要讲预防,首先要知道淋巴瘤的致病因素有哪些。先天性或者获得性免疫缺陷是与患淋巴瘤关联最强的因素。有研究表明,患各种免疫缺陷疾病的患者其发生淋巴瘤的可能性是正常人群的数倍。以受HIV感染的人群为例,艾滋病患者罹患淋巴瘤的风险是正常人群的75-100倍。对接受器官移植或者异体干细胞移植,或者需要接受免疫抑制剂治疗的患者而言,该群体罹患淋巴瘤的风险是正常人群的30-50倍。此外,在既往曾接受过化疗或放疗的患者群体中,以及在患克罗恩病、系统性红斑狼疮等免疫相关疾病的患者群体中,淋巴瘤的发病率都是比较高的。输血和淋巴瘤的相关性目前仍不确定。病毒感染。数种病毒与淋巴瘤的起病相关,包括:EB病毒(EBV在亚洲主要与NK/T细胞淋巴瘤相关,在有EBV流行的非洲国家与Burkitt淋巴瘤相关,在免疫缺陷的人群中易引起各种类型的淋巴瘤,此外还可导致霍奇金淋巴瘤),人类T细胞白血病病毒(HTLV-1,主要在日本及加勒比地区流行,与T细胞白血病/淋巴瘤有强烈相关性),卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV,该病毒主要在原发渗出性淋巴瘤中被检测到,该类淋巴瘤几乎都与严重免疫缺陷如艾滋病毒感染相关),丙肝病毒(HCV,在日本及意大利这些HCV血清学阳性率高的地区,流行病学研究发现HCV感染与多种淋巴瘤相关)。细菌感染。慢性幽门螺旋杆菌(HP)感染可导致胃粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤,对于早期的HP阳性的胃MALT淋巴瘤,单纯的抗HP治疗就可以使部分患者获得治愈。35%的原发皮肤的B细胞淋巴瘤与伯氏疏螺旋体感染相关。鹦鹉热衣原体与眼附属器的边缘区淋巴瘤相关。带状疱疹病毒感染也可能导致霍奇金淋巴瘤或者非霍奇金淋巴瘤的发生。感染性因素可导致淋巴瘤的发生,这一发现与慢性抗原刺激或者炎症刺激是非霍奇金淋巴瘤致病因素的观点是一致的。生活方式:因为生活方式是每个人都可控的,也是本文重点要讲的。1.吸烟:有很多研究曾探讨吸烟与淋巴瘤发生的关系。有些研究认为吸烟可增加淋巴瘤的发病风险,尤其是T细胞淋巴瘤的风险。有些研究认为吸烟可增加滤泡性淋巴瘤的发病风险。也些研究认为吸烟与一些高级别的淋巴瘤如弥漫大B细胞淋巴瘤发病相关。还有些研究发现,若暴露在吸烟环境下,总体上淋巴瘤的发病率没有增加,其中儿童和成年人罹患滤泡性淋巴瘤的风险明显增加,而成人罹患弥漫大B细胞淋巴瘤的风险下降。总而言之,目前为止吸烟与淋巴瘤的关系还不十分明确。2.饮酒:目前所获得的饮酒对淋巴瘤患者风险的研究结果也并不一致,甚至是相互矛盾。有些研究认为饮酒可增加淋巴瘤发病风险,有些则认为可降低发病风险,还有些认为饮酒与淋巴瘤发病无关。3.饮食:肉类特别是红肉的过多摄入被认为与淋巴瘤的发病呈正相关,而鱼类的摄入可能与淋巴瘤发病呈负相关。食物中脂肪摄入与淋巴瘤的关系比较明确,无论是总脂肪、动物脂肪、饱和脂肪还是反式脂肪酸的过多摄入均可增加淋巴瘤的发病风险。蛋白的摄入与淋巴瘤的关系没有脂肪摄入与淋巴瘤的关系那么肯定。奶制品和牛羊肉的摄入量与非霍奇金淋巴瘤的发病风险呈正相关。流行病学研究发现多摄入绿叶蔬菜、十字花科蔬菜有助于降低淋巴瘤的发病风险,但也有研究未发现这些联系。还有研究发现循环中胡萝卜素水平高的人患淋巴瘤的风险较低。在高加索妇女中,多摄入蔬菜可降低淋巴瘤发病风险,而多摄入脂肪和肉类可使男性罹患滤泡性淋巴瘤的风险增加5倍。高糖、高脂、多肉的饮食方式可增加淋巴瘤的总发病风险。4.肥胖。数个研究发现肥胖与NHL发病呈明显正相关,也有研究未发现以上联系。目前发现年轻人体重指数高会增加弥漫大B细胞淋巴瘤及滤泡性淋巴瘤的发病风险。5.染发。染发剂在动物实验中被证实具有致癌和致突变性。长期使用染发剂会增加NHL发病风险。近期有研究发现,染发者罹患淋巴瘤的几率是不染发者的4倍。6.紫外线。过去认为阳光和紫外线可能是诱发淋巴瘤的危险因素。然而,近期研究发现,休闲性的阳光照射可以增加血液中活性维生素D的水平,降低滤泡性淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤的发病风险。7.缺少睡眠。长期熬夜或者缺少睡眠可能导致人体免疫功能下降,从而增加罹患淋巴瘤的风险。环境因素。一些经常暴露于苯、杀虫剂、除草剂、化肥、其他有机溶剂的职业与淋巴瘤的发生相关。如农民、制鞋工人、橡胶工人、炼油厂工人、干洗店工人、飞机维修工人、消防员、化学家等。另外值得一提的是,由于中国近几年经济发展较快,很多家庭较热衷于装修新房,换新车,使得室内及车内空气中的甲醛成为影响身体健康的主要污染物。2006年甲醛被确定为1类致癌物(对人和动物都有致癌性),长期接触会增加罹患淋巴瘤的风险。笔者也曾见过不少患者是在装修新房后罹患淋巴瘤。宿主因素。家族聚集性。家族中曾有人患NHL或者其他淋巴造血系统肿瘤的,该家族中的其他人患淋巴瘤的可能性比家族中无相关病史的人高出2-3倍。这种家族聚集现象部分是遗传因素造成的,也有些是因为具有共同的生活环境造成的。近20年间,淋巴瘤的发病率在不断攀高。除了免疫缺陷外,淋巴瘤的发生还和慢性感染,生活方式,环境因素,遗传因素等有关。