唐山市工人医院乳腺外科科普号

乳腺囊性增生病乳腺囊性增生症的发病年龄一般开始于30～34岁；40～49岁为发病高峰青年女性少见，绝经后发病率迅速下降。其发病率在成年妇女为5%～9%。乳腺囊性增生病 - 病因该病的发生与卵巢内分泌的刺激有关。Coormaghtigi和Amerlinck在1930年已证明切除卵巢的家鼠注射雌激素后能产生乳腺囊性病。在人类，雌激素不仅能刺激乳腺上皮增生也能导致腺管扩张，形成囊肿。新近研究说明高泌乳素血症是乳腺囊性增生症的重要原因，国外学者报道绝经后妇女患乳腺囊性增生症常是不恰当的应用雌激素替代治疗的结果。乳腺囊性增生病 - 发病机制乳腺囊性增生症的病理改变特点为： 1.大体形态 一侧或双侧乳腺组织内有大小不等，软硬不均的囊性结节或肿块。囊肿大小不一，大囊肿直径可达1～125px呈灰白色或蓝色又称蓝色圆顶囊或蓝顶囊肿(图1)小囊肿多见于大囊周围，直径仅2mm，甚至肉眼见不到，只有在显微镜下可见。切开大囊肿可见囊肿内容物为清亮无色、浆液性或棕黄色液体，有时为血性液体。其中含有蛋白质、激素(泌乳素、雌激素、雄激素、人类绒毛膜促性腺激素、人类生长激素、卵泡刺激激素、黄体化激素等)、糖类、矿物质及胆固醇。切面似蜂窝状，囊壁较厚失去光泽可有颗粒状或乳头状瘤样物向囊腔内突出。 2.组织学形态 可见5种不同的病变 (1)囊肿：末端导管和腺泡增生，小导管扩张和伸展、末端导管囊肿形成。末端导管上皮异常增殖形成多层从管壁向管腔作乳头状生长，占据管腔大部分，以致管腔受阻，分泌物潴留而扩张，而形成囊肿(图2)。囊肿可分为单纯性囊肿只有囊性扩张，而无上皮增生；另一种为乳头状囊肿，囊肿上皮增生呈乳头状。 (2)乳管上皮增生：扩张的导管及囊肿内上皮呈不同程度的增生，轻者上皮层次增多，重者呈乳头状突起，或彼此相连呈网状或筛状、实体状、腺样。若囊肿上皮增生活跃，常见不典型增生或间变，有可能发展为癌。 (3)乳头状瘤病：即在乳头状囊肿的囊性扩张基础上，囊壁上皮细胞多处呈乳头状增生形成乳头状瘤病根据乳头状瘤病受累范围乳头密度及上皮细胞增生程度，可把乳头状瘤病分为轻度中度及重度，临床上有实用意义。 (4)腺管型腺病：小叶导管或腺泡导管化生并增生，增生的上皮细胞呈实性团块，纤维组织有不同程度的增生，而导管扩张及囊肿形成不明显，称为腺病形成。 (5)大汗腺样化生：囊肿壁被覆上皮化生呈高柱状，胞浆丰富，其中有嗜酸性颗粒，似大汗腺细胞，此种细胞的出现，常是良性标志。此外囊壁、导管、腺泡周围纤维组织增生，并形成纤维条索挤压周围导管产生阻塞，导致分泌物潴留，再引起导管扭曲或扩张(图3) 3.病理诊断标准 乳腺囊性增生病具以上5种病变，它们并不同时存在其中乳头状瘤病腺管型腺病和囊肿是主要病变。各种病变的出现率与组织取材的部位、取材量的多少有关如果切片中能见到5种病变中的3种，或3种主要病变的2种，即可诊断。 在5种病变中囊肿性乳管上皮增生，乳头状瘤病、腺管型腺病所致的不典型增生，易导致癌变。乳腺囊性增生病 - 疾病概述乳腺囊性增生是妇女常见的乳腺疾病，多发生在30-50岁的妇女中。与卵巢功能失调有关。 乳腺囊性增生病常可出现一侧或两侧乳房胀痛，轻者如针刺样，可波及到肩部、上肢或胸背部。一般月经来潮前，疼痛更加明显。而月经来潮后疼痛减轻或消失。抚摸乳房内有散在的圆形结节，大小木等，质韧，有时触之疼痛。结节与周围的乳腺组织界限不清，不与皮肤或胸肌粘连在一起。有时并模不清是结节状，而呈一块增厚的组织。结节多位于乳房外上方，也可以影响整个乳房。少数病人可出现乳头溢液，多为棕色、浆液性或血液性液体。病程可以很长，绝经后往往可以自动消失。 乳腺囊性增生病绝大部分不用手术切除，只用乳罩托起乳房，服用疏肝理气的中药可缓解疼痛。绝经期前疼痛明显时可在月经来潮前服用甲基睾丸素，每次5毫克，每日3次；或服用孕酮，每日5-10毫克，共7-10天。 维生素E也有缓解疼痛的作用，常用来治疗乳腺囊性增生病。如结节局限在乳房内的某一部分，月经后仍有明显肿块，也可以进行手术，将其切掉。特别是经病理检查囊性增生又伴有上皮不典型增生。而且较重，转成癌的可能性大大增加，属于癌前期病变，更应早期手术切除之。腺囊性增生病 - 临床表现1.肿块 乳腺内肿块常为主要症状，可发生一侧乳腺，也可发生于两侧乳腺，但以左侧乳腺较为显著。肿块可单发也可为多个，其形状不一，可为单一结节，亦可为多个结节状单一结节常呈球形、边界不甚清楚，可自由推动，有囊性感；多个结节常累及双乳或全乳，结节大小不等，囊肿活动往往受限，硬度中等有韧性，其中较大的囊肿位于近表面时常可触及囊性感；尚有呈条索状沿乳管分布结节或条索状直径多在0.5～75px。 根据肿块分布的范围可分为弥漫型，即肿块分布于整个乳腺内；或混合型，即几种不同形态的肿块，如片状、结节状、条索状、颗粒状散在于全乳。 2.乳痛 本病乳痛多不明显，且与月经周期的关系也不密切，偶有多种表现的疼痛如隐痛、刺痛、胸背痛和上肢痛。有的患者在愁闷、忧伤心情不畅，以及劳累、天气不好时，肿块变大、变硬、疼痛加重，月经来潮后或情绪好转后肿块变软、变小。临床经验提示有此变化者多为良性。若肿块增大迅速且质地坚硬者提示恶变可能。 3.乳头溢液 约5%～15%的患者可有乳头溢液，多为自发性乳头排液。常为草黄色浆液棕色浆液、浆液血性或血性溢液。如果溢液为浆液血性或血性时往往标志着有乳管内乳头状瘤。乳腺囊性增生病 - 诊断根据病史、临床症状及体征所见，一般能做出临床诊断如有疑问时可行有关辅助检查，协助诊断。乳腺囊性增生病 - 鉴别诊断1.乳痛症 多见于20～30岁年轻妇女，大龄未婚或已婚未育发育差的小乳房双侧乳腺周期性胀痛。乳腺内肿块多不明显或仅局限性增厚或呈细颗粒状，又称细颗粒状小乳腺。 2.乳腺腺病 多见于30～35岁女性。乳痛及肿块多呈周期性，肿块多呈结节状多个散在，大小较一致无囊性感，一般无乳头溢液。 3.乳腺纤维腺瘤 多见于青年女性，常为无痛性肿块，多为单发少数为多发。肿块境界明显，移动良好无触痛但有时乳腺囊性增生病可与纤维腺瘤并存不易区别。 4.乳腺导管内乳头状瘤 多见于中年女性临床上常见乳头单孔溢液，肿块常位于乳晕部，压之有溢液流出。X线乳腺导管造影，显示充盈缺损，常可确诊。 5.乳腺癌 常见于中、老年妇女，乳腺内常为单一无痛性肿块。肿块细针吸取细胞学检查，多能找到癌细胞。有时乳腺囊性增生病伴有不典型增生、癌变时，常不易区别。需病理活检确诊。乳腺囊性增生病 - 检查实验室检查：1.肿物细针吸取细胞学检查 乳腺囊性增生病肿物多呈两侧性多肿块性，各肿块病变的进展情况不一。采取多点细针吸取细胞学检查常能全面反映各肿块的病变情况或性质。特别疑为癌的病例，能提供早期诊断意见。有时最后确诊还应取决于病理活检。 2.乳头溢液细胞学检查 少数病人有乳头溢液，肉眼所见多为浆液性、浆液血性血性。涂片镜检可见导管上皮泡沫细胞、红细胞，少许炎症细胞及脂肪蛋白质等无形物。其它辅助检查：1.钼靶X线摄影 钼靶X线片上显示病变部位呈现棉花团或毛玻璃状边缘模糊不清的密度增高影或见条索状结缔组织穿越其间伴有囊性时，可见不规则增强阴影中有圆形透亮阴影。乳腺囊性增生病肿块，需和乳腺癌的肿块鉴别，前者无血运增加，皮肤增厚和毛刺等恶性征象；若有钙化也多散在，不像乳腺癌那样密集(图4)。 2.B超检查B超诊断技术发展很快诊断率不断提高。对本病检查时常显示增生部位呈不均匀低回声区和无肿块的回声囊肿区(图5)。 3.近红外线乳腺扫描检查 本病在近红外线乳腺扫描屏幕上显示为散在点、片状灰影或条索状、云雾状灰影，血管增多、增粗，呈网状、树枝状等改变基础上常见蜂窝状不均匀透光区。 4.磁共振成像检查(MRI) 典型的MRI表现为乳腺导管扩张，形态不规则，边界不清楚，扩张导管的信号强度在Tl加权像上低于正常腺体组织；病变局限于某一区也可弥漫分布于整个区域或在整个乳腺(图6)。本病的MRI像特点通常为对称性改变。[1]乳腺囊性增生病 - 治疗1.药物治疗(1)中药治疗：对疼痛明显，增生弥漫者，可服中药治疗。疏肝理气，活血化瘀软坚化结。如乳癖消片、乳结消颗粒、乳康片等 (2)激素治疗：中药治疗效果不佳，可考虑激素治疗，通过激素水平的调整，达到治疗的目的。常用的药物有黄体酮5～10mg/d，月经来潮5～10天服用；丹他唑200～400mg/d，服2～6个月；溴隐亭5mg/d，疗程3个月；以增生腺体检测雌激素受体阳性者口服他莫昔芬(三苯氧胺)20mg/d，2～3个月，激素疗法不宜长期应用，以免造成月经失调等不良反应。2.手术治疗(1)手术目的：明确诊断避免乳癌漏诊和延误诊断。 (2)适应证：患者经过药物治疗后疗效不明显，肿块增多、增大质地坚实者；肿物针吸细胞学检查见导管上皮细胞增生活跃，并有不典型增生者；年龄在40岁以上，有乳癌家族史者，宜选择手术治疗。 (3)手术方案选择：根据病变范围大小，肿块多少采用不同的手术方法。 ①肿块切除：肿块类或属于癌高发家庭成员，肿块直径＜75px者，可行包括部分正常组织在内的肿块切除。 ②乳腺区段切除术：病变仅限于某局部病理结果示有上皮细胞高度增生、间变，年龄在40岁以上者，可行乳腺区段切除。 ③经皮下乳腺单纯切除术：有高度上皮细胞增生，且家族中有同类病史，尤其是一级亲属有乳腺癌者，年龄在45岁以上应行乳腺单纯切除术。 ④乳腺根治术：35岁以下的不同类型的中等硬度的孤立肿块，长期治疗时好时坏，应行多点细针穿刺细胞学检查，阳性者应行乳腺根治术。阴性者可行肿块切除送病理，根据病理结果追加手术范围。乳腺囊性增生病 - 食疗治疗法 治疗此类疾病所采取的方法为什么没有真正的治愈减轻患者的痛苦呢？人们最终没有得到康复的真正原因就是体液是酸化的，酸性体液不改变，病变细胞也就不会死亡，这就是因为做了手术和其它治疗后还是会复发的原因，要治疗乳腺增生，还得从改善自身的体质开始，从源头上解决问题，多吃碱性食品，改善自身的酸性体质，同时补充人体必须的有机营养物质，这样才能恢复自身的免疫力。 常见的酸性食物与碱性食物 1.强酸性食品：蛋黄、奶酪、白糖做的西点或柿子、乌鱼、子柴鱼等。 2.中酸性食品：火腿、培根、鸡肉、鲔鱼、猪肉、鳗鱼、牛肉、面包、小麦奶油、马肉等。 3.弱酸性食品：白米、落花生、啤酒、油炸豆腐、海苔、文蛤、章鱼、泥鳅。 4.弱碱性食品：红豆、萝卜、苹果、甘蓝菜、洋葱、豆腐等。 5.中碱性食品：萝卜干、大豆、红萝卜、蕃茄、香蕉、橘子、番瓜、草莓、蛋白梅干、柠檬、菠菜等。 6.强碱性食品：恰玛古、葡萄、茶叶、海带、芽海带、柠檬等。 乳腺囊性增生病 - 预后预防预后：对乳腺囊性增生病的研究，已深入到分子生物学水平，多方探讨各种癌前病变与乳腺癌发生的关系。天津医科大学肿瘤医院应用全乳腺大切片技术结合CEA、C-erbB-2基因产物、DNA含量、S期细胞比率以及细胞增殖指数多项指标联合检测研究，证实导管上皮重度不典型增生和中度乳头状瘤病是乳腺癌密切相关的癌前病变，提示只有恶性肿瘤才会较多出现，1～2项指标呈高水平表达，并可视为可疑早期癌变，若有2项以上指标呈高度表达者，应考虑按早期癌对待。该项研究从分子学水平提出乳腺囊性增生病向癌演变的依据。预防：乳腺囊性增生病是癌前病变，在诊断和治疗后应给予严密的监测：每月1次的乳房自我检查；每年1次的乳腺X线摄影；每4～6个月1次的临床乳房检查等对每1个患者建立一套完整的随访监测计划在临床实践中，努力探索更有价值的诊治技术，提高对癌前疾病恶性倾向的预测，以利早期发现乳腺癌。

