何水生医生的科普号

疾病的最后战场，病死率很高。一旦患上就无法治愈，可谓心血管疾病的“鬼见愁”！心衰药物治疗主要靠这七种“武器”:利尿剂血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血管紧张素受体拮抗剂（ARB）沙库巴曲缬沙坦[以上三者为肾素血管紧张素系统（RAS）抑制剂]β受体阻滞剂螺内酯伊伐布雷定我们不仅仅要使用这7种药物，并且使用方案要达到优化使用利尿剂要使患者达到“干重”状态；RAS抑制剂和β受体阻滞剂应达到目标剂量或耐受剂量；螺内酯国内推荐的最大剂量为每天20 mg（起始剂量从10 mg/d开始）；伊伐布雷定目标剂量为7.5 mg bid（起始剂量从2.5 mg bid开始）。上述七种药物的应用代表了对慢性射血分数降低心衰(HFrEF)治疗的三种基本策略：一是应用RAS抑制剂和β受体阻滞剂阻断过度激活的神经内分泌系统；二是应用利尿剂消除液体潴留(适当的容量负荷管理)；三是β受体阻滞剂和伊伐布雷定联合使用使心率在静息状态下达到55~65次/分(优化的心率管理)。目前抗心衰治疗的简要流程初始阶段从利尿剂开始使用，后联合使用三种RAS抑制剂中的一种，同时可以加入β受体阻滞剂，这两种药物联合被称为“黄金搭档”。之后，如患者血钾水平和肾功能正常，可加入螺内酯——形成治疗的“金三角”(图)。图 慢性心衰治疗流程（根据2018中国心衰指南简化）如经过治疗，患者仍然存在临床症状，窦性心律在70次/分以上，可加用伊伐布雷定。如果在前面治疗中使用的是ACEI或ARB，而未使用沙库巴曲缬沙坦，那么在“金三角”之后，可在患者出现症状后用沙库巴曲缬沙坦替换ACEI或ARB。慢性心力衰竭治疗在临床上可分为5个步骤第一步，如患者存在液体潴留，应使用利尿剂，目前80%左右的患者都应使用利尿剂治疗；第二步，加入RAS抑制剂及β受体阻滞剂形成治疗的“黄金搭档”；第三步，加入螺内酯形成治疗“金三角”；第四步，窦性心律患者心率增快在70次/分以上，可加用伊伐布雷定。仍有症状患者也可以加用地高辛；第五步，如在第二步中使用的是ACEI或ARB，此时可以用沙库巴曲缬沙坦替换ACEI或ARB。需要指出的是，近几年的一系列研究提示，该药和ACEI/ARB一样，也可以用于尚不稳定的心衰患者如出院前和出院后的早期患者，即在心衰的全程应用，且由于该药在许多方面占优，故亦可作为RAS抑制剂起始选用的药物。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂这是一种治疗慢性心衰的新药，也是一种降糖药物，在肾小管近段重吸收葡萄糖从而降低血糖，同时增加尿液中的葡萄糖含量，有一定的利尿和降低血压作用，这些降糖、利尿、轻度降压的作用对心衰都是有益的。因此，SGLT-2抑制剂不仅是一种降糖药，在心衰治疗中也是有希望的药物。2019年公布的DAPA-HF研究在有或无糖尿病的心衰患者中，在使用了上述的药物并达到优化治疗后，将患者随机分为安慰剂组和达格列净组。结果显示，达格列净治疗可使主要复合终点心血管死亡或心衰恶化风险降低达26%，即每治疗21例患者就可减少1例的心血管死亡或心衰恶化，证实了这种药物的临床有效性及实际使用价值。在2019年发布的我国慢性心力衰竭基层诊疗指南中SGLT-2抑制剂就被推荐为Ⅰ类药物，B级证据。证据就来自DAPA-HF研究。新型药物维拉西胍（vericiguat）该药可通过激活心衰患者可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），改善心肌细胞代谢。在心衰患者中一氧化氮（NO）的利用减少，使下游可溶性鸟苷酸环化酶活性降低，导致心肌细胞内cGMP减少，导致心功能障碍、心肌重构或心力衰竭。维拉西胍作为直接可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，可增加心肌细胞内cGMP含量，对心功能和心衰的治疗是有益的。这也是有史以来第一次被证实在心肌细胞内影响心肌细胞代谢的药物能有效治疗心衰。大约40年前就有专家提出，心衰患者的心肌细胞代谢一定有问题。然而，30~40年间，通过改善心肌内细胞代谢来治疗心衰的探索都一直没有取得临床治疗的成功。维拉西胍是第一个通过改善细胞内代谢使心衰患者治疗获益的药物。2020年公布的VICTORIA Ⅲ期临床研究显示，在优化治疗基础上，维拉西胍与安慰剂相比，可显著降低心血管死亡率和心衰再住院率，证实维拉西胍作为影响细胞内代谢的药物在未来心衰治疗中很有前景。这2种新药物未来将逐渐进入慢性心衰的临床治疗中。本文来源：中国医学论坛报今日循环本文作者：黄峻

1.选择符合计量标准的水银柱血压计或者经国际标准（BHS和AAMI）检验合格的电子血压计进行测量。2.使用大小合适的袖带，袖带气囊至少应包裹80%上臂。大多数人的臂围25-35cm，应使用长35cm、宽12-13cm规格气囊的袖带；肥胖者或臂围大者应使用大规格袖带；儿童使用小规格袖带。3.测量前的准备工作在测量血压前必须在安静环境下坐位休息5-10分钟，运动后则必须休息30分钟，使身心放松，呼吸、心率平稳，然后再开始测量。同时应避免测量时情绪紧张，精神不安，测量血压前严禁吸烟、饮酒、淋浴。4.被测量者取坐位，最好坐靠背椅，裸露右上臂，上臂与心脏处在同一水平。如果怀疑外周血管病，首次就诊时应测量左、右上臂血压。特殊情况下可以取卧位或站立位。老年人、糖尿病患者及出现体位性低血压情况者，应加测站立位血压。站立位血压应在卧位改为站立位后1分钟和5分钟时测量。5.将袖带紧贴缚在被测者的上臂，袖带的下缘应在肘弯上2.5cm.将听诊器探头置于肱动脉搏动处。6.测量时快速充气，使气囊内压力达到桡动脉搏动消失后再升高30mmHg（4.0kPa），然后以恒定的速率（2-6mmHg/秒）缓慢放气。在心率缓慢者，放气速率应更慢些。获得舒张压读数后，快速放气至零。7.在放气过程中仔细听取柯氏音，观察柯氏音第Ⅰ时相（第一音）和第V时相（消失音）水银柱凸面的垂直高度。收缩压读数取柯氏音第Ⅰ时相，舒张压读数取柯氏音第V时相。<12岁儿童、妊娠妇女、严重贫血、甲状腺功能亢进、主动脉瓣关闭不全及柯氏音不消失者，以柯氏音第IV时相（变音）定为舒张压。