Cell:治疗糖尿病竟这么简单?规律节食有望成为FDA正式疗法 原创 2017-02-24 vironia 转化医学网 《转》译 《转》译是转化医学网原创编译类品牌栏目, 重点关注基因检测、细胞治疗、体外诊断、精准医疗等转化医学领域,旨在传递国外新技术、新动态,同时围绕这些领域的知名企业、专家观点、商业模式等也是《转》译关注的重点。 近日,美国南加州大学老年研究院院长 Valter Longo 教授团队发现禁食模拟饮食法(fasting-mimicking diet,FMD)可以促进胰腺细胞的更新与生长,促进胰岛素的生成并对小鼠模型的 1 型和 2 型糖尿病症状起到逆转作用。该研究对应的论文发表于最新的Cell杂志。 Longo教授表示,“通过调整小鼠的饮食习惯,将FMD饮食模式与正常饮食模式循环替换,在一定程度上可以引起小鼠胰岛的普通细胞发生重编程进而表达胰岛素。在一定程度上逆转小鼠模型的 1 型和 2 型糖尿病症状。”同时,研究人员同样在人类细胞模型上发现了这个现象。 普通细胞的重编程可以促进小鼠胰腺成体细胞乃至整个器官的再生,对功能损伤的细胞进行替换并加强器官功能。短期高频的FMD 节食可以帮助小鼠体内活性胰腺细胞进行修复,调节胰岛b细胞数量并促进胰岛素分泌进而平衡体内血糖水平,对 1型和2型糖尿病的预防和治疗都有一定的积极影响。 胰岛素拮抗和消耗的逆转 在1型和晚期 2 型糖尿病小鼠模型中,胰岛b细胞的数量与活性大幅降低,小鼠血糖水平极具上升。Longo 教授团队的研究表明,如果以4天作为一个循环给予小鼠FMD与正常状况的饮食,这些小鼠的糖尿病症状便会出现显著逆转。 规律的节制饮食可以帮助小鼠胰岛b细胞进行一定程度的恢复,从而在回到正常饮食状态时能够以更强的活性服务于机体,进而对小鼠的糖尿病症状起到一定的逆转作用。对于中晚期的糖尿病小鼠来说,规律性的节制饮食仍然能够给予他们不能忽视的帮助。 “间歇性的FMD饮食可以开启成年小鼠胰岛细胞基因组中某些特别基因的表达,而在正常状况下,这些基因仅表达于小鼠的胚胎时期。这些基因能够促进神经元素-3(Ngn3)的合成,进一步促进胰岛b细胞的分裂与更新。”文章的作者表示。 深入的临床研究 同样,Longo教授课题组也对人类胰岛细胞进行了深入的研究,发现在1型糖尿病患者胰岛细胞中,规律性的FMD饮食也可以增加Ngn3蛋白的表达并加速胰岛素产生。规律性的FMD饮食同样可以减轻人类的糖尿病病症。 在此之前,Longo 教授和他的同事们便发现了许多规律性FMD饮食对于健康的益处。在最新的“科学转化医学”杂志上,Longo团队对FMD 节食与癌症、糖尿病、心脏病和其他年龄相关疾病的相关性进行了具体阐述。 “既有研究已经证实规律性节食在减轻神经退行性疾病与多发性硬化症方面的潜力。同时,规律性的节食还可以在一定程度上增加癌症治疗的化疗疗效,减少内脏脂肪含量。”文章的作者表示。 “这类研究为 FDA 更大规模的临床试验提供了有利保障,模拟斋戒节食可以帮助人们恢复正常水平的胰岛素水平,进而治疗他们的糖尿病。我们希望糖尿病患者在将来的某一天可以每月用 FDA 批准的模拟斋戒饮食治疗几天,重新获得对胰岛素生产和血糖水平的主动权。” Longo 教授总结说。 古人留下的智慧 在中国,《黄帝内经》等古籍中皆对规律节食对健康的好处有过一定记载。同样在伊斯兰文明中,斋月文化也得到了一定水平的传承。在二十世纪的欧洲,德国的奥托布辛格博士甚至根据自身经历创办了一家开展禁食治疗的医院并将禁食作为一种疾病疗法。 今天,规律性节食这一人类行为的深远意义还远未被深入挖掘。主要的科学研究仍然集中在节食与肥胖、糖尿病与高血压等常见疾病的相关性上。或许我们的身体更加适应文明早期食不果腹甚至靠天吃饭的岁月,肥胖以及三高等健康问题或许正时农业社会为人类带来充足食物同时消极一面。 参考资料: 1. Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven β-Cell Regeneration to Reverse Diabetes DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.01.040 2. 《Cell》发布里程碑成果:控制饮食真正实现逆转糖尿病(生物通)
Cell刊发新研究:逆转衰老真的实现了2017-01-04 Weintraub环球科学ScientificAmerican我们也许可以通过逆转因衰老而改变的基因活性来减缓衰老进程,甚至逆转衰老。这项研究的可行性已在小鼠身上得到验证。值得注意的是,人类的衰老也存在同样的基因活性改变。撰文Karen Weintraub翻译张珂审校房苑根据近期发表在《细胞》(Cell)上的一项工作,索尔克生物研究所(Salk Institute for Biological Studies)的研究人员通过调节一些关键基因的表达水平,成功诱导分化后的成熟细胞成为胚胎类似细胞,实现了体外逆转小鼠和人类细胞的衰老状态。此外,研究人员还证实这一方法可以延长早衰小鼠的寿命,促进中年小鼠的损伤修复。目前,学界的一种观点是衰老是一个表观遗传状态变化的过程,这些变化可以使基因表达更加活跃或受到抑制。索尔克生物研究所的研究人员的工作无疑给这一观点增添了新的证据。在细胞的生命周期中,基因活性不是一成不变的,而是受到多种因素的调节。对于人类来说,可能改变基因活性的因素有:吸烟、污染或者其他环境因素。随着基因活性改变的不断积累,我们的肌肉不再发达,思维逐渐变缓慢,同时我们也更容易受疾病的侵害。Juan Carlos Izpisua Belmonte是索尔克生物研究所基因表达调控方面的专家,是上述工作的通讯作者。他认为:“衰老是一个可塑性很高的过程,我们甚至可以操控这一过程。”他们的研究也表明,伴随衰老而产生的一些基因活性改变是可能被逆转的,而且他们的方法可能最终能够用于人类衰老的逆转。简单地说,Belmonte的研究组通过短暂激活四个基因的表达,使成熟细胞重编程为胚胎干细胞,从而让细胞重新进入年轻状态。他们在小鼠体内激活的这四个基因被称为“山中因子”(Yamanaka factors),因其发现者为山中伸弥而得名,山中伸弥被授予2006年的诺贝尔生理学或医学奖,以表彰他发现这四个基因具有细胞重编程能力的杰出贡献。Belmonte研究组的工作表明,短暂激活这四个基因的表达可以使中年小鼠受损的肌肉和胰腺恢复到年轻状态,还可以使患有早衰症的小鼠寿命延长30%(早衰症会加速儿童的衰老)。由于山中因子的作用是改变基因的表观遗传状态,因此一些科学家认为,Belmonte的研究为“衰老是一个表观遗传变化的过程”这一观点提供了进一步的证据。David Sinclair是哈佛大学研究衰老的遗传学家,他没有参与Belmonte的研究,但他表示:“我认为表观遗传重编程是逆转衰老的最根本方法,我的实验室的很多研究表明衰老的许多表征由表观遗传改变引起。”目前,Sinclair的实验室已经在准备一篇论文,阐明人类衰老时的表观遗传变化是由哪些因素引起的。索尔克研究所的这项研究用到的实验对象是中年小鼠。但是这项研究的第一作者Alejandro Ocampo指出:“理论上,这种表观遗传重编程应该在任何年龄的小鼠或人类细胞上都能起效,甚至是百岁老人的细胞。”