预防淋巴瘤,我们需要保持健康的生活方式,避免使自已处于亚健康的状态;有病及时就医,避免使自已长期处于慢性炎症的状态;此外要避免或减少烟酒摄入,减少红肉及奶制品的摄入,避免高糖及高脂饮食,增加蔬菜的摄入量,控制体重,避免或减少染发,增加户外活动时间,注意早睡早起;有职业高危因素的人群应该做好职业防护,新装修的房子应该尽量延长通风时间后再入住。对于已经罹患淋巴瘤的患者,您需要知道淋巴瘤是一种可能通过化疗治愈的恶性肿瘤。由于淋巴瘤是一种异质性非常强的疾病,不同的亚型的具体治疗方法差异较大。对这种疾病,基本上所采取的治疗原则是以化疗为主的综合治疗。很多人经过治疗后可重新回归家庭和社会,过上正常的生活,他们可以结婚生子,很多人可继续好好工作并获得职位上的提升。在目前的治疗水平下,对于很多晚期恶性实体肿瘤患者而言,治愈的希望很小,而对于淋巴瘤患者而言,即使分期是晚期,仍然有40-50%的患者可能通过正规的治疗获得治愈,早期患者的治愈率相应更高。因此相较于患其他恶性肿瘤的患者而言,患淋巴瘤还是比较幸运的。患者需要到正规医院进行诊断和治疗。
淋巴结是人体重要的免疫器官,按其位置可分为浅表淋巴结和深部淋巴结。日常所检查的淋巴结主要是浅表淋巴结,深部淋巴结肿大早期无特殊表现,需通过一些特殊检查,如B超、CT、磁共振等检查才能发现。一般来说,正常淋巴结多在0.2 ~ 0.5厘米大小,呈组群分布,质地柔软,表面光滑,无压痛,与周围组织无粘连,除颌下、腹股沟、腋下等处偶能触及1~2个外,一般不易触及。由于炎症或肿瘤等原因时可出现淋巴结肿大,所以当发生淋巴结肿大时,有些患者会出现着急恐慌等情绪,不知道如何处理。引起淋巴结肿大的原因许多淋巴结肿大患者来院就诊,最终查明的淋巴结肿大原因通常有以下几点:良性肿大包括各种感染、结缔组织病和变态反应等引起的肿大。临床常呈良性,随着病因去除,在一定时间内可以完全恢复。如扁桃体炎、牙龈炎等口腔炎症导致的颈部淋巴结肿大,脚气上行感染致腹股沟淋巴结肿大等。炎症性淋巴结肿大通常会伴有红肿热痛等症状。近年来结核病有抬头趋势,结核性淋巴结炎是由于结核杆菌感染导致,患者有时伴有低热或咳嗽,淋巴结摸上去质地比较韧,细针穿刺可见到干酪样坏死。恶性肿大包括原发于淋巴结的恶性肿瘤如淋巴瘤、淋巴细胞性白血病和恶性组织细胞病等,及其他恶性肿瘤的淋巴结转移,如肺癌、胃癌和乳腺癌等。临床呈恶性经过,淋巴结持续性进行性肿大,若不积极治疗,常呈进行性恶化致死亡。介于良性与恶性间的肿大 如血管原始免疫母细胞性淋巴结病和血管滤泡性淋巴结样增生症等。开始常为良性,可变成恶性而致命。淋巴结肿大,如何知道良恶性临床中碰到过很多患者,淋巴结肿大了,担惊受怕,不知所措。更有甚者,会去网上找资料来佐证自己的淋巴结肿大是否为恶性。实际上,淋巴结肿大的恶性率不高,大多数患者的淋巴结肿大为炎症导致。当发现淋巴结肿大时,不必惊慌,应及时到医院相关门诊进行检查。在确定淋巴结肿大后,关键是确定其原因和性质,局部肿大伴明显红肿热痛者常提示感染;进行性无痛性肿大者常提示恶性肿瘤性疾病。通过结合临床症状,医生的体格检查,再结合其他的临床检查,如彩超、穿刺或者活检等,一般能作出诊断。淋巴结肿大的患者可以选择做一个细针穿刺检查,就是将一根细针刺入肿大的淋巴结部位,吸取细胞进行检查。在复旦大学附属肿瘤医院,检查结果一般半天后即可出来,费用仅为一百余元。该检查创伤小,可以用于早期筛查。阳性患者可行进一步检查明确诊断,对于良性结节的患者也可以尽早解除他们的恐慌情绪。一般良性淋巴结肿大不需要特意采取治疗措施(除外急性炎症和结核性淋巴结炎),慢性淋巴结炎可持续较长一段时间才消退,如果伴发症状不舒服时,可采取对症治疗。此外,放松心情,清淡饮食,注意个人卫生,减轻生活和工作压力,也有助于淋巴结肿大的康复。
季冬梅.头颈肿瘤诊治研究进展:来自2023年美国临床肿瘤学会年会的报道[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2023,58(11):1142-1147.DOI:10.3760/cma.j.cn115330-20230719-00007.季冬梅,复旦大学附属肿瘤医院头颈及神经内分泌肿瘤内科复旦大学肿瘤学系,上海200032【摘要】2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会中,局部晚期头颈部鳞状细胞癌(下文简称“鳞癌”)和晚期头颈部鳞癌中涌现了很多新的研究结果,另外本次大会还开设了头颈部鳞癌个体化随访及教育专场和晚期甲状腺癌教育专场,唾液腺癌的多学科治疗也有涉及。本文将就本次大会中相关内容进行简要综述。2023年6月2—6日美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在伊利诺伊州芝加哥密歇根湖畔的McCormickPlace举行,本次大会主题是“携手患者,共筑抗肿瘤研究与治疗的基石”(Partneringwithpatients:ThecornerstoneofCancerCareandResearch)。来自世界各地的逾4万名代表参加了本次大会,本文主要就头颈部鳞状细胞癌(下文简称“鳞癌”)以及唾液腺癌治疗新进展进行报道。