对角膜上皮的通透性无不良影响。③选择良好的缓冲系统:NaHCO3缓冲液(组成成分及pH 值接近天然泪液)明显好于硼酸钠缓冲剂。 目前,比较理想的人工泪液有: ①聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)人工泪液: 20g/L聚乙烯吡咯烷酮人工泪液能润滑眼球,并可弥补细胞间联结遭到破坏导致的角膜通透性增加,恢复上皮屏障作用。采用不加防腐剂的20g/L聚乙烯吡咯烷酮人工泪液治疗6周后,患者角膜上皮通透性可降低63%。 ②泪然(tears natural)滴眼液 由爱尔康(Alcon)眼药厂研制,含3g/L羟丙甲基纤维素和1g/L右旋糖酐70,根据所含防腐剂成分的不同分为泪然I(含苯扎氯铵,可破坏角膜上皮细胞间的紧密联接带,引起角膜上皮损伤)和泪然Ⅱ(含Alcon公司的专利防腐剂Polyquaternium-1),泪然Ⅱ对于角膜上皮有更好的修复作用,能使角膜上皮基本恢复正常。 ③透明质酸(hyaluroinic acid)人工泪液:透明质酸能促进细胞迁移从而使角膜上皮得以修复。1995年日本参天制药株式会社上市了含1g/L透明质酸而无防腐剂的人工泪液(爱丽眼液)白天每2小时用1次(每天5次),2周后角膜上皮通透性有明显降低,但继续用药至4周时,通透性不再进一步降低。 ④维生素A人工泪液:含1×106IU/L的维生素A人工泪液(瑞士诺华眼科公司研制的优乐沛)每天4次,连续使用4周,用于一般人工泪液治疗无效的患者,能使角膜的角质化细胞数明显减少,杯状细胞明显增多,改善干眼症状,但中断使用则可能引发角膜溃疡和角膜杯状细胞分化异常和减少。另外,鉴于维生素A 对于正常角结膜上皮的生长分化十分重要,维生素A 缺乏最常见的眼部表现是眼干燥症,故结合全身补充维生素A可能更为有效。 ⑤卡波姆凝胶(carbomer gel):由爱尔康(Alcon)眼药厂研制,含3g/L的卡波姆凝胶940和0.08g/L的苯扎氯铵作为防腐剂,商品名为“立宝舒“。卡波姆是一种水溶性的凝胶,能显著延长粘滞时间,并可促进角膜上皮愈合,降低通透性,治疗中型眼干10天比对照组有明显改善,重型干眼病患者42天显著改善症状和体征(不适感、异物感、烧灼感、视觉模糊、泪膜破裂时间等),极少数有过敏反应。 ⑥聚乙烯醇(PVA)人工泪液:由美国眼力健(Allergan)公司开发生产的利奎芬,含14g/L聚乙烯醇,能明显改善和缓解干眼病患者的症状和体症,并不伴有粘眼和视力模糊和烧灼感等,较易被患者接受。 ⑦ 壳聚糖(chitosan)人工泪液:壳聚糖是甲壳素脱乙酰基的产物,具有良好的生物相容性,止血、消炎和抗菌,能促进血管内皮生长,无毒无刺激性,可被人体完全吸收,制成5g/L浓度的人工泪液,每日滴3次,用药后眼球湿润、充血、干涩等明显减轻或缓解,转动灵活,有效率100%。 ⑧生长因子滴眼液:重组人表皮生长因子衍生物滴眼液(商品名:金因舒)可用于干燥综合征引起的浅层点状角膜病变,可促进角膜上皮细胞的再生,从而缩短受损角膜的愈合时间。重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液(商品名:贝复舒,还含聚乙烯醇)对角膜上皮的再生、角膜基质层和内皮层的修复均有促进作用,用于干燥综合征引起的角膜上皮缺损和点状角膜病变,促进角膜愈合。 ⑨小牛血去蛋白提取物眼用凝胶(商品名:速高捷):含20%的小牛血去蛋白提取物(多种游离氨基酸、低分子肽和寡糖),可修复角膜及营养眼表,用于干燥综合征引起的角膜溃疡和损伤变性等。 ⑩还原型谷胱甘肽滴眼液(商品名:天亿):有快速修复受损角膜和全面营养眼部组织作用,治疗干燥综合征引起的角膜溃疡、角膜上皮剥离和角膜炎等。 总之,对于轻症者, 可选择黏稠度较小的人工泪液,不引起一过性视物模糊。而中重度患者可选择黏稠度较大的人工泪液,使其在眼表面停留时间延长,减少用药次数。对于眼表面炎性反应较重、泪液动力学异常或脂质层异常患者宜选用不含防腐剂的人工泪液, 以减小防腐剂对眼表面上皮细胞的影响。对于有角膜溃疡损伤的患者,选择一些能促进角膜修复的制剂;对于有丝状角膜炎的患者,为防止粘液丝黏附外部灰尘和细菌, 导致视物困难、异物感和疼痛,用镊子去掉后,滴入黏液溶解药5%乙酰半胱氨酸及促进角膜修复的贝复舒, 有助于溶解这些细丝, 恢复角膜, 缓解症状。人工泪液的用药次数最好不要超过每日6次,过频的滴用眼药会将正常的泪膜完全冲走,加快泪液蒸发。 (2)应用自体血清:血清中含与泪液中相同的生长因子,如上皮生长因子(促进角膜上皮增殖)和转化生长因子(控制上皮增殖和维持细胞未分化状态), 且血清中包含IgG、溶菌酶和补体,可提供额外的抗感染作用。同时, 自体血清无排斥、过敏反应及毒副作用,成分与正常泪液最接近,是最好的泪液替代品。Noble等用500 g /L的自体血清治疗3个月,疗效优于对照组传统药。常规的人工泪液无效的重症眼干者,自体血清是较好的治疗效果,需抽取患者的血液作相应处理,且血清只能在冰箱中短时间贮存。 4.