他和Belmonte表示,他们会在后续的研究中提高这种方法的效率并且期望得到更好的效果。此外,他们希望将来可以用更实用的小分子来替代现在的用到的山中因子,并希望最终能够将这一方法用到人类逆转衰老上。Matt Kaeberlein是在华盛顿大学的研究衰老的分子生物学家,他表示:“其他一些研究人员之前就发现山中因子可以使细胞恢复到年轻状态,所以从这一层面上说,索尔克的研究成果并不意外。”但是Kaeberlein同时强调:“在Belmonte之前,没有任何研究表明山中因子的短暂表达可以在动物模型中治疗与衰老相关的疾病,因此这一点才是Belmonte这项工作最重要的意义。”Kaeberlein说:“Belmonte的研究表明,衰老可能不仅能够被延缓,甚至可以被逆转。这一点非常重要,因为它意味着老人的机体功能有望恢复到青春状态。可以想象,相比于改变每一个细胞的基因,直接改变个体表观遗传组的方法更加实际。”此外,Kaeberlein还提到,这项新研究所观察到的现象,和丧失功能的衰老细胞被清除后的效果类似。Kaeberlein表示:“Belmonte的工作可能使得衰老细胞凋亡,也可能对其实行了重编程,究竟是哪一种我们目前还不清楚。”Manuel Serrano是西班牙马德里国家癌症研究中心的一名研究衰老的专家,他没有参与这项新研究,但是非常欣赏这项研究。他在电子邮件里写道:“我完全赞同这项研究的结论。这项研究指出表观遗传变化确实是导致衰老的部分原因,而且重编程能够改正这些表观遗传上的错误。这将成为未来抗衰老研究发展的基础。”索尔克的这项研究同时表明他们对于表观遗传状态的调控是一个非常精细的过程,一旦调控过度便可能导致可怕的后果。研究者发现,当用山中因子长期处理小鼠时,有些小鼠体内产生肿瘤,不到一周便死亡。而当研究者把处理时间从7天降低到2天时,小鼠就可以明显从这种处理中受益。Sinclair认为这个现象应该给想要延长人类寿命的人带来警示。Sinclair说:“我们就像是在玩火,因为表观遗传调控的尺度难以把握,这也使得索尔克的这项研究难以转化成监管机构批准的抗衰老药物。因此Sinclair认为:“接下来的十年我们需要弄明白:怎样才能使细胞重编程恰到好处,使之恢复到年轻状态但又不会恢复到胚胎干细胞阶段(有无限分裂能力)从而形成肿瘤。”老的肌肉细胞又一次变得年轻。左图为来自中年小鼠的肌肉细胞,修复机能受损。右图同来自中年小鼠,但接受了处理,肌肉细胞的修复能力增强。图片来源:Salk InstituteSinclari和Kaeberlein都表示,他们希望Belmonte的实验室能够证明普通的小鼠经过同样的基因表观遗传状态改变可以存活更长时间,而不仅仅是治疗衰老相关的疾病。和其他研究抗衰老的研究者们一样,Belmonte表示他研究衰老起初是为了延长人类的“健康期”,也就是一个人一生中健康生活的时长。而延长“寿命”,即一个人活着的时长,这样的目标则需要更长的时间和更多的努力去实现。事实上,大多数人在过了中年以后都会不幸患上因衰老而产生的疾病,包括心脏病、癌症、阿尔茨海默病等。因此,Ocampo认为:“其实重要的并不是我们能活多少年,而是我们余生的生活质量能否得到保障。”Belmonte表示,目前他的团队正在研究衰老过程是在身体各组织同时发生,还是由某些组织或器官调节着衰老这个过程,当行使调节功能的组织机能受损时,整个生物体就开始衰老。他们认为,下丘脑可能对衰老起一定的调节作用。目前普遍认为,下丘脑是调节内脏活动和内分泌活动的较高级神经中枢,它控制着激素分泌,体温调控,情绪变化,饥饿感知和昼夜节律等。还有一些其他的方法被发现可能有抗衰老效果。比如限制饮食、服用雷帕霉素(rapamycin)和联体结合(parabiosis,一种使年轻小鼠与老年小鼠血液循环系统相沟通的实验手段)。Keaberlein说:“这些多样化的抗衰老策略表明,衰老的机制可能不是单一的,因此我们需要同时运用多种互补方法来延长人类的寿命。”Sinclair还提到,研究者发现高浓度的白藜芦醇(一种在红酒中发现的物质)似乎有抗衰老的功效,它能够延缓表观遗传状态改变,并且保护细胞不受表观因子的损害。以上这些方法确实可以逆转衰老的一些表征,比如说肌肉萎缩。但是停止运用这些方法以后,衰老会继续发生。然而,Sinclair告诉我们,Belmonte研究组的工作不同于上述所有方法,理论上,Belmonte的方法可以让你在一次抗衰老因子处理后年轻十岁或二十岁。当衰老再一次来临时,你只需要再接受一次抗衰老因子处理即可。Sinclair认为,这项研究第一次给人类长命百岁的梦想带来了一丝曙光,并且他表示,他非常愿意用这一方法延长寿命,“毕竟,我这47年真如白驹过隙啊。”原文链接:https://www.scientificamerican.com/article/aging-is-reversible-at-least-in-human-cells-and-live-mice/
原创 2017-02-24 张迪 生物通 南加州大学的研究人员发布了一项具有里程碑意义的研究发现:通过为小鼠提供短暂特殊的禁食模拟饮食,促进了原本不能生成胰岛素的胰腺细胞重编程,再次产生了胰岛素,减少了I型和II型糖尿病的症状,这项研究也在来自I型糖尿病患者的培养胰腺细胞中得到了类似的结果。 这一研究成果公布在2月23日的Cell杂志上,领导这一研究的是南加州大学老年研究院院长Valter Longo,他表示,“我们的研究是将小鼠推入到了一种极端的状态,然后再令其反弹,也就是先让它们饿着,再进行喂养,这样胰腺细胞就能发生某种重编程,重启这部分之前不再工作的器官。” 禁食模拟饮食 I型和晚期II型糖尿病中,胰腺失去产生胰岛素的β细胞,导致血糖水平不稳定。这项最新研究显示,如果让小鼠每周中有四天进行禁食模拟饮食,就能显著逆转糖尿病,这样能促进健康的胰岛素产生,减少胰岛素抵抗,即使在疾病晚期,也能表现出更稳定的血糖水平。 关于禁食节食的说法由来已久,此前一些啮齿类动物和人类的相关研究表明,定期节食可以减少体内脂肪以及降低胰岛素水平,还能带来其他健康好处。在国外最为知名的间歇性禁食方法是5:2Diet,它提倡在一周中正常进食5天,在剩下的2天里,将卡路里限制在500-600。另一种较为知名的方法就是Longo教授等人发明的禁食模拟饮食(fasting-mimicking diet,FMD),即在一个月的大部分时间里,尽可能多的摄入自己想要的食物,然后连续5天每天将卡路里的摄入限制在700至1100。 Longo教授最初开发了空腹模拟饮食,是将其作为减轻压力,防止接受化疗的患者产生毒性副作用。此后研究人员逐渐发现饮食可能是一种诱导机体减慢衰老,再生新细胞来“重新启动”身体的方式。研究人员还发现在禁食模拟饮食中,三个关键基因的表达水平下降,这些基因:IGF1,TOR和PKA与应激和衰老相关。 近期Longo研究组也在Science Translational Medicine上发文,研究人员完成了一项随机临床试验,71名志愿者在3个月内遵循禁食模拟饮食,而对照组未改变自己的饮食习惯。总体来说,节食者平均减轻了2.6斤,而对照组体重保持不变。限制卡路里还能降低血压、体脂和腰围。 