一、头颈鳞癌治疗(一)局部晚期头颈鳞癌2023年ASCO会议上,关于诱导治疗的进展主要集中于如何降低治疗毒性和保喉保功能方面。来自芝加哥大学肿瘤中心的Rosenberg教授分享了一项在局部晚期人乳头状瘤病毒(HPV)阴性头颈鳞癌患者中应用纳武单抗(nivolumab),紫杉醇和卡铂作为新辅助治疗,之后根据治疗反应进行分层接受放化疗的研究(DEPEND研究,Abstr6007)[1]。该研究的主要目的是评价在新辅助治疗后的深度缓解率(deepresponserate,DRR,按照Recist1.1疗效评价标准,肿瘤退缩≥50%)。患者接受nivolumab(360mg,day1),紫杉醇(100mg/m2 day1,day8,day15),卡铂(曲线下面积=5,day1),每3周为1个疗程。3个疗程后进行疗效评价,对达到深度缓解的患者,给予疗效调整的同步放化疗[66Gy,肿瘤靶区域(GTV,淋巴结及边缘)],而未达到深度缓解(肿瘤退缩<50%<50%)的患者则接受标准根治性同步放化疗(对GTV,淋巴结和边缘照射70~75Gy,对引流淋巴结区域照射45~50Gy),所有患者在同步放化疗结束后再接受9个疗程的nivolumab(480mg/m2,每4周为1个疗程)的辅助治疗。研究共入组36例Ⅳa/b期初治的HPV阴性的头颈部鳞癌患者,1例患者在新辅助治疗过程中因肿瘤出血死亡,其余35例患者中,客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)89%,19例患者获得了深度缓解(DRR为54%),其余16例患者未获得深度缓解。在全体患者中(n=36),经过14个月的随访,24个月的无进展生存(PFS)率和总生存(OS)率分别是64%和76%。在疗效调整的同步放化疗(CRT)组和标准剂量CRT组,2年PFS率分别为79%和46%,2年OS率分别为86%和67%,2年远处控制率分别为100%和63%,2年局部控制率分别为85%和92%。程序性死亡-配体1(PD-L1)联合阳性评分(combinedpositivescore,CPS)≥1和CPS<1CPS<1的DRR分别为75%和27%(P=0.01)。在新辅助治疗的安全性方面,69%的患者出现了1~2级的周围神经毒性,6%的患者出现了3度以上的中性粒细胞下降,总体耐受性较好。在CRT的安全性方面,根据疗效调整的CRT组无论是1~2级不良反应还是3级以上不良反应的发生率均远远低于标准CRT组。因此,该研究显示nivolumab为基础的新辅助免疫化疗可以诱导深度缓解,在该组患者中应用疗效调整的CRT显示出较好的生存和局部控制,PD-L1表达水平可以用来预测深度缓解。后续该研究还会进行两组之间的长期毒性的分析和进一步生物标记物的分析。另外一项口头发言来自MDAnderson肿瘤中心Ferrarotto教授,题目为:免疫化疗单一治疗模式用于保喉治疗(Immuno-ChemotherapyassingletreatmentmodalityforLarynxPreservation,ICoLP,Abstr6008)[2]。目前Ⅱ/Ⅲ期喉癌的治疗主要采用保喉手术和/或放疗±化疗的模式,其5年的局部控制率在62%~85%,保喉率在70%~85%。以上治疗的疗效确切但长期毒性很大,包括10%~23%的患者会发生吞咽困难(进软食或者流质),3%~15%的患者需要放胃管,30%的患者会发生误吸和呛咳,3%~9%的患者语言功能障碍,10%的患者需要气管切开。前述的DEPEND研究中[1],标准同步放化疗的治疗模式,胃肠道不良反应的发生率为58.3%,吞咽困难的发生率高达38.9%,38.9%的患者发生放射性皮炎。因此无论是手术还是根治性放疗都会在很大程度上对患者后续生活质量造成严重影响。既往研究提示单纯化疗可以在Ⅱ/Ⅲ期喉癌患者中获得33%的病理学完全缓解(pathologicalCompleteRemission,pCR)且5年无复发,所有单纯化疗的患者都有正常的语言和吞咽功能[3]。近年来PD-1单抗的应用提高了复发/转移头颈部鳞癌的治疗疗效[4],本项研究进行了一个大胆的设计:患者首先接受两个疗程的帕博利珠单抗+顺铂+多西他赛(pembrolizumab+cisplatin+docetaxel,PCD)方案治疗,之后接受影像学检查和喉镜检查,若出现疾病进展,则接受标准治疗(放疗±化疗或者手术±放疗±化疗),若患者获得完全缓解(CR)/部分缓解(PR)/疾病稳定(SD),则继续接受两个疗程的PCD,再接受影像学检查+活检,没有获得pCR的患者进入标准治疗,获得pCR的患者进入4周期的免疫维持治疗,此后每3个月进行复查随访,若出现局部复发,则再次接受标准治疗。本研究包括两个主要研究终点:一是两个周期诱导治疗后的疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR),二是4周期后的pCR率。次要研究终点包括安全性,保喉率,无复发生存以及吞咽功能。该研究共入组24例患者,23例患者可评价,2周期后的DCR为100%,4周期后的pCR为78.3%(18/23)。在18例获得pCR的患者中,7例患者发生了复发,其中有5例患者在5个月内复发,活检异常。