8.血压单位在临床使用时采用毫米汞柱（mmHg），在我国正式出版物中注明毫米汞柱与千帕斯卡（kPa）的换算关系，1mmHg=0.133kPa.9.应相隔1～2分钟重复测量，取2次读数的平均值记录。如果收缩压或舒张压的2次读数相差5mmHg以上，应再次测量，取3次读数的平均值记录。10.科学评估血压数值正常人的血压在上午8-10点，下午4-6点处于高峰值，到夜间时血压比白天下降10%以上。11.受测者准备与受测者有关的诸多因素均可引起血压测量的偏差。如室内温度、运动、饮酒或吸烟、手臂位置、肌肉紧张、膀胱充盈、讲话和环境噪声等。受测者讲话是常见的因素，因此，测压时受测者不能讲话，医护人员也不能与受测者讲话。1.1.2受测者体位血压测量最常采用的体位是坐位或仰卧位。1.1.3手臂的位置测量血压时气囊位置应该与右心房水平同高。1.1.4左右手臂血压的差别推荐第一次检查时应测量左右上臂血压。臂间血压差异持续＞20mmHg时高度提示主动脉弓缩窄及上肢动脉闭塞。当左右上臂血压不一致时，采用数值较高侧手臂测量的血压值。1.1.5血压计的位置1.1.6血压计的精确性所有临床使用血压计都需进行精确性检验。台式水银血压计是验证其他非台式水银血压计准确性的重要工具，同时台式水银血压计也应定期校准。水银量刻度管内的水银凸面正好在刻度“0”时水银量合适。1.1.7袖带大小目前认为，袖带气囊至少应覆盖80%的上臂周径。1.1.8袖带位置及缠绕松紧度袖带气囊中部放置于上臂肱动脉的上方。袖带的下缘在肘窝的上方2～3cm。一般认为能塞进2个指头时松紧适度。1.1.9充放气速度缓慢均匀放气速度为每秒下降2～4mmHg，当心动过缓和心律不齐时推荐放气速度为每博心跳下降2mmHg。1.1.10测量次数当对患者进行数次测量时，第一次往往是较高的。因此每次测量血压至少测两次，中间间隔1min，取平均值作为患者的血压。如果两次测量值相差＞5mmHg，应再进行测量，计算3次平均血压值。1.1.11尾数偏好所谓尾数偏好，是指将血压读数习惯性记录为末尾0或5mmHg，此现象要尽量避免，台式水银血压计测量血压单次记录血压值尾数应精确到2mmHg.1.1.12其他影响因素关于影响血压测量准确性的因素还有如下报道：①将听诊器胸件塞于袖带下。②隔着衣服测的的血压。③冬天脱上衣后立即测量血压。④血压存在季节性差异。

容量超负荷是急性心衰发作的重要诱因，控制容量超负荷在心衰管理中具有至关重要的作用。来自中国医学科学院阜外医院心力衰竭中心的张宇辉教授对心衰的容量管理进行了介绍。心衰管理与心衰 ✎液体负荷是心衰的主要临床表现；✎液体负荷是心衰的主要治疗目标；✎液体负荷影响心衰预后：水肿越重（水钠潴留），预后越差（复合终点-死亡、再住院及非预期就诊）。图1心衰时体液负荷增加的机制 如何准确评估容量状态？2018年发布的《心力衰竭容量管理中国专家共识》推荐，应多维度、多层面进行容量状态评估。首先，判断总体容量状态，分为容量正常、容量超负荷、容量不足三种情况；其次，判断容量分布，是以肺循环淤血为主还是体循环淤血为主；最后，分析血容量增加的组分，即红细胞和血浆容量所占比重。 《心力衰竭容量管理中国专家共识》推荐，根据以下3步进行容量状态的评估：第一步：根据症状、体征初步判断容量状态；第二步：根据检查和化验辅助判断容量状态；第三步：行有创监测评估。 第一步：根据症状、体征初步判断容量状态 ✎容量超负荷：✓左心功能不全导致的肺淤血症状：劳力状态下呼吸困难（敏感性66%，特异性53%）、夜间阵发性呼吸困难或平卧后干咳、静息呼吸困难或端坐呼吸（敏感性66%，特异性47%）；✓右心功能不全导致的体循环淤血症状：水肿、腹胀、纳差等消化道症状；✎容量状态正常：完全没有淤血症状；✎容量不足：无淤血症状，同时皮肤弹性差、干燥、眼窝凹陷。 淤血症状的改善是容量控制达标的直接反映。 ✎颈静脉怒张（敏感性70%，特异性79%）、肝颈静脉回流征；✎肺野检查：✓肺部存在湿啰音、干啰音、喘鸣音、呼吸气流减弱等提示肺淤血，严重者表现为心源性哮喘。湿啰音多为细湿啰音，从肺底向上发展。一部分心衰患者尽管存在肺淤血但由于机体代偿可不存在湿啰音；✎水肿（敏感性46%，特异性73%）：✓多为双下肢水肿或身体低垂部位水肿（长期卧床者）。肝脏或肾脏功能不全、低蛋白血症、下肢深静脉血栓或静脉瓣功能障碍、甲状腺功能减退症等疾病会加重水肿程度。身体低垂部位水肿时应注意水肿程度及范围；✎浆膜腔积液、肝脏肿大评估等；✎体质量、尿量、液体净平衡能客观反映容量负荷：✓短期体质量明显增加，尿量减少、入量大于尿量（液体正平衡）提示液体潴留。✎血压、心率变化：✓血压下降、心率加快，可由于容量超负荷引起心衰加重所致，也可因有效循环血容量不足所致。采用卧立位试验，患者平卧2min以后测量卧位血压和心率，待患者站立1min以后测量立位血压和心率，如果收缩压显著下降（>20mmHg）或心率明显升高（≥30bpm），提示存在容量不足。 第二步：根据检查和化验辅助判断容量状态 1.胸片肺上叶血管扩张、肺淤血、肺泡间质水肿、胸腔积液、克氏线等征象提示容量超负荷。 2.血液浓缩指标 红细胞比容、血红蛋白浓度、白蛋白水平、总蛋白水平、血钠等进行性升高，除外其他原因后，提示容量超负荷已纠正、甚或出现了容量不足。 这些指标绝对值与容量负荷相关性差，动态监测指标变化趋势更有助于临床判断。 3.肾脏功能指标 血肌酐、尿素氮是反映肾灌注和肾损害的指标。血尿素氮/血肌酐比值>20∶1，尿钠、氯浓度降低，尿肌酐/血肌酐、尿比重或渗透压升高等均提示容量不足。 4.利钠肽指标 根据利钠肽进行容量评估时一定要动态监测利钠肽水平，确定患者"湿体质量"（容量负荷过重时）和"最佳容量"对应的利钠肽值。 注意：①容量超负荷不是利钠肽升高的唯一原因，去除容量超负荷后利钠肽不一定下降；②不能采用利钠肽的绝对数值作为确定容量状态的阈值，个体间会有差异。 5.超声心动图 下腔静脉塌陷指数下降、下腔静脉直径增宽、出现肺部B线等提示容量超负荷。E/e′>14提示左房压升高，可反映血流动力学淤血。 第三步：行有创监测评估 1.测定中心静脉压 可反映右心前负荷，简单、易操作。中心静脉压正常值范围为5～12cmH2O。监测中心静脉压应同时监测心输出量及组织灌注，动态观察其变化趋势，不能依据一次测量值判定。 