Longo等人指出在限制热量组中,IGF1(人胰岛素样生长因子1)含量骤降,这种激素能促进啮齿类动物和其它动物衰老,同时衰老相关疾病风险最高的受试组的代谢故障指标也有所下降,如血糖水平和总胆固醇。由此研究组认为禁食模拟饮食的方法是安全可行的,并且能有效降低与衰老相关的疾病风险。 逆转胰岛素抵抗 最新研究是以上研究的一个延续,Longo等人在分析这种饮食能否帮助患有或易患衰老相关疾病的患者时,发现IGF1,TOR和PKA三个基因表达量下降,能令细胞重编程,恢复到胚胎样状态,从而具有了产生许多不同细胞类型的潜力。 “在饥饿期间,细胞进入待机模式。之后当开始重新喂养小鼠时,我们发现看到这些胚胎样细胞开始产生β细胞,”Longo说。 研究人员利用了两种不同的糖尿病小鼠模型来研究饮食的影响。一种是携带导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺失的基因突变的小鼠,另外一种是利用化学物质处理后β细胞被破坏的小鼠。研究人员都调整了这两个模型小鼠三个周期的饮食。闻所未闻:禁食可使干细胞再生? “从医学角度来说,这些发现非常重要,因为我们已经发现至少在小鼠模型中,可以利用饮食来扭转糖尿病的症状,”Longo说,“从基础的角度来说,这些研究结果更重要,因为研究证明了可以利用饮食来重编程细胞,而不必进行任何遗传改变。”除了研究糖尿病的小鼠模型,研究人员还发现当人类胰岛细胞(来自健康供体和I型糖尿病患者)在应用禁食模拟饮食,会刺激胰岛素产生。 临床研究 Longo等人还发现在来自I型糖尿病患者的细胞中,禁食也会增加Ngn3蛋白的表达并加速胰岛素产生,此前关于饮食的研究也表明禁食能减轻神经退行性疾病多发性硬化的症状,促进癌症患者化疗的疗效,减少内脏脂肪。因此这一研究组目前正在尝试进行更多的临床实验。 “这些发现能促使FDA就禁食空腹模拟饮食治疗人类糖尿病患者进行更大规模的实验,希望能帮助这些患者产生正常水平的胰岛素,同时改善胰岛素功能。未来糖尿病患者也许可以通过FDA批准的禁食模拟饮食,每月治疗几天,重新获得对胰岛素生产和血糖的控制”,Longo说。 同时Longo也表示这些发现也有助于其它相关的疾病,“我们想逐个系统进行分析,看看这个过程对不同类型细胞的影响有多大。” 历史上的禁食疗法 在我国《黄帝内经》中曾有对食忌疗法、饥饿疗法的记载,《红楼梦》中不少情节也对禁食治病做了详细描写。现代社会中,禁食疗法始于十八世纪的欧洲。1911年,德国的奥托布辛格博士因胆囊炎和关节炎尝试了禁食,并获得疗效,而后他潜心钻研,在9年后创办了一家开展禁食治疗的医院,从此禁食成为了一种疗法。 根据禁食时间长短不同,分为间歇禁食疗法和完全禁食疗法两种。间歇禁食疗法的患者每隔几天禁食 1 天,完全禁食则以1周或更长的时间为 1个疗程。为了安全起见,完全禁食必须住院,在有经验的医护人员监护下进行。住院期间会通过检测血液、尿液来检测各种指标,也会在初期通过灌肠来解决便秘问题。 关于禁食的“奇迹”似乎真的发生过,包括皮肤病、风湿病、消化道疾病等各种疑难杂症,都有人宣称通过禁食得到了改善。不过这些病例既零零散散,又缺乏实验依据,放到今天只能当作故事听听,很难叫人真的相信。禁食可以减肥也可以治病 到了现代,虽然也有不少针对禁食疗法的研究和病例报告,但关于它可以治疗哪些具体疾病,依然没有充分验证,自然也就没有得到医学界的普遍认可。现在能够肯定的,也只是它能够用来对付单纯性肥胖、高脂血症、以及部分合并肥胖的II型糖尿病患者。
有这样一种疾病,在自然界所有动物中,只有人类会得,它就是帕金森病。此前人们一直以为,在运动过程中,大脑需要持续分泌多巴胺[1],而帕金森患者由于多巴胺能神经元受损,所以会出现运动障碍。因此,目前帕金森病的标准治疗方案,也是持续补充左旋多巴,使大脑内多巴胺维持在稳定浓度。但近日,全球顶级期刊《细胞》和《自然》杂志相继发表的两篇文章,或将颠覆我们以往的帕金森病治疗观点。首先是2018年1月31日,来自美国哥伦比亚大学Zuckerman心脑行为研究所的Rui M. Costa教授带领的团队,在《科学》杂志上发表的一篇文章。Costa教授发现,虽然多巴胺对于运动是必须的,但是多巴胺只是运动的触发器[2]。具体来说,Costa教授发现,多巴胺会在运动前大量分泌,促进运动发生。而在运动的过程中,就算没有多巴胺,运动仍旧可以持续进行。这颠覆了我们以往的观点,即运动时,我们的大脑需要持续的多巴胺分泌。其次是2018年2月1日,来自美国哈佛医学院的神经生物学教授Pascal S. Kaeser带领的研究团队,在《细胞》杂志上发表的一篇文章[3]。Kaeser教授发现,大脑内与运动相关的多巴胺能神经元在分泌多巴胺时,具有高度的时间和空间精确性。具体来说,Kaeser教授发现,与运动相关的多巴胺能神经元,在分泌多巴胺时,并不是我们以往所认为的那样,持续、缓慢、大规模地释放;而是在令人难以置信地、在极短地时间内迅速精确地将大量多巴胺一次性传递给下游神经元。这两项研究也意味着,目前帕金森病的标准治疗方案之所以会伴随着大量的副作用,可能是因为传统治疗方案使患者脑内补充了过多的多巴胺,激活了不该激活的神经元。也就是说,帕金森病的治疗或将迎来重大变革。Kaeser教授说到这里,我们可能需要简单的介绍一些多巴胺。多巴胺是我们大脑内重要的一类神经递质,负责不同神经元之间的信号传递,与爱情,快乐,欣快感等感受的传递相关,在大脑的的奖励系统中扮演着重要角色[4]。举个例子,无论是喝酒,抽烟,吸毒还是看见喜欢的人所产生的愉悦,都是由大脑内多巴胺介导的。不仅如此,大脑内的多巴胺对于运动的控制,学习以及记忆等过程也是至关重要的[4]。而帕金森患者,之所以运动缓慢,想动不能动,就是因为大脑黑质纹状体上与运动相关的多巴胺能神经元受损。长期以来,科学家一直在努力研究多巴胺能神经元损伤为什么会导致帕金森患者的运动障碍,例如僵硬,运动迟缓等等。而此前,大部分学者认为,为了正常移动,我们大脑需要将多巴胺维持在一定浓度,而帕金森患者由于多巴胺能神经元损伤,因此不能持续分泌多巴胺,所以才会出现运动障碍。学霸眼中的爱情然而,近年来的研究发现,在自主运动发生之前,多巴胺能神经元往往会出现短暂而快速激活的现象[5]。同时,帕金森患者主要的运动障碍也是无法开始运动以及运动缓慢没有活力。因此Costa教授怀疑,多巴胺能神经元的短暂激活而不是持续被激活,可能才是运动地关键。为了此,Costa教授开始了本次实验。首先,他们在小鼠脑内植入了一个复合装置,允许他们使用光遗传学手段控制并监测多巴胺能神经元的活性。在随后对小鼠的观察中,Costa教授发现,的确与之前的研究一样,小鼠在活动之前,大部分多巴胺能神经元都会出现短暂的激活。随后,Costa教授便开始探索这一短暂的激活在随后运动中的作用。通过光遗传学手段,Costa教授可以快速的打开和关闭多巴胺能神经元。结果发现,多巴胺能神经元的短暂激活对于小鼠的运动开始以及运动的活力显著相关,而与随后运动的持续状态无关。具体来说,Costa教授发现,当在小鼠处于静止状态时,如果关闭多巴胺能神经元,那么接下来小鼠几乎不会移动,或者移动速度十分缓慢。而在小鼠静止时,短暂激活多巴胺能神经元,那么小鼠接下来活动的概率就会大大增加,同时,移动速度也显著加快。