最终11例患者(47.8%)接受了单纯系统治疗。经过中位20.4个月的随访后,保喉率为91.7%,复发率为8.3%,生存率为95.8%。本研究的不良反应主要为1~2级,患者耐受性好。所有单纯接受免疫化疗的患者均未放胃管或者进行气管切开。因此本研究达到了其主要研究终点,47.8%的患者仅接受了单纯免疫化疗,在获得pCR的患者中复发率(36.8%,7/18)仍然较高,也提示单纯活检对残留病灶的敏感性不高,对于患者功能及长期生存情况还需要进一步随访。在提问交流环节,Ferrarotto教授认为将来可以引入循环肿瘤DNA(ctDNA)检测作为患者是否获得pCR的另一个指标,有可能能够进一步识别出未真正达到pCR的患者。另外,关于免疫化疗作为诱导治疗的两项壁报交流,一项是来自复旦大学附属肿瘤医院区晓敏医生的研究(Insight,Abstr6068)[5],对于经组织学确诊、可手术的喉/下咽鳞癌,经过3个疗程的化疗(紫杉醇175mg/m2,day1+顺铂25mg/m2,day1~3)联合PD-1单抗(特瑞普利)的诱导治疗后,根据患者对治疗反应,选择同步放化疗或者手术,之后再接受8个疗程的PD-1单抗的维持治疗。本研究诱导治疗的客观缓解率为85.2%,27例患者中的23例患者实现了保喉(85.2%),1年OS率、PFS率、保喉生存率分别为83.1%,79.5%和79.4%。诱导治疗3~4级不良反应的发生率为22.2%,最常见的3~4级不良反应为恶心及中性粒细胞下降。另一项是来自中国医学科学院肿瘤医院桂琳医生的研究(Abstr6087)[6]。该研究入组29例Ⅲ~Ⅳ期的下咽癌患者,接受两疗程化疗[白蛋白紫杉醇260mg/m2+顺铂(60~75)mg/m2,q3w]联合PD-1单抗(替雷利珠)的诱导治疗,之后根据多学科综合治疗协作组(MDT)讨论结果,患者进入手术+辅助治疗或者同步放化疗。结果显示,诱导治疗的客观缓解率为69%,疾病控制率100%。19例患者接受了同步放化疗,10例患者接受了手术。仅1例患者出现了3~4级的胆红素升高,其余均为1~2级毒性。由于随访时间较短,该研究未提供生存数据。(二)复发/转移头颈鳞癌目前复发/转移头颈鳞癌的一线治疗推荐PD-1单抗联合含铂方案化疗,但很多患者无法耐受含铂化疗。一项法国研究(FRAIL-IMMUNE,GORTEC2018-03,Abstr6003)纳入了无法接受以顺铂为基础的化疗的64例患者(肌酐清除率40~60ml/min,年龄大于70岁或伴有无法接受标准治疗的合并症)[7],接受度伐利尤单抗(durvalumab,1500mg,day1)联合紫杉醇(80mg,day1,day8,day15)+卡铂(AUC=2,day1,day8,day15)每4周为1个疗程的治疗,4个疗程后进入durvalumab维持治疗9个周期,在随访27.1个月后,中位OS为18个月,12个月生存率为63%,24个月生存率为45%,PFS为7个月,ORR71%。该研究提示免疫治疗联合紫杉醇/卡铂在脆弱的人群中是安全且有效的。在提问环节,有参会者提出,这项研究用紫杉醇联合卡铂联合durvalumab,而非5Fu联合卡铂联合帕博利珠单抗(pembrolizumab)的原因,研究者回复,在TPExtrem研究中,多西他赛显示了很好的疗效和安全性,而5Fu联合铂类毒性大且输注需要数天,紫杉醇比5Fu更安全,给药更方便,他认为将来用紫杉醇代替5Fu将成为趋势,同时他也认为联合PD-1单抗可能会比联合PD-L1单抗更加有效。另外一项入选的口头报告是美国学者Hanna的EGFR/TGFββ双功能抑制剂BCA101联合帕博利珠单抗治疗复发/转移头颈鳞癌剂量扩展组的研究结果[8]。BCA101可能的作用机制包括:通过EGFR导向的方法将TGFβ抑制局限到肿瘤微环境中;通过增强ADCC和NK细胞活性来增强抗肿瘤活性;通过EGFR和TGFβ的双重抑制防止上皮间质转化和远处转移。前期剂量爬坡研究推荐的该药给药剂量为1500mg,每周给药,头颈队列的剂量扩展研究截至投稿时共入组33例患者(复发/转移的头颈部鳞癌;原发部位包括口腔、口咽、喉、下咽;对于口咽癌患者均检测了HPV;CPS≥1;既往未接受过一线治疗)。口咽癌患者中12例是HPV阳性的,45%的患者CPS≥20。在重点关注的靶点相关毒性中,痤疮样皮疹的发生率为73%(2例为3级毒性),黏膜出血总体上是轻度且可控的,无须进行剂量调整,1例患者出现了3级的气管内出血。疗效方面,31例可评价的患者中CR为3%,PR为45%,SD为26%。中位起效时间1.4个月,中位PFS为4.8个月。本研究中HPV阳性的病例有效率为18%,mPFS为1.4个月,HPV阴性患者有效率为65%,mPFS未达到。以上数据支持在HPV阴性患者中开展随机对照临床研究(RCT)进一步评价该联合治疗方案。提问环节中,听众提问为何该方案在HPV阴性患者中更有效,及其科学依据。Hanna教授说,目前没有确定的依据,还需要进一步研究,但是有以下3个线索可能可以解释该现象:一是临床前研究显示HPV阴性患者中EGFR表达水平明显高于HPV阳性患者;二是多种肿瘤的临床前研究也证实TGFβ1的活性有赖于HPV阴性患者显著的促炎和纤维化的肿瘤微环境;第三是因为HPV阴性患者缺氧微环境是通过促癌基因驱动,这也使之更加难治。