2.漂浮导管检查 可提供肺毛细血管楔压、肺动脉压、心输出量、中心静脉压等血流动力学信息。 低血压伴肺毛细血管楔压<14mmHg，适当补液后，如果血压回升、尿量增加、肺内无湿啰音或湿啰音未加重，提示存在容量不足。 低血压伴心排血指数明显降低，肺毛细血管楔压>18mmHg，提示肺淤血。 3.脉搏指示持续心输出量监测 脉搏指示持续心输出量监测可测定反映心脏前负荷和肺水肿的指标，其测定的容量性指标敏感性高于压力性指标，不受胸内压或腹腔内压变化的影响，但不能替代漂浮导管检查。 图2 容量状态评估流程 Nature子刊发表的文章显示，排钠利尿治疗后有症状和体征的急性心衰患者，应采取液体再分布解除残余组织充血。此外，我们还应根据患者症状/体征、生物标志物等来区分组织充血和血管内充血。 表1组织充血与血管内充血之间的诊断差异容量管理的目标 1.急性失代偿性心衰：有效纠正容量超负荷✎目标确定：✓将目前体质量与干体质量做比较，将其差值作为减容目标；✓通过尿量或液体平衡作为治疗目标：①如果评估容量负荷重，每日尿量目标可为3000-5000ml，直至达到最佳容量状态。②保持每天出入量负平衡约500ml，体质量下降0.5kg，严重肺水肿者水负平衡为1000-2000ml/d，甚至可达3000-5000ml/d。✓3-5天后，如肺淤血、水肿明显消退，应减少水负平衡量，逐渐过渡到出入量大体平衡。 2.慢性心衰：长期维持较稳定的正常容量状态 ✎目标：以不出现体质量短期内快速增加，无症状体征加重为准。 《2019ESC立场声明：利尿剂在充血性心力衰竭中的应用》对利尿剂在充血性心衰患者中的应用进行了推荐，建议分阶段进行评估： ✓入院后1h内，患者处于容量超负荷充血状态，属于急性治疗期。如果考虑单纯予以袢利尿剂，静脉注射呋塞米，则起始剂量应≥20-40mg。若非单纯使用袢利尿剂，起始剂量应为口服常规剂量，1-2次/天。 ✓早期评估，可以通过尿量来评估利尿剂反应。评估前应先排空膀胱。最初6h每小时尿量< 100-150 ml，通常表明利尿剂反应不佳。 ✓在入院后第二天，若患者仍处于充血状态，应对24h尿量进行评估： ✓当尿量＜3-4L/24h，给药直至最大剂量，6h内观察尿量是否＞100ml/h，若没有，重复至最大剂量； ✓当尿量＞3-4L/24h，持续纠正治疗，如果日尿量＞5L，考虑减少袢利尿剂的使用。 ✓若指标均符合，则可进行充血情况评估，并可考虑出院，2周内随访。 容量管理的措施 1.生活方式管理 ✎教育患者自我管理利尿剂和液体摄入；✎进行体质量、尿量监测；✎患者教育，及时识别心衰症状及急性加重的表现，及早到医院治疗。 2.常规利尿剂治疗 ✎襻利尿剂✓多数心衰患者的首选药物，适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损的患者；✓襻利尿剂的剂量与效应呈线性关系，剂量越大，利尿作用越强。 ✎噻嗪类利尿剂✓有轻度液体潴留、伴高血压而肾功能正常的心衰患者，或长期使用襻利尿剂发生利尿剂抵抗者。 ✎保钾利尿剂✓高剂量醛固酮受体拮抗剂，如5-100mg螺内酯。在临床实践中，可根据患者的血钾情况调整剂量。 ✎血管加压素V2受体拮抗剂 当机体对襻利尿剂反应性降低，此时可考虑血管加压素V2受体拮抗剂。研究显示，与安慰剂相比，15mg的托伐普坦可降低体重，增加尿量，减轻充血体征。 3.其他辅助利尿的药物或措施 ✎小到中等剂量多巴胺✓适用于血压偏低者；✓2-5μg/kg¹/min¹；✓部分研究显示多巴胺与利尿剂联用可明显增加尿量、改善肾功能；✓未在较大型RCT研究中证实；✓心衰越重需应用更大剂量才可增加肾脏血流、降低肾血管阻力。 ✎血管扩张剂✓心衰血压正常者；✓增强利尿作用。 ✎重组人脑钠肽✓增强尿钠排泄，抑制交感兴奋和RAAS激活，抗增殖，扩张动、静脉血管，而且改善肾血流动力学，具有加强利尿的作用；✓随机对照研究（如FUSIONII、ASCEND-HF、ROSE-AHF） 未显示重组人脑钠肽改善心衰症状、增加尿量、改善肾功能、降低死亡率或再住院率等临床获益；✓常规利尿剂效果不佳者，仍建议尝试使用，以改善利尿效果，缓解心衰症状，或改善呼吸困难症状。 ✎血液超滤治疗✓与肾小球滤过原理类似，在超滤泵负压吸引下，利用滤器半透膜两侧建立的压力梯度滤出水分及中小分子物质；✓超滤能可控地降低容量负荷，排钠能力强于利尿剂，不引起电解质紊乱、减轻神经内分泌激活，不能有效清除肌酐等代谢终产物；✓目前中、欧指南/共识均推荐有明显的容量超负荷患者且常规利尿剂治疗效果不佳的心衰患者进行超滤治疗，以快速缓解淤血症状和液体潴留。 4.出现利尿剂抵抗怎么办？ 存在心源性水肿的情况下，大剂量利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态，或者尽管利尿剂剂量递增，仍无法充分控制液体潴留和淤血症状。肾功能受损和心衰加重等均可影响利尿剂反应性。纠正可逆因素或进行综合管理有助于缓解利尿剂抵抗。 （1）纠正可逆因素✎未坚持服用利尿剂或钠摄入过多；✎低钠血症；✎低蛋白血症；✎低血压；✎药物相互作用，非甾体类抗炎药；✎感染，如肺部感染；✎低氧血症。 （2）综合性容量管理手段 ✎增加襻利尿剂剂量，将口服剂型改为静脉剂型或更换襻利尿剂种类；✎联合应用不同种类的利尿剂，襻利尿剂、阿米洛利（5-10mg/d），联合螺内酯时应采用其利尿剂量（40-120mg/d）。✎襻利尿剂联用血管加压素V2受体拮抗剂；✎联用改善肾血流的药物：✓血压偏低者可短期应用小剂量多巴胺（2-5μg•kg¹•min¹），✓血压正常者可联用小剂量静脉硝普钠或硝酸甘油，✓常规治疗后心衰症状仍不能改善时可联用重组人利钠肽；✎血液超滤、血液透析滤过或腹膜透析；✎大量腹水时可行腹腔穿刺引流。  容量管理方案  1.增加排钠 ✓袢利尿剂和噻嗪类利尿剂：当前指南建议使用袢利尿剂和/或噻嗪类利尿剂来减轻急性和慢性心衰（包括射血分数保留的心力衰竭）患者的充血症状及体征。✓盐皮质激素受体拮抗剂：抑制醛固酮的作用，增加钠排泄且保留钾。✓乙酰唑胺：一种碳酸酐酶抑制剂，减少近曲小管对钠和碳酸盐的重吸收，导致利钠和自限性代谢性酸中毒。 2.液体再分布 ✓加压素拮抗剂：增加水排泄，代表药物是V2受体拮抗剂托伐普坦。