更重要的是,Costa教授发现,当小鼠开始运动后,就算关闭了多巴胺能神经元,小鼠的运动也不不会受到干扰,依旧可以快速的运动并完成它们正在进行的动作。因此,Costa教授表示,“这些结果表明了,为什么多巴胺能神经元活性对于运动如此重要,它可以作为运动启动或不启动的开关。这也可以更好地解释帕金森病患者所出现的运动障碍[6]。”同时,Costa教授还认为,“由于目前临床上左旋多巴在治疗帕金森时,都是持续提高患者脑内的多巴胺浓度,而不是仅仅当患者想要移动时。因此,长期使用左旋多巴所引起的运动障碍,如无意识地运动等可能也与此相关。所以,我们的研究表明,患者在有移动欲望地情况下,再提高多巴胺,可能会更好[6]。”而显然,Kaeser教授地发现,更进一步地证明了这一观点,即运动的发生只需要多巴胺能神经元的短暂激活,而不是持续地分泌。当时,Kaeser教授只想研究大脑黑质纹状体中与运动相关地多巴胺能神经元分泌多巴胺地机制。而在使用超分辨率显微镜对多巴胺能神经元观察地过程中,Kaeser教授发现,多巴胺这种神经递质,可以在毫秒内从一个神经元精确地传递到另一个神经元,而不是缓慢、大范围的分泌。这也意味着,目前的治疗帕金森方法,可能为大脑提供了过量的多巴胺,因此激活了不应该激活的神经元,导致许多副作用。所以,未来在帕金森的治疗过程中,在患者想要运动时,精确快速提高多巴胺,可能效果会更好,副作用也更低。这样看来,FDA批准的深度脑刺激(DBS)或许是一个更好地选择[7]。当然,这还需要一系列的临床实验来验证,目前来说,帕金森患者还是需要听从医嘱,坚持服药。
有观点认为,限制热量摄入对改善健康、延长寿命有潜在的好处。最近发表于Cell Metabolism杂志的一项小型临床研究证实了这一个观点。热量限制指的是在满足必需营养物质的同时将卡路里的摄入降低30~40%。在该试验中,研究人员招募了34名平均40岁的健康人士,要求他们两年内遵循卡路里限制饮食。他们的每日热量摄入比平常减少了15%,两年后,他们减重大约18斤。不仅如此,他们体内与延缓衰老和增加寿命有关的生物标记有明显改善,比如他们的中心体温降低,血糖和胰岛素水平降低,荷尔蒙水平下降,这些指标都会减缓新陈代谢。同时,他们体内的氧化应激有明显下降,这可能与基础代谢率下降有关。当我们制造能量的时候,体内会产生代谢副产物,这些副产物叫做氧自由基,它们在体内累积会对细胞和组织造成损伤,使得更快衰老,甚至导致癌症等疾病。 美国威斯康星大学医学院与公共卫生学院副教授Rozalyn Anderson认为低卡路里的摄入促进身体更有效地利用能量,某种程度上也有利于延缓衰老。 衰老与热量摄入之间的关系已经研究了四十多年了。对于大多数动物,较低的卡路里摄入与寿命延长有关联。此次研究第一次以人类为研究对象。人类研究的结果和之前的猴子研究基本一致。 卡路里限制延缓衰老的机理可能是在个体细胞上奏效的,也可能是通过刺激神经系统影响细胞,再者或许是通过诱导身体表达保护性的激素起到好的作用。 专家建议,如果想尝试限制热量的饮食,应该要控制食物的分量,而不是食物的种类,饮食还是要遵循健康、平衡的原则。限制热量摄入的目的不是减重,而是保持这一饮食模式,以获得长期的效益。 但是Anderson则不建议人们进行热量限制,他觉得这种饮食太难坚持了。研究归研究,不是为了实践。 医牛点睛:大家不要轻易尝试卡路里限制饮食,一不小心会影响正常生活。 循证来源: Metabolic Slowing and Reduced Oxidative Damage with Sustained Caloric Restriction Support the Rate of Living and Oxidative Damage Theories of Aging, Cell Metabolism, 2018.3.22 The American Federation for Aging Research, caloric restriction
南加州大学的研究人员发布了一项具有里程碑意义的研究发现:通过为小鼠提供短暂特殊的禁食模拟饮食,促进了原本不能生成胰岛素的胰腺细胞重编程,再次产生了胰岛素,减少了I型和II型糖尿病的症状,这项研究也在来自I型糖尿病患者的培养胰腺细胞中得到了类似的结果。 这一研究成果公布在2月23日的Cell杂志上,领导这一研究的是南加州大学老年研究院院长Valter Longo,他表示,“我们的研究是将小鼠推入到了一种极端的状态,然后再令其反弹,也就是先让它们饿着,再进行喂养,这样胰腺细胞就能发生某种重编程,重启这部分之前不再工作的器官。” 禁食模拟饮食 I型和晚期II型糖尿病中,胰腺失去产生胰岛素的β细胞,导致血糖水平不稳定。这项最新研究显示,如果让小鼠每周中有四天进行禁食模拟饮食,就能显著逆转糖尿病,这样能促进健康的胰岛素产生,减少胰岛素抵抗,即使在疾病晚期,也能表现出更稳定的血糖水平。 关于禁食节食的说法由来已久,此前一些啮齿类动物和人类的相关研究表明,定期节食可以减少体内脂肪以及降低胰岛素水平,还能带来其他健康好处。在国外最为知名的间歇性禁食方法是5:2Diet,它提倡在一周中正常进食5天,在剩下的2天里,将卡路里限制在500-600。另一种较为知名的方法就是Longo教授等人发明的禁食模拟饮食(fasting-mimicking diet,FMD),即在一个月的大部分时间里,尽可能多的摄入自己想要的食物,然后连续5天每天将卡路里的摄入限制在700至1100。 Longo教授最初开发了空腹模拟饮食,是将其作为减轻压力,防止接受化疗的患者产生毒性副作用。此后研究人员逐渐发现饮食可能是一种诱导机体减慢衰老,再生新细胞来“重新启动”身体的方式。研究人员还发现在禁食模拟饮食中,三个关键基因的表达水平下降,这些基因:IGF1,TOR和PKA与应激和衰老相关。 近期Longo研究组也在Science Translational Medicine上发文,研究人员完成了一项随机临床试验,71名志愿者在3个月内遵循禁食模拟饮食,而对照组未改变自己的饮食习惯。总体来说,节食者平均减轻了2.6斤,而对照组体重保持不变。限制卡路里还能降低血压、体脂和腰围。 Longo等人指出在限制热量组中,IGF1(人胰岛素样生长因子1)含量骤降,这种激素能促进啮齿类动物和其它动物衰老,同时衰老相关疾病风险最高的受试组的代谢故障指标也有所下降,如血糖水平和总胆固醇。由此研究组认为禁食模拟饮食的方法是安全可行的,并且能有效降低与衰老相关的疾病风险。 逆转胰岛素抵抗 最新研究是以上研究的一个延续,Longo等人在分析这种饮食能否帮助患有或易患衰老相关疾病的患者时,发现IGF1,TOR和PKA三个基因表达量下降,能令细胞重编程,恢复到胚胎样状态,从而具有了产生许多不同细胞类型的潜力。 “在饥饿期间,细胞进入待机模式。之后当开始重新喂养小鼠时,我们发现看到这些胚胎样细胞开始产生β细胞,”Longo说。 研究人员利用了两种不同的糖尿病小鼠模型来研究饮食的影响。一种是携带导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺失的基因突变的小鼠,另外一种是利用化学物质处理后β细胞被破坏的小鼠。