减少泪液丢失:应用硅胶眼罩及湿房镜, 提供一密闭环境, 减少眼表面的空气流动, 减少眼表面泪液的蒸发以达到保存泪液的目的。戴角膜接触镜配合人工泪液可收到良好的疗效,尤其伴有丝状角膜炎的患者, 使用时需保持软镜的使用状态。但重症干眼不宜配戴。鉴于价格昂贵,国内较少用。局部行泪小点栓子可临时性阻塞泪小点使泪液的排除减慢, 从而起到保护泪液的作用。对重症干眼使用泪小点栓子,无泪溢后可考虑行永久性泪小点封闭术(电灼烙或氩激光)。 5.促进泪液分泌药 有许多药物能刺激泪腺分泌泪液,口服匹罗卡品5 mg,每天两次, 可促进泪液的分泌, 改善干眼病人的症状。匹罗卡品和西维美林已被FDA 批准用于治疗原发性干燥综合征的口干症状,也可刺激泪液分泌,但不如对口干症状改善明显。必嗽平和溴己新(溴苄环己胺) 在临床试验中亦取得了类似的效果。 6. 性激素治疗 研究发现,性激素水平的变化及紊乱可能引起绝经期女性干燥综合征眼干症状加重的原因之一。雄激素受体存在于人的泪腺、睑板腺、角膜、球结膜、穹隆部结膜、晶状体上皮细胞及视网膜色素上皮细胞中。雄激素能促进泪腺的代谢活性和泪液的分泌, 也可以调节睑板腺的功能和泪液中脂质的分泌。雄激素水平降低可导致睑板腺功能障碍, 使睑板腺脂质的分泌量减少, 泪液蒸发增强, 泪膜破裂时间缩短, 加重角膜和结膜的损害。妇女绝经后体内血液循环内的雌激素和雄激素均下降,而这些血清内的激素是局部分泌组织敏感性激素的前体。因此,已有研究通过补充雄激素来治疗眼干的报道,局部应用雌激素和雄激素改善泪腺和睑板腺的分泌功能。 7.中医治疗 临床以滋阴生津,清肝明目为治则,治疗本病疗效满意。高卫萍等将56例干眼症(112 只眼)分为A、B 两组。A 组32 例(64 只眼)采用中医辨证治疗;B 组24 例(48 只眼)给予外用人工泪液治疗。结果发现A 组有效率为78.13%;B 组有效率为58.33%,差异有统计学意义(P<0.05)。在泪膜破裂时间、眼部症状积分方面,明显优于B 组(P<0.01)。
●风湿免疫病是一类影响多个系统和器官的全身性疾病,包括系统性风湿免疫病、各类关节炎及多种少见和罕见病。●风湿免疫病是医院内科中最常见的一类疑难病。●风湿免疫病常引起误诊和漏诊,应引起医生和患者的注意。重视骨关节炎系统性防治 骨关节炎是一种慢性、退行性关节病,多表现为手指关节、膝、髋和颈、腰椎关节疼痛,活动受限和关节变形。在我国,目前中老年骨关节炎患者约有3000万,差不多相当于两个北京市的人口。可见,骨关节炎的防治何等重要。 了解骨关节炎的病因 年龄因素随着人口的老龄化,骨关节炎的患病率明显增加,年龄越大发病率越高。45岁以上人群的患病率为10%左右,而60岁以上人群的患病率可达40%~60%。 体重因素骨关节炎还与体重密切相关,越胖的人越容易得病。 负重因素某些职业劳动和长期关节负重不平衡等因素均可能诱发骨关节炎。 内分泌因素女性更年期体内雌激素水平减少,也是导致本病发生的重要因素。 怎样发现骨关节炎患者 症状1.患者多为45岁以上的中老年人,发生骨关节炎的关节以膝、髋关节较为常见。2.关节疼痛的特点为:早期为轻至中度间歇性钝痛,活动后加重,休息后可以缓解。患者可因一过性的滑膜炎导致关节肿胀,晨僵时间短,还可出现手麻、坐骨神经痛、头晕等神经及血管受压的表现。以后发展为持续性,甚至撕裂样或针刺样疼痛。严重时休息后也不能缓解,夜间疼痛加剧。晨起或久坐后常感觉关节活动不自如、比较僵硬,就像被粘在一起,活动后可很快恢复,一般不超过30分钟。 体征可见骨性肥大(如赫伯登结节、布夏尔结节等),关节活动障碍及畸形,可听及骨擦音和触及骨擦感。 掌握防治要点 1.教育并引导居民和患者减轻体重,以减轻关节负担。 2.教育并引导患者避免过度活动和关节负重。因为过度运动会加重关节损伤,所以,患者应:①适当减少走路,以活动后没有疼痛不适感觉为度。关节疼痛明显者应降低锻炼的强度,缩短锻炼的时间。②注意关节保暖。 3.治疗需因人而异。①对症状较轻者可使用外用药及接受物理治疗,以消除疼痛,恢复关节功能。②症状较重者除进行理疗、按摩等物理治疗外,可使用药物治疗(主要分为控制症状和改善病情药物两类)。③对于关节功能明显障碍和有明显的关节畸形者,在经规范、正确的内科治疗后仍不能改善时,可采取外科治疗。 管理干燥综合征三要点 需要纠正的认识误区 目前国内外医师对于干燥综合征的主要认识误区为:这种病无法治疗或无需治疗。实际上,干燥综合征不是不能治疗,采取科学的方法进行治疗可以达到长期缓解,预防或减少肝脏、肺脏及肾脏受累,阻止腺外器官等并发症发生。然而,由于长期坐等病情发展,不少患者的病情日趋严重,以致最终出现肺间质纤维化、高球蛋白血症、全血细胞减低以及肝、肾功能受损等。所以,医生应纠正上述错误观念,对干燥综合征患者进行积极的管理和治疗。 掌握患者的主要表现 当社区居民出现以下表现时,社区医生应高度怀疑其为干燥综合征,并积极建议其及时到上级医院诊治: 口干口干、舌干、舌体干裂及镜面舌,说话及进食固体食物时需喝水,反复发生口腔溃疡和腮腺、颌下腺肿大等。 