Hanna推测可能是基于以上原因出现了BCA101在HPV阴性患者中疗效更好的现象。一项来自上海市东方医院薛丽琼医生的在后线复发/转移头颈鳞癌中应用新型EGFR/HER3双特异性抗体SI-B001的研究结果(Abstr6037)被选为了壁报交流[9]。这项研究的主要研究终点是研究者评定的ORR,次要研究终点包括独立影像中心评阅的ORR,PFS,DCR,DOR,OS和安全性。在SI-B001-209研究中,共纳入了11位中位经过4线治疗的患者,其中10例患者已经进行了至少一次疗效评价,单药SI-B001的ORR为30%,mPFS为2.7个月。在SI-B001-206研究中,共纳入了31例患者,其中A组(既往未接受紫杉类药物,SI-B001+紫杉醇)21例,B组(既往已接受过紫杉醇,SI-B001+多西他赛)10例,共25例患者接受了至少一次疗效评价,SI-B001联合化疗的总体ORR为44%(11/25),mPFS为3.7个月。在A组21例患者中,有17例患者已完成了至少一次疗效评价,ORR为58.2%(10/17),mPFS5.4个月;在B组10例患者中,有8例患者已完成至少一次疗效评价,ORR为12.5%(1/8),mPFS1.6个月。安全性方面,单药治疗最常见的3级以上不良反应主要是低镁血症,联合治疗最常见的不良反应包括皮疹、贫血及白细胞下降。因此在未接受过紫杉醇治疗的患者中,SI-B001联合紫杉醇在R/M的头颈鳞癌患者中显示出了令人鼓舞的结果。(三)吸烟对HPV阳性口咽癌的影响该部分的内容包括2个讲座和1个讨论环节。第一个讲座的内容是放疗期间吸烟和戒烟对头颈癌患者的影响。大多数研究显示在HPV阳性口咽癌中,吸烟与更差的生存相关,但由于不同研究的研究结果(生存、复发等)以及对吸烟指标的认定不一[有些研究采用10包年,即每天吸烟的包数乘以吸烟的年数(比如每天1包乘以10年,或者每天2包乘以5年,都是10包年),有些研究采用30包年等],这种相关性的重要性仍然不确定。2010年,《新英格兰医学杂志》的一项回顾性研究将266例口咽癌患者根据HPV状态、是否吸烟超过10包年、N分期及T分期,分为3种复发风险[10],结果显示:低、中、高危组的3年OS分别为93%,70.8%及46.2%。建议对低危患者采用降低剂量放疗,而对中危及高危患者仍然需要采用高剂量强度的治疗。另一项研究结果显示,放疗过程中继续吸烟、戒烟、从不吸烟的HPV阳性口咽癌患者的复发风险具有明显差异[11],提示在确诊后立即戒烟的重要性。此外讲者还呼吁对重度吸烟的HPV阳性口咽癌患者肿瘤的分子特征做进一步的研究。第二个讲座的题目是吸烟对HPV阳性口咽癌的影响。美国Roden教授首先从流行病学角度阐述吸烟是导致HPV阳性口咽癌的一个危险因素,并且在绝大多数的研究中,如果采用非手术治疗方法,吸烟的HPV阳性患者预后更差。此外,从分子特征来说,有研究发现HPV阳性患者中p53突变率(25.8%)低于HPV阴性患者(46.7%),在HPV阳性患者中,吸烟患者p53突变率为30.8%,不吸烟患者为22.2%[12]。2019年纪念斯隆·凯瑟琳癌症中心的一项研究纳入157例口咽癌患者[13],该研究比较了HPV阴性与HPV阳性患者中常见基因的突变率高低,分别是TP53(78%vs.16%),CDKN2A/2B(39%vs.4%),11q13基因簇扩增(35%vs.3%),KMT2D(23%vs.9%),以上差异均具有统计学意义。进一步分析显示,在HPV阳性患者中,吸烟大于10包年的患者可能有更高的TP53突变率。在重度吸烟的患者中,有TP53突变的患者倾向于生存结果更差,因此这个研究提出一个观点,即吸烟的HPV阳性且TP53突变的患者,其生物学行为更加接近于HPV阴性的患者,因此这类患者不适合应用降低强度的治疗。Roden教授还介绍他们团队的一项研究:在采用经口机器人手术的HPV相关的口咽癌患者中,评价吸烟对疾病特异性生存结果的影响[14]。该研究纳入258例HPV阳性的口咽癌患者,其中不吸烟、既往吸烟、现在吸烟的患者分别是110例、104例、44例,研究发现经过经口机器人手术后,在不吸烟和吸烟的患者中,3年无复发生存率分别是92%和89.8%(P=0.85);在不吸烟,既往吸烟,现在吸烟的患者中,3年无复发生存率分别是92%,91.5%,86.1%(P=0.69)。这个研究结论是HPV阳性吸烟的患者,如果采用手术治疗以及根据病理结果采用后续辅助治疗的话,其预后可以和不吸烟的患者媲美。他提出了一个问题,目前有很多在HPV阳性患者中降低放疗剂量的研究正在开展,一些方案中包含了手术治疗,吸烟的HPV阳性的患者在入组时是否应该被排除掉。在讨论环节,大家就上述问题进行讨论,有学者认为,吸烟HPV阳性患者的复发风险为中高度,不应该让其参加降强度的治疗的临床研究,有学者认为,有手术保底,可以进入降强度研究,还有学者认为,HPV阳性吸烟患者的肿瘤突变负荷比不吸烟的HPV阳性患者高,可能能够从免疫治疗中获益更多,因此在一些用免疫化疗作为诱导治疗方案的研究中,吸烟患者的不良预后可能可以逆转。