研究人员都调整了这两个模型小鼠三个周期的饮食。闻所未闻:禁食可使干细胞再生? “从医学角度来说,这些发现非常重要,因为我们已经发现至少在小鼠模型中,可以利用饮食来扭转糖尿病的症状,”Longo说,“从基础的角度来说,这些研究结果更重要,因为研究证明了可以利用饮食来重编程细胞,而不必进行任何遗传改变。”除了研究糖尿病的小鼠模型,研究人员还发现当人类胰岛细胞(来自健康供体和I型糖尿病患者)在应用禁食模拟饮食,会刺激胰岛素产生。 临床研究 Longo等人还发现在来自I型糖尿病患者的细胞中,禁食也会增加Ngn3蛋白的表达并加速胰岛素产生,此前关于饮食的研究也表明禁食能减轻神经退行性疾病多发性硬化的症状,促进癌症患者化疗的疗效,减少内脏脂肪。因此这一研究组目前正在尝试进行更多的临床实验。 “这些发现能促使FDA就禁食空腹模拟饮食治疗人类糖尿病患者进行更大规模的实验,希望能帮助这些患者产生正常水平的胰岛素,同时改善胰岛素功能。未来糖尿病患者也许可以通过FDA批准的禁食模拟饮食,每月治疗几天,重新获得对胰岛素生产和血糖的控制”,Longo说。 同时Longo也表示这些发现也有助于其它相关的疾病,“我们想逐个系统进行分析,看看这个过程对不同类型细胞的影响有多大。” 历史上的禁食疗法 在我国《黄帝内经》中曾有对食忌疗法、饥饿疗法的记载,《红楼梦》中不少情节也对禁食治病做了详细描写。现代社会中,禁食疗法始于十八世纪的欧洲。1911年,德国的奥托布辛格博士因胆囊炎和关节炎尝试了禁食,并获得疗效,而后他潜心钻研,在9年后创办了一家开展禁食治疗的医院,从此禁食成为了一种疗法。 根据禁食时间长短不同,分为间歇禁食疗法和完全禁食疗法两种。间歇禁食疗法的患者每隔几天禁食 1 天,完全禁食则以1周或更长的时间为 1个疗程。为了安全起见,完全禁食必须住院,在有经验的医护人员监护下进行。住院期间会通过检测血液、尿液来检测各种指标,也会在初期通过灌肠来解决便秘问题。 关于禁食的“奇迹”似乎真的发生过,包括皮肤病、风湿病、消化道疾病等各种疑难杂症,都有人宣称通过禁食得到了改善。不过这些病例既零零散散,又缺乏实验依据,放到今天只能当作故事听听,很难叫人真的相信。禁食可以减肥也可以治病 到了现代,虽然也有不少针对禁食疗法的研究和病例报告,但关于它可以治疗哪些具体疾病,依然没有充分验证,自然也就没有得到医学界的普遍认可。现在能够肯定的,也只是它能够用来对付单纯性肥胖、高脂血症、以及部分合并肥胖的II型糖尿病患者。
细胞衰老(cell aging)是指细胞在执行生命活动过程中,随着时间的推移,细胞增殖与分化能力和生理功能逐渐发生衰退的变化过程。细胞的生命历程都要经过未分化、分化、生长、成熟、衰老和死亡几个阶段。衰老死亡的细胞被机体的免疫系统清除,同时新生的细胞也不断从相应的组织器官生成,以弥补衰老死亡的细胞。细胞衰老死亡与新生细胞生长的动态平衡时维持机体正常生命活动的基础。一、简介细胞是生物体结构和功能的基本单位,也是生物体衰老基本单位。细胞衰老在形态学上表现为细胞结构的退行性变,如在细胞核,核膜凹陷,最终导致核膜崩解,染色质结构变化,超二倍体和异常多倍体的细胞数目增加;细胞膜脆性增加选择性通透能力下降,膜受体种类、数目和对配体的敏感性等发生变化;脂褐素在细胞内堆积,多种细胞器和细胞内结构发生退行性变。细胞衰老在生理学上的表现为功能衰退与代谢低下,如细胞周期停滞,细胞复制能力丧失,对促有丝分裂刺激的反应性减弱,对促凋亡因素的反应性改变;细胞内酶活性中心被氧化,酶活性降低,蛋白质合成下降等。二、细胞衰老的机制氧自由基学说认为细胞衰老是机体代谢产生的氧自由基对细胞损伤的积累。端粒学说提出细胞染色体端粒缩短的衰老生物钟理论,认为细胞染色体末端特殊结构-端粒的长度决定了细胞的寿命。DNA损伤衰老学说认为细胞衰老是DNA损伤的积累。基因衰老学说认为细胞衰老受衰老相关基因的调控。分子交联学说则认为生物大分子之间形成交联导致细胞衰老,也有学者认为,脂褐素蓄积、糖基化反应以及细胞在蛋白质合成中难免发生的误差等因素导致细胞衰老。细胞衰老和机体衰老是两个不同的概念,但两者有密切关系。机体衰老的基础是构成机体的细胞在整体、系统或器官水平的衰老,但不等于构成机体的所有细胞都发生了衰老。正常生命活动中细胞衰老死亡与新生细胞生长更替是新陈代谢的必然规律,也避免了组织结构退化和衰老细胞的堆积,使机体延缓了整体衰老。不同种类的细胞其寿命和更新时间有很大的差别,如成熟粒细胞的寿命仅为10余小时,红细胞寿命约为4个月,胃肠道的上皮细胞每周需要更新1次,胰腺上皮细胞的更新约需要50天,而皮肤表皮细胞的更新则大约需要1~2个月。由此可见细胞的寿命总是比人的寿命短很多。发育生物学理论认为,哺乳动物自然寿命约为其生长发育期的5~7倍。由此推论,人类完成生长发育约在20~22周岁,自然寿命应是100~150岁,但事实上大多数人都很难达到这个理论寿命。细胞衰老是机体衰老和死亡的基础。虽然,自然衰老不是疾病,但它与许多老年性疾病关系紧密。随着年龄增长,衰老机体在应激和损伤状态下,保持和恢复体内稳态的能力下降,因此罹患心血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病、自身免疫疾病和老年性痴呆等几率增大。人们往往把老年性疾病认为是衰老的必然结果,这是不够准确的,应该强调生理学衰老与病理性衰老有本质区别。生理性衰老是一个缓慢过程,生理性衰老者基本上能够老而无疾,老而不衰,甚至老当益壮。病理性衰老是指常年身体虚弱,疾病缠身,疾病促使机体加速老化。然而,当前人们对衰老生物学机制的认识尚浅,无论是生理性衰老,还是病理性衰老都是以机体细胞总体水平的衰老为基础,要阐明机体衰老的机制必须从研究细胞衰老的机制开始。尽管衰老死亡是不可避免的自然规律,但延缓衰老,尤其是努力避免病理性衰老却是可以做到的。据报道,2050年全球60岁以上老年人达到20亿,大约为总人口的20~30%。面临人口老化进程加快和人口寿命普遍提高的趋势,保障老年人享有良好的健康和较高的生活质量已成为社会科学和生命科学共同关注的重大问题。因此,开展衰老生物学和延缓衰老的研究具有重要的科学意义和社会价值。三、细胞衰老的特征研究表明,衰老细胞的细胞核、细胞质和细胞膜等均有明显的变化:①细胞内水分减少,体积变小,新陈代谢速度减慢;②细胞内大多数酶的活性降低;③细胞内的色素会积累;④细胞内呼吸速度减慢,细胞核体积增大,核膜内折,染色质收缩,颜色加深。线粒体数量减少,体积增大;⑤细胞膜通透性功能改变,使物质运输功能降低。形态变化总体来说老化细胞的各种结构呈退行性变化。衰老细胞的形态变化表现有:1、核:增大、染色深、核内有包含物2、染色质:凝聚、固缩、碎裂、溶解3、质膜:粘度增加、流动性降低4、细胞质:色素积聚、空泡形成5、线粒体:数目减少、体积增大6、高尔基体:碎裂7、尼氏体:消失8、包含物:糖原减少、脂肪积聚9、核膜:内陷分子水平1、DNA:从总体上DNA复制与转录在细胞衰老时均受抑制,但也有个别基因会异常激活,端粒DNA丢失,线粒体DNA特异性缺失,DNA氧化、断裂、缺失和交联,甲基化程度降低。2、RNA:mRNA和tRNA含量降低。