眼干眼干、畏光、泪少、异物感,甚至无泪,眼内眦常有丝状分泌物。常发生眼炎。 其他表现鼻腔、咽喉及气管干燥;胃酸减少,萎缩性胃炎,亚临床型胰腺炎;皮肤及阴道干燥。 督促患者正确治疗 治疗要点干燥综合征的病理基础是B细胞功能亢进,由此而导致抗体产生过多,引起淋巴细胞浸润各种外分泌腺(如泪腺、舌下腺、颌下腺等),损伤肺脏和肝脏,甚至发生淋巴瘤。因此,除对症治疗外,关键是要抑制过于亢进的免疫反应。 用药原则即遵循个体化治疗原则:1.对轻症患者可选用强氯喹、白芍总苷及其他温和的植物药治疗。2.中重度患者应给予硫唑嘌呤、环孢素、来氟米特等,严重内脏受累者可考虑使用环磷酰胺。3.规范使用激素。症状明显者可给予小剂量激素(但应注意及时减量),并加用适量的免疫抑制剂。4.对症治疗,如用玻璃酸钠眼液滴眼,不仅能缓解眼部不适,还能预防干燥性角结膜炎等。对自身抗体多且对内科治疗反应不良者,可考虑进行免疫吸附血浆置换。 强直性脊柱炎管理三步骤 怎样识别强直性脊柱炎 近期的研究提示,强直性脊柱炎患者的男女之比为2∶1~3∶1;女性发病缓慢,症状不典型,病情较轻。当出现以下表现时,应怀疑强直性脊柱炎的可能: 1.腰背部或骶髂部出现间断的疼痛和(或)发僵,晨起时僵硬明显;随着病情发展,夜间疼痛加重,翻身困难。以后发展为持续性疼痛和发僵。2.不对称的下肢大关节炎或单关节炎,其中以膝、髋、踝和肩关节常见。3.肌腱末端炎较常见,如跖底筋膜炎和跟腱炎,表现为足跟痛或足底刺痛。4.臀部或髋关节痛。5.结膜炎。6.骶髂关节和椎旁肌肉压痛阳性,脊柱某个方向运动受限。7.胸廓扩展范围缩小及颈椎后突。 对出现上述症状的社区居民,应督促其及时到上级医院的风湿科诊治。 如何做到早期诊断 强直性脊柱炎往往在出现临床症状5~10年才得以诊断。其主要原因是作为诊断标准关键条件的骶髂关节炎出现较晚。因此,很有必要在未出现放射学骶髂关节炎时即得到早期诊断。 根据2005年提出的标准,满足炎性背痛和以下条件中的3项者,90%以上的患者可能为强直性脊柱炎:1.前色素膜炎。2.肌腱端炎。3.外周关节炎。4.多NSAIDs良好的治疗反应。5.急性期反应物(CRP)增加。6.SpA阳性家族史。7.HLA-B27阳性。8.MRI显示骶髂关节急性炎症损害。 炎性背痛是诊断强直性脊柱炎的主要症状,若有下列5项标准中的4项,即可考虑为炎性背痛:1.背痛发生于40岁以前。2.隐匿性发作。3.至少持续3个月。4.有晨僵。5.运动后可改善。 督促患者坚持正确治疗 治疗强直性脊柱炎的药物主要包括: 1.非甾体类抗炎药。此类药物具有消炎止痛、减轻晨僵及肌腱痉挛的作用。其作用较快,主要用于缓解症状。应用这类药物时应强调个体化,避免两种药物以上的合用,以减少不良反应。目前常用药物为双氯芬酸、舒林酸以及塞莱昔布等,常见的不良反应是胃肠道反应、皮疹和肾脏损害等。 2.慢作用药物。主要用于控制病情的活动和发展。常用的药物有柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、来氟米特、强氯喹等。其他药物为金制剂、青霉胺、环磷酰胺、硫唑嘌呤、反应停等。目前主张联合应用慢作用药物,其效果较好。常见的不良反应为:胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、口腔炎、血象改变、肝功能损害等。 3.肾上腺皮质激素。一般在下列情况下可考虑使用:①合并有急性眼部病变,如虹膜炎、葡萄膜炎,可以滴眼和口服。②使用非甾体类抗炎药治疗无效时,可小剂量口服或局部注射糖皮质激素,但不要长期应用。 类风湿关节炎这样管 认识其危害和发病特点 类风湿关节炎(RA)是一种以慢性进行性关节病变为主的自身免疫性疾病,以双手指小关节,腕、肘、膝、踝和足关节发生病变最为常见。患者可伴有发热、贫血、皮下结节、血管炎、心包炎及淋巴结肿大等关节外表现,血清中可有多种自身抗体。如果不加以正确治疗,病情反复发作和迁延可致关节畸形及功能丧失。 其发病特点为: 1.好发于20~60岁,以生育期女性多见。 2.病程为慢性。 3.腕、掌指、近端指间关节等多关节有对称性肿痛。 4.有晨僵现象。 5.可出现皮下结节。 6.血液检查类风湿因子为阳性结果。 7.手部X线片有关节病变。 掌握治疗关键 1.诊断明确就用药。实践证明,RA的治疗应坚持早期治疗。RA的治疗原则为:早期治疗、联合用药及个体化方案。 2.联合用药效果好。联合用药是指既要给予非甾体抗炎药等药物缓解关节肿痛及全身症状,又要及时加用慢作用抗风湿药,以便从根本上使患者的关节病变减缓或停止。尽管少数轻症病人单用一种慢作用抗风湿药就可能有效,但多数类风湿关节炎都需要同时应用两种或两种以上的慢作用抗风湿药才能使病情得到控制。而且研究证实,联合用药的治疗效果明显优于单一用药,且其药物不良反应发生率也没有明显增加。因此,在注意避免药物不良反应的同时,患者应接受足量、足疗程的慢作用抗风湿药联合治疗。 3.坚持个体化原则。