肉食的害处 （一）毒素致癌（五毒攻身） 人吃进肚子的肉，至少隐藏五种以上的毒素： １、动物被屠宰时，因肉体剧烈痛楚而引发恐怖、怨恨、悲伤等等情绪，在遗体中产生的毒素，经由嘴巴进入人的胃肠，消化后溶入血液，再由血液流遍全身，使各部器官肌肉的细胞中毒、腐化，进而生病、死亡。 美国华盛顿心理实验室曾做过一种心理变化对生理健康导致影响的化学试验。放一支玻璃管容器在冰水杯中，管底朝下，空口朝上。受试验的人从管口向管内呼气，气遇冷而凝结在管内壁上，集聚成水。如果受验人的心理状态正常，呼气凝成的水呈无色透明，如同一般的水；如果受验人的情绪状况是怨恨、生气、害怕、嫉妒等等，玻璃管中的水会出现种种不同的颜色，经过化学分析，都含致命的剧毒。嫉妒的水让一只老鼠喝，几分钟内就会毒死；怀着怨恨一小时之久的毒液，足可毒死八十个人。另外经过实际验证，在情绪失控中的母亲为婴儿喂奶的话，轻则使婴儿生病，重时致死。 这一段科学典故，至少含有两大意义： Ａ、动物被剥夺生命的极度痛苦时刻，由于强烈的负面情绪而刺激身体细胞的化学反应，使全身产生剧毒。人吃动物肉，同时吃进了这些毒素，产生种种慢性或急性疾病，甚至长瘤，长癌。所以，素食是最好的养身之道。 Ｂ、负面情绪会在身体细胞中产生毒素。所以绝大部份的身病其实起源于心病。反之，正面的情绪如平静、安详、满足、欢喜、亲爱、慈悲，却能刺激细胞的新陈代谢作用，快速排除废物，充分吸取营养，因而产生精力、活力，常保青春健康。所以，修心也是最好的养身之道。心念的善或恶，决定了身体健康和不健康之间的分野。 ２、动物被屠宰而死亡后，尸体中的细胞即刻停止工作，肉中的蛋白质就会凝结而分泌出自我分解的酵素，使肌肉腐烂，产生毒性，称为“尸毒”。然后吃进肚里的肉，又在人类先天不适应消化肉类的肠壁中缓缓前进，大概需要五天才到达排泄器官而放出体外（素食食物只需一天半）。这些腐肉的毒慢慢侵蚀肠壁，最后形成直肠癌、结肠癌等等不治症。这种尸毒即使经过烹饪处理也不能消灭，成了消化系统胃肠癌症的第一祸首。 ３、近代人口急速成长，物质文明快速进步，使得肉食的需求大量增加。禽畜的生养过程，大多在大量繁殖、大量喂养、大量输送、大量屠宰的方式下进行。这些动物从出生、长大、到被屠杀至死的短暂一生，完全在推挤、压迫、关闭、捆绑、悬吊、黑暗、强光、污臭的环境中度过，躯体饱受种种凌虐的伤痛，心理上必然充满着种种恶劣的情绪，因而刺激细胞的病变，分泌毒质，发生潜在的疾病。吃了病肉、毒肉，而人能不生病、不中毒，才是怪事。 ４、科学家们把人吃肉称作“食物链的末端”。植物吃阳光、空气、水；动物吃植物；大动物吃小动物；人吃动物。现代全世界的农田和果园，都喷洒有毒的化学药剂来灭害虫。这些农药转移到吃植物的动物体内，永久存在脂肪之中。肉食动物又把素食动物肉中的农药毒素消化进自己的脂肪内。人吃动物肉，让自己变成农药残毒的最后保存者。根据科学调查，肉类当中的杀虫剂量，比蔬菜、水果、青草中所含毒量，高出十三倍。农药是致癌的主要病因。而人吃蔬菜和水果，却可以借清洗或削皮的方法，去除农药的残毒，以避免中毒或减至最轻微的程度。 另外，为了加速养殖过程中牲畜的成长，牲畜被迫喂食开胃药、抗生素、镇定剂、化学混合饲料，或注射荷尔蒙催生剂。这些化学药剂也都是强烈的致癌物质。 ５、等待出售的肉类，在储存期间往往日久而腐败变色，为了维持新鲜的肉色，许多肉贩会擅自添加硝酸盐和亚硝酸盐等化学防腐剂，被吃进人体后也变成致癌的强烈毒素。 除了导致癌症之外，人类吃肉过多，会使负责解毒的肝脏负担过重，疲劳过度，失去解毒功能，而引起肝退化、肝炎、肝硬化、肝癌等。 （二）血变酸性 人体中血质的好坏，决定了一个人是健康还是不健康。良好的血质，就是血液含适度的碱性。酸碱值7是中性，从1到7属酸性，从7到14属碱性。健康的血值是7.35的微碱性。 当人体吸收养分中的蛋白质、脂肪和碳水化合物时，会分解出各种酸性物质。这些刺激性的强酸留在体内会引发种种疾病，也使血液排除废物到体外的功能退化。为了充分发挥排泄的功能，血中必须含有充分的钙和钾等矿物质，保持适度的碱性。所以人体必须少吃酸性的食物，而多摄取矿物质丰富的碱性食物。 绝大多数的动物肉含多量的磷、硫，进入人体会变成磷酸、硫酸，使血液变酸；而大部份的植物性食物却含有多量的矿物质，使血液变成碱性。但也有少数例外，如白米，是亚洲人的主食，也是重要的营养及热量的来源，却含多量磷质会产生磷酸，因此在副食品方面必须尽量吸收充分的矿物质，也就是多吃蔬菜和水果，让血液经常保持在健康的碱性状态。 肉食使血液发酸，是身体生病的根本因素。素食使血液维持碱性，造成强壮的血质，是常保健康的根本之道。 酸性血液是产生癌细胞的温床。所以肉食是癌症的主因。相反的，制造碱性血液的素食，是癌症的克星。 （三）阻塞循环 动物脂肪中的胆固醇，进入人体血管中会变成像蜡烛一般黏稠的物质，附着在血管壁上，日积月累，越堆越厚，使得血管通路越来越窄，心脏输血的负担加重，血管的压力加大，最后将导致心肌梗塞（心脏病）或中风（脑血管破裂），结果不是半身不遂，就是成了植物人、或死亡。这种循环系统的重疾，和癌症不相上下，都是人类的头号杀手。美国医药学会曾经报导：“素食可以预防百分之九十到九十七的心脏病。”因为植物中不含任何胆固醇，反而具备粗糙的纤维质成分，在人的胃肠内扮演扫把的角色，把消化后不需要的废物一路扫到排泄器官，快速逼出体外。所以，素食不但可以防止循环系统的心脏病和中风，又能够防止排泄系统的肾结石、胆结石、膀胱结石、便秘、尿毒、痔疮、盲肠炎等杂症。 （四）肾脏过劳 动物肉中含有大量的尿素和尿酸等废物，肉食者为了排除这些氮化物，肾脏承受素食者三倍的负担，使得肉食者成了肾功能退化、肾脏病、尿毒等难治恶疾的常客。这些病的特征是：治愈率低、死亡率高、医疗费贵、身心痛苦。 当肾脏无法排除过量的氮化物时，尿素和尿酸就堆积在身体内，被各部份肌肉吸收、变硬、形成结晶。这些结晶停留在骨骼关节里，就引起关节炎、痛风、风湿病等不治的病痛，长期折磨病患，直到死亡。 如果结晶体聚集在中枢神经，就会导致神经炎、坐骨神经痛，重的可能让中枢神经、运动神经、知觉神经等系统失去作用，变成部份肢体或全身痲痹，动弹不得。 （五）血糖失控 人体内的胰脏生产出来的胰岛素，遇到人吃进胃中的食物，会分泌出糖份，以利消化食物。由于肉的酸性，需要大量的胰岛素才能够消化，因此大量吃肉加重了胰脏的工作负担，使胰岛素产量不够，失去控制血液中含糖量的重要功能，而使血糖增加到超越适当量后，就引发糖尿病，导致身体对疾病的抵抗力严重衰退，引起种种并发症。糖尿病患者需要严格的食物控制和体力调养，加上缜密的医疗，才能够抑制病情的随时发作，是一种难以根治、而死亡率高的慢性病，往往缠住患者终生而且致命。 唯有碱性的素食是减少糖尿患病率的最有效药方。 （六）病毒感染 和人一样，动物都会生病；再加上动物并不具有文明人的卫生常识，因此随时随地都在乱吃地上的垃圾、粪便、废水、残饭剩菜、畜牲尸体、化学废料……。所以动物体内常常隐藏着多种病毒、传染菌、肿瘤、癌细胞；而皮毛之中也潜伏着数不清却看不见的各类寄生虫。吃肉的人体成了这些多病、骯脏、又满身长虫的动物尸体的坟场，是多么可怕的事！人类天天把种种病菌往肚子里填，难怪经常病魔缠身，在无知的慢性自杀中提早结束宝贵的生命。 二、从健康的角度看素食的好处 １、素食者比肉食者更能承受长时间的辛苦工作，这种耐力的对比将近三倍；而从疲劳恢复完全体能的时间，素食者约为肉食者的五分之一。这是科学家对各项运动员和劳动工人所作调查结论。 ２、翻开世界体育历史，在游泳、篮球、足球、举重、拳击、摔角、竞走、马拉松长程赛跑、自行车比赛……各项世界冠军纪录中，有许多是由素食运动员创下和保持的。这些素食运动员远超越肉食运动员的爆发力、持久力和体能，都让科学家们留下深刻的印象。 ３、世界上最长寿、最强壮、最耐久、最快速的动物，都是素食动物。譬如跑得快又跳得高的马、鹿、羚羊、长颈鹿；负重又持久的牛、马和象。 ４、许多素食品含有最主要养分的蛋白质，比肉类的蛋白质更高。譬如黄豆含百分之四十，比肉类含百分之二十足足高一倍。有些坚果、种子、豆类也含百分之三十蛋白质。人体需要的蛋白质是由八种氨基酸组成的，这八种完整的组合，可以从同时吃两样以上的素食品（如米和豆）的搭配中获得。其它人体所需的各种营养和维他命（除了维他命Ｂ十二须从牛乳乳酪补足外），在水果和蔬菜中也都应有尽有；再加上丰富的纤维质，可以帮助消化和排泄。所以，素食绝对是比肉食更具营养价值的饮食，而没有肉食中一切有害的物质。素食是远离恶疾、保持健康、美容养身、青春不老的大自然良药。 ５、长达九年的第二次世界大战，由于美国在日本的广岛和长崎投下两颗原子弹而结束。这两个日本南部最繁华的大都市，在原子弹爆发后顷刻化为两座死城，近乎全毁。但在事后，竟然被人发现两地死伤的牛极少。后来又在原子弹试爆的美国军舰上，发现用来试验的羊群几乎没有一只因承受辐射线而伤亡。研究证实：牛羊都是草食动物，草中的钾元素，使牛羊变成对原子弹爆炸的辐射光能的有力抗体。这是一个革命性的发现，而且具有宗教性的启示：慈悲的素食主义，竟然是核子浩劫中最有效的防御装甲。 ６、回顾历史上对人类有重大贡献的大人物，有许多都是提倡素食非常卖力的，像佛教的释迦牟尼、基督教的耶稣、回教的穆罕默德、儒家的孔子和孟子、道家的老子、印度教主、中国的国父孙中山、印度国父甘地、美国总统弗兰克林、天才科学家牛顿和爱因斯坦、英国大文学家莎士比亚和萧伯纳、俄国大文学家托尔斯泰、印度大诗人泰戈尔、德国大慈善家史怀哲、法国大政治家卢梭、希腊大哲学家柏拉图和苏格拉底、进化论创始人达尔文、……。 