✓SGLT2抑制剂：通过抑制葡萄糖转运产生利钠作用，增加渗透作用。✓高渗盐水：增加渗透作用。从理论上讲，输注高渗盐溶液会增加血管内渗透压，从而吸引来自间质和细胞的液体。此外，肾脏血流量增加，可能导致利尿剂在其作用部位（肾脏）的利用率提高。✓加压疗法：增加静水压力。具体方法包括多层包扎、加压袜以及人工淋巴引流，常用于静脉功能不全的患者。✓增加淋巴流量：磷酸二酯酶3抑制剂olprinone可增加急性心衰患者的淋巴流量。✓内脏神经阻滞：腹部血管腔是最大的血管内血液池。心衰时交感神经过度活动，该腔室中的血管收缩迫使静脉血进入胸腔。通过内脏神经阻滞干扰这一过程的初步研究显示，PCWP减少，患者报告的症状减轻，心输出量增加。✓体外血液超滤：通过体外装置，借助跨膜压力梯度，直接过滤血浆中的游离水；可作为残余充血的治疗选择。✓此外，硝酸甘油的使用会引起静脉扩张，并增加内脏系统的容量，恢复急性心衰患者的血液分布平衡。如何制定个体化的容量管理方案？ 1.慢性心衰患者 ✓早期应用、小剂量应用，逐渐增加剂量、最小有效量长期维持“干体质量”；✓将慢性心衰的容量管理关口前移，早期监测到血流动力学淤血并采取去除容量负荷的措施。 2.急性新发心衰或慢性心衰急性失代偿期患者 ✓首先判断患者总体容量状态；✓结合血压水平、外周组织灌注情况决定容量管理方案；✓启动容量管理流程。  图3 容量管理流程 文献索引：中国医师协会心力衰竭专业委员会,中华心力衰竭和心肌病杂志编辑委员会.心力衰竭容量管理中国专家建议[J].中华心力衰竭和心肌病杂志,2018,2(1):8-16.

前言| INTRODUCTION动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是导致我国公民健康的头号杀手。ASCVD的发生涉及多个风险因素，以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为特点的血脂异常是重要危险因素，降低LDL-C水平，可显著减少ASCVD的发病及死亡危险。目前使用的降脂药有他汀类、胆固醇吸收抑制剂、贝特类、烟酸类等。可这真的满足了每一位ASCVD患者的需求吗？近年来，一类新型降脂药——PCSK9抑制剂批准上市，本文结合最新临床研究进展，从机制到临床对此做一简单介绍。01LDL-C不达标是导致心肌梗死患者急性期缺血事件复发的重要因素GRACE研究[1]是一项多国家的前瞻性观察性研究，纳入43,810例急性冠脉综合征（ACS）患者，分析患者6个月内死亡和心梗发生的预测因素，结果发现60%的ACS患者住院期间死亡。CRUSADE质量改善行动[2]分析了CRUSADE研究17,926名高危非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者的院前数据，评估早期治疗策略与院内结局的相关性。结果发现早期未接受介入治疗的NSTE-ACS患者住院期间死亡/心梗发生率高达8.9%，即使早期接受介入治疗，住院期间死亡/心梗发生率也高达4.7%（图1）。由此可见，无论是ACS患者还是NSTE-ACS患者，在发病早期即面临死亡威胁。图1NSTE-ACS患者住院期间死亡/心梗发生率较高[2]有研究发现LDL-C达标是ACS患者心血管事件复发的保护因素。一项回顾性研究纳入了405例ACS患者，分析ACS患者心血管事件复发的预测因素，结果发现LDL-C达标是ACS患者心血管事件复发的保护因素（OR值为0.55）。表1ACS患者心血管事件复发的预测因素[3]注：这里的达标指LDL-C＜70mg/dL（1.8mmol/L）因此，2019ESC/EAS血脂异常管理指南[4]进一步将LDL-C降脂目标值降低为LDL-C＜1.4mmol/L，对于已经接受最大耐受剂量他汀治疗的ASCVD患者，若2年内再发血管事件，可考虑将LDL-C降至<1.0mmol/L。然而有研究发现，即使强化他汀治疗，大部分ACS患者LDL-C水平并不达标[5]。02PCSK9抑制剂的作用机制及多项临床试验结果PCSK9的全称是“前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9”。PCSK9可与肝细胞表面的LDL受体（LDLR）结合，导致LDLR降解，减少肝细胞表面的LDLR数量，从而减少血液中LDL-C的清除。PCSK9抑制剂选择性地与PCSK9结合，从而阻止PCSK9与LDLR的结合，抑制PCSK9介导的LDLR降解，增加肝细胞表面LDLR的数量，降低LDL-C水平。目前，欧盟医管局和美国FDA已批准阿利西尤单抗（alirocumab）、依洛尤单抗（evolocumab）两种注射型PCSK9抑制剂上市。PCSK9抑制剂作为一类新型降脂药物已被广泛应用心血管疾病患者。（一）EVOPACS研究[6]是首个关于PCSK9抑制剂（依洛尤单抗）用于ACS患者急性期（1-3天）的研究，主要目的是评价8周后PCSK9抑制剂与安慰剂相比在ACS急性期LDL-C降低方面的有效性和安全性。结果显示：PCSK9抑制剂与对照组相比显著降低LDL-C水平，4周时即有显著差异（P<0.001）（图2）。以LDL-C＜70mg/dL（1.8mmol/L）为降脂目标来看，PCSK9抑制剂的达标率高达95.7%，而对照组仅为37.6%，即使采用2019ESC/EAS血脂异常指南最新的极高危患者血脂目标值标准即LDL-C＜1.4mmol/L（55mg/dl），PCSK9抑制剂LDL-C达标率也高达90.1%，而安慰剂组为10.7%。图2PCSK9抑制剂与对照组相比显著降低LDL-C水平[6]（二）FOURIER研究和FOURIER-OLE研究[7,8]本研究将27,564例优化他汀治疗下LDL-C仍≥70mg/dl的稳定性ASCVD患者随机分配接受PCSK9抑制剂vs.安慰剂治疗，中位随访2.2年。完成FOURIER研究的6635例患者进入FOURIER-OLE研究，所有患者在扩展期间均接受PCSK9抑制剂治疗。结果发现，早期启动PCSK9抑制剂显著降低了LDL-C水平，进而降低了首次主要心血管事件风险（MACE）（图3）。