在药物治疗上要特别注意患者的个体差异:对重症RA或血清中有高滴度自身抗体及多种自身抗体阳性者,应给予二联或三联慢作用抗风湿药;对年轻的患者应避免使用雷公藤;对于经正规慢作用抗风湿药治疗无效等难治性患者,可采取免疫净化(如免疫吸附)等治疗;对关节腔积液者应及时给予穿刺抽液和关节腔内注射治疗,但应注意用药次数不可过多。 在治疗上还应根据患者的病情程度、有无伴随疾病以及肝、肾功能等,选择双氯芬酸、尼美舒利或塞来昔布等非甾体类抗炎药,而不应每位患者都使用同一种药物。当患者的病情改善时应将药物减量,争取以较小的剂量予以治疗。同时,还应注意根据每一种非甾体抗炎药的特点并结合患者的个体差异用药。 慢作用抗风湿药可阻止RA患者滑膜病变进展,若应用得当,可使大多数患者的病情完全缓解。这些药物包括甲氨蝶呤,羟氯喹、柳氮磺吡啶、来氟米特及青霉胺等。大量的临床研究证明,慢作用抗风湿药联合应用可使大部分重症患者的病情得到控制。对于轻症或早期患者,则可考虑单独使用一种慢作用抗风湿药。 4.切忌乱用激素。激素并非RA的首选药物,而且多数RA患者也不需要激素治疗。一般来说,正确使用非甾体抗炎药并联合慢作用抗风湿药,可使大多数患者的病情得到控制。只有少数患者在非甾体抗炎药疗效欠佳或不能耐受,作为过渡治疗时才需要考虑使用激素。而且即使患者具有使用激素的适应证,也应尽可能使用小剂量,并尽快减量或停用。在部分患者出现反复的关节腔积液时,原则上可采用关节腔内注射曲安奈德等,但两次注射间隔不应少于3个月。 防治SLE要规范 认识系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮的危害系统性红斑狼疮(SLE)是一种全身性自身免疫病,可累及全身各个系统和脏器,肾衰、感染及中枢神经系统损伤是这种疾病的主要死因。 常见症状1.发热、乏力、体重减轻。2.面部红斑及各种皮疹,日晒后发生皮肤过敏。3.脱发。4.反复发生口腔溃疡。5.节痛、肌痛、肌无力。6.胸闷、气促、干咳。7.精神障碍、癫痫发作、偏瘫等。8.肢端遇冷由白变紫而后变红。9.鼻衄、牙龈出血、皮肤紫癜等。10.肝脾淋巴结肿大。 相关检查1.血常规、尿常规。2.多种自身抗体(ANA、dsDNA、ENA、AnuA、AHA、mDNA、ACL、RF、抗Hu、PCNA等)阳性。3.补体降低,免疫球蛋白升高。4.狼疮带试验阳性。5.肾活检呈狼疮样病变。6.X线、CT和B超检查。 治疗目标理念和原则 治疗目标SLE病情长期缓解,临床症状消失,各项化验指标长期稳定或维持在正常范围,激素和免疫抑制剂维持在最小剂量或完全停用,是风湿科医师的治疗目标。社区医师也应对此有所了解,以便病人回到社区后及时督促病人。 治疗理念无论患者病情轻重,治疗上均应从整体理念出发,注意药物治疗与非药物治疗两个方面。药物治疗应针对原发病、合并症与药物所致的不良反应,同时要重视患者的非药物治疗。 治疗原则即根据病情选择治疗方案。 1.个体化原则。SLE起病形式不同,临床表现多种多样,所以,不同患者用药选择存在差异。重症患者需要应用免疫抑制剂或HCQ等药物,并定期随访。因为长期使用免疫抑制剂可能出现血象、肝功能、肾功能等不良反应。发生轻度不良反应者可在密切监察和保护肝肾的同时继续接受治疗,不良反应进行性加重或严重者应立即停药,改变治疗方案。 2.重视外用药物的作用。他克莫司软膏及吡美莫斯乳膏等外用药物已分别进入临床应用或临床研究阶段,不仅取得了较好的疗效,也未见特殊不良反应报道,是治疗SLE局部皮疹的首选药物。而糖皮质激素软膏或霜剂可引起用药部位皮肤萎缩、色素沉着和毛细血管扩张等不良反应,目前正逐渐被新型药物取代。 3.减少不良反应。长期接受糖皮质激素治疗的SLE患者(尤其是绝经后患者)需长期补钙和服用VD,并口服阿伦磷酸盐,以预防骨质疏松。据研究,雌激素替代治疗可明显改善绝经后SLE患者并发的骨质疏松,但目前尚缺乏国际标准。 4.缓解和稳定期的用药原则。根据病情,逐渐减少激素或免疫抑制剂的剂量或延长用药间期,是疾病缓解和稳定期的用药原则。因此,获得临床缓解的SLE患者除仍需要坚持服药外,更要注意定期复查。 痛风管理三要点 发现和督促患者及时就诊 当医生发现社区居民出现以下症状时,应督促其及时就诊: 1.45岁以上男性(女性较少)。 2.有饮酒、喜吃肉类和海鲜的习惯。 3.首发疼痛部位多为第一跖趾关节,下肢关节受累多于上肢。 4.常于夜间骤然疼痛,且剧烈难忍。 5.再次发作多为单关节或多关节交替发作。 6.疼痛可有自限性。即便不治疗,经过1周左右疼痛也可自行缓解。但可反复发作,间歇期能完全恢复正常。 宣传痛风的危害 流行病学研究显示,近20年来,由于饮食习惯和生活方式的改变,高尿酸血症和痛风的发病率明显升高,其中以男性患者居多。高尿酸血症不仅可以引起关节炎和泌尿系结石,还与心血管疾病、高血压、糖尿病和慢性肾功能衰竭显著相关。现已证实,痛风可作为独立的危险因素引发心血管疾病,导致患者死亡率增加。 促进实施预防方法 1.引导超重的居民减轻体重。研究显示,体质指数(BMI)增高是痛风的独立危险因素。