(四)头颈鳞癌的个体化随访和教育专场该部分主要包括头颈部鳞癌的监测和随访策略、头颈肿瘤患者随访的影像指南及新型监测模式,以及头颈肿瘤监测的基因组和分子模式3部分内容。首先是美国芝加哥大学Agrawal医生介绍头颈部鳞癌的监测和随访策略。这部分内容包括了很多学界共识内容:对肿瘤患者的监测,应该贯穿于治疗前、治疗过程中和治疗后;80%~90%的头颈肿瘤复发发生在治疗结束后的2年内,头颈肿瘤患者在其整个生命过程中有10%~20%的概率会发生第二原发肿瘤;除肿瘤本身之外,应该评价和管理患者的功能(交谈、吞咽、发音、呼吸等),管理肿瘤本身和肿瘤治疗相关的不良反应和毒性(口干、放射性骨坏死、牙病),优化生活质量(抑郁、焦虑、忧郁);需要对患者强调戒烟和戒酒的重要性;应用经过验证的问卷定期评估患者的忧虑、抑郁和/或焦虑;每6~12个月评价患者的甲状腺功能,尤其是对于既往曾接受过放疗的患者;对于有吸烟史的患者,考虑胸部CT的检查;结合患者性别、年龄等,对患者其他疾病或者其他新发肿瘤进行监测,这个过程中应该包括社区医生的参与[15]。对于头颈鳞癌治疗结束后的随访,目前认为越早期患者越能够从规律随访中获益;对下咽癌患者随访间隔需要更短,而对于HPV相关的口咽癌患者,随访间隔可以适当延长;对于吸烟患者,推荐戒烟,对于吸烟大于每年20包的患者,推荐每年做胸部CT检查;对于HPV相关的口咽癌,推荐减少随访频率,在临床研究中寻找生物标记物用于随访;随访团队中应该纳入康复医师,牙医,精神科医师,营养师,社区医生等。第二部分内容是美国埃默里大学医学院Baugnon教授带来的关于头颈肿瘤患者随访的影像指南及新型监测模式。现有的循证医学证据支持在放疗结束后12周检查PET/CT作为随访的基线检查;对鼻咽、副鼻窦、眼眶、唾液腺、皮肤癌患者,推荐MRI用于监测随访;使用颈部影像报告及数据系统有助于改善沟通、指导患者管理、有利于循证医学实践,有助于未来制定最佳的监测方案;肿瘤标记物(如HPVctDNA)可能在未来可以协助甚至取代目前的随访方案。最后,Hanna教授讲了头颈肿瘤监测的基因组和分子模式。目前血浆EBVDNA已经成为鼻咽癌的随访的重要组成部分;HPVctDNA在检测是否有微小残留病灶方面的作用使之可能成为影像学检查的重要补充;目前有多项临床研究正在探讨液体活检在头颈肿瘤中的作用。二、晚期甲状腺癌教育专场这个专场的主题是:我们如何治疗晚期甲状腺癌?内容包括3方面。首先是美国迈阿密大学的外科医生Sargi带来的“外科治疗在局部晚期甲状腺癌中的争议”。根据最新统计,2023年美国有43720例新诊断的甲状腺癌患者,并且有2120例患者因甲状腺癌死亡。甲状腺癌发病的平均年龄为51岁,比大多数肿瘤的平均发病年龄更低,女性患者发病率是男性患者的3倍。目前甲状腺癌治疗主要依靠外科手术。目前在文献中,对局部晚期甲状腺癌还没有定义,对于“不可切除”疾病也没有标准定义。在这部分患者的手术前,外科医生必须仔细权衡手术切除肿瘤在局部控制、复发风险和总生存方面的获益与手术并发症的风险(风险主要来自为获得镜下切缘阴性而进行的甲状腺以外组织的扩大切除),同时还需要平衡手术难度/技术和手术并发症以及患者对手术治疗的意愿[16]。2022年,《头颈》(HeadNeck)杂志上面发表了一篇共识性声明,其对晚期甲状腺肿瘤的定义包括以下标准:浸润性或无法手术的颈部/局部大肿块;解剖上可检测的临床复发;远处转移(包括纵隔转移);生化指标或者肿瘤体积倍增时间小于6个月;无法进一步手术的肉眼残留病灶;分化差/其他侵袭性组织学成分;不摄碘或对碘治疗无反应;对促甲状腺激素(TSH)抑制剂量的左旋甲状腺素无反应;根据肿瘤范围预计的迫在眉睫的威胁;其他预示侵袭性行为的特征[17]。对于晚期甲状腺癌的治疗,近年来外科技术没有显著的突破,为达到较好的治疗效果,外科医生须更好把控:甲状腺手术的范围;中央区切除和对侧颈部清扫的适应证;手术介入的时间点;手术的长期预后、不良反应和对患者生活质量的影响。在术前,推荐完善喉镜检查、增强CT/MRI检查、与患者一起明确手术的目标、在手术过程中需要检查喉、气管和食管受累情况。对于喉神经、气管、食管、喉累犯情况的处理,可参考2014年HeadNeck发表的共识性声明[18]。对甲状腺癌术后并发症随访的研究显示,甲状腺手术后并发症的发生率比我们预期的要高很多,达到12%。多因素分析显示年龄大于65岁、更多合并疾病、肿瘤分期晚都与并发症发生相关[19]。在局部晚期甲状腺癌中,外科手术仍然扮演着主要的角色。强调高难度的手术应该在手术量大的机构和有多学科管理的机构中进行,并强调需要与患者一起充分讨论手术的目的。第二部分是密歇根大学Papaleontiou教授带来的“复发和转移甲状腺癌:我们何时何地开始”。复发转移甲状腺癌的治疗范式已经从传统模式进入风险调整模式和个体化治疗模式。多学科治疗模式有助于为患者制定最合理的治疗路径。对于分化型甲状腺癌(differentiatedthyroidcancer,DTC)的分期也从过去的TNM分期发展到对复发/转移疾病的风险预测分级系统,再到根据治疗反应进行的动态风险分层系统。通过上述工具,临床医生在治疗复发/转移的甲状腺癌时,应该对患者情况进行充分评价并选择对患者最有利的治疗。