图3 FOURIER和FOURIER-OLE研究中依洛尤单抗降低首次主要血管事件风险[7,8]（三）ODYSSEYOUTCOMES研究[9]本研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验的III期临床研究。分析了来自57个国家，1315个中心的18924例发生过ACS（1~12个月）的患者，在接受他汀类药物治疗的基础上联用阿利西尤单抗可有效降低患者LDL-C水平，随访4个月时，降幅达62.7%；随访12个月时，降幅达61%；随访4年时，降幅达54.7%（图4）。此外，阿利西尤单抗在他汀基础上显著降低近期ACS患者MACE风险15%。图4 ODYSSEYOUTCOMES研究两组随时间降低患者LDL-C水平变化趋势[9]03PCSK9抑制剂的临床指南推荐2018年《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》[10]建议对于经他汀联合依折麦布治疗后血脂仍不达标的家族性高胆固醇血症（FH）患者加用PCSK9抑制剂。2019年欧洲心脏病学会（ESC）血脂异常管理指南[4]也指出对于ASCVD高危患者，若血脂在大剂量他汀及依折麦布联合治疗下仍控制欠佳，推荐联合使用PCSK9抑制剂进行二级预防。《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022》[11]首次将PCSK9抑制剂列入我国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）二级预防治疗药物中。04PCSK9抑制剂的临床使用方法[12,13]依洛尤单抗注射液和阿利西尤单抗注射液均需要皮下注射。依洛尤单抗：140mg每2周一次或420mg每月一次。阿利西尤单抗：常规起始剂量为75mg，每2周一次。若患者需要更大幅度降低LDL-C，可以150mg起始给药，每2周一次。（国外用法：对于想要减少用药次数的患者，替代用法为：每4周一次，300mg）。参考文献：1.FoxKA,DabbousOH,GoldbergRJ,etal.Predictionofriskofdeathandmyocardialinfarctioninthesixmonthsafterpresentationwithacutecoronarysyndrome:prospectivemultinationalobservationalstudy(GRACE)[J].BMJ.2006Nov25;333(7578):1091. 2.BhattDL,RoeMT,PetersonED,etal.Utilizationofearlyinvasivemanagementstrategiesforhigh-riskpatientswithnon-ST-segmentelevationacutecoronarysyndromes:resultsfromtheCRUSADEQualityImprovementInitiative[J].JAMA.2004Nov3;292(17):2096-104. 3.ChinwongD,PatumanondJ,ChinwongS,etal.Clinicalindicatorsfor recurrentcardiovasculareventsinacutecoronarysyndromepatientstreatedwithstatinsunderroutinepracticeinThailand:anobservationalstudy[J].BMCCardiovascDisord.2015Jun16;15:55. 4.MachF,BaigentC,CatapanoAL,etal.2019ESC/EASGuidelinesforthemanagementofdyslipidaemias:lipidmodificationtoreducecardiovascularrisk[J].EurHeartJ.2020Jan1;41(1):111-188. 5.GittAK,LautschD,FerrièresJ,etal.Cholesteroltargetvalueattainmentandlipid-loweringtherapyinpatientswithstableoracutecoronaryheartdisease:ResultsfromtheDyslipidemiaInternationalStudyII[J].Atherosclerosis.2017Nov;266:158-166. 6.KoskinasKC,WindeckerS,BuhayerA,etal.Designoftherandomized,placebo-controlledevolocumabforearlyreductionofLDL-cholesterollevelsinpatientswithacutecoronarysyndromes(EVOPACS)trial[J].ClinCardiol.2018Dec;41(12):1513-1520.7.vanBruggenFH,LuijendijkHJ.Evolocumab'sLong-TermMortalityRiskUnclearDueto ShortenedFollow-UpofFOURIER[J].AmJCardiovascDrugs.2022Jan;22(1):5-8. 8.O'DonoghueML,GiuglianoRP,WiviottSD,etal.Long-TermEvolocumabinPatientswithEstablishedAtheroscleroticCardiovascularDisease[J].Circulation.2022Aug29. 9.SzarekM,WhiteHD,SchwartzGG,etal.AlirocumabReducesTotalNonfatalCardiovascularandFatalEvents:TheODYSSEYOUTCOMESTrial[J].JAmCollCardiol.2019Feb5;73(4):387-396. 10.中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化及冠心病学组，中华心血管病杂志编辑委员会.家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识[J].中华心血管病杂志，2018，46(2):99-103.11.中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022[J].中华神经科杂志，2022，55(10):1071-1110.12.依洛尤单抗注射液说明书13.阿利西尤单抗注射液说明书