随着BMI的增加,痛风患病率升高。当BMI为21~23kg/m2时,痛风的相对危险(RR)为1.4;当BMI为30~35kg/m2时,RR升至3.26。所以,适度减轻体重可以预防痛风。 2.提倡喝低脂牛奶。通常认为,肉类和海鲜可以使血尿酸升高。所以既往的饮食指南推荐低嘌呤、低蛋白饮食和限制饮酒。但是近期的研究发现,痛风与蛋白质总摄入量并无明显的相关性,而与胰岛素抵抗密切相关。限制碳水化合物的摄入量,增加蛋白质、不饱和脂肪酸的摄入量,能提高胰岛素的敏感性,有利于血尿酸的排泄,使痛风的发病风险减小。 研究还发现,牛奶(尤其是低脂牛奶)可降低血尿酸水平。这可能与牛奶中的酪蛋白和乳清蛋白可增加尿酸排泄有关。所以有学者认为,经常喝低脂牛奶对痛风患者具有保护作用。 3.建议限制饮酒。饮酒与高尿酸血症和痛风的相关性始终得到世界公认——血尿酸值与酒精摄入总量呈正比:每日酒精摄入量增加10g,痛风的RR就能增加1.17倍。 在各种酒精饮料中,啤酒与痛风的RR最强:每日饮啤酒2杯以上,痛风的RR达2.51。据分析,啤酒(即使是无醇啤酒)与高尿酸高度相关,可能是因为啤酒是由麦芽制成,鸟嘌呤核苷更容易被吸收所致。 但是研究显示,葡萄酒与高尿酸无明显相关性,不增加痛风危险。每日饮葡萄酒可使尿酸保持低水平。据推测,这可能与葡萄酒中的抗氧化剂有关,或是因为饮葡萄酒者更重视健康饮食,从而降低了酒精的毒性。 本版已列入卫生部、科技部、中国科协卫生科技进社区项目(来自健康报)
患者女性,35岁。患系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎(LN)、高血压8年,外院曾予大剂量泼尼松联合环磷酰胺治疗病情好转,近1年余长期服用泼尼松(15mg/d)。既往流产3次,分别为孕4周余、孕34周余和孕19周余,外院行胎盘病理检查示胎盘灶性梗死。 本次妊娠,于孕15周+1天在我院首次就诊,自述尿中泡沫多,余无不适。血压140/100mmHg。查尿蛋白(++),24小时尿蛋白定量1.61g;血常规、肝肾功能、补体、抗双链DNA(dsDNA)抗体正常;抗核抗体(ANA)1:320阳性(斑点型),抗SSA抗体阳性,抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白I抗体阳性。诊为“SLE、LN、抗磷脂抗体综合征”。鉴于患者病情控制较差,继续妊娠风险大,建议中止妊娠,积极治疗。充分交代病情后,患者及家属仍坚持要求继续妊娠。遂调整治疗方案为:泼尼松40mg/d共4周后缓慢减量、羟氯喹400mg/d、人免疫球蛋白每月1次静脉注射20g、阿司匹林联合低分子量肝素,以及积极降压治疗。每月随诊1次,定期评估病情活动性,并同时进行定期产科随诊。患者病情稳定,监测尿蛋白(+)~(++),胎儿发育稍迟缓。 孕28周+4天时,患者出现尿蛋白(+++),24小时尿蛋白定量>3g,无浮肿等不适症状;补体水平下降,余化验检查大致正常。考虑LN病情活动,继续妊娠风险极大。与产科、儿科等协商后,于29周+1天行剖腹产,活产1男婴送入新生儿重症监护室(ICU)。 产后,患者继续阿司匹林联合低分子量肝素治疗2周,然后长期服用阿司匹林。采用人工哺乳,加大泼尼松用量至60mg/d共4周后逐渐减量,联合环磷酰胺静脉注射治疗。 产后半年随访,患者无明显不适症状,24小时尿蛋白定量降至0.53g。其子在新生儿ICU住院7周,生长发育良好。 由上述病例可以看出,狼疮患者妊娠过程中常面临疾病活动、流产或早产等各种风险,而为控制各种异常所需药物的甄选亦应十分谨慎。为助广大医师看护此类患者顺利完成妊娠与分娩,本报特邀北京协和医院风湿免疫科及妇产科专家联合,从避孕到分娩阐述狼疮患者妊娠的5个常见问题。 问题一 处于疾病活动期的狼疮女性患者如何避孕? 避孕套最安全避孕套是狼疮患者首选避孕工具,无论男用还是女用避孕套都是安全有效的避孕方法。 慎重使用口服避孕药有文献报告,口服避孕药可增加狼疮患病风险并可导致狼疮患者疾病(尤其是LN)活动的发生。此外,狼疮患者(尤其是抗磷脂抗体阳性者,约50%的狼疮患者该抗体阳性)血栓栓塞性疾病发生率较高,而含雌激素的口服避孕药可使血栓栓塞性疾病的发生率升高。故狼疮患者应谨慎使用口服避孕药。 狼疮多发生于青春期和育龄期女性,故推测性激素可能在狼疮发病过程中起重要作用。美国一项全国性研究(SELENA)评估了雌激素在狼疮患者中的安全性。183例病情稳定的绝经前狼疮患者(抗心磷脂抗体阳性或狼疮抗凝物滴度中度升高者除外)被随机分为口服含低剂量雌激素的口服避孕药组与安慰剂组,共计1年。结果显示,口服避孕药组患者的狼疮活动或严重狼疮活动并未增加,而安慰剂组却有更多的LN活动。但SELENA的试验结果并不意味着所有狼疮女性均可使用口服避孕药。对于病情不稳定、处于抗磷脂抗体所致高凝状态、伴肾病综合征或既往有血栓形成史的女性,应禁用口服避孕药。 单一孕激素避孕应预防骨质疏松在禁用口服避孕药的几十年中,妇产科和风湿免疫科医师对此类患者尝试应用了单一孕激素避孕的方法并积累了一定经验。