3、蛋白质:含成下降,细胞内蛋白质发生糖基化、氨甲酰化、脱氨基等修饰反应,导致蛋白质稳定性、抗原性,可消化性下降,自由基使蛋白质肽断裂,交联而变性。氨基酸由左旋变为右旋。4、酶分子:活性中心被氧化,金属离子Ca2+、Zn2+、Mg2+、Fe2+等丢失,酶分子的二级结构,溶解度,等电点发生改变,总的效应是酶失活。5、脂类:不饱和脂肪酸被氧化,引起膜脂之间或与脂蛋白之间交联,膜的流动性降低。四、细胞衰老机理的不同认识1遗传学派认为衰老是遗传决定的自然演进过程,一切细胞均有内在的预定程序决定其寿命,而细胞寿命又决定种属寿命的差异,而外部因素只能使细胞寿命在限定范围内变动。有以下三种学说第一种细胞有限分裂学说L.Hayflick(1961)报道,人的纤维细胞在体外培养时增殖次数是有限的。后来许多实验证明,正常的动物细胞无论是在体内生长还是在体外培养,其分裂次数总存在一个“极极值”。此值被称为“Hayflick”极限,亦称最大分裂次数。如人胚成纤维细胞在体外培养时只能增殖60~70代。普遍认为细胞增殖次数与端粒DNA长度有关。Harley等1991发现体细胞染色体的端粒DNA会随细胞分裂次数增加而不断缩短。DNA复制一次端粒就缩短一段,当缩短到一定程度至Hayflick点时,细胞停止复制,而走向衰亡。资料表明人的成纤维细胞端粒每年缩短14~18bp,可见染色体的端粒有细胞分裂计数器的功能,能记忆细胞分裂的次数。端粒的长度还与端聚酶的活性有关,端聚酶是一种反转录酶,能以自身的RNA为模板合成端粒DNA,在精原细胞和肿瘤细胞(如Hela细胞)中有较高的端聚酶活性,而正常体细胞中端聚酶的活性很低,呈抑制状态。第二种重复基因失活学说真核生物基因组DNA重复序列不仅增加基因信息量,而且也是使基因信息免遭机遇性分子损害的一种方式。主要基因的选择性重复是基因组的保护性机制,也可能是决定细胞衰老速度的一个因素,重复基因的一个拷贝受损或选择关闭后,其它拷贝被激活,直到最后一份拷贝用完,细胞因缺少某种重要产物而衰亡。实验证明小鼠肝细胞重复基因的转录灵敏度随年龄而逐渐降低。哺乳动物rRNA基因数随年龄而减少。第三种衰老基因学说统计学资料表明,子女的寿命与双亲的寿命有关,各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命,成人早衰症病人平均39岁时出现衰老,47岁生命结束,婴幼儿早衰症的小孩在1岁时出现明显的衰老,12~18岁即过早夭折。由此来看物种的寿命主要取决于遗传物质,DNA链上可能存在一些“长寿基因”或“衰老基因”来决定个体的寿限。研究表明当细胞衰老时,一些衰老相关基因(SAG)表达特别活跃,其表达水平大大高于年轻细胞,已在人1号染色体、4号染色体及Ⅹ染色体上发现SAG。用线虫的研究表明,基因确可影响衰老及寿限,Caenrhabditis elegans的平均寿命仅3.5天,该虫age-1单基因突变,可提高平均寿命65%,提高最大寿命110%,age-1突变型有较强的抗氧化酶活性,对H2O2、农药、紫外线和高温的耐受性均高于野生型。对早衰老综合症的研究发现体内解旋酶存在突变,该酶基因位于8号染色体短臂,称为WRN基因,对AD的研究发现,至少与4个基因的突变有关。其中淀粉样蛋白前体基因(APP)的突变,导致基因产物β淀粉蛋白易于在脑组织中沉积,引起基因突变。2差错学派细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环境的损伤作用后,因缺乏完善的修复,使“差错”积累,导致细胞衰老。根据对导致“差错”的主要因子和主导因子的认识不同,可分为不同的学说,这些学说各有实验证据。有以下七种学说第一种代谢废物积累学说细胞代谢产物积累至一定量后会危害细胞,引起衰老,哺乳动物脂褐质的沉积是一个典型的例子,脂褐质是一些长寿命的蛋白质和DNA、脂类共价缩合形成的巨交联物,次级溶酶体是形成脂褐质的场所,由于脂褐质结构致密,不能被彻底水解,又不能排出细胞,结果在细胞内沉积增多,阻碍细胞的物质交流和信号传递。最后导致细胞衰老。研究还发现老年性痴呆(AD)脑内的脂褐质、脑血管沉积物中有β-淀粉样蛋白,因此β-AP可做为AD的鉴定指标。第二种大分子交联学说过量的大分子交联是衰老的一个主要因素,如DNA交联和胶原胶联均可损害其功能,引起衰老。在临床方面胶原交联和动脉硬化、微血管病变有密切关系。第三种自由基学说自由基是一类瞬时形成的含不成对电子的原子或功能基团,普遍存在于生物系统。其种类多、数量大,是活性极高的过渡态中间产物。如O2ˉ··、OH·和各类活性氧中间产物(reactive oxygen metabolite ROM),正常细胞内存在清除自由基的防御系统,包括酶系统和非酶系统。前者如:超氧化物歧化酶(SOD),过氧化氢酶(CAT),谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX),非酶系统有维生素E,醌类物质等电子受体。机体通过生物氧化反应为组织细胞生命活动提供能量,同时在此过程中也会产生大量活性自由基。自由基的化学性质活泼,可攻击生物体内的DNA、蛋白质和脂类等大分子物质,造成损伤,如DNA的断裂、交联、碱基羟基化。蛋白质的变性而失活,膜脂中不饱和脂肪酸的氧化而流动性降低。实验表明DNA中OH8dG随着年龄的增加而增加。OH8dG完全失去碱基配对特异性,不仅OH8dG被错读,与之相邻的胞嘧啶也被错误复制。大量实验证明实,超氧化物岐化酶与抗氧化酶的活性升高能延缓机体的衰老。Sohal等人(1994、1995),将超氧化物岐化酶与过氧化氢酶基因导入果蝇,使转基因株比野生型这两种酶基因多一个拷贝,结果转基因株中酶活性显着升高,平均年龄和最高寿限有所延长。第四种体细胞突变学说认为诱发和自发突变积累和功能基因的丧失,减少了功能性蛋白的合成,导致细胞的衰老和死亡。如辐射可以导致年轻的哺乳动物出现衰老的症状,和个体正常衰老非常相似。第五种DNA损伤修复学说外源的理化因子,内源的自由基本均可导致DNA的损伤。正常机体内存在DNA的修复机制,可使损伤的DNA得到修复,但是随着年龄的增加,这种修复能力下降,导致DNA的错误累积,最终细胞衰老死亡。DNA的修复并不均一,转录活跃基因被优先修复,而在同一基因中转录区被优先修复,而彻底的修复仅发生在细胞分裂的DNA复制时期,这就是干细胞能永保青春的原因。第六种端粒学说染色体两端有端粒,细胞分裂次数多,端粒向内延伸,正常DNA受损。第七种生物分子自然交联说该学说在论证生物体衰老的分子机制时指出:生物体是一个不稳定的化学体系,属于耗散结构。体系中各种生物分子具有大量的活泼基团,它们必然相互作用发生化学反应使生物分子缓慢交联以趋向化学活性的稳定。随着时间的推移,交联程度不断增加,生物分子的活泼基团不断消耗减少,原有的分子结构逐渐改变,这些变化的积累会使生物组织逐渐出现衰老现象。生物分子或基因的这些变化一方面会表现出不同活性甚至作用彻底改变的基因产物,另一方面还会干扰RNA聚合酶的识别结合,从而影响转录活性,表现出基因的转录活性有次序地逐渐丧失,促使细胞、组织发生进行性和规律性的表型变化乃至衰老死亡。生物分子自然交联说论证生物衰老的分子机制的基本论点可归纳如下:其一,各种生物分子不是一成不变的,而是随着时间推移按一定自然模式发生进行性自然交联。其二,进行性自然交联使生物分子缓慢联结,分子间键能不断增加,逐渐高分子化,溶解度和膨润能力逐渐降低和丧失,其表型特征是细胞和组织出现老态。其三,进行性自然交联导致基因的有序失活,使细胞按特定模式生长分化,使生物体表现出程序化和模式化生长、发育、衰老以至死亡的动态变化历程。注:本文内容来自网络。