三、从生理的角度看肉食和素食 经科学家们长期的研究和观察，发现任何动物的饮食习惯，和牠的生理结构有密切的关联。以饮食习惯来分类，脊椎动物可概括分为三类：肉食、草食、果食。 肉食动物，包括狮、虎、豹、狼、狗、猫等，有着锐利的脚爪，又有突出而尖锐的牙齿，用来撕裂、啃咬其它弱势动物的骨肉。牠们的肠短而直，只有身体的三倍，好让急速腐败的肉类快速通过，不致留在体内毒化血液。牠们的胃所分泌的酸度，约为素食动物的十倍，以利消化肉食品。 草食动物，包括象、鹿、马、牛、骆驼、羊、兔等，以树叶、青草、或水果为食物。牠们有平坦的臼齿，将粗糙的草叶慢慢嚼碎，并以碱性唾液所分泌的酵素帮助消化。肠子约为身长的十倍，所以不适合吃容易腐败的肉。 果食动物，如人猿，以果或菜为主食。和草食性动物一样，用平坦的两排臼齿咀嚼植物，也是用碱性唾液来帮助消化。消化器官（肠）更长，约达身长的十二倍。 而人就属于果食性动物，近似草食动物，有碱性唾液，有平坦的臼齿，有身长十二倍的肠。所以人类天生就是素食动物，是不适合吃肉的。吃肉是人类老祖宗留下来的错误恶习，违反了造物主的自然律。 四、从生态的角度看肉食和素食 为了大量供应肉食的需求，现代的人以一贯作业大量生产的方法养殖牲畜，不仅耗费大量的土地、水源、电能、人力、粮食、金钱，并且砍伐大量的天然森林。 （一）肉食文化使森林消失 饲养庞大的牲畜群，需要庞大的地方让牠们立脚，又得生产充足的粮食来喂饱牠们，砍伐原始森林成了必要的措施。森林一片一片失踪后，土壤和养分逐渐被风雨刷掉，土地变得贫瘠，不堪耕作；地下水源也慢慢枯竭。失掉林荫和水源的地面，“温室效应”发作，温度缓缓上升，气候变热得叫人难耐，也让农作物难以生存。 天然美景渐渐从人的眼前远离，新鲜纯净的空气，变得稀有而珍贵，吸进的空气都可能变得污浊又有臭味，甚至有毒。帮助农夫清除害虫的候鸟们不再出现。农夫必须喷洒农药才能够收成。人人吃进的三餐，都变成带毒的食物。没有了森林的保护，可爱的动物们也失踪了。 （二）肉食文化使土地流失 当森林被砍除后，地下的水份不是被阳光蒸发了，就是流进河里、海里，大地变成一片光秃秃的，长年经受强风吹刮和大雨冲刷后，土地一片片地沉陷、崩塌、流走，被河川、湖泊、海洋、沙漠等吞没。居住空间变得越拥挤，农地变得越稀有。历史上无数的侵略战争，都是在这种情境下爆发的。 （三）肉食文化使水受污染 大型牲畜集养场，每天排放大量的牲畜粪尿到地下，渗进人类饮用的水源，把尿酸、尿素、病菌、毒素带进人的肚子。牲畜粪尿对地下水所造成的污染，高达人类排泄量的十倍以上。为了净化这些脏水，必须付出沉重的代价，来建设和维护净水设备及输送管路，大大提高了人类的生活成本。 （四）肉食文化破坏臭氧层 臭氧层是在地球高空用来阻挡阳光中强烈紫外线的保护气层。假设没有它，紫外线直射地球，动物皮肤将急速长癌，植物将急速枯死，一切生物即刻陷入毁灭的绝境。 在养殖牲畜的过程中，人类利用化学肥料加速农作物的成长，当这些肥料中的氮气蒸发后冲上大气层，和臭氧起化学反应，吃掉臭氧，使得臭氧层变淡、变薄，出现破洞，破洞越来越大，最后终将成为世界末日的可怕威胁之一。 五、从经济的角度看肉食和素食 人类的食物本来是谷物加蔬果的，人却放着不吃，拿去喂牲畜，然后吃牲畜的肉。这一转折，等于用十六份的谷和黄豆，才能换得一份肉吃；其它的十五份全化成了牲畜的粪尿排泄掉了。 由于吃肉而不吃素，白白浪费了百分之九十蛋白质，百分之九十六热量，全部的纤维质及碳水化合物。 满足一个肉食者所需的土地，大约是满足奶蛋素食者所需土地的六点五倍，更是纯素食者需求的二十五倍之多。 供应肉食者食物所耗费的水量，是奶蛋素食者耗水的三点三倍，更达纯素食用水的十三倍之多。这些被浪费掉的水，除了给牲畜喝，又拿来灌溉农作物供牲畜吃，还有更多的水用来替牲畜冲洗身体、栏厩、排泄物。 人为了吃肉而多用了十二倍的水量，使得水力发电的供水不足，被迫另外寻求其它更昂贵、更复杂、更污染的发电方法，结果大大地提高了发电成本，也大大地提高了社会成本。 人类为了坚持吃肉的饮食习惯，最严重的是：拿大部份辛苦耕作所收成的农作物喂饱动物，却让世界上多数地区的无数人口天天在挨饿。人类的大饥荒，竟是起源于人类对食物作了错误的选择！

对于Ⅰ期及部分Ⅱ期乳腺癌患者，采用保留乳房的手术，术后给予放、化疗；对于Ⅲ期乳腺癌患者先予以新辅助化疗，然后再行手术治疗，疗效更佳。 乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，在全世界范围内，乳腺癌的发病率正逐年上升。美国流行病学资料显示乳腺癌的死亡率却是逐年下降，这与加强普查，明显提高了早期乳腺癌的发现率和系统性的辅助治疗有很大关系。 四十多年前，Fisher等就提出乳腺癌是一种全身性疾病 医学 教育网搜集整理 。研究表明约1%～5% 乳腺癌患者在就诊时即发现已有转移性病变。乳腺癌早期就可能有全身性微小转移，绝大部分患者都需要接受全身性内科治疗。当前这种治疗模式已被广泛接受，保乳术后加辅助系统治疗已经被大量采用于早期乳腺癌。 医学 教育网搜集整理 乳腺癌临床化疗方案的发展经历了单药化疗、联合化疗的历程。一线治疗药物由环磷酰胺（CTX）、5-氟脲嘧啶（5-FU）、甲氨蝶呤等，发展到八十年代使用蒽环类药物（阿霉素，ADM 和表阿霉素，EPI）。九十年代使用紫杉醇类药物（泰素、泰素帝），使乳腺癌的预后有了明显改善。新近开发的一些新的抗肿瘤药物包括吉西他滨（健择，GEM）、卡培他滨（希罗达，Xeloda）等使晚期乳腺癌病人有了有效的补救治疗措施。 常用的化疗药物有：CTX、ADM、Epi-ADM、MTX、5-FU、Xeloda，Paclitaxel、Docetaxel、Gemcitabine等。一、辅助性化疗 系统性的辅助治疗已被广泛接受，因为多数人认为减小肿瘤负荷对提高抗肿瘤治疗疗效有帮助。大多数研究已经证明了这个观点。辅助性化疗能够有效地减少早期患者的复发率和死亡率，因此，辅助性化疗已经成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分。二、术后辅助性化疗 术后辅助性化疗可以减少乳腺癌患者的复发率和死亡率。II期以上的患者都应进行辅助化疗。曾经认为乳腺癌腋下淋巴结阴性、原发灶小于1cm的患者无需行辅助化疗，但是，约有25％的腋下淋巴结阴性的患者日后发生复发或转移，因此现在认为既使早期的患者也可进行辅助化疗。对于原发肿瘤由于5-HT3拮抗剂、粒细胞集落刺激因子等造血因子及造血干细胞移植的临床应用获得了比较满意的解决。而化疗造成的脏器损害及机体功能不良在高剂量强度化疗中是较难恢复的，处理这些问题较之骨髓抑制更加困难。 临床上要考虑施用高剂量强度化疗时，除了考虑肿瘤对化疗的敏感性、内脏功能状况、患者体能状况外，还要考虑制约高剂量强度化疗其他因素，如患者化疗后免疫功能恢复情况，内脏功能和体能状况的恢复情况。 2004年Mobus等报告了增加化疗强度对腋窝淋巴结4个或4个以上阳性的可手术乳腺癌病人的疗效。结果显示，与标准治疗剂量方案相比，尽管结合了粒细胞集落刺激因子或/和促红细胞生成素，还是显示骨髓抑制增加。病人的无病生存率增加，但没有显示总生存率的增加。而早些时候Citron和他的同事们的研究显示加强剂量强度会比标准治疗剂量方案增加疗效，但是也增加化疗的毒性反应。近年的研究表明，使用干细胞移植技术的高剂量化疗仍然不能提高乳腺癌的疗效。目前还没有确切证据显示增加化疗剂量强度比常规剂量的联合化疗方案更加有效。五、化疗新方案介绍 AC-T或AC-D：阿霉素 60mg/M2 IV D1 q21d×4， 环磷酰胺 600 mg/M2 IV D1 q21d×4， 4周期后接着 泰素 175 mg/M2 或泰素帝75 mg/M2 IV 3h D1 q21d×4 研究发现，用AC方案，加大ADM剂量并不增加生存期。用AC-T序贯可以减少复发率和死亡率。ER阴性的病人得益较大，而ER阳性的病人后4个周期泰素的作用被三苯氧胺所淹没。所以，对ER阴性、经济条件较好的病人AC-T是一个很好的选择。加泰素帝的方案可以增加临床和病理缓解率，生存期的结果尚有待进一步观察。 AC-T剂量密度法：阿霉素 60mg/M2 IV D1 q14d×4， 环磷酰胺 600 mg/M2 IV D1 q14d×4， 4周期后接着 泰素 175 mg/M2 IV 3h D1 q14d×4 疗程中使用G-CSF支持。 发表在2003年J Clin Oncil的一项研究结果显示增加给药强度的高剂量化疗，既使采用骨髓或外周血干细胞移植技术都不能提高乳腺癌的疗效。增加剂量密度可以增加疗效，而使用G-CSF支持可以降低增加剂量密度造成的毒副反应。 TAC：泰素帝 75 mg/M2 IV D1 q21d×6， 阿霉素 50 mg/M2 IV D1 q21d×6 环磷酰胺 500 mg/M2 IV D1 q21d×6 国际乳腺癌研究组的研究中证实，TAC方案比标准的FAC方案有明显优势。无病生存率、复发率均显示出优越性。不管ER状态阴性或阳性，TAC方案均比FAC方案更好。但III～IV度下降在TAC方案更重。建议TAC中泰素帝用每周给药法（30～35 mg/M2 IV，D1，8）可减少骨髓抑制。其他非血液学毒性FAC高于TAC。因此，TAC方案是近年来新出现的对淋巴结阳性乳腺癌术后辅助化疗的较好的化疗方案。 PA： 泰素 175 mg/M2 IV D1 q21d×6 阿霉素 60 mg/M2 IV D1 q21d×6 DA：泰素帝 75 mg/M2 IV D1 q21d×6或35 mg/M2 IV D1,8,15 q28d×6 阿霉素 50 mg/M2 IV D1 q21d×6或q28d×6 DA和PA一样，在乳腺癌有较好的疗效，有效率可高达74％～81％。对有不良预后因素的病人是一个非常好的选择。由于有较高的骨髓抑制发生，建议泰素帝采用周剂量方法，只是化疗时间稍有延长。 Xeloda： 希罗达 1275 mg/M2d， PO，Bid，D1～14，q21d，一直持续到疾病进展。 对晚期、转移性乳腺癌病人的研究中，观察到了希罗达单药的疗效。研究病人中100％接受过泰素，91％的接受过蒽环类药物，单药使用希罗达有效率可达20％，稳定率43％。对泰素和蒽环类药物抗拒的有效率也是29％。对晚期病人选择联合化疗方案有困难的是一个很好的姑息化疗药物。它的副作用都是可以处理的，不显著影响病人的生活质量。。