鼠模型研究显示,孕激素对狼疮活动无不良影响。但由于有突破性出血的问题,女性对口服黄体酮的接受程度较差。 Depo-progesterone是一种长效孕酮,使用简便(每3个月注射1次),但长期使用具有增加骨质疏松的风险,美国食品与药物管理局(FDA)建议使用该药不应超过2年。当狼疮患者使用depo-progesterone超过2年后,则每年应进行骨密度检查以监测是否有骨量减少,并应补充维生素D和钙剂。 宫内节育器的应用经验较少由于老一代宫内节育器(IUD)可增加感染风险,故狼疮患者使用IUD的经验有限。 对于仅有一个性伴侣且除小剂量泼尼松外没有使用其他免疫抑制剂的狼疮女性,可使用新一代IUD。但有报告显示,在放置IUD后,患者可出现严重狼疮活动,且在取出IUD前疾病持续活动不缓解。 问题二 何时是狼疮患者的最佳妊娠时机? 问题三 狼疮患者妊娠期间及哺乳期可使用哪些药物? 多数狼疮患者需要长期服用激素甚至免疫抑制剂以维持病情缓解,妊娠期间常有病情活动,并且停用药物可能加重病情活动。 部分药物有明确致畸作用,禁用于妊娠;部分药物有潜在致畸作用,须权衡母体和胎儿的风险和获益;许多药物没有明确致畸作用,可在妊娠期使用。因此,妊娠期间,狼疮患者应使用相对安全的药物,以免造成胎儿畸形。 非类固醇类抗炎药动物试验表明,非类固醇类抗炎药可导致膈疝、室间隔缺损等胎儿发育异常发生率升高。一项临床研究提示,妊娠头3个月应用阿司匹林和其他水杨酸类药物可增加膈裂发生率,但更大规模的临床研究未得出相同结论。美国与欧洲等国进行的数项、总计10万例研究对象的试验表明,妊娠早期应用阿司匹林(剂量非特异性)和非选择性环氧合酶(COX)抑制剂不增加胎儿先天畸形发生率。因此,在妊娠早、中期可继续使用非选择性COX抑制剂。 临床研究表明(研究对象超过1万例),在妊娠中后期服用60~80mg/d阿司匹林对胎儿肾功能、凝血功能、肺动脉、动脉导管均无任何影响。但选择性COX抑制剂的安全性则缺乏有力的数据支持,妊娠期间应尽量避免使用。 糖皮质激素在各种剂型的激素中,泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙在胎盘内可被转化为无活性物质,仅有不到10%的活性药物进入胎儿血循环,理论上不足以产生不良反应;倍他米松和地塞米松不易被胎盘代谢,可能干扰胎儿生长和脑发育。临床研究表明,妊娠早期使用氢化可的松或泼尼松者子代唇裂发生率增加(自0.1%升至0.3%~0.4%),但总发病率很低。总体认为,糖皮质激素并不具有致畸作用。 当激素用量超过泼尼松10mg/d时,可能增加先兆子痫、妊高症、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破发生率。激素对胎儿宫内发育的影响仍存争议,大剂量激素可能导致新生儿白内障和肾上腺抑制,因此妊娠期间应尽可能维持最小剂量。长期使用激素的患者分娩时推荐使用应激剂量氢化可的松。 氯喹和羟氯喹动物试验显示,大剂量(250~1500mg/kg)氯喹对胎儿有毒性。临床研究(共计数百例研究对象)表明,妊娠早期每日应用250mg氯喹或200~400mg羟氯喹治疗并不增加先天畸形发生率,但更高剂量则存在致畸的可能性。有研究表明,妊娠期间使用羟氯喹可降低狼疮病情活动风险。 环磷酰胺妊娠期间使用各种剂量的环磷酰胺对人和各种试验动物均有明显致畸作用(Ⅲ级),因此妊娠期禁用该药。妊娠早期用药会导致脑、颜面结构、肢体、内脏器官的广泛畸形,中晚期用药则可引起胎儿生长受限、造血抑制和神经系统发育受损。妊娠前用药不增加胎儿畸形和流产发生率,停药3个月后可妊娠。 甲氨蝶呤和来氟米特两者干扰叶酸代谢,影响中枢神经系统和骨骼发育,禁用于妊娠期。甲氨蝶呤停药3个月以上可妊娠;因存在肠肝循环,来氟米特的排泄期长达2年,服用考来烯胺可缩短至6个月。 硫唑嘌呤动物试验表明,4~13倍治疗量的硫唑嘌呤可导致胎儿骨骼缺陷和多种畸形;但临床研究显示,硫唑嘌呤并不会引起胎儿先天畸形增加和儿童期免疫功能异常。 研究示,当硫唑嘌呤使用剂量超过2mg/(kg·d)时,胎儿可出现一过性无症状染色体异常、一过性淋巴细胞减少及严重免疫和骨髓抑制。因此,在妊娠期可应用硫唑嘌呤,但不应超过上述剂量(Ⅱ级)。 吗替麦考酚酯非对照的临床分析发现,应用吗替麦考酚酯治疗的妊娠患者流产率达26.3%,活产胎儿中先天畸形率高达47.6%,故禁用于妊娠女性(Ⅲ级)。妊娠前应停药至少6周(Ⅳ级)。 环孢素动物试验表明,环孢素10mg/(kg·d)的剂量对胎儿无影响,而25~100mg/(kg·d)则可能出现胚胎毒性。 在临床试验中,环孢素治疗组胎儿先天畸形、早产和低体重发生率与普通人群无差异;但在出生后1~12年,16%的儿童会出现早熟和智力发育迟缓。因此,推荐在妊娠期间维持使用环孢素A的最低有效剂量(Ⅰ级)。 生物制剂动物试验未发现生物制剂具有胚胎毒性或致畸性,但目前有关抗肿瘤坏死因子拮抗剂和抗CD20抗体等生物制剂在妊娠期使用安全性的数据仍缺乏,因此推荐妊娠前停用此类药物。 