引言近日,一组来自瑞士巴塞尔大学和苏黎世大学的研究团队在国际期刊《Cell Metabolism》上面发表一篇文章,显示人体能量工厂线粒体也受到生物钟的控制,而介导线粒体分裂及融合的关键基因DRP1的磷酸化在线粒体生物节律调控中其中关键作用。另外,一组来自法国的科学家最近在国际期刊《PLoS Biology》上面发表一篇研究表明线粒体的实际温度接近50℃,远超身体常温,让人非常意外。 熬完一夜之后,接下来一两天肯定是无精打采,除了头晕脑胀以外,无力,连走路都没有力气貌似也是经常现象。 不用多言,很多人都有过这样的经验。 但是,这是什么原因呢? 最新的研究显示这可能与人类细胞中的能量工厂-线粒体有关系。▲瑞士巴塞尔大学和苏黎世大学的研究团队在国际期刊《CellMetabolism》上面发表的文章(图片来自CellPress) 近日,一组来自瑞士巴塞尔大学和苏黎世大学的研究团队在国际期刊《Cell Metabolism》上面发表一篇文章,显示人体能量工厂线粒体也受到生物钟的控制,而介导线粒体分裂及融合的关键基因DRP1的磷酸化在线粒体生物节律调控中其中关键作用【1,2】。 因此,你一熬夜,自然就打破了线粒体固有的生物节律,导致其分裂及融合异常,这进一步造成了合成生命能源ATP的异常,没有ATP就自然没有了能量,故而熬夜之后感觉浑身乏力,就像满屏的广告说的“感觉肾被掏空了一般”。线粒体温度高达50℃ 既然是说人类的能量工厂-线粒体,那就先来看一篇法国科学家在国际期刊《PLoS Biology》上面发表的一篇有意思的发现(实际上,这篇文章早在去年五月就刊登在了生物预印网站bioRxiv上面)【3】。 什么发现呢? 众所周知,人体的温度是37℃,而他们发现人体中的线粒体的温度竟然高达50℃,不得不说还是让人大吃一惊,要知道人体中的细胞都含有相当多的线粒体,五十几度不怕把细胞烫坏吗?▲瑞士巴一组来自法国的科学家团队发现线粒体的温度接近50℃,最近发表在国际期刊《PLoS Biology》上面 要知道,平常我们测量人体温度,也就是拿个温度计测量口腔、腋下或者肛门的温度,得出37℃的结论。 然而,实际上,体内的温度可能在各个器官在不同状态下也许有一定的差距,比如你要是喝下一瓶二锅头,那是不是瞬间就能感觉到胸中的热量,“胸膛里面燃起一把烈火”,作家们经常这样写道文中人物喝完烈酒之后。 关键是,线粒体这么小,又在细胞里面,并且数量多得数不过来,那怎么测量它们的温度呢?▲线粒体的模样,左边是模式图,右边是电子显微镜观察下的线粒体形态(图片来自网络) 因此研究人员应用了一种新方法,即采用了一种能够根据所处环境温度发生改变的染料来进行研究,这种名为Mito-Thermo-Yellow的染料能够与靶点相结合,随着周围温度的上升其会慢慢失去荧光,当对细胞中的线粒体进行研究时,研究者发现,这种新方法就能够用来准确测定线粒体的温度。线粒体的昼夜节律 我国自古就重视人体各个器官的节律,比如古人认为心、肝、脾、胃、肾等人体重要器官都具有自己的最佳工作时间。 到了现代,科学家们也一样,苦苦追寻组织细胞随着昼夜时间不断变化的规律,而人体中的许多分子或者代谢产物是否也呈现出时间规律呢? 这正是这支来自瑞士的研究团队最开始要研究的,他们采用代谢组学来研究体内的各种代谢物是否也有随着时间的变化而变化,结果有许多物质比如氨基酸类、肽段、糖类物质等等均显示出了时间规律(如下图)。▲线粒体细胞中的一些氨基酸类、短肽类、糖类物质以及维生素等均表现出时间规律,其含量随着时间的变化而呈现出波形规律(图片来自CellPress) 研究者们甚至发现细胞的能量物质三磷酸腺苷ATP竟然也有时间规律,也会受到生物钟的调控。 那么,问题又来了,是什么原因导致细胞中的这些代谢物质(包括ATP在内)具有这种随着时间而变化的规律呢? 研究者们把注意力放到了线粒体上面,因为线粒体是制造三磷酸腺苷ATP的中心,既然ATP受到生物钟的调节,那么,线粒体是不是也有可能受到生物钟调节呢? 果不其然,研究者们进一步研究发现,线粒体也受到生物钟的调节,其在一定时间内也随着时间的变化而变化。▲细胞中的ATP随着时间的变化,各个时间段的含量也不相同,但是具有规律可循(左图);而细胞中的线粒体也一样,同样随着时间(40小时)的不同而出现有规律的起伏变化(右图)(图片改编自CellPress) 既然线粒体也受到生物钟调节,那么,生物钟是如何调节线粒体的呢? 原来,线粒体之间可以融合也可以分开,处于分裂-融合的动态平衡之中。线粒体的分裂在真核细胞内经常发生,即使是在不再分裂的细胞内,线粒体为了填补已老化的线粒体造成的空缺也需要进行分裂。而线粒体的融合也是细胞中的基本事件,对线粒体正常功能的发挥具有非常重要的作用,人类细胞需要通过线粒体融合的互补作用来抵抗衰老。若是这一分裂-融合的动态平衡受到干扰,可能会导致健康问题。 因此,生物钟通过调节线粒体的分裂-融合来达到控制线粒体多寡的目的,这样一来,细胞中的能量物质ATP也会随着线粒体的多寡而含量不同,从而能够有规律地调控ATP的多少,而ATP又是细胞活动的动力,代谢产物的产生需要依赖ATP,因此,ATP的规律变化也会让代谢产物出现规律性变化。 因此,生物钟通过调节线粒体的分裂-融合来调控细胞的能量代谢。 科学家们进一步发现,线粒体分裂-融合周期与一种名为DRP1的裂变蛋白息息相关,而DRP1则与内部生物钟同步,节律调节决定了线粒体在什么时候产能,产多少能。 “在一天之中不同时间段线粒体网络具有不同定制模式,相应地,这些小细胞器(线粒体)就会影响细胞的能量分配,”这篇《Cell Metabolism》文章的通讯作者Anne Eckert教授解释道。 研究人员还发现,如果生物钟受损,线粒体网络就会失去节奏,导致细胞整体产能下降。类似地,用药物或遗传手段损害DRP1裂变蛋白也会扰乱产能节奏,反过来影响生物钟的节奏。 因此,这项发现不仅是机体代谢与生物钟之间存在联系的又一例证,并且将为许多生物钟受损和线粒体功能受损疾病的新疗法开发提供一丝线索。 所以,还是不要熬夜,一旦熬夜就打破了线粒体的昼夜生物节律,造成能量供应失衡(难怪熬完夜之后感觉浑身无力,你需要能量的时候,线粒体不会给你供能了,因为它们的规律因熬夜已被打乱),进一步导致体内代谢异常。久而久之,就会“感觉肾被掏空了一样”,长此以往,身体健康必然出现大问题。参考资料:1. Circadian Control of DRP1 ActivityRegulates Mitochondrial Dynamics and Bioenergetics.2018.2. https://www.sciencedaily.com/releases/2018/03/180306093116.htm3. Mitochondria are physiologically maintainedat close to 50 °C.2018.