随着生活条件的改善，我们越来越关注血管健康，颈动脉位于我们脖子两侧，用手能够直接触摸到，也是全身血管健康的窗口。一般通过颈动脉斑块的稳定程度，来判断心血管疾病的危险程度，其中，不稳定斑块是风险最高的，很容易诱发缺血性脑血管疾病。一旦出现3个症状，提示斑块可能是危险的，需要积极治疗。不稳定斑块，就像薄皮儿大馅儿的饺子，很容易破裂，从而激发血栓形成，一旦血栓堵塞颈动脉，或者脱落后随血液进入大脑，动脉就会影响大脑血流，诱发脑梗塞。出现3个症状，说明斑块可能是危险斑块，症状一：一过性视野黑朦眼睛突然看东西模糊，或者看不清东西，像蒙了一层黑窗帘一样，几秒钟后缓解。如果颈动脉狭窄到一定程度，就会出现上述的症状。由于症状缓解的比较快，有些老年人会误以为是眼睛出现了问题，这些看似非典型的症状，有可能是脑中风的前兆，必须引起重视。症状二：短暂的失语症突然出现说话不清楚，想要说什么表达不出来，几分钟后症状缓解。症状三：运动功能出现障碍突然出现一侧肢体无力，大多数老年人，会表现在吃饭的过程中，突然筷子滑落到地下，突然出现一侧肢体无力，走路突然变得困难，走路不稳，几分钟后症状缓解。一旦出现以上3个症状，可能提示不稳定斑块脱落，堵塞到了脑部小的血管，出现了一过性的脑供血不足，如果不及时进行干预，一旦出现大血管的堵塞，可能就会导致永久性的偏瘫、失语、吞咽困难，甚至晕厥。发现颈动脉斑块，如何缩小，消除？早期发现颈动脉软斑，及早进行干预，是有可能缩小，甚至消退的。1、进行生活方式的干预改善以前不合理的饮食结构，低盐低脂饮食，戒烟戒酒，增加有氧运动，肥胖的人群，要控制好体重。2、要控制好三高有高血压、糖尿病、高血脂的人群，要积极合理的控制好血压、血糖、血脂，因为这些都是导致动脉硬化斑块形成的危险因素。3、合理的使用降脂药物常用的就是他汀类降脂药物，他汀药物不但能够降低血脂，还能够起到抗炎、稳定斑块的作用，并且也有相关的报道，长期服用他汀类药物有助于逆转斑块。4、使低密度脂蛋白胆固醇达标低密度脂蛋白胆固醇达标，是稳定斑块，逆转斑块的关键，也是降低心血管疾病发生的关键因素。所以，要根据每个人的具体情况，危险因素，来确定低密度脂蛋白胆固醇的目标值，并且，通过生活方式的改善，与他汀药物相结合，使低密度脂蛋白达到目标值以下。斑块的形成是循序渐进的过程，要预防斑块的进展，也需要我们长期维持良好的生活方式，坚持运动，保证充足睡眠，保证良好的心态，来防止斑块进展，避免病情进一步发展。

1何为难治性高血压？难治性高血压（resistanthypertension，RH）又称顽固性高血压或高血压抵抗，是指在使用包括1种利尿剂在内的、足够剂量而且搭配合理的3种或3种以上降压药物，血压仍不能控制在140/90mmHg以下；糖尿病和肾脏疾病患者（肌酐> 132.6 μmol/L或24h尿蛋白排泄>300 mg），血压未能降至130/80mmHg以下；老年单纯收缩期高血压，其收缩压（SBP）未能降至160mmHg以下的患者。2常见影响因素及对策3难治性高血压诊治流程图难治性高血压治疗以联合治疗方案为主，其中ACEI/ARB、钙拮抗剂（CCB）和噻嗪类利尿剂，即：A+C+D是较好的联合，必要加用小剂量醛固酮拮抗剂（螺内酯20～40mg/d或阿米洛利5～10mg/d）可使RH患者从中获益。若患者的血压控制效果仍不理想，可静脉推注α1受体阻滞剂+β受体阻滞剂或加用交感神经抑制剂等药物以强化降压效果。对夜间血压增高的患者可在睡前服用至少1种降压药，较好的药物为RAS抑制剂（ACEI或ARB）。4难治性高血压的新选择前期研究发现盐皮质激素受体拮抗剂（螺内酯）在难治性高血压降压方面可能优于其他药物。因此，目前指南建议加用螺内酯作为四线药物，但仍有40%～50% 的高血压患者无法理想控制血压。近期，BrigHTN研究结果于《新英格兰杂志》发布，其是Baxdrostat治疗难治性高血压的2期临床研究，探讨Baxdrostat在难治性高血压中的降压效果及安全性，或为难治性高血压患者带来治疗的新选择。醛固酮合酶控制醛固酮的合成，一直是高血压治疗的药理学靶点。醛固酮合酶的选择性抑制至关重要，但很难实现。前期临床前和1期研究发现，Baxdrostat对醛固酮合酶的抑制具有较高选择性（100:1）。不仅如此，Baxdrostat在降低血浆醛固酮水平的同时并不影响皮质醇水平。01实验设计BrigHTN是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计、剂量范围临床研究。招募了275名难治性高血压患者，接受至少3种抗高血压药物（其中一种是利尿剂），坐位平均血压至少为130/80mmHg。其中接受盐皮质激素受体拮抗剂或保钾利尿剂的患者需要在随机分组前停药4周。275名患者随机分配至Baxdrostat治疗组（0.5mg、1mg或2mgQd）或安慰剂组，治疗持续 12 周。• 主要疗效终点：从基线到第12周的坐位平均收缩压变化。• 次要疗效终点：坐位平均舒张压变化，以及在12周治疗期结束时坐位血压低于130/80mmHg的患者百分比。• 安全终点包括：不良事件、生命体征以及实验室检查、心电图。其中特别关注的不良事件包括：需要临床干预的高钾血症、低钠血症和低血压。02研究结果• 疗效终点-主要终点：Baxdrostat1mg及2mg组降低SBP分别为17.5mmHg及20.3mmHg，显著高于安慰剂组。0.5mg组降SBP幅度为12.1mmHg，未达到统计学差异。-次要终点：Baxdrostat2mg组舒张压降低14.3mmHg。