三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(Her-2)均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%~20.8%,具有特殊的生物学行为和临床病理特征,预后较其他类型差,是近几年研究的热点之一。 流行病学 三阴性乳腺癌是基因芯片技术应用于临床,并根据细胞形态和细胞表面受体情况分出的一个乳腺癌亚型。多项研究表明,其多发生于绝经前年轻女性,尤其是非洲裔美国妇女。Carey等的研究表明,50岁以下非洲裔美国妇女的发病率甚至可达39%,白色人种则仅为16%,绝经后非洲裔美国妇女为14%。 临床及分子病理特征 三阴性乳腺癌临床表现为一种侵袭性病程。多项临床研究表明,该类型乳腺癌的远处转移风险较高,内脏转移几率较骨转移高,脑转移几率也较高。虽然Dent等的研究表明,三阴性乳腺癌的远处转移风险在3年时达到高峰,之后可能会有所下降,但其预后仍较差,死亡风险较高。 Kandel等的研究表明,三阴性乳腺癌的中位肿瘤大小为2 cm,50%有淋巴结转移。对病理特征分析发现,此类乳腺癌的组织学分级多为3级,细胞增殖比例较高,c-kit、p53、表皮生长因子受体(EGFR)表达多为阳性,基底细胞标志物细胞角蛋白(CK)5/6、17也多为阳性。 三阴性乳腺癌的一些临床特征直接或间接来源于基底样乳腺癌。但三阴性乳腺癌是基底样乳腺癌的一个亚型,二者不完全同义,不能完全互换。 BRCA1相关性乳腺癌也有上述一些表型和分子病理特征,多数学者认为其与三阴性乳腺癌之间可能存在一定的相关性。有研究表明,80%~90%的BRCA1相关性乳腺癌为三阴性乳腺癌,但BRCA1基因突变为何会导致基底样表型肿瘤还不清楚,可能与基因功能缺失有关。BRCA1基因已经成为研究的靶点之一,目前已经开始了针对此靶点的相关研究。 治疗 目前还没有特有的针对三阴性乳腺癌的治疗指南,因此其治疗一般按乳腺癌常规标准治疗进行。根据其分子病理异常而进行的一些针对性前瞻性临床试验目前正在进行中,因此多数资料来自回顾性研究或试验亚组分析。 1. 化疗 与其他类型乳腺癌相比,化疗对三阴性乳腺癌的有效率较高,但如果只是常规的标准治疗,其预后依然很差。 辅助化疗 PACS 01试验是一项Ⅲ期随机临床试验,比较了6个周期FEC[氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺]方案与3个周期FEC方案序贯3个周期多西他赛对淋巴结阳性乳腺癌患者的疗效。在2006年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,研究者报告,该试验的序贯治疗组中,基底样乳腺癌患者的无转移生存率(P=0.05)和总生存(OS)率(P=0.005)较好。因此,虽然基底样乳腺癌的预后较差,但对FEC序贯多西他赛化疗有较好的反应。 在2007年ASCO年会上,研究者报告了一项针对可手术高危乳腺癌术后辅助化疗的Ⅲ期临床试验结果。将患者术后分为两组,一组为AC方案(多柔比星+环磷酰胺)序贯紫杉醇(175 mg/m2,每3周重复1次,共4个周期),另一组为AP方案(多柔比星+紫杉醇)序贯紫杉醇(80 mg/m2,每周重复1次,共12个周期)。随访5年发现,与AC序贯紫杉醇组相比,虽然AP序贯紫杉醇组3年时的无病生存(DFS)优势在5年时已经消失(80%对81%,P=0.38),但3年时的OS优势在5年时依然存在(90%对87%,P=0.04)。进一步分析显示,对于三阴性乳腺癌,此优势更加明显(87%对79%,P=0.037)。 这些结果显示,紫杉类药物对三阴性乳腺癌有一定的疗效,但序贯给药方式也可能是其获得较好疗效的原因之一。由于研究结果均来自试验的亚组分析或回顾性分析,因此尚不能直接应用于临床,需前瞻性研究的证实。 新辅助化疗 含蒽环类药物 Carey等采用AC方案对107例局部晚期乳腺癌患者进行新辅助化疗,发现Her-2阳性/ER阴性乳腺癌患者的临床有效率达到70%,基底样乳腺癌达到85%,而luminal乳腺癌(ER阳性)则仅有47%(P<0.0001),三者的病理完全缓解(pCR)率分别为36%、27%和7%(P=0.01),但前二者的无远处转移生存率(P=0.04)和OS率(P=0.02)均较后者低,较差的生存与有残留病变者的高复发显著相关(P=0.003)。 研究认为,较差的OS可能与局部有残留病变即未达到pCR有关,因此新辅助化疗仍然要以达到pCR为目的,以最终改善生存。 铂类药物 由于BRCA1基因与DNA双链的断裂修复有关,而铂类药物可与DNA双链交联,导致DNA双链断裂,阻碍DNA复制、转录并最终导致细胞死亡,因此铂类药物在三阴性乳腺癌中可能更有效。 Garber等的一项非随机Ⅱ期临床试验入组28例三阴性乳腺癌患者,采用顺铂单药进行新辅助化疗。结果发现,总有效率为50%,完全缓解率为14%,部分缓解率为36%,疾病稳定率为18%,11%疾病进展,pCR率达到21%,其中2例BRCA1突变者均达pCR,并且年龄与pCR显著相关(P<0.04)。 研究认为,对三阴性乳腺癌,顺铂新辅助化疗有相当疗效,其pCR率与其他试验的联合化疗疗效相似,因而值得进一步深入研究。 大剂量化疗 大剂量化疗(HDC)在乳腺癌治疗中一直没有定论,但许多研究者仍在对一些特殊亚型乳腺癌进行HDC的研究。几项回顾性研究表明,以环磷酰胺和塞替派为基础的HDC在三阴性乳腺癌的治疗中显示了一定的效果。 Rodenhuis等回顾性分析了比较5个周期FEC方案与4个周期FEC方案序贯1个周期HDC(环磷酰胺6 g/m2,塞替派480 mg/m2,卡铂1600 mg/m2)治疗Her-2阴性乳腺癌疗效的研究,发现Her-2阴性患者可从HDC获益而阳性者则没有获益。2006年ASCO年会对此研究进一步分析发现,HDC对三阴性乳腺癌患者的疗效,与Her-2阴性、激素受体阳性接受内分泌治疗但未接受HDC治疗者的疗效相当。 WSG AM 01试验将有9个以上淋巴结的乳腺癌患者分为两组,一组接受2个周期密集EC(表柔比星+环磷酰胺)方案序贯2个周期HDC(表柔比星 90 mg/m2,环磷酰胺3 g/m2,塞替派400 mg/m2)治疗,另一组接受4个周期相同EC方案序贯3个周期密集CMF(环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶)方案治疗。结果表明,从HDC中获益最多的是年轻的三阴性乳腺癌患者。 因此对于Her-2阴性乳腺癌,HDC仍然是临床研究的方向之一,根据目前研究结果及相关资料,以烷化剂类药物为基础的HDC在三阴性乳腺癌的治疗中是有效的,值得开展更多的研究。 2. 靶向治疗 三阴性乳腺癌缺乏ER和Her-2信号传导通路对细胞增殖增生的驱使作用,促进此类肿瘤细胞增殖增生的具体机制还不完全清楚。EGFR过度表达是三阴性乳腺癌的特征之一,比例可达54%。 人类乳腺癌动物模型研究发现西妥昔单抗与紫杉醇有一定的协同作用,Gholam等将二者联合用于接受过多种方案化疗的三阴性乳腺癌皮肤转移患者,疗效显著,患者耐受良好。由于铂类药物在三阴性乳腺癌中的特殊作用,目前使用西妥昔单抗单药与其联合卡铂或顺铂治疗晚期三阴性乳腺癌的临床试验正在进行中,而评价厄洛替尼联合化疗在乳腺癌新辅助治疗中疗效的临床试验也即将开始。 达沙替尼是一种口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。部分临床前研究结果显示,三阴性乳腺癌细胞对达沙替尼敏感,目前已开展了将其用于晚期三阴性乳腺癌的临床试验。 3. 放疗 作为抑癌基因,BRCA1在DNA复制过程中与多种基因协作以维持基因组的稳定性。BRCA1功能缺失可导致DNA合成期(S期)检测点和DNA合成后期(G2期)-分裂期(M期)转变异常,BRCA1功能缺失细胞对放射线敏感。 Haffty等对442例乳腺癌患者及其中100例三阴性乳腺癌患者进行了分析,以观察局部区域复发和远处转移的差别。所有患者均接受了保乳手术和放疗。截至2005年9月,中位随访期为7年,442例患者中有50例乳腺复发,10例淋巴结复发,68例远处复发,62例死亡。与其他类型乳腺癌相比,三阴性乳腺癌的OS率(67%对75%,P=0.096)、无远处转移生存率(61%对75%,P=0.002)、特异性生存率(67%对78%,P=0.03)和无淋巴结转移生存率(93%对99%,P=0.021)均较差。但在局部控制率方面,三阴性乳腺癌和其他类型没有差异(均为83%)。 因此,经保乳手术和放疗,三阴性乳腺癌的局部复发率并没有显著升高,证明了其对放射线的敏感性,表明放疗对局部控制有一定的作用,应制订一些新的治疗策略来降低远处转移的几率。 预后指标 三阴性乳腺癌是一种高危乳腺癌,其总体预后较差,预后因素与其他类型乳腺癌有所不同。Rakha等对1944例浸润性乳腺癌患者进行回顾性分析发现,在16.3%的三阴性乳腺癌中,肿瘤大小、淋巴结及雄激素受体状况是最有用的预后标志。Nielsen等的研究表明,无论淋巴结状况和肿瘤大小,Her-1的过度表达与较差生存相关,c-kit表达虽也有增高,但未发现其与预后的相关性。 结语 三阴性乳腺癌具有特殊的生物学特性、病理特征及临床病程,其CK5/6、17等基底细胞标志物阳性,EGFR等表达多为阳性,具有高增殖比例、分化差等特点,与基底样乳腺癌和BRCA1相关性乳腺癌有较多相似特征。此亚型乳腺癌对放疗尚比较敏感,但常规标准治疗后其预后较差。由于此类肿瘤的BRCA1基因异常、EGFR高表达及其他信号传导通路异常,目前已开展了针对这些靶点的相关研究,我们期待着这些临床研究结果能改善三阴性乳腺癌的预后。