由蒙特利尔大学的Michel Desjardins博士和蒙特利尔神经学研究所的Heidi McBride博士领导的科学家团队发现和帕金森综合症相关的两个基因是免疫系统的关键调控因子。这为帕金森氏病可能是自体免疫性疾病提供了直接的证据。相关研究6月23日在线发表在Cell上。帕金森氏病与遗传因素有一定关系,分常染色体显性遗传和隐性遗传两种类型。其中常染色体隐性遗传早发性帕金森综合症有三种基因型,分别是PINK1,Parkin和DJ-1。基因突变不只见于家族性帕金森病,散发性帕金森病种也存在PINK1 和Parkin的基因突变。发生在帕金森病中的神经退化通常是被认为的线粒体功能障碍引起的,之前发表在Cell Death & Disease文章(详细)则是认为其是由于细胞中的内质网应激。同样是PINK1 和Parkin基因的突变,在这篇Cell新发表的文章中被证实参与免疫系统的作用。PINK1 和Parkin失调导致抗原的呈递利用细胞和小鼠的模型,研究团队表明由这两个基因产生的蛋白,称为PINK1 和Parkin,对于细胞防止免疫系统的检测和攻击是必需的。当PINK1 和Parkin功能失调时(这是在部分帕金森患者出现的状况),细胞将在其表面呈递来源于线粒体的部分蛋白作为抗原。这些抗原在细胞表面的存在导致了被称为T细胞的免疫细胞的激活。这些T细胞可以进入大脑,有能力摧毁在表面上展示线粒体抗原的细胞。帕金森是由于大脑中产生多巴胺的神经元的死亡所引起的。由于PINK1和Parkin基因的功能失调而过度活跃的免疫系统可以解释为什么在帕金森氏症患者的多巴胺神经元死亡。这表明,帕金森可能是许多自身免疫性疾病包括多发性硬化症,1型糖尿病,类风湿性关节炎和红斑狼疮等中的一种。自身免疫性疾病是指机体自身免疫系统攻击健康细胞。自身免疫系统攻击引起帕金森氏病研究人员怀疑线粒体——细胞内负责生产能量和其他代谢产物的细胞器,在帕金森中发挥作用。人们普遍认为,线粒体在帕金森患者中受损,导致破损线粒体的毒性积聚,最终导致神经元死亡。然而,尽管这有效地发生在动物模型中,却一直难以提供证据来表明。文章的第一作者Diana Matheoud博士说:“临床医生已经表明在帕金森患者的大脑中免疫系统是激活的。我们的研究演示了免疫系统的攻击可能是负责疾病过程中多巴胺神经元的破坏。目前我们正测试在小鼠中是否是自体免疫机制导致了多巴胺神经元的损失,以及发展体系来扩大我们对人类神经元的研究。”McBride说:“抗原呈递不被认为在帕金森的疾病中发挥直接作用。虽然大多数实验室都遵循‘有毒的线粒体’模型的线索,我们的路径导致我们从一个不同的角度观察帕金森氏病。我们的方法集中在免疫系统,这带领我们走了一条不同的道路,让我们能够观察到自身免疫可能在疾病的进展中发挥了重要作用。”该机理的发现可以为开发药物提供依据现在,两个关键基因参与帕金森氏病和自身免疫性机制病理的联系已经建立了,下一步是开发药物,限制线粒体抗原的表达。值得注意的是,线粒体抗原的机制,提出涉及囊泡形成的过程中(最初由McBride组所描述),为开发新的药物来阻止这个过程的发展提供了分子靶点。Desjardins说:“研究人员的研究结果也可能会导致对于其他疾病更好的治疗。我们认为,我们的研究是范式的转化,因为我们已经确定了一种新的生物途径,这种途径将线粒体关联到帕金森疾病中的免疫机制。这将为使用基于免疫系统的调节的疗法创造了可能。有趣的是,PINK1和Parkin在限制线粒体抗原的表达方面所起的作用不仅可以调节影响帕金森综合症的过程,也可能影响其他自身免疫性疾病如糖尿病、狼疮、原发性胆汁性肝硬化,其中已被观察到和线粒体抗原表达相关。”前太平洋帕金森研究中心的主任,英属哥伦比亚大学的Jon Stoessl教授评论说:“这篇文章表明了一种全新的机制,隐性的、遗传的突变可能导致神经退行性疾病。在帕金森氏病中炎症所潜在的作用已经引起了很大兴趣。Parkin和PINK1以往的研究主要集中在对线粒体基本功能的阻断上。现在的研究结果表明帕金森综合症和自体免疫疾病可能是相关的,他们提出了一个完全新的方法来发展靶向治疗。我们应该记得这还是帕金森氏病的部分原因,显性遗传性和散发性疾病的关系还有待确定。”
我们都知道,减肥需要控制进食和增加运动。既不愿节食又懒得运动,那就只有靠减肥手术了。减肥手术的目的主要是限制胃容量,不过Cell Metabolism杂志上的最新研究表明,减肥手术通过改变肠道菌起到减重的效果。由此看来,靶标肠道菌群有望成为更简单也更安全的减肥途径。文献来源:Roux-en-Y Gastric Bypass and Vertical Banded Gastroplasty Induce Long-Term Changes on the Human Gut Microbiome Contributing to Fat Mass Regulation. Cell Metabolism研究人员发现,两种减肥手术(Roux-en-Y胃旁路术和胃绑带术)会导致类似的微生物组重塑,而且这种改变能够维持十年之久。将这样的肠道菌植入小鼠,可以有效减少其脂肪量,增强碳水化合物的利用。这些发现有助于人们探索取代减肥手术的益生菌疗法。减肥手术是减轻体重的有效方式,但它的功效还不止于此。举例来说,减肥手术会影响机体的代谢和消化系统,往往能改善甚至治愈患者的糖尿病。而这种效果似乎与肠道微生物组有关。瑞典哥德堡大学的Fredrik Bckhed和同事对14名接受了减肥手术(Roux-en-Y胃旁路术或胃绑带术)的女性进行了九年多的跟踪研究。这些女性在手术后体重显著减轻,不过她们仍然较胖,平均体重指数(BMI)差不多为32。研究人员测序了这些患者的肠道菌DNA,鉴定了她们的肠道菌组成。研究显示,减肥手术改变了患者肠道菌的种类和丰度。而且两种减肥手术对肠道微生物的影响很类似,患者肠道中的共生菌种类大体一致。“这两种手术对肠道菌群产生了显著的长期影响,”Bckhed说。随后,研究人员收集了手术后患者的肠道菌和肥胖症患者的肠道菌(对照),分别将其移植到小鼠体内。研究显示,植入了肥胖症患者的肠道菌之后,本来没有发胖倾向的小鼠开始变胖。但手术后患者的肠道菌可以使小鼠更好的代谢脂肪,其体重增加显著少于对照组。“如今肥胖症和相关疾病越来越普遍,在这样的背景下我们这项研究显得特别有意义,”Bckhed说。“减肥手术还是存在一定的风险,非手术的减肥策略将很有帮助。我们可以在这项研究的基础上开发相应的益生菌疗法,” Bckhed指出。(本网站所有内容,凡注明来源为“医脉通”,版权均归医脉通所有,欢迎转载,但请务必注明出处,否则将追究法律责任。本网注明来源为其他媒体的内容为转载,转载仅作观点分享,版权归原作者所有,如有侵犯版权,请及时联系我们。)