• Baxdrostat药效学-Baxdrostat的血浆水平随剂量的增加而成比例增加，并在4小时内达到最大血浆水平。-Baxdrostat导致血清醛固酮水平持续、呈剂量依赖性降低。-24小时尿醛固酮水平随着Baxdrostat不同剂量水平而降低。-在整个试验过程中，任何Baxdrostat剂量组的血清皮质醇水平均未降低。• 安全性终点：-试验期间没有发生死亡，仅有2例患者出现血钾升高至6mmol/L。-治疗期间，共发生44例不良事件：其中Baxdrostat1mg组（52%）和2mg组（48%）患者发生不良事件的比例高于0.5mg组（35%）或安慰剂组（41%）。-大多数不良事件（62%）是轻微的，主要包括：尿路感染、高钾血症、头痛和疲劳。89%被认为与Baxdrostat或安慰剂无关。-没有发现肾上腺皮质功能不全。03研究结论• BrigHTN研究显示：选择性醛固酮合酶抑制剂Baxdrostat可以有效降低难治性高血压患者的血压值，且降压效果与药物剂量相关。• Baxdrostat降压作用与血浆醛固酮水平降低和血浆肾素活性的代偿性增加有关，而不影响皮质醇水平。• Baxdrostat安全性及耐受性良好，没有患者因高钾血症而停止试验。排版：ly题图来源：站酷海洛文中图片来源：参考文献投稿：wangliya1@dxy.cn

每年体检过后，最怕的就是发现检查报告指标有异常，尤其像是“颈动脉斑块”这样的体检结果，拿到后总是让人紧张：“这个是不是跟中风、脑梗有关，我经常头晕头痛，不会是它造成的吧？”那么发现颈动脉斑块要不要治疗？哪些情况需要特别注意呢？一起来看看吧！一、什么是颈动脉斑块？1、要了解颈动脉斑块，我们首选需要了解什么是颈动脉。颈动脉在我们脖子的两侧，它将血液由心脏输送到头、面、颈部，是大脑主要供血的血管之一。它的主要功能是为大脑提供新鲜的血液和氧气，维持大脑正常运转。颈动脉斑块是指发生在颈动脉的动脉粥样硬化，好发于颈总动脉分叉处和颈内动脉起始段，多见于中老年人。（图源：太帅图库）2、动脉粥样硬化斑块形成原因及危险因素。●随着年龄增长，加之伴有高血压、糖尿病、高血脂、抽烟等不良生活习惯时，通常首先从动脉内膜开始出现病变，脂质的沉积、出血、血栓形成、纤维组织增生及钙质沉着等，使动脉中层蜕变钙化，动脉壁出现不同程度的慢性炎症、增厚变硬，形成斑块，造成动脉管腔狭窄，这就是动脉动脉粥样硬化及斑块形成的大致过程。●动脉粥样硬化斑块形成和进展的危险因素分为不可改变的和可改变的危险因素。●可变因素：血脂异常、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖与超重、心理因素、缺乏运动与炎症等。●另外，低密度脂蛋白胆固醇（LDL‐C）在动脉粥样硬化的发生和发展过程中发挥关键作用。所以，体检过程中要注意低密度脂蛋白胆固醇指标是否正常。二、颈动脉斑块的影响颈动脉斑块对人身体的危害极大，一旦发现颈动脉斑块务必及时治疗，被称为“沉默杀手”的颈动脉斑块是杀人于无形的。颈动脉斑块逐渐增大，可造成血管腔的狭窄，如同两只手掐住了脖子，造成脑缺血、缺氧，患者感到头晕、目眩、思维能力明显下降。严重时甚至造成脑萎缩。颈动脉斑块如果脱落，会导致脑血管栓塞。大血管堵塞会导致突发的偏瘫、失语等症状。堵塞时间长或颈动脉斑块破裂出血，会导致严重脑梗死。动脉硬化是一个全身性的疾病，当血管出现了一处的病变，一定要警惕其他部位的血管，是不是也出现了病变。三、哪些斑块风险高？●评估颈动脉斑块的危险性，一看斑块性质是否稳定，二看是否出现了颈动脉狭窄。不稳定性斑块可有溃疡、破裂等风险，血小板在破裂处聚集形成血栓，如果脂质内核、碎屑、血栓脱落，栓塞脑部血管，可引发短暂性脑缺血或缺血性脑卒中。稳定性斑块导致脑卒中的风险较小。如果稳定性斑块导致颈动脉狭窄小于50%，一般不会对脑部产生影响；如果颈动脉狭窄超过50%，甚至超过70%，危险性相应提升。《中国脑卒中防治报告（2018）》显示，50%-75%的缺血性脑卒中由颈动脉病变所致，严重时可危及生命。●斑块的稳定性主要是看超声结果的回声。强回声是稳定斑块（硬斑块）；中等（混合）回声是混合性斑块，处于稳定斑块和不稳定斑块之间；低回声是不稳定斑块（软斑块）。四、如何预防●预防斑块形成，最重要也是最容易忽视的就是生活方式的改善。●饮食调整，推荐“地中海”饮食建议食用较少胆固醇和钠的膳食。每日足量的蔬菜、水果、粗谷物、坚果和鱼。优先选择深海鱼、鱼油、植物油等不饱和脂肪酸代替饱和脂肪。尽量少摄入加工过的猪肉、精炼的碳水化合物和加糖饮料（图源：太帅图库）●定期体检，控制好三高对于有心脑血管疾病相关危险因素（如高胆固醇血症、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、年龄>50岁等）的高危人群，要积极控制危险因素，定期进行颈动脉超声检查，可有效预防斑块形成降低斑块带来的危险。●劳逸结合、不熬夜生活不规律，睡得少。并不是睡够七八个小时就能称之为生活规律、不缺觉。生活规律是指每天作息定时定点。经常熬夜，会扰乱生物钟，使交感神经和迷走神经受损，影响血管及全身健康。●规律运动，保持正常体重久坐、运动不足是现代人的通病，这导致肥胖率大幅增加，也影响我们的心血管健康。建议每周至少安排3～5次中等量以上运动，运动不宜过度剧烈，快走、慢跑、跳舞、游泳都是很好的选择。（图源：太帅图库）