哺乳期用药激素在乳汁中分泌量极少,哺乳期间使用中等量激素是安全的(Ⅱ级)。如果用量大于40mg/d,则推荐服药4小时后再哺乳。目前尚缺乏地塞米松和倍他米松相关研究数据。 多数非类固醇类抗炎药、氯喹和羟氯喹在乳汁内的含量很少,哺乳期用药未发现明确不良反应。环磷酰胺可经乳汁分泌,有报告提示其可抑制婴儿造血功能,因此不推荐哺乳期使用。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环孢素在哺乳期的安全性未达成共识。来氟米特、吗替麦考酚酯及新型生物制剂在哺乳期用药的影响尚不明确。 问题四 狼疮患者妊娠期间常见并发症有哪些? 妊娠期间,患者容易出现狼疮复发,且难以与妊高症,溶血、肝酶升高及血小板减少(HELLP)综合征相鉴别,需要临床医师认真对待。 控制妊娠期高血压因妊娠停用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)及妊娠水钠潴留的缘故,妊娠后期易出现高血压。鉴于胎盘供血问题,妊娠患者的血压控制目标可放宽至140/90mmHg以下。 襻利尿剂可以降低血管灌注而影响胎盘供血,应避免使用,但可以应用噻嗪类利尿剂。考虑到妊娠安全性,常选择非内科常规降压药物作为妊娠期降压用药,如拉贝洛尔、肼苯哒嗪和甲基多巴等。 监测妊娠期狼疮肾炎LN可以和先兆子痫并存,先兆子痫的终极处理为中止妊娠,重症LN患者的最佳处理亦为中止妊娠,延迟手术可能会造成严重的后果。 妊娠期LN复发可表现为活动性尿沉渣(肾源性红细胞和管型)和尿蛋白阳性,尤其需要特别重视妊娠早中期出现的尿检异常,妊高症的尿检异常多在妊娠中后期出现。LN复发常伴补体C3和C4降低,但作为炎性反应物,在正常妊娠和先兆子痫时,C3和C4是升高的。 狼疮合并APS伴有APS的狼疮患者妊娠时,应在妊娠早期应用小剂量阿司匹林。如果患者具有不良妊娠史,如流产、先兆子痫或有证据显示胎盘供血不足,则需要应用低分子量肝素(20~30单位,每日两次)和小剂量阿司匹林。在分娩前将低分子量肝素转换为普通肝素,在分娩时或剖腹产前8小时停用肝素,避免出血。普通肝素通过阻断补体激活而具有一定的抗炎作用。 静脉应用丙种球蛋白可能具有一定疗效,可反复应用,但两次应用间隔须在1个月以上。 此类患者产后处于高凝状态,因此在产后6周内建议进行预防性肝素治疗。 许多狼疮患者在妊娠期间发病或病情加重,但有关妊娠期间狼疮活动是否更加常见的研究结果并不一致。新观点认为,妊娠期间狼疮活动可能与妊娠前停止所有治疗有关。 LN活动是妊娠禁忌证SLE可累及全身各重要器官,最常见的是LN。LN活动对母婴均有不良影响,是妊娠禁忌证,因此通常推荐在LN缓解超过6个月后开始妊娠,以避免肾炎恶化及流产或死产风险。妊娠期间应密切监测LN是否活动。 抗Ro、La抗体可致新生儿狼疮综合征狼疮患者的抗Ro和(或)抗La抗体常阳性,在妊娠16周后可通过胎盘传递给胎儿,出现母婴传播。胎儿出生后可发生新生儿狼疮综合征,表现为一过性狼疮样皮疹、完全性房室传导阻滞、血细胞减少、肝功异常等。严重并发症为先天性心脏传导阻滞(CHB),死亡率高达20%,存活者多需要置入永久性心脏起搏器。胎儿出生后6个月内母体来源的自身抗体完全降解,病情随之缓解,然而3度房室传导阻滞不可逆转。 狼疮患者产科并发症发生率高狼疮患者妊娠时高血压发生率高达25%,常导致先兆子痫、宫内发育迟滞(IUGR)等产科并发症发生率增高。部分狼疮患者合并抗磷脂抗体综合征(APS),表现为血栓、习惯性流产、宫内发育迟缓和早产。 因此,狼疮患者计划妊娠前须慎重考虑,最佳条件为:无重要脏器受累、病情稳定至少半年以上、泼尼松用量小于10mg/d、停用各种妊娠期间禁用的免疫抑制剂半年以上、肾功能正常、尿蛋白阴性(24h尿蛋白小于0.5g)、抗磷脂抗体转阴3个月以上。 狼疮患者计划妊娠前需要与风湿科医师充分沟通,在妊娠前,应完善体格检查、血压测定,以及血常规、肝肾功能、尿常规、尿沉渣、24小时尿蛋白定量、补体水平、抗核抗体[包括抗dsDNA抗体和抗可提取性核抗原(ENA)抗体]、抗磷脂抗体等实验室检查。 问题五 狼疮患者妊娠丢失或早产的风险如何,分娩方式及分娩过程有无特殊要求? 妊娠早期狼疮活动致妊娠丢失增加妊娠丢失包括流产、胎死宫内和死产。总体而言,约有20%的狼疮妊娠会发生流产和死产。流产是指妊娠28周前妊娠物的丢失,而妊娠28周后胎儿宫内死亡称为胎死宫内。有研究报告,狼疮患者在妊娠20周后的流产风险增加。妊娠丢失的两个最重要的因素是狼疮活动度增加和APS。 希腊一项研究显示,8例严重狼疮活动患者中有6例(75%)发生了胎儿丢失,而无狼疮活动者丢失率为14%,非狼疮妊娠者丢失率仅为5%。美国约翰斯·霍普金斯(JohnsHopkins)狼疮研究中心报告,狼疮活动度增加并不影响流产率,但可使死产率升高3倍。狼疮活动发生的时间影响妊娠丢失率,其中妊娠早期的狼疮活动所致危险最大。