肿瘤生物学特性研究进展 现今对乳腺癌的综合治疗越来越多地依赖于肿瘤的生物学特性, 如肿瘤分化程度、人类表皮生长因子受体2(HER2)状态、激素受体表达等。荷兰van de Vijver 教授介绍了乳腺癌生物学特性的最新进展。 HER2状态是目前已被广泛认可的决定乳腺癌患者预后及治疗方案的重要指标。HER2高表达意味着肿瘤侵袭性高,患者预后差。靶向抑制HER2的曲妥珠单抗(赫赛汀)的出现,彻底改变了这类患者的预后和治疗策略。如今,根据HER2状态制定乳腺癌治疗方案已成共识。 目前常用的HER2检测方法有免疫组化(IHC)、荧光原位杂交(FISH)、显色原位杂交(CISH)和银染原位杂交(SISH)等。对FISH/CISH(+)及IHC(3+)患者,均推荐曲妥珠单抗治疗,对IHC(2+)患者,可再行FISH/CISH评估。 除HER2外,研究人员正致力于寻找新的分子预测指标。荷兰研究人员利用生物芯片技术从78例乳腺癌标本中遴选出70个预后相关基因,据此分组评价早期乳腺癌的复发风险和预后,获得了有价值的结果。2007年,美国临床肿瘤学会(ASCO)乳腺癌治疗指南引入Oncotype 21基因微阵列技术,用于腋下淋巴结(-),雌激素受体(+)的早期乳腺癌术后复发风险的评估。 新检测指标的发现,必将为乳腺癌的治疗带来新的希望。 乳腺癌新辅助治疗研究 德国Untch教授就乳腺癌新辅助治疗以及曲妥珠单抗的应用发表了见解。新辅助治疗目前在临床被广泛应用于局部晚期乳腺癌的治疗,它能缩小肿瘤、降低肿瘤分期,从而使更多患者获得手术甚至保乳手术机会,同时能消灭潜在的微转移灶。还有助于早期选择敏感的化疗药物,指导术后个体化治疗。对于早期可手术乳腺癌,新辅助治疗与辅助治疗的长期生存并无差异,但对达病理学完全缓解者,可显著提高患者长期生存率。所以学者们仍在积极寻找更优化的新辅助治疗方案。 一项有关乳腺癌新辅助治疗的临床研究(AGO)结果表明,新辅助治疗在改善术后生存方面与辅助治疗无异,但能明显增加肿块切除和保乳手术机会。对无法切除的肿块,炎性乳腺癌以及术后需行相同方案辅助治疗的患者均可行新辅助治疗。 化疗方案有多种,其中首推多柔比星联合环磷酰胺(AC)序贯多西他赛方案。对于HER2阳性乳腺癌,在新辅助治疗中加入曲妥珠单抗,能明显提高病理学完全缓解率(pCR)。 2007年第30届圣安东尼奥乳腺癌会议上发表的对2003-2007年间15项曲妥珠单抗新辅助治疗汇总分析显示,无论是乳腺癌总体人群还是炎性乳腺癌人群,曲妥珠单抗都可显著提高患者的pCR。HER2阳性乳腺癌新辅助治疗临床试验NOAH显示, HER2阳性的局部晚期乳腺癌患者,在多柔比星+紫杉醇/紫杉醇/环磷酰胺+氨甲蝶呤+氟尿嘧啶(AP/P/CMF)方案的基础上,加曲妥珠单抗能显著提高总体人群的pCR(43% 对 23%,P=0.002),而对于炎性乳腺癌人群,这一指标提高的幅度更大(55% 对 19%,P=0.004)。 中/高危早期乳腺癌患者的辅助治疗 加拿大McGill医院Leyland-Jones教授表示,大部分专家支持对所有患者进行蒽环类药物治疗,更多专家建议对于HER2阳性患者应给予紫杉类药物。获得相对多数支持的方案包括:①环磷酰胺+5氟尿嘧啶+蒽环类(如CAF、CEF、FEC、FAC);②蒽环类、环磷酰胺后序贯紫杉醇或多西他赛;③用于内分泌高反应或不全反应HER2阴性患者的低强度方案,如4疗程的多柔比星+环磷酰胺(AC)、6疗程的CMF、CAF以及多西他赛联合环磷酰胺方案。 专家组认为,对于所有HER2过度表达的中/高危早期乳腺癌患者,均应辅助使用曲妥珠单抗。目前支持曲妥珠单抗辅助治疗的最佳疗程为1年。接受曲妥珠单抗治疗的患者仍需要接受化疗和必要的内分泌治疗。 2005年ASCO年会报道了曲妥珠单抗辅助治疗的轰动性3大临床研究结果后,《新英格兰医学杂志》陆续发表了4项曲妥珠单抗辅助治疗的研究结果:NSABP-B31、NCCTG-N9831、BCIRG 006和HERA。结果均证实HER2阳性的中/高危乳腺癌患者,术后使用曲妥珠单抗治疗,不论是与化疗同时应用或化疗完成后使用,或在蒽环类化疗前短期使用,患者的复发率均明显降低,无病生存期(DFS)和总生存期(OS)明显延长。 对于心脏事件的处理,St. Gallen大会推荐所有接受曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者,治疗前均应接受基本的心脏功能评估。在治疗期间应进一步监测心功能,治疗后第6、12和24个月均应进行心功能评估。Leyland-Jones教授提出,对曲妥珠单抗在中/高危早期乳腺癌患者辅助治疗中的使用,应充分权衡利弊,以达到最佳的治疗效果。 HER2阳性转移性乳腺癌的最佳治疗策略 伦敦Guy’s医院Ellis 教授介绍了HER2阳性转移性乳腺癌(MBC)治疗的最新临床研究进展。曲妥珠单抗与其他化疗药物联合较单纯的化疗更能有效延长HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存期。既往研究表明,几乎所有可利用的化疗药物(多西他赛、长春瑞滨等)和内分泌药物(阿那曲唑、来曲唑等)都能与曲妥珠单抗联合应用。 Ⅲ期临床研究TAnDEM比较了阿那曲唑单药或联合曲妥珠单抗每周方案治疗208例HER2及雌激素受体双阳性的MBC患者的疗效,显示联用组至疾病进展时间(TTP)延长1倍(4.8个月对2.4个月,P=0.0016), 总生存期也明显延长(28.5个对17.2个月,P=0.048),心脏事件未见明显增加。Ellis教授指出,在某些情况下,如全身情况较差或无内脏侵犯及肿瘤进展较慢时,曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂治疗不失为一种可行的方案。 曲妥珠单抗联合紫杉类药物治疗HER2阳性MBC患者在延长生存时间方面疗效显著。有两项关键性Ⅲ期临床研究(H0648g和M77001)对曲妥珠单抗联合紫杉类的疗效进行了评估。在H0648g研究中,紫杉醇同时加用曲妥珠单抗能改善客观缓解率(ORR)和TTP,中位OS从17.9个月增至24.8个月。M77001研究比较了曲妥珠单抗联合多西他赛和单用多西他赛作为一线治疗的疗效和安全性,结果显示联合组中位OS明显延长(31.2个月对 22.7个月),长期生存率联合组也明显提高。两组研究中联合组心脏等不良事件发生率未见明显增加。 CHAT研究是一项大型Ⅱ期临床研究,比较了曲妥珠单抗、多西他赛加或不加卡培他滨(希罗达)对HER2阳性转移性乳腺癌的疗效。222例患者被随机分组接受曲妥珠单抗+多西紫杉醇+卡培他滨(HTX)或曲妥珠单抗+多西紫杉醇(HT)方案治疗,结果显示HTX和HT组的ORR分别为70.5%和72.5%,无显著差异,但HTX组TTP和无进展生存期(PFS)显著延长达5个月,1年和2年生存率也显著提高。两组患者的耐受性均良好。由此可见,HTX方案可考虑作为HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗方案。 目前,曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性转移性乳腺癌患者的标准一线治疗方案。曲妥珠单抗与其他化疗药物的两药联合亦能明显改善患者预后,这些药物包括卡培他滨、吉西他滨和长春瑞滨等。曲妥珠单抗可使多数HER2阳性的MBC患者获益,应根据每例患者的具体情况评估以获得最佳治疗方案,治疗决策应遵循证据。

乳腺X线片与超声比较优点对于小于1cm的乳腺癌，超声常常不能显示，但X线片可以显示X线片可以发现小于波长、超声不能显示的小的钙化灶。（乳腺癌患者30～50%X线片有钙化）X线片比超声操作简便，技巧要求较低，容易掌握。X线与超声比较缺点超声图像实灵活的多切面图像，可清楚显示皮肤、皮下组织、筋膜、腺体、胸部肌肉及肋骨。将病灶准确定位，而X线片不能分辨层次对于致密型乳腺，X线片呈均匀致密影，肿块无法清楚显示，超声则可以了解有无病灶，并诊断进行分析良性病变与恶性病变同时存在，以前者表现突出时，如乳腺小叶增生，X线检出恶性病灶困难，而超声则可以发现病灶。超声可以了解有无腋窝淋巴结及锁骨上淋巴结转移，为临床分期、选择治疗方案提供帮助超声的另一大优势即其具有实时性，可以观察病灶的弹性、活动性，这点往往在鉴别诊断中具有很高的价值

胡 震,沈坤炜,沈镇宙(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科,上海200032) 美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NationalSurgical Adjuvant Breast and Bowel Project , 简称NSABP) 成立于1971 年,是一个进行大规模乳腺癌和结、直肠癌临床试验的合作团体。NSABP的成员包括了美国、加拿大和澳大利亚的近300 个医学中心,6 000 多名工作人员。NSABP 有关乳腺癌的临床试验包括治疗性试验和预防性试验 1958 年 一、治疗性试验 (一) NSABP B-04 开始于1971 年7 月 和B-06 试验 NSABP B-04 试验开始于1971 年7 月, NSABP B-04 试验拟解决以下问题:1. 对于腋淋巴结临床阴性的乳腺癌患者: ①行乳房单纯切除术后,待发展为淋巴结临床阳性后再行腋淋巴结清扫术(简称TM) ; ②行乳房单纯切除术后, 再加行腋淋巴结放疗( 简称TMR) 。以上两种方法与乳腺癌根治术(简称RM)比较,效果是否相同。2. 对于腋淋巴结阳性的患者,TMR 与RM 的效果是否相同。该试验共征集到1 665名有条件行乳腺癌根治术的患者参与该试验,腋淋巴结阴性的患者随机分为TM、TMR 和RM 三组,腋淋巴结阳性的患者随机分为TMR 和RM 两组。经过10 年的随访,NSABP 于1985 年公布结果如下:在腋淋巴结临床阴性的乳腺癌患者中,RM、TMR 和TM 三组的无瘤生存率(简称DFS) 、无远处转移生存率(简称DDFS) 和总生存率(简称OS)无显著性差异;在腋淋巴结阳性的乳腺癌患者中,RM 和TMR 的DFS、DDFS 和OS 也无显著性差异。同时,乳腺肿瘤的发生位置不影响病人的预后,肿瘤位于乳头内侧病人行内乳区淋巴结的放疗也不提高生存率。在试验中还发现,在腋淋巴结阴性的RM组病人中,有40 %的病人术后病理发现腋淋巴结为阳性,因为该试验为随机分组,故推测TM 组中同样有40 %病人腋淋巴结病理阳性,但10 年内腋淋巴结发展为临床阳性的病人仅18 % ,同时其他复发和转移的发生率并没有增加。