南京市第二医院感染病科科普号

最新数据提示全球每年约有22万艾滋病患者出现隐球菌性脑膜炎，其中18万死亡，死亡率高的主要集中在非洲地区。不同地区和临床中心艾滋病的死亡率差别较大。隐球菌性脑膜炎病死率与是否早期发现、疾病严重程度、是否得到规范的治疗、是否存在艾滋病等免疫缺陷基础等多个因素有关。国内隐球菌性脑膜炎病死率整体上在20%-50%左右。

免疫正常人群很少出现隐球菌性脑膜炎。最常见的导致隐球菌性脑膜炎的基础疾病为艾滋病，特别是CD4计数低于100个/uL的患者，对于该类病人需要到医疗机构筛查早期隐球菌感染，并根据情况启动抗真菌治疗，以预防致死性的隐球菌性脑膜炎。此外，肝硬化、糖尿病、器官移植、白血病、自身免疫性疾病以及其他需要使用免疫抑制剂的疾病均是隐球菌性脑膜炎的高危因素。

最近接到的一例恐艾电话咨询，弄得我心情极不佳，我这里只想表达几点：1.如果不是不安全行为就不要纠结于窗口期；2.对个人来讲感染要么是0要么是100%，医生的回复一定是慎重的，有据的，而不存在保守的问题。3.关于多少%是排除？各人有不同的理解，如果95%或99%等同于排除，那所谓的排除在四代试剂确实可提前到6周，不过个人仍建议至少随访到12周，特殊情况下随访到6个月（WHO、我国指南均推荐）。下面附我国权威指南和规范的2条建议 我国2018年艾滋病诊疗指南关于职业暴露后的随访建议