对于仍然可以接受局部治疗的患者,首选手术,次选I131治疗,对于碘难治的患者,如果患者病灶仍然局限,可以考虑消融(单个/少量淋巴结),在经过选择的病例中也可以进行外放射治疗。目前尚无随机对照研究证实,应用放射性碘治疗可以改善患者治疗结果,在美国,对于是否使用放射性碘治疗有很大的争议。当肿瘤迅速发展时(有可能在6个月内导致严重并发症或死亡,或当肿瘤导致明显症状,或者弥漫性疾病进展),需要考虑应用多靶点酪氨酸激酶抑制剂进行治疗。当患者近期有活动性肠道疾病、肝病、出凝血疾病、心血管疾病、气管放疗、恶液质、控制不佳的高血压、QTc延长或者明显的心律失常、未经治疗的脑转移、自杀倾向等时,应该仔细评估应用全身治疗的利弊后再决定是否开始全身治疗。美国莫菲特癌症中心Chung教授讲了分化型和间变性甲状腺癌(anaplasticthyroidcancer,ATC)的分子靶向治疗。她再次强调,无症状的晚期DTC患者进展风险低,可以进行观察性等待;在DTC患者中,抗血管的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(仑伐替尼、卡博替尼)、针对特定突变的靶向药物(如针对BRAFV600E突变的达拉非尼+曲美替尼,针对RET融合基因的塞尔帕替尼、普拉替尼,针对NTRK融合基因的拉罗替尼、恩曲替尼)都是有效的;在BRAF突变的ATC患者中,达拉非尼联合曲美替尼是有效的;特定的ATC群体可以从免疫检查点抑制剂+/-仑伐替尼治疗中获益。我们还需要在提高现有治疗的疗效、寻找疗效及毒性预测的生物标记物、理解耐药机制等方面做进一步探索。在互动环节,有听众评论说对于DTC骨转移患者,立体定向放疗可能比放射性碘治疗更加有效,并且可以推迟全身治疗的时间。有听众提问为何在DTC中,即使是复发风险高的患者术后也不进行术后辅助放疗,有学者回答,由于与头颈部鳞癌不同,DTC患者生存期很长,放疗的长期毒性(如10年后的吞咽困难等)可能对患者远期生活质量影响很大。三、案例讨论小组:唾液腺癌的多学科治疗该讲座由来自美国斯隆·凯瑟琳纪念癌症中心肿瘤内科Ho教授主持,讨论者分别来自肿瘤内科、头颈外科、放射肿瘤治疗科。该讲座通过1例腺样囊性癌(adenoidcysticcarcinoma,ACC)和1例涎腺导管癌(salivaryductcarcinoma,SDC)的病例,强调了唾液腺癌手术期间的面神经保护,放疗指征[中/高级别肿瘤或者腺样囊性癌,近切缘/切缘阳性,大肿块(T3/4a),淋巴结转移,淋巴管/血管侵犯,神经侵犯,肿瘤破裂、复发性肿瘤]。针对腺样囊性癌的生物学惰性行为的特点,不建议进行颈清扫和颈部放疗,只进行肿瘤切除和瘤床放疗(放疗应该包括颅神经走行的部位)。对于涎腺导管癌这种侵袭性的肿瘤,建议进行颈清扫。就放疗而言,大唾液腺癌的放疗应该包括同侧颈部淋巴结,小唾液腺癌的放疗应该视具体部位而定。对于ACC的术后辅助化疗,回顾性研究显示,与单纯放疗相比,在放疗基础上增加化疗没有生存获益;ACC术后同步放化疗对比单纯放疗的前瞻性研究正在进行中。对于复发转移唾液腺癌,如果肿瘤仍位于局部,建议进行挽救性手术±放疗;如果为寡转移(5个转移灶或者以下),考虑局部治疗±姑息性全身治疗(根据肿瘤侵袭性);如果为广泛转移,对于惰性、无症状的疾病(如腺样囊性癌),建议随访,对于快速进展、有症状的疾病(如涎腺导管癌),建议姑息性系统治疗。涎腺肿瘤高达80%是雄激素受体(AR)阳性的,29%~46%的肿瘤为人表皮生长因子2受体(HER2)阳性,该肿瘤还常常伴有MAPK和PIK3CA通路的突变,少数患者携带NTRK融合基因或者RET融合基因。治疗选择上,首选含铂化疗联合抗HER2治疗[20],次选抗雄联合雄激素剥夺治疗,也可以选择化疗,单纯免疫治疗对唾液腺癌有效率低,对于携带有NTRK或RET融合基因的患者,推荐应用NTRK抑制剂或者RET抑制剂进行治疗。四、总结2023年ASCO年会上,关于头颈部肿瘤的进展还有很多其他内容,涵盖了头颈部鳞癌、唾液腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌等多个癌种在疾病预防、早期诊断、治疗选择、随访监测等不同的阶段的最新进展,因为篇幅限制,无法一一介绍。与其他部位肿瘤治疗不同的是,头颈肿瘤的治疗对患者呼吸、吞咽、语言、外貌、心理等都有很大的影响,未来研究重点除在治疗疗效方面取得进一步的提高外,还会研究更加低毒的治疗方法,更重视对正常生理功能的保护;随着免疫治疗在头颈肿瘤中的研究结果的不断更新,头颈肿瘤的治疗指南可能会在未来几年发生重大的变化。攻克肿瘤之路道阻且长,相信随着全世界对包括头颈肿瘤在内的各种严重威胁人类健康的恶性肿瘤的研究持续深入,其治疗疗效有望在近年内获得大幅度提高。参考文献(略)