研究者们认为:这可能与镜下的淋巴结微转移灶进展非常缓慢有关。最后,NSABP B-04 试验的结论为:不同的局部治疗方法不改变Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌病人的生存率[ 3 ] 。 NSABP B-06 试验的目的是比较保乳手术加行或不加行术后放疗与乳房单纯切除术加腋淋巴结清扫术的疗效是否相同,以了解保乳手术的可行性。从1976 年4 月开始,1 573 名肿瘤小于4 cm 的Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌病人被随机分成3 组,第1 组病人行单纯乳腺切除术( TM) ;第2 组行乳腺肿瘤广泛切除术(SM) ;第3 组行乳腺肿瘤广泛切除术加术后放疗(SMR) ,所有病人都行腋中、下群淋巴结清扫术,腋淋巴结阳性的病人接受苯丙氨酸氮芥( L2phenylalanine mustard) 加氟尿嘧啶的化疗。该试验还规定, SM 和SMR 组中, 同侧乳腺肿瘤复发( IBTR) 只要有条件行单纯乳腺切除术或第2 次肿瘤广泛切除术, 就不作为治疗失败, 同时不影响DFS。1995 年,经过12 年的随访,NSABP 发现三组的DFS、DDFS 和OS 都没有显著的差别。同时,乳腺肿瘤广泛切除术后的放射治疗显著降低了同侧乳腺的肿瘤复发( 10 % , 35 %) 。在腋淋巴结阳性的SMR 组病人中,由于术后同时接受了放疗和化疗,所以12 年的同侧乳腺肿瘤复发率仅5 % ,这一结果提示腋淋巴结阳性的病人同样有条件行保乳手术。最后,NSABP B-06 试验证实了保乳手术的可行性,同时也肯定了术后放疗的必要性[ 4 ] (二) NSABP B-05 和B-07 试验 人们早就认识到,手术后的全身性化疗因能减少肿瘤的全身性播散而有可能提高生存率,鉴于此考虑,NSABP 于1972 年9 月开始进行B-05 试验,以评价乳腺癌术后应用苯丙氨酸氮芥化疗的疗效。380 名腋淋巴结阳性的乳腺癌患者经过乳腺癌根治术后,被随机地分成两组,第1 组术后服用苯丙氨酸氮芥2 年,第2 组服用安慰剂。经过10 年的随访,NSABP 于1986 年公布结果:在第10 年末,两组病人DFS 和OS 没有显著性差异。但在年龄小于49岁的病人中,化疗组的DFS 和OS 显著提高,其中腋淋巴结阳性个数123 个的病人中,OS 的提高尤为显著。在年龄大于50 岁的病人中,两组没有显著性差异。同时发现,在肿瘤分化差的病人中,不论年龄及腋淋巴结情况,服用苯丙氨酸氮芥都能显著降低死亡率,提高生存率。所以,研究者认为,肿瘤分化程度能预测辅助化疗的预期效果,且预测效果优于病人的年龄。 NSABP B-05 试验是第一个大规模、随机化并设立对照组的乳腺癌术后辅助化疗临床试验,成为辅助化疗发展史上的一个里程碑,该试验科学的设计方法使人们对辅助化疗中不同药物、联合用药、不同用药方法及不同人群中药物疗效比较的研究成为可能[ 5 ] 。 1975 年2 月,在观察到B-05 试验中苯丙氨酸氮芥的初步疗效后,NSABP B-07 试验正式开始。该试验目的在于对比乳腺癌术后单用苯丙氨酸氮芥和联合应用苯丙氨酸氮芥及氟尿嘧啶的疗效。741名乳腺癌根治术或改良根治术后、腋淋巴结阳性的患者经随机分组后,分别接受苯丙氨酸氮芥治疗或PF 方案联合治疗。1977 年,结果显示:经过一年多的随访,两组的DFS 差别很小,但在绝经前妇女中,联合用药能使DFS 得到一定的提高。在小于49 岁腋淋巴结阳性个数大于4 个的病人中,联合用药优于单药应用。故研究者认为,苯丙氨酸氮芥和氟尿嘧啶联合应用可作为小于49 岁的腋淋巴结阳性乳腺癌患者术后的化疗方案[ 6 ] 。 三) NSABP B-09 和B-14 试验 二十世纪70 年代初,他莫昔芬(tamoxifen ,三苯氧胺) 被应用于临床,人们发现它的抗雌激素作用能减少乳腺癌术后的复发和转移。1977 年1 月,NSABP B-09 试验开始进行,以评价乳腺癌术后服用他莫昔芬的疗效。1 891 名乳腺癌根治术或改良根治术后、腋淋巴结阳性的病人被随机分成两组,一组应用苯丙氨酸氮芥和氟尿嘧啶化疗,另一组除化疗外,同时服用他莫昔芬两年(20 mgPd) 。1986 年,NSABP 公布了其5 年的随访结果:在全体病人中,服用他莫昔芬组的DFS 显著提高,但OS 无显著变化。同时发现,DFS 和OS 的提高与雌激素受体( ER) 和孕激素受体( PR) 的状态有关。在年龄大于50 岁、ER 或PR 阳性的患者中,服用他莫昔芬显著提高了DFS ,且DFS 的提高在腋淋巴结阳性个数大于4 个的病人中尤为显著。50 —59 岁的患者中,当ER 或PR 阳性时, 他莫昔芬能显著提高DFS , 在60 —70 岁患者中,不论其ER 或PR 状态,DFS 都能得到显著的提高。在所有病人中,唯一的生存率的显著提高集中在年龄大于50 岁、腋淋巴结阳性个数大于4 个及PR 阳性的患者中。在所有年龄小于49岁的病人中,不论其ER、PR 或腋淋巴结状态,他莫昔芬都不能提高DFS 和OS ,且在PR 阴性的病人中,服用他莫昔芬显著降低生存率。NSABP B209试验证实了乳腺癌术后服用他莫昔芬的疗效,且其效果与患者的年龄、ER、PR 及淋巴结状态有关,这些资料为今后的研究奠定了基础[ 7 ] 。 在NSABP B-09 试验,他莫昔芬在腋淋巴结阳性乳腺癌患者中的疗效已被证实。1982 年1 月,NSABP 开始进行B-14 试验以验证他莫昔芬在腋淋巴结阴性乳腺癌病人中的疗效。2 892 名病人进入该试验,条件为ER 阳性及病理证实腋淋巴结阴性,病人都经过乳腺癌改良根治术或保乳手术。经过第1 次随机分组,两组病人分别服用他莫昔芬(20 mgPd) 和安慰剂5 年。5 年后,由于三苯氧胺组显示出明显的疗效,NSABP 研究者又试图比较服用他莫昔芬5 年和10 年的疗效,所以从1987 年4 月开始进行了第2 次随机化,第1 次随机化中无复发和转移的病人共643 名被挑出进行第2 次随机化,同时又有服用他莫昔芬5 年且符合试验条件的乳腺癌患者510 名也被登记后进入第2 次随机化,故共有1 153名病人被随机分成两组,第1 组继续服用他莫昔芬5 年,第2 组则服用安慰剂。试验结果于1996 年公布。在第1 次随机化中,经过10 年的随访,服用他莫昔芬能显著地提高病人的DFS ( P < 0. 001) 、DDFS( P < 0. 001) 和OS( P = 0. 02) ,同时发现在不同的年龄层次中都有显著的疗效。他莫昔芬能显著降低乳腺癌术后局部和区域的复发及远处转移和第2 原发癌的发生率,能降低胸壁、手术疤痕复发及骨骼和呼吸系统转移的发生率,降低保乳手术后同侧乳房肿瘤的复发率。特别值得注意的是,他莫昔芬能降低对侧乳房肿瘤的发生率( P = 0. 007) 。在第2次随机化中,经过5 年的随访,延长他莫昔芬的服用时间反而降低了病人的DFS( P = 0. 003) 、DDFS( P= 0. 01) 和OS( P = 0. 08) 。 在NSABP B-14 试验中,人们发现服用他莫昔芬产生的副作用有:皮肤潮红、阴道排液、月经不规则、深静脉血栓形成等。人们还发现服用他莫昔芬能使子宫内膜癌的发病率显著提高( P = 0. 001) 。 NSABP 的研究者认为,延长他莫昔芬的服用时间引起负效应的原因可能是长期服用他莫昔芬导致肿瘤细胞的耐药性和他莫昔芬依赖性肿瘤细胞株的形成,后者可能与他莫昔芬的类雌激素样作用有关,但具体机制至今未明。最终的结论是:服用他莫昔芬5 年有益于ER 阳性、腋淋巴结阴性的乳腺癌术后病人,延长用药时间至10 年无法得到更好的疗效[ 8 ] 。 (四) NSABP B-10 试验 二十世纪70 年代,免疫调节剂的研究一度成为热点,人们普遍认为免疫调节剂能增强肿瘤宿主自身的免疫功能从而抑制并杀死肿瘤。为此,NSABP设计了B-10 试验以了解C. parvum 与化疗合用是否能提高乳腺癌病人的DFS 和OS。1977 年5 月,265名改良根治术或根治术后、腋淋巴结阳性的乳腺癌病人进入该试验,随机分组后,一组应用苯丙氨酸氮芥和氟尿嘧啶的联合化疗,另一组除化疗外,同时应用C. parvum。结果于1990 年公布,随访时间为8年,应用C. parvum 稍稍降低了患者的DFS 和OS ,同时应用C. parvum 使发热和寒战的发生率显著提高,应用氢化可的松可减少这些副作用。NSABP B210 试验虽然无法证实C. parvum 的有效性,但它为乳腺癌的综合治疗提供了新的思路[ 9 ] 。 (五) NSABP B-11 和B-12 试验 70 年代末,阿霉素( doxorubicin) 的抗肿瘤作用已得到验证,它与其它化疗药物联合应用在转移性乳腺癌中已取得良好的疗效。为验证阿霉素在乳腺癌术后化疗中的作用,NSABP 设计了B211 和B212试验。 NSABP B-11 试验开始于1981 年6 月,707 名他莫昔芬不敏感、腋淋巴结阳性的乳腺癌病人进入该试验,所有病人都经过乳腺癌根治术或改良根治术。他莫昔芬不敏感的标准为:49 岁以下的病人,ER 阴性或PR 阴性; 50 —59 岁之间的病人, PR 阴性。随机分组后,两组病人分别接受苯丙氨酸氮芥加氟尿嘧啶方案( PF) 化疗和苯丙氨酸氮芥和氟尿嘧啶加阿霉素方案( PAF) 化疗。1989 年,经过6 年的随访, PAF 组的DFS ( P = 0. 003) 和OS ( P = 0.05) 都显著高于PF 组。除了脱发和呕吐,阿霉素并没有显著增加其他的毒副作用,包括心脏的毒副作用。所以,在参加NSABP B-11 试验的病人中,PAF方案明显优于PF 方案[ 10 ] 。 1998 年,NSABP 对B-11 试验的参与者进行了一项回顾性调查,根据12 年的随访资料,肿瘤组织erbB22 阳性的病人中,阿霉素能显著提高DFS( P =0. 001) 、DDFS ( P = 0. 003) 和OS ( P = 0. 01) ;而在erbB22 阴性的病人中, 两个治疗组的DFS ( P =0. 74) 、DDFS( P = 0. 