在最新一版卫生行业指南WS 293—2019（2019年7月1日实施）中对窗口期的定义进行了补充说明。WS 293—2019中窗口期的定义为从HIV感染人体到感染者血清中的HIV抗体、抗原或核酸等感染标志物能被检测出之前的时期（在窗口期内的血液已有感染性。现有诊断技术检测HIV抗体、抗原和核酸的窗口期分别为感染后的3周、2周和1周左右）。该文件中有说明窗口期因不同的检测方法而有所区别，比如核酸检测的窗口期最短，而抗体检测的窗口期最长。个人理解WS 293-2019中所述的窗口期，应该是不同检测手段能够检测到相关指标的最短时间；该行业标准并没有就个体差异对窗口期的影响进行说明。有研究发现，感染HIV后第4、6、8以及12周，HIV抗体的检出率分别为60-65%，80%，90%和95%。也就是说，对于某些人群HIV抗体检测的窗口期可能是4周，而也有人HIV抗体检测的窗口期可达到近3个月。为了帮助大家理解HIV相关实验室检测，我用一张经典示意图来说明感染HIV后各个标记物的出现顺序（图片来源：美国CDC Laboratory testing for the diagnosis of HIV infection: updated recommendations）。这张示意图也是我们在教学中经常使用到的材料。如图所示，感染HIV后HIV核酸大约在第10天可以被检测得到（近似为1周后可以用高敏HIV核酸检测试剂盒检测到）。在HIV核酸被检出后约4-10天，可以检测到p24抗原（近似为2周后，可以用第四代HIV初筛试剂检测到）。第四代HIV初筛试剂可以同时检测HIV抗原和抗体。当您的检测报告上有HIV抗原抗体内容时，说明使用的检测试剂是第四代的。第三代HIV初筛试剂仅可以检测HIV抗体，所以检测结果为阴性时，出具HIV抗体阴性报告。在p24抗原被检出后约3-5天，可以通过第三代和第四代HIV初筛试剂检测到HIV抗体。为了便于记忆，会近似理解为感染HIV后最快（请注意是最快，而不是所有人都这样）1,2,3周分别可以检测到HIV核酸，p24抗原以及HIV抗体。在了解各个HIV检测指标后，我们回到一个大家关心的问题。发生HIV高危行为，在没有服用阻断药的情况下，多久可以排除HIV感染？为了回答这个问题，首先需要理解何为“排除”。99%的可能性没有感染HIV，算不算艾滋病恐惧病友（以下简称恐友）想要达到的“排除”？如果可以接受1%的漏诊，那么高危后45天后用四代HIV初筛试剂检测阴性，可以不用再检测了。下面我来说说支持上面观点的数据，这些数据来自于美国CDC近期发表的研究。首先我想说，这样的研究开展起来非常不容易，该研究样本量很小，只纳入25个定期献血的病人，总共有222份血浆标本被用来分析，最终研究结果于2017年发表在顶级期刊Clinical Infectious Disease上面。该研究估算99%的患者感染HIV后会在45天内被第四代HIV初筛试剂检测到。换句话说，如果高危后第45天，四代HIV初筛试剂检测结果仍旧为阴性，可以99%的排除HIV感染了。有的人可能会说，该研究样本量真小，美国CDC也太小家子气。其实，这从另外一个角度反映该研究开展起来是很困难的。要想说明一个问题，需要非常严格的实验设计。那些急性期发病了才就诊于医疗单位的病例，并不适合用来精确阐述窗口期。关于感染HIV后，多久四代HIV初筛试剂转阳，还有其他研究数据（比如有研究发现感染HIV后四代4周和6周阳性率分别为90%和99%）。我在这里就不再一一列举，这些研究论文整体的理念是相似的。总体来说，用四代HIV初筛试剂，将窗口期缩短为6周是可行的。该方案的优点为：将窗口期从传统的12周，降低到6周可以减少病人的等待时间。缺点，如果说有的话，那就是可能有高达5%的漏诊可能性（统计推断的上限）。个人观点：结合现有的研究数据，当前的四代试剂4周阴性尚不足以排除HIV感染，漏诊率稍高；四代6周阴性排除HIV是可行的，此时阴性的恐友们基本上算是吃了一颗定心丸。至于HIV高危后，四代试剂是否需要继续随访到12周，恐友们根据可接受的风险综合考虑。我会告知四代六周阴性大概可以99%排除感染。最后，以上内容都是针对于没有服用HIV阻断药的。服用阻断药之后可能会对抗原抗体的生成产生一定影响。具体影响有多大，目前尚没有高质量的研究数据可供参考。服用HIV阻断药之后的随访，建议参照美国CDC HIV暴露后预防相关指南或是国内第四版艾滋病诊疗指南进行。按照最新的美国CDC指南，非职业性暴露（比如高危性行为）四代12周阴性可以排除HIV感染；职业性暴露（比如医疗行为造成的暴露）四代4月可以排除HIV感染。参考文献：1. 中国人民共和国卫生行业标准WS 293—2019，艾滋病和艾滋病病毒感染诊断2.美国CDC，2014，Laboratory testing for the diagnosis of HIV infection : updated recommendations.https://stacks.cdc.gov/view/cdc/234473.Christian Hoffmann and Jürgen K. Rockstroh, HIV 2015/20164.Time Until Emergence of HIV Test Reactivity Following Infection With HIV-1: Implications for Interpreting Test Results and Retesting After Exposure. Clinical infectious diseases ，2017, 64(1):53-59.5.Work Group 2 Diagnostics & Laboratory HIV & STI，2018，Reassessment of the Diagnostics Window Period for HIV Diagnostics6. 美国CDC, Updated Guidelines for Antiretroviral Postexposure Prophylaxis After Sexual, Injection Drug Use, or Other Nonoccupational Exposure to HIV—United States, 20167.美国CDC，Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis，近期更新时间为2018年‘