他汀、依折麦布及PCSK9i类药物仍是目前预防和治疗冠脉疾病的标准治疗策略。然而，尽管大量使用了以上药物，冠脉疾病仍是全世界死亡的主要原因。日前一些管理机构如FDA批准了新的一批靶向脂质或炎症的治疗方法，这些新型治疗方法可能会改变冠脉疾病患者的生活方式。医脉通编辑整理，未经授权请勿转载。  遗传学与他汀/依折麦布/PCSK9i的关联 对于有足够高的冠脉疾病风险的患者来说，使用他汀治疗降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是标准一级预防治疗方式。大型试验证明他汀可大幅度降低心血管事件风险与心血管死亡事件，特别是在二级预防的患者中。他汀类药物是临床常用的降脂药物之一,其作用靶点为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR），是合成胆固醇的关键酶，抑制该酶活性可降低血脂水平。需要注意的是，HMGCR的自发变异与LDL-C降低相关，也与冠心病风险降低相关。这种变异与2型糖尿病风险增加也有遗传关联性——支持了他汀可增加糖尿病风险的不明确的临床证据。因此，他汀是一个成功地证明了人类遗传学可以预测特定基因靶点药物临床疗效和安全性的案例。 同样地，依折麦布也是一个成功地根据遗传学预测药物疗效与安全性的药物。依折麦布抑制胃肠道中的Niemann-PickTypeC1-Like1（NPC1L1）蛋白，这种蛋白是介导小肠吸收饮食胆固醇的关键蛋白质。然而因其使用了替代心血管事件的临床终点引发争议，认为其疗效不佳。多年后的IMPROVE-IT试验终于证明了依折麦布减少冠心病风险的能力。试验结果公布的前几天，一项人类遗传学研究证明NPC1L1失活变异与冠心病的保护作用相关。 与上述二者不同的是，PCSK9i的诞生要归功于人类基因学研究。在2003年，人们发现PCSK9i的激活突变是家族性高胆固醇血症的病因之一。PCSK9蛋白在肝脏产生，之后分泌到血液中拮抗LDL-C受体。后来发现失活变异的PCSK9能够降低血液中的LDL-C水平，对冠心病也有高度预防作用，可减少至少88%的风险。这种降低了风险的个体仅携带了一种PCSK9蛋白灭活突变（共两种），后来发现了健康的携带两种PCSK9蛋白灭活突变的个体——PCSK9功能全部丧失——无因PCSK9抑制引起的严重不良反应。之后不久便有多项PCSK9i研究项目启动。 其他降低LDL-C水平的药物LDL-C相关的基因突变——LDLR（LDL受体），APOB（载脂蛋白B）及PCSK9突变不仅会导致家族性高脂血症，还会使患者在童年时期就患上冠心病。观察性研究预测：LDL-C的一个标准偏差增加（≈35mg/dl增加）与冠心病风险增加54%相关。由遗传评分变异引起的LDL-C的一个标准差增加与冠心病风险增加113%相关（p=210⁻¹⁰）。 洛美他派与米泊美生这两种降低LDL-C的药物可用于对标准治疗没有反应的纯合子家族性高胆固醇患者中。洛美他派是微粒体甘油三酯转运蛋白的抑制剂（由MTTP表达），参与新生脂蛋白在肝细胞中的组装，通过减少脂蛋白的分泌从而降低血液LDL-C水平。米泊美生是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，与载脂蛋白信使RNA结合，从而降低载脂蛋白B（LDL颗粒的核心蛋白）的表达。这两种药物都是通过干扰肝细胞脂蛋白分泌从而减少LDL-C，因为有肝纤维化的风险，使用的时候要谨慎。 另一种降LDL-C的药物Bempedoicacid最近获得监管机构批准，可用于已接受最大耐受剂量他汀治疗后仍需要额外降低LDL-C的家族性高胆固醇血症或已确诊冠心病患者。多项临床试验研究表明bempedoicacid具有良好的安全性和有效性。它通过抑制ATP柠檬酸裂解酶（由ACLY表达）发挥作用，与HMGCR一样是合成胆固醇的关键酶。除LDL-C外的脂质调节 流行病学提示除LDL-C外，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、脂蛋白及甘油三酯与冠心病也有一定关联。观察性流行病学研究预测，HDL-C增加一个标准偏差（≈15mg/dl）与冠心病风险降低38%相关。然而，由遗传评分变异引起的HDL-C的标准偏差增加与冠心病风险的变化无显著关联。在随机对照试验中，研究最充分的升高HDL-C的药物在减少心血管事件方面基本上是无效的。 AIM-HIGH和HPS2-THRIVE试验结果显示，烟酸缓释剂或烟酸缓释+laropiprant（减少高剂量烟酸的不良反应）的联合用药均无益处。三种人体胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂torcetrapib、dalcetrapib和evacapib均能显著提高HDL-C水平，在一些患者中HDL-C水平提高了一倍以上，但对应试验均因无效而提前停止。Anacetrapib的保护作用被归因于LDL-C水平的改变，而不是HDL-C的变化。 Lp（a）是一种类似LDL的颗粒，与载脂蛋白（a）共价结合，由LPA表达。血液中Lp（a）的水平在个体中可能相差有1000倍。血液Lp（a）水平与冠心病风险直接相关，在Lp（a）水平的高极值处出现不成比例的风险，Lp（a）是一个独立于LDL-C的风险因素。这一发现推动了ASO药物与LPA信使RNA结合、降低载脂蛋白（a）的表达从而降低血液Lp（a）水平的药物研发。 甘油三酯与冠心病的关系似乎更为复杂，与甘油三酯相关的变异也与LDL-C水平等因素相关。此前有研究通过统计框架将甘油三酯水平与HDL-C水平严格区分开来避免干扰，试验结果表明由遗传评分差异引起的甘油三酯的一个标准偏差增加与冠心病风险增加54%相关。 纯度较高的鱼油产品如omega-3脂肪酸也用于降低甘油三酯水平，但大多数关于omega-3脂肪酸的随机试验如最近的ASCEND,VITAL和STRENGTH试验并没有发现其降低冠心病风险的作用。试验评估了二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）的联合方案。相比之下，REDUCE-IT试验只给与高剂量EPA（一天2次）得到了非常积极的结果——冠心病患者的心血管事件减少25%，具体机制尚不明确。   目前，基因学能够确定：与甘油三酯水平相关的几种基因能够影响冠心病风险，包括脂蛋白脂肪酶（LPL）、APOA5、APOA4、APOC3、ANGPTL4、ANGPTL3。其中5个基因都来自同一途径，不是编码LPL就是编码LPL的直接调节因子（图1）。LPL的失活突变增加了血液甘油三酯水平和CAD风险，而激活LPL突变则有相反的效果。值得注意的是，烟酸和贝特酸都不是专门针对LPL通路的，这可能是这些降甘油三酯药物在临床试验中缺乏临床疗效的原因。 文献索引：MusunuruK.TreatingCoronaryArteryDisease:BeyondStatins,Ezetimibe,andPCSK9Inhibition.ARjats.cls.2020Aug31;9:12.

现场心肺复苏培训