84) 和OS( P = 0. 47) 没有明显差别。所以,erbB22 是预测肿瘤对阿霉素敏感性的良好指标[ 11 ] 。 NSABP B-12 试验与B-11 试验同时开始,1 106名他莫昔芬敏感、腋淋巴结阳性的乳腺癌术后病人进入该试验。他莫昔芬敏感性的标准为:49 岁以下的病人,ER 和PR 都为阳性;年龄在50 —59 岁之间的病人,PR 阳性;60 岁以上的病人,不论其ER、PR状态。分成两组后,分别使用PF 方案化疗和PAF方案化疗,同时所有病人都服用他莫昔芬(20 mgPd)直到出现乳腺癌复发或转移。6 年的随访结果为:两组的DFS( P = 0. 6) 和OS( P = 0. 7) 没有显著的差别。NSABP 的实验者因此认为:他莫昔芬与化疗药物联合应用有可能会影响化疗药物的疗效。在NSABP B-09 试验的49 岁以下、PR 阴性的病人中也发现了这一现象[ 10 ] 。 (六) NSABP B213 和B219 试验 早在二十世纪70 年代,术后化疗有益于腋淋巴结阳性的乳腺癌患者就已被证实。但对于腋淋巴结阴性乳腺癌患者,人们普遍认为单纯外科治疗已能达到很好的疗效,且化疗药物的应用能增加这类病人造血系统恶性肿瘤的发生率,故无须应用术后化疗。直到80 年代,人们才逐渐在动物模型上发现术后化疗对淋巴结阴性肿瘤同样有效。1981 年8 月起,760 名腋淋巴结阴性ER 阴性的乳腺癌患者进入NSABP B213 试验,所有病人都经过乳腺癌改良根治术或保乳手术及术后放疗。经随机分组后, 第1 组病人接受氨甲蝶呤(methot rexate) 和氟尿嘧啶序贯化疗方案(M →F) ,同时加用四氢叶酸(leucovorin) ;第2 组病人不作术后化疗。根据1996 年公布的资料,经过8 年的随访,接受M →F 化疗的病人与未接受化疗的病人比较,DFS、DDFS、OS 都得到了提高,其中年龄在49岁以下和50 岁以上的患者中,DFS 都有显著提高,而生存率的提高集中于年龄在50 岁以上的病人中。同时,M →F 化疗的应用能降低保乳手术术后同侧乳房的肿瘤复发率(2. 6 % ,13. 4 %) 和其它局部和区域性复发及远处转移,且在不同的年龄层次都有效。但M →F 化疗无法降低第二原发癌的发病率[ 12 ] 。 早在1973 年,意大利米兰试验就已证实环磷酰胺(cyclophosphamide) 和氨甲蝶呤加氟尿嘧啶方案(CMF) 化疗有益于乳癌术后患者。NSABP B219 试验旨在比较M →F 方案与CMF 方案对淋巴结阴性乳腺癌病人的疗效。1988 年10 月开始,1 095 名腋淋巴结阴性、ER 阴性的乳腺癌病人接受改良根治术或保乳术后,被随机分成两组,其中一组病人接受M →F 方案化疗,另一组接受CMF 方案化疗。结果同样于1996 年公布,5 年的随访后,CMF 方案与M→F 方案比较,病人的DFS、DDFS 都得到显著的提高,其中DFS 的提高集中于年龄小于49 岁的病人中。同样在年龄小于49 岁的病人中,CMF 方案提高了生存率,而在年龄大于50 岁的病人中却观察不到类似的效果。CMF 方案与M →F 方案比较,病人保乳术后同侧乳房的肿瘤复发率和其它局部或区域性复发及远处转移的发生率能显著降低,但都仅在年龄小于49 岁的病人中能观察到。另外,CMF 方案副作用的发生率高于M →F 方案,其中以脱发和白细胞减少为突出。最后,NSABP 的研究者认为,腋淋巴结阴性、ER 阴性的乳腺癌病人中,49 岁以下病人的术后化疗应用CMF 方案的效果优于M →F方案。但因M →F 方案副作用小,故仍可用于50 岁以上或因身体状况无法行CMF 方案化疗的患者[ 12 ] 。 由于乳腺癌诊断技术的进步,腋淋巴结阴性的新发病人增多,NSABP 的研究为这些病人术后化疗的应用开创了先路。 (七) NSABP B-15 和B-16 试验 NSABP B211 试验已证实了阿霉素的化疗效果;同时早在1973 年,意大利米兰试验已证实CMF是一种合理的化疗方案。NSABP B215 旨在比较AC(阿霉素加环磷酰胺) 方案、CMF 方案及AC +CMF 方案的疗效。1984 年10 月开始,2 338 名腋淋巴结阳性、他莫昔芬不敏感的乳腺癌改良根治术或保乳手术后的病人进入该试验。其中他莫昔芬不敏感的标准来自NSABP B-09 试验:年龄在49 岁以下的病人不论其ER、PR 状态;年龄在50 —59 岁之间、PR 阳性的病人。经随机分成3 组后,第1 组接受CMF 方案化疗6 个疗程,第2 组接受AC 方案化疗4 个疗程,第3 组在4 个疗程AC 方案化疗后,再用3 个疗程CMF 方案化疗。1990 年,3 年的随访结果公布如下:3 组的DFS、DDFS 和OS 没有显著的差别。NSABP 的研究者又比较了AC 方案和CMF 方案的用药时间和用药方法,认为AC 方案更加方便,耗时更少,能节省更多的医疗资源,而且两者的副作用也无很大的差别。所以, 同时根据NSABP B-16 的结果,NSABP 推荐AC 方案作为腋淋巴结阳性乳腺癌患者的最佳术后化疗方案。[ 13 ] NSABP B-09 试验的结果显示在他莫昔芬敏感的腋淋巴结阳性乳腺癌病人中,他莫昔芬与化疗联合使用优于单用化疗。但他莫昔芬及化疗联合使用与单用他莫昔芬的疗效比较还没有报道。同时,为了比较AC 方案和PAF 方案的疗效,NSABP B-16试验于1984 年10 月开始,共1 296 名乳腺癌病人进入该试验,选择条件为:经过改良根治术或保乳手术后,腋淋巴结阳性、他莫昔芬敏感的病人。他莫昔芬敏感的标准同样来自NSABP B-09 试验:年龄在50 —59 岁之间、PR 阳性或年龄在60 —70 岁之间、不考虑PR 状态的病人。随机分组后,第1 组病人单用他莫昔芬( 20 mgP天) 5 年, 不用化疗( TAM组) ;第2 组病人用他莫昔芬,同时加用AC 方案化_疗4 个疗程(ACT 组) ;第3 组用他莫昔芬,加用PF方案化疗17 个疗程( PFT) ,1985 年6 月后,由于当芬相比,DFS ( P = 0. 0004) 、DDFS ( P = 0. 04) 和OS( P = 0. 04) 都有显著的提高; PAFT 组也有比相应单用他莫昔芬组高的DFS ( P = 0. 002) 和DDFS ( P= 0. 003) 。PFT 组的DFS( P = 0. 007) 和DDFS( P= 0. 02) 也高于相应的他莫昔芬组, 但PAFT 或PFT 的生存率与他莫昔芬组无显著的差别。在NSABP B-16 试验中,没有观察到他莫昔芬和化疗药物同时应用会影响药物疗效的现象。又因为L2PAM 在当时已很少用于乳腺癌术后化疗,NSABP认为,在本试验中,他莫昔芬加用AC 方案化疗是最佳的术后治疗方案[ 14 ] 。 (八) NSABP B-20 试验 NSABP B-13 和B-19 试验已证实术后化疗对ER 阴性、腋淋巴结阴性的乳腺癌病人是有效的,NSABP B-14 试验也已验证了ER 阳性、腋淋巴结阴性病人术后单用他莫昔芬的疗效。NSABP B-20 试验目的为:ER 阳性、腋淋巴结阴性病人术后单用他莫昔芬和联合应用他莫昔芬及化疗的疗效比较。从1988 年10 月开始,2363 名符合条件的病人进入该试验,随机分成三组,第1 组单用三苯氧胺( TAM) ;第2 组联合应用他莫昔芬和M →F 方案化疗(MFT) ;第3 组联合应用他莫昔芬和CMF 方案化疗(CMFT) 。1997 年结果被公布: 经过5 年的随访,MFT 组和CMFT 组的DFS、DDFS 和OS 都显著高于TAM 组,同时MFT 和CMFT 都能减少保乳手术术后的同侧乳房的肿瘤复发及其它局部、区域性复发和远处转移。不论病人的肿瘤大小、雌孕激素受体水平或年龄,MFT 和CMFT 的疗效都优于TAM ,其中在49 岁以下的病人中疗效最为显著。所以,他莫昔芬和化疗联合应用对于任何ER 阳性和腋淋巴结阴性的病人都是有效的[ 15 ] 。 (九) NSABP B-17 和B-24 试验 钼靶的广泛应用使许多临床体检未扪及肿块的乳腺导管内癌(DCIS) 得到了早期的诊断,这类病人诊断率的提高,使原有的导管内癌治疗理论已显得过时。为探讨对局灶性导管内癌进行保乳手术的可行性和效果,NSABP 于1985 年10 月开始进行B-17试验。818 名钼靶或体检发现DCIS 的病人进入该试验,其中有80 %的病人无法扪及明确的肿块。所有病人都进行病灶切除术,术后病理证实为DCIS ,且切缘都无癌累及。分组后,第1 组病人行乳腺术后放疗, 而第2 组不作放疗。经过8 年的随访,NSABP 于1998 年公布了B217 的结果:不论病人的肿瘤发现方法、钼靶表现及病理特点,术后放疗都能显著降低术后同侧乳腺的肿瘤复发率,包括非浸润性复发( P = 0. 007) 和浸润性复发( P < 0. 001) ,而其他局部和区域性复发及远处疾病的发病率在两组间没有很大的差别。两组的生存率也没有显著的差别( P = 0. 84) 。最后,NSABP 的研究者认为术后放疗有益于降低DCIS 病灶切除术后的同侧乳腺肿瘤复发率。[ 16 ] NSABP B-17 试验已证实局灶性的DCIS 可用病灶切除术加术后放疗治疗,且可获得极低的同侧乳房浸润性肿瘤复发率(8 年仅3. 9 %) 。临床上还存在很多广泛性、弥漫性病灶的DCIS ,行病灶切除术无法完全切除病变区域且切缘往往有癌累及,这种病人以前都用单纯乳房切除术来治疗。早在NSABP B214 试验中就已证实他莫昔芬能降低保乳手术后同侧乳房肿瘤复发率和对侧第二原发癌的发病率,所以,NSABP 的研究者设想,如果广泛性弥漫性DCIS 的病人行病灶切除术及术后放疗后服用他莫昔芬,有可能降低同侧乳房肿瘤复发率和对侧乳腺癌发病率,从而使这类病人的保乳手术成为可能。NSABP B-24 就是为验证这个设想而设计的。1991年5 月开始,1804 名符合条件的病人进行试验,广泛性弥漫性DCIS 及切缘阳性的病人都符合条件。随机分组后,第1 组行病灶切除术及术后放疗,同时服用他莫昔芬(20 mgPd) 5 年;第2 组不服用他莫昔芬。经过5 年的随访,NSABP 公布了结果:他莫昔芬明显减少了乳腺癌的复发和转移(812 % ,1314 %; P = 0. 