HIV感染的急性期症状通常发生在初次感染HIV后2～4周（注意是通常，而不是绝对的）。部分感染者出现HIV病毒血症和免疫系统急性损伤所产生的临床表现。大多数患者临床症状轻微，持续1～3周后缓解。 临床表现以发热最为常见，可伴有咽痛、盗汗、恶心、呕吐、 腹泻、皮疹、关节疼痛、淋巴结肿大及神经系统症状。急性HIV感染的早期，HIV检测指标可能为阴性。我们把从感染HIV到能检测到HIV感染之间的时间间隔称之为窗口期。窗口期HIV检测的假阴性会造成HIV感染的漏诊，对于高度怀疑HIV感染的病例，需要动态复检。由于不同的检测方法灵敏度不同，窗口期的长短也受到具体检测方法的影响。下面，以我们收治的真实病例来说明急性HIV感染相关检测指标的动态变化。患者2019年4月中旬有高危性行为，2019年6月初出现发热和皮疹（图1）。入院时感觉这皮疹不像我们平时见到的麻疹，风疹等病毒疹情况，就筛查了HIV。6月4日查三代金标是阴性，四代金标是阴性，四代酶联免疫法弱阳性。检验科说一般这种情况都是假阳性，但不放心还是送了确认试验。果然，疾控确认试验没有见到特异性条带，诊断结果为HIV抗体阴性（图2）。好在我们入院时高度怀疑急性HIV感染，做了HIV核酸检测，病载每毫升约1000万拷贝。由于初筛结果接近于阴性，一次病载结果无法确诊HIV感染，我们在6月13号再次做了HIV初筛试验，此时三代金标，四代金标（图3），酶联免疫法都是阳性。本病历经验:（1）发热、皮疹病例应该将急性HIV感染纳入鉴别诊断。（2）三代和四代金标法相比四代酶联免疫法不够敏感，病程早期可能出现假阴性。（3）对于高度怀疑急性HIV感染病例，即使疾控确认试验结果是阴性，也不能作为完全排除急性HIV感染依据，必要时复查或者做HIV核酸检测。（4）急性期感染者的病载真高啊

通常来说，经过强效抗真菌治疗以及积极控制脑脊液压力，隐球菌性脑膜炎患者病情可得到改善。不过，部分患者可再次出现发热、头痛、恶心呕吐等神经系统症状。出现病情反弹时，可能首先联想到是不是治疗失败了，是不是对现有的抗真菌药物有抵抗性。本文将谈谈一种在抗真菌治疗有效情况下出现的病情反弹，医学术语称之为隐球菌免疫重建炎症综合征，常出现在艾滋病合并隐球菌性脑膜炎的患者。即使是从事相关领域的临床医生，亦可能对该临床综合征认识不足，造成误诊、漏诊。本科普的主要目的在于告知临床医生以及广大病友，隐球菌性脑膜炎治疗过程中出现病情反弹不一定就代表前面的治疗失败了，也有可能是免疫重建炎症综合征，其治疗理念与治疗失败截然不同。1. 什么是隐球菌免疫重建炎症综合征隐球菌免疫重建炎症综合征是指艾滋病患者启动抗反转录病毒治疗后原有的隐球菌病加重或者新出现隐球菌疾病临床表现。本文仅针对启动抗反转录病毒治疗后原有隐球菌病加重的情形，其发生的机制为：（1）患者出现发热、头痛等症状，确诊存在隐球菌性脑膜炎；（2）经过抗真菌治疗，大量隐球菌被杀死，患者临床症状逐步改善；（3）启动抗艾滋病治疗（抗反转录病毒治疗）后，患者免疫力突然得到提高，免疫系统识别已经死亡的隐球菌，开始攻击隐球菌尸体或是抗原成分，造成异常的炎症反应，病人再次出现临床症状。本文要强调的是，隐球菌免疫重建炎症综合征是机体针对死亡隐球菌的一种异常的炎症反应，不是抗真菌治疗失败。2. 隐球菌免疫重建炎症综合征有什么临床表现隐球菌免疫重建炎症综合征累及大脑及脊髓等中枢神经系统时，其临床表现类似于隐球菌性脑膜炎。患者可出现发热、头痛、恶心、呕吐等临床症状，严重时出现抽搐和昏迷，可危及生命。隐球菌免疫重建炎症综合征亦可累及淋巴结以及呼吸系统，表现为淋巴结肿大，咳嗽及呼吸困难等。我们已报告过多种隐球菌免疫重建炎症综合征情形，感兴趣的医务人员或是患者可参考我们的论文（1）Annals of clinical microbiology and antimicrobials 2013, 12:40；（2）中华传染病杂志 2017, 35(7):433-434.3. 隐球菌免疫重建炎症综合征该如何治疗 前面提高隐球菌免疫重建炎症综合征是机体针对隐球菌成分的一种异常炎症反应。因此，机械性的单纯强化抗真菌治疗往往达不到预期效果。更有临床中心对该综合征认识不足，认为只要是之前的抗隐球菌治疗有效，病情的加重肯定与隐球菌无关，从而临床判定为合并结核性脑膜炎（实际上并未找到结核的依据），启动抗结核治疗，最终病人病情得不到控制。实际上，处理隐球菌免疫重建炎症综合征需要免疫调剂剂治疗，抑制这种异常的炎症反应。有时候这种炎症反应很顽固，病情反反复复，此时需要树立战胜疾病的信心，换用其他免疫调剂措施。以我们的经验，绝大多数的病人可以获得康复。版权申明以上科普内容为南京市第二医院感染病科胡志亮博士原创并永久免费，转载需要注明本文的原创作者信息。本文系胡志亮医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