妊娠早期蛋白尿、低血小板血症和高血压分别是妊娠丢失的独立危险因素,具上述任何一种危险因素者的妊娠丢失率达30%~40%。 早产是狼疮患者妊娠期最多见并发症早产是指妊娠37周前分娩。狼疮妊娠患者早产发生率约为33%。引起早产的原因包括子痫前期、胎盘功能减退和早产胎膜早破,其中早产胎膜早破是导致狼疮患者早产的主要原因,如出现上述情况须密切监护。尽管多数早产都是自然发生,但也有部分是为了保护母亲或胎儿健康的医源性早产。 早产发生的危险因素包括妊娠前和妊娠期狼疮活动、使用大剂量泼尼松和高血压。疾病临床活动程度较高和血清学活动度较高是预测早产的两个主要因素。血清学活动是指抗dsDNA水平升高、C3或C4水平降低。约翰斯·霍普金斯狼疮研究中心报告,妊娠期狼疮活动者66%发生早产,而无狼疮活动者早产率为32%。17%的狼疮活动患者在妊娠24~28周分娩,而无狼疮活动者该发生率仅为6%。 分娩方式根据病情而定在妊娠满37周后,若患者病情稳定或轻度活动且无阴道分娩禁忌时,可阴道分娩。 当妊娠37周前出现狼疮活动时,应全面评估疾病活动程度和胎儿情况,根据病情可增加糖皮质激素用量以控制病情,如病情能获得有效控制,则可在密切监测下尽量延长孕周以增加胎儿存活可能性及减少早产儿并发症;当大剂量糖皮质激素治疗仍难以控制病情或需要加用免疫抑制剂时,可考虑终止妊娠,分娩方式宜选择剖宫产。当发生狼疮重度活动而妊娠周数尚早且胎儿存活可能性很小时,应以治疗母体疾病为主(如放弃胎儿),可考虑在病情稳定后引产经阴道分娩。
恶性肿瘤的骨骼肌肉表现已被临床所认识,我们称之为癌相关风湿综合征。恶性肿瘤与风湿表现之间的因果关系、关联的强度和时间关系比较复杂,但是风湿综合征的某些特点更易提示它与隐性恶性肿瘤相关,因此提高这方面的认识,就可能使肿瘤获得早期诊断。下面是一些具有特殊症状的风湿病:一、癌性多关节炎:特征是高龄发病;突发性不对称急性关节炎;下肢为好发部位,不累及小关节和腕关节;类风湿因子阴性;滑膜活检显示轻度不典型滑膜炎。最近一个研究发现5.8%的成人急性白血病表现有关节炎症状,关节炎症状出现在白血症确诊之前平均3.2个月。这种风湿综合征以累及不对称大关节;疼痛严重,与体征不成比例;有下背痛;对常规抗风湿药物反应不良等特点。二、肥大性骨关节炎:该综合征包括杵状指、骨膜炎和关节病,关节病表现轻重不一,从轻微的关节痛到弥散性多关节炎均可见到。肥大性骨关节病常见于转移性肺癌,预后不好。此外,在高达20%的原发性肺癌也可见到。有报道肿瘤切除后该综合征消失。病人血中VEGF水平增高,被认为是参与肥大性骨关节病发病的生长因子。三、皮肌炎:在皮肌炎和多发性肌炎病人中,肿瘤发生率增高。其中皮肌炎出现肿瘤的风险比多发性肌炎高。任何部位和类型的肿瘤都可能出现,没有一种肿瘤明显占优势。除在典型皮肌炎中出现恶性肿瘤外,恶性肿瘤在儿童肌炎,肌炎伴某些结缔病和无肌炎的皮肌炎中也有发现。肌炎病人中肿瘤发生率增高意味着肌炎诊断之后应搜索肿瘤。关于搜寻的范围及那种肌炎值得搜索尚无一致意见。四、不典型风湿性多肌痛:不典型症状对风湿性多肌痛的诊断提出了挑战,因为多种疾病可以类似风湿性多肌痛。这种风湿性多肌痛综合征偶尔可是播散性癌症的首次临床表现。不典型风湿性多肌痛的特点是:年龄小于50多;只累及一个典型部位;不对称的累及典型部位;除典型部位,还有其他关节痛;血沉小于40或大于100mm/h;用10mg强治疗后只部分改善或改善较慢。肩部和盆骨带的X片很少发现溶骨性改变,但常有提示转移癌的同位素浓集。对典型风湿性多肌痛病人是否需搜索肿瘤意见不一。在不典型风湿性多肌痛病人中癌性骨和关节受累风险很大,应特别注意。五、50岁以后出现的雷氏现象:这种雷氏现象常常伴随肿瘤。它常常是手指不对称受累,并易造成手指坏死。在这些病人中,雷氏现象常在恶性肿瘤确诊之前出现,化疗后或肿瘤切除后偶可缓解。六、干燥综合征伴随单克隆抗体:随访5年以上5~7%的干燥综合征病人出现淋巴瘤。干燥综合征病人出现淋巴瘤一般经过一个多级步骤:初期多克隆抗体生成增多,继之出现以外表正常的淋巴细胞浸润组织为特征的中间期,观察到全身淋巴腺病和一些不典型特征(假性淋巴瘤),出现单克隆蛋白。最后bcl2癌基因转位到第14对染色体的免疫球蛋白重链上,出现明显的恶性变。据此可见,某些风湿病与癌前状况相类似。癌前病变可能会持续好几年才产生明显的恶变。约50%的干燥综合征病人血清中有单克隆免疫球蛋白。单克隆抗体17-109存在于所有恶性转型的病人中,这种抗体可识别VkⅢb类风湿因子亚群。其他提示恶性变的指标有血清IgM水平减低,RF消失。最后,唇小唾液腺活检标本中出现轻链利用限制是预示淋巴瘤的一个重要信息。虽然从个案报道中可发现风湿病与肿瘤有一定关联,但一般认为在大部分病人中广泛搜索肿瘤在花费一效果上是不合算的,因而不予推荐,除非有其他证据提示病人患有肿瘤。通过病人的肿瘤史、家族肿瘤史、是否接触致癌物质和药物,所患风湿病出现肿瘤风险性的流行病资料,有无不典型的风湿病表现,是否同时存在其他伴随肿瘤综合征,以及是否存在恶性肿瘤血清标志物等方面判定评估病人有无肿瘤。