0009) ,其中浸润性乳腺癌发病率的减少尤为显著(4. 1 % ,7. 2 %; P = 010004) :同侧为211 % ,对侧为118 % ,远处转移为012 %。不论病灶切缘情况或有无粉刺性坏死情况,同侧浸润性乳腺癌复发率都因服用他莫昔芬而显著降低(211 % ,412 %; P =0103) 。最终的结论为:如此低的复发和转移危险性说明,对于切缘阳性的广泛性DCIS 病人来说,病灶切除术加术后放疗同时服用他莫昔芬是一种可行的治疗方案[ 17 ] 。(十) NSABP B-18 试验 人们在动物实验中发现,术前化疗能减少因术后肿瘤细胞动力学混乱而引起的残余肿瘤细胞快速生长,也能减少肿瘤细胞的血行播散,从而提高生存率,同时肿瘤对于化疗的反应也能提供有关肿瘤化疗敏感性的及病人预后的信息。为验证这一设想,NSABP 于1988 年7 月开始进行B218 试验。共1 523名T123N021M0 的乳腺癌患者进入该试验,所有病人都通过肿块细针吸取或空心针活检来取得病理诊断(但不能进行肿块切除或切取活检) 。随机分组后,第1 组病人先行4 个疗程AC 方案化疗后,再行乳腺癌改良根治术或保乳手术加放疗;第2 组病人先行手术,再行4 个疗程AC 方案化疗。所有50 岁以上的病人都同时服用他莫昔芬5 年。在术前化疗组中, 肿瘤对化疗的反应被分为临床完全反应(cCR) 、临床部分反应(cPR) 和临床无反应(cNR) 。其中cCR 又分为镜下有浸润性癌细胞(p INV) 和无浸润性癌细胞(pCR) 。经过5 年的随访,结果显示两组的DFS、DDFS 和OS 没有显著性差别,而在术前化疗组中,有更多的病人有机会行保乳手术,同时两组病人的同侧乳房肿瘤复发率无显著的差别( P= 0123) 。在所有接受保乳手术的病人中,年龄在50 岁以上的病人的同侧乳房肿瘤复发率显著低于49 岁以下的病人( P < 0. 0001) ,这可能与50 岁以上的病人服用他莫昔芬有关。另外,在术前化疗组中,在那些因术前化疗后肿瘤缩小而有条件接受保乳手术的病人中,同侧乳房的肿瘤复发明显高于原计划行保乳手术的病人( P = 0. 04) 。这可能与肿瘤缩小后癌周仍有灶性癌细胞残留有关。同样在术前化疗组中,cCR 与cPR 和cNR 相比,DFS ( P = 0. 001) 、DDFS( P = 0. 005) 明显提高,但OS 提高不显著,但在pCR 的病人中,DFS、DDFS 和OS 与Pinv、cPR 和cNR 相比都有显著的提高,且腋淋巴结阴性的比例(87 %) 也显著高于其他病人。当肿瘤对术前化疗的反应用作预测病人预后的指标时,它并不比腋淋巴结状态和肿瘤大小更有意义。所以,NSABP B-18的结论为,对于临床Ⅰ期和Ⅱ期的乳腺癌病人,术前化疗与术后化疗同样有效,但前者能增加保乳手术的机会;肿瘤对术前化疗的反应可以用作预测病人预后的指标,但它并不比术后化疗所能提供的信息更有意义[ 18 ] 。 (十一) NSABP B-22 和B-25 试验 乳腺癌的术后化疗一直无法取得理想的疗效,其主要原因是肿瘤细胞耐药性的形成。为解决这一难题,研究者们设想提高化疗药物的强度和剂量来减轻肿瘤的耐药性,并且在一些回顾性研究中发现大剂量化疗能提高疗效。NSABP B-22 和B-25 试验就是为验证这一设想的临床试验。 NSABP B-22 机分成3 组后,第1 组应用标准AC 方案(阿霉素:60 mgPm2 , 环磷酰胺: 600 mgPm2 , 都使用4 个疗程) ;第2 组提高环磷酰胺的强度(阿霉素: 60 mgPm2 ,4 个疗程;环磷酰胺:1200 mgPm2 ,2 个疗程) ;第3 组同时提高环磷酰胺的强度和总剂量(阿霉素:60mgPm2 , 环磷酰胺: 1200 mgPm2 , 4 个疗程) 。根据1997 年公布的结果:3 组病人5 年的DFS、DDFS 和OS 没有明显差别,同时第2 、3 组病人的4 级毒副作用明显增加。在试验设计中,由于环磷酰胺的剂量2反应作用强于阿霉素,且增加阿霉素的剂量会带来致命的心脏毒副作用,所以NSABP 研究者选择性提高环磷酰胺的剂量。但是,该试验没有证实大剂量化疗的优越性[ 19 ] 。 NSABP B-25 试验于1992 年4 月开始,2548 名腋淋巴结阳性的乳腺癌术后病人被随机分成3 组,第1 组病人使用与NSABP B222 试验中第3 组相同的化疗方案(环磷酰胺1200 mgPm2 ,4 个疗程) ;第2组提高环磷酰胺的强度(环磷酰胺2400 mgPm2 ,2 个疗程) ;第3 组同时提高环磷酰胺的强度和总剂量(环磷酰胺2400 mgPm2 ,4 个疗程) 。与NSABP B-22 试验不同的是,所有病人都应用G2CSF。随访5年后,1999 年公布试验结果:3 组的DFS、DDFS 和OS 没有显著的差别,第3 组的DFS 略高于第1 、2组,但没有显著性差别( P = 0. 08) ,3 组的4 级毒副作用分别是:20 %、34 %和49 % ,在第3 组中,败血症的发病率高达40 % ,同时,3 组中急性粒细胞性白血病的发病率也大大增加。研究者认为,用如此大的副作用来换取DFS 的微弱提高是得不偿失的。所以,在该试验中,大剂量化疗的优越性同样无法确定[ 20 ] 。 (十二) NSABP B-26 试验 紫杉醇类药物是80 年代后出现的一种治疗乳腺癌疗效较好的化疗药物。有人认为,延长泰素(paclitaxel) 的静脉滴注时间能提高泰素的血浆有效浓度持续时间,从而提高疗效。NSABP 为验证此观点于1994 年4 月开始进行B-26 试验,563 名不能手术的局部晚期和存在远处转移的乳腺癌病人进入试验,第1 组接受250 mgPm2 ,3 小时静脉滴注的治疗方案;第2 组的治疗方案为250 mgPm2 ,24 小时静脉滴注。1999 年的结果显示:24 小时滴注组中,肿瘤对化疗的反应明显优于3 小时滴注组,但经过2生年的随访,两组的DFS 和OS 没有显著的差别,同时,24 小时滴注使3 级毒副作用的发生率提高,骨髓抑制更严重,但神经毒性减少。所有这些现象在不同年龄及肿瘤分期的病人中都能观察到。又因为泰素24 小时滴注法花费的医疗费用高,NSABP 推荐使用3 小时静脉滴注法。[ 9 ] NSABP 还有许多正在进行的临床经验尚未公布结果,例如: ① 腋淋巴结阴性的早期浸润癌保乳术后行放疗、他莫昔芬治疗及两者联合治疗的疗效比较(B221) ; ②腋淋巴结阴性、ER 阴性的乳腺癌术后病人行CMF 方案化疗或AC 方案化疗,同时加用或不加用他莫昔芬的疗效比较(B223) ; ③乳腺癌病人应用AC + 泰素方案行术前化疗或术后化疗的疗效比较(B227) ; ④ 腋淋巴结阳性的乳腺癌病人行AC 方案或AC + 泰素方案的疗效比较(B228) ; ⑤腋淋巴结阴性、ER 阳性的乳腺癌术后病人应用化疗和他莫昔芬的同时,加用或不加用Oct reotide 的疗效比较(B229) ; ⑥腋淋巴结阳性的乳腺癌术后病人行AC →泰素序贯化疗方案、阿霉素+ 泰素方案及AC + 泰素同时化疗方案的疗效比较(B230) ; ⑦ 腋淋巴结阳性、erbB22 阳性的乳腺癌术后病人应用AC→泰素序贯化疗方案,加用或不加用Herceptin 的疗效比较(B231) ; ⑧腋淋巴结临床阴性的乳腺癌病人行哨兵淋巴结活检术后,全部行腋淋巴结清扫术或仅哨兵淋巴结阳性者行清扫术、阴性者不作清扫的疗效比较(B232) ; ⑨早期乳腺癌病人术后应用或不应用Clodronate 的疗效比较(B234) ;等等[ 22 ] 。 二 预防性试验 (一) NSABP P-1 试验 在NSABP B-14 试验中,研究者们发现他莫昔芬能降低对侧乳房肿瘤的发生率,从而设想服用他莫昔芬能降低原发性乳腺癌的发病率,NSABP P-1 试验因此而产生。从1992年5 月开始,13 388 名乳腺癌高危妇女进入该试验,入选的标准为: ①年龄在60 岁以上; ②年龄在35 —59 岁之间,根据Gail 模型5 年的患乳腺癌危险度大于1. 66 %; ③曾患过小叶原位癌的妇女。参与者被随机分成两组,一组服用他莫昔芬(20 mgPd) 5 年,另一组服用安慰剂。1998 年,根据6 年的随访结果,他莫昔芬降低了49 %的乳腺癌患病危险度( P 、结直肠癌、卵巢癌和其他恶性肿瘤的发病率。他莫昔芬还增加了中风、肺栓塞和深静脉血栓的发病率,且主要集中在年龄大于50 岁的病人中。最后,NSABP 的研究者们认为,虽然具有副作用,他莫昔芬仍不失为良好的乳腺癌化学预防用药[ 23 ] 。 (二) NSABP P-2 试验 Raloxifene 同他莫昔芬一样,也是一种选择性雌激素受体调节剂(SERM) 。它的化学预防作用已在动物实验中得到证实。动物实验还显示,与他莫昔芬相比,raloxifene 能预防骨质疏松,同时副作用更小(例:子宫内膜癌的发病率低于他莫昔芬使用者) ,但这些作用都需在临床试验中得到证实。NSABPP-2 试验(也称作STAR 试验) 是为比较raloxifene和他莫昔芬在具有高危因素的绝经后妇女中的乳腺癌化学预防作用而设计的,STAR 试验的结果预期将在2007 年得出[ 24 ] 。 NSABP 乳腺癌临床试验是世界上最有代表性的乳腺癌临床实验之一,NSABP 的历史同样也是乳腺癌综合治疗的发展史,它的结果为乳腺癌的综合治疗提供了一定的参考和指导价值。

北京大学第一医院乳腺中心 王东民 每两年一次在瑞士滑雪圣地St Gallen召开的乳癌会议，是欧洲研讨有关早期乳癌临床综合治疗的高等级专业会议。自1978年以来至今已经举办了11届。近年来，随着大量乳

突出的表现是乳房胀痛和肿块，特点是部分病人具有周期性。疼痛与月经周期有关，往往在月经前疼痛加重，月经来潮后减轻或消失，有时整个月经周期头有疼痛。体检发现一侧或双侧有弥漫性增厚，可局限于乳腺的一部分，也

1对于诊断明确的未婚患者，可行择期手术治疗。2对于已婚，但尚未受孕者，宜在计划怀孕前手术切除。怀孕后发现肿瘤着，宜在怀孕3－6个月间行手术切除，因怀孕和哺乳可使肿瘤生长加速，甚至发生恶变。3对于年龄超过35岁者，均应及时手术治疗。4对于无妊娠、哺乳、外伤等促使肿瘤生长的情况时，肿瘤短期内突然生长加快，应立即行手术治疗。手术切除的肿瘤标本一定要送病理组织学检查，以明确诊断。