头痛是隐球菌性脑膜炎患者最主要的临床症状。头痛症状是否严重与个人对疼痛的耐受性、疾病本身的严重程度、是否得到有效的抗真菌治疗等多个因素有关。严重病例可在头痛后出现抽搐，昏迷不醒，甚至出现脑疝等危及生命。部分患者可伴有听力、视力损害，若未及时处理可出现永久性的听力、视力损害后遗症。头痛等症状的主要原因为脑膜炎症所造成的脑脊液压力增高，挤压脑组织，脑神经等，又称之为颅高压。缓解这些症状的关键措施是控制颅高压。目前临床运用较多的控制隐球菌性脑膜炎相关颅高压措施包括甘露醇、短暂性脑脊液外引流术以及永久性脑脊液分流手术。注：从事相关领域的医务人员，可参考本人论文（胡志亮等，积极控制颅高压逆转HIV相关隐球菌性脑膜炎所致严重视力损害一例及文献复习.中华实验和临床感染病杂志(电子版)2017,11(6):617-621）。1.甘露醇国外对于甘露醇应用于隐球菌性脑膜炎一直存在争议，认为其临床效果非常有限。国内指南及相关专家共识，仍旧推荐首选甘露醇降低脑脊液压力，因此甘露醇仍旧是国内应用最多的头痛等神经系统症状的处理措施。关于这一点，并不能完全迷信国外的准则。我们的临床实践也发现，头痛症状的处置应该更多的个体化。轻症病人用甘露醇效果较为满意（参照论文：胡志亮等，Drug discoveries&therapeutics 2016,10(6):329-333）。然而，对于严重颅高压病人，特别是已经存在听力、视力损害等并发症的患者，还是推荐脑脊液外引流或是脑脊液分流手术等处理措施（参照论文：胡志亮等，中华实验和临床感染病杂志(电子版)2017,11(6):617-621）。2.脑脊液外引流术甘露醇为内科药物治疗手段，治疗成本较低，操作便利，患者也最容易接受，然而并非所有的头痛均可通过甘露醇控制。对于甘露醇治疗效果不好的病例，可在腰椎部位放置穿刺针，将脑脊液从人体内放出来，可达到降低脑脊液压力的效果，从而缓解头痛等症状。该方法治疗头痛效果明确，每次放脑脊液之后病人的头痛均会明显改善。如果病人一天需要多次放脑脊液，可以在腰椎部位放一个引流管，持续将脑脊液缓慢放出来。这种将脑脊液从人体内放出来的手术，医学上称之为脑脊液外引流术。该手术方案可在床旁完成，并不一定需要进手术间，成本相对较低。如果通过抗真菌治疗病人脑膜功能恢复，可拔除引流管，该手术并没有改变病人原有的生理结构及脑脊液循环系统。3.永久性脑脊液分流手术脑脊液外引流术（即放脑脊液）需要病人卧床，因此只能是短期治疗方案。如果通过抗真菌治疗，病人的头痛等症状长期持续存在，那就只能通过外科手术方案解决头痛啦。该手术的原理是在人体内置入一个医疗设备，该设备有一个控制阀门，当脑脊液压力高到一定程度时阀门开放，脑脊液通过医疗设备流入腹腔，达到降低脑脊液压力的效果。分流手术较为昂贵，需要到手术室完成。由于该手术实际上是改变了人体自体的脑脊液循环系统，仅适用于内科保守治疗效果欠佳的患者。避免该手术的最好方法是早期发现、早期诊断隐球菌性脑膜炎，以及到有经验的感染病中心接受规范的、足疗程的抗真菌治疗，促使脑膜功能得到最大程度的恢复。版权申明以上科普内容为南京市第二医院感染病科胡志亮博士原创并永久免费，转载需要注明本文的原创作者信息。本文系胡志亮医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