CAR-T疗法的全称是chimericantigenreceptorTcelltherapy,即嵌合抗原受体T细胞疗法,原理是通过单采患者自身的T淋巴细胞,经过实验室重新改造,装载上具有识别肿瘤抗原的受体及共刺激分子,体外扩增后再次回输入患者体内,从而识别并攻击自身的肿瘤细胞。目前CAR-T对发生于淋巴造血系统的肿瘤如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等疗效较好。一方面淋巴造血系统的肿瘤发生于循环系统,有利于CAR-T细胞直接接触结合;另一方面淋巴造血系统肿瘤几乎都是单克隆性疾病,几乎所有肿瘤细胞都表达某些特异性抗原(如B细胞淋巴瘤几乎都会表达CD19、CD20这些抗原),这就使携带针对特异性抗原受体的CART细胞有与全部肿瘤细胞产生结合的可能性,从而有可能彻底清除全部肿瘤细胞;第三,淋巴造血系统肿瘤的靶点往往正常组织不表达或者较少表达,这样CART细胞就不攻击或者较少攻击正常组织。目前实体肿瘤的CART开发策略往往是针对一些病毒感染致瘤的肿瘤,以病毒相关表面抗原作为靶点进行开发,如肝癌中的HBV、鼻咽癌的EBV、口咽癌或者宫颈癌中的HPV等的细胞表面抗原作为靶点的CAR-T均是今后研究的方向。在实体肿瘤中,肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)及工程化T细胞受体-T细胞(TCR-T)可能是更有前景的方法。在我国,目前较为成熟的、已经有商业化上市应用的CD19CART主要是用于弥漫大B细胞淋巴瘤的三线或三线以上治疗,包括复发/难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL的治疗。另外CAR-T细胞疗法在其他淋巴瘤如复发/难治的套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等中的临床研究正在开展中,有些已显示出了很好的疗效。值得注意的是,目前CAR-T是作为一种挽救治疗手段使用,而不是用于初治的刚诊断为淋巴瘤的患者。目前,CAR-T治疗淋巴瘤的临床研究进展非常快,几乎每年都会有新的数据更新。一项CD19CAR-T治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的长期随访数据显示该治疗方法用于复发/难治的弥漫大B细胞淋巴瘤安全有效,5年生存率为42%[1]。今年在新英格兰杂志上发表了一项3期临床研究的结果,该研究比较了CAR-T与标准二线治疗的疗效与安全性,结果显示两种治疗的有效率分别为83%对比50%,完全缓解率分别为65%对比32%,其不良反应主要为细胞因子释放综合征以及神经毒性,提示该疗法今后有可能成为复发/难治性DLBCL的二线治疗[2]。在复旦大学附属肿瘤医院于2021年成立了细胞治疗中心,目前已使用商业化CAR-T细胞治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤5例,尚有几位患者在等待接受治疗。首例接受该方法作为3线治疗的一位难治性弥漫大B淋巴瘤患者在接受该治疗后获得了完全缓解,前段时间来我院进行回输后6个月的随访,PET/CT检查提示维持完全缓解,其他安全性指标均基本正常。第二例患者近期复查也确认了完全缓解。目前复旦大学附属肿瘤医院正在开展一项“JWCAR029(CD19靶向嵌合抗原受体T细胞)治疗复发难治套细胞淋巴瘤的II期开放、单臂、多中心研究”,由曹军宁教授和季冬梅教授共同牵头,有需要的患者可以通过看我院淋巴瘤专家门诊进行咨询。未来,我院细胞治疗中心还将继续开展一系列在淋巴瘤及实体肿瘤中的CAR-T,TCR-T,TIL等细胞治疗的研究,我们将定期发布相关信息。JWCAR029(CD19靶向嵌合抗原受体T细胞)治疗复发难治套细胞淋巴瘤的II期开放、单臂、多中心研究主要入排标准:1、年龄≥18岁2.经病理确认的套细胞淋巴瘤3.复发/难治性定义为患者经过先前方案治疗未达缓解,或疾病进展。先前治疗必须含:至少两个周期的CD20单抗合并蒽环类药物或苯达莫司汀的化疗方案(如受试者对CD20过敏,则CD20治疗周期可为两次以下);BTK抑制[除外不适用或不耐受情况(过敏或剂量减少后仍不能耐受治疗或出现难以控制的毒性)]4.依据Lugano标准确定的CT可测量阳性和PET可评估阳性病灶5.既往接受过CD19靶向治疗的受试者,必须活检证实淋巴瘤病灶仍表达CD19;6、可入稳定脑转移7、排除乙肝HBsAg阳性。参考文献:1.CaronJacobson,FrederickL.Locke,etal.Long-Term(≥4Yearand≥5Year)OverallSurvival(OS)By12-and24-MonthEvent-FreeSurvival(EFS):AnUpdatedAnalysisofZUMA-1,thePivotalStudyofAxicabtageneCiloleucel(Axi-Cel)inPatients(Pts)withRefractoryLargeB-CellLymphoma(LBCL).Blood(2021)138(Supplement1):1764.DOI:https://doi.org/10.1182/blood-2021-148078.2.LockeFL,MiklosDB,JacobsonCA,etal.AxicabtageneCiloleucelasSecond-LineTherapyforLargeB-CellLymphoma.NEnglJMed.2022Feb17;386(7):640-654.doi:10.1056/NEJMoa2116133.