水痘和带状疱疹的病原为同一病毒，即水痘带状疱疹病毒，首次感染该病毒临床表现为水痘，康复后该病毒并没有从体内被彻底清除，而是潜伏在体内的脊髓后根神经节等处，当机体免疫力下降的时候会以带状疱疹的形式发病。不管是水痘还是带状疱疹，疱液里均含有大量的病毒，均具有传染性，可通过呼吸道传播，也可以经过接触传播。两者均须隔离到疱液全部干燥结痂。

1.感染艾滋病毒后的症状感染艾滋病毒后2至4周，部分患者可出现急性期症状，最常见的表现为发热，可伴有咽痛、盗汗、恶心、呕吐、 腹泻、皮疹、关节疼痛、淋巴结肿大及神经系统症状。这些症状可能会被当成“感冒”症状被忽略掉。在没有治疗的情况下，大部分艾滋病毒感染者在感染后5至10年内出现因为免疫缺陷所致的机会性感染（如肺孢子菌肺炎、隐球菌性脑膜炎、巨细胞病毒性视网膜炎、结核病以及播散性鸟分枝杆菌复合群感染等）和机会性肿瘤（卡波西肉瘤以及淋巴瘤）。部分亚型的艾滋病毒感染人体后，病程进展可能会更快。2.如何治疗艾滋病毒感染？现阶段治疗艾滋病毒感染的主要措施是高效抗逆转录病毒治疗（简称HAART），即通过联合使用多种药物来抑制艾滋病毒复制，又称为鸡尾酒疗法。通过抗逆转录病毒治疗持久抑制艾滋病毒复制，患者的免疫力可逐步得到恢复。国内有免费的抗逆转录病毒治疗药物提供，不过免费药物品种相对有限。近年来国内有很多新药上市，这些新药尚不能免费提供，部分药物已进入医保目录。总体上说，新一代的抗逆转录病毒治疗药物疗效明确、副作用轻微、服用较为方便。用药期间需要密切监测可能的药物不良反应，以及治疗疗效（包括血浆病毒载量和CD4细胞计数）。3.能治愈吗？抗逆转录病毒治疗能够抑制艾滋病毒复制，但并不能杀死艾滋病毒，因此该治疗方案不能治愈艾滋病毒感染。不过，如果坚持抗逆转录病毒治疗，治疗依从性好，艾滋病毒在体内的进展可以放缓到接近停止的水平。越来越多的艾滋病毒感染者可以保持良好状态，保留劳动能力，延长生命时间。

艾滋病的传播途径包括：①经性接触传播，包括不安全的同性、异性和双性性接触；②经血液及血制品传播，包括共用针具静脉注射毒品、不安全规范的介入性医疗操作、文身等；③经母婴传播，包括宫内感染、分娩时和哺乳传播。目前认为传播HIV风险最高的方式是输入HIV感染者的血液。性接触传播HIV的风险相对较低，其中风险最高的是经过肛门的性行为。艾滋病毒感染的高风险人群主要有：男男同性性行为者、静脉注射毒品者、与艾滋病毒感染者有性接触者、多性伴人群以及性传播感染群体。与艾滋病人日常生活接触、共同进餐以及同室工作、学习和生活不会感染艾滋病毒。