上海市华山医院病理科科普号

2017年2月，国家癌症中心发布了中国最新癌症数据，其中提到“大城市女性：乳腺癌和甲状腺癌风险最高”。从我这些年诊断的病例看，也确实大体如此。 　　那么，该如何防范这些疾病，将其死亡率大大降低乃至降至最低水平？ 　　毋庸置疑，早发现、早诊断、早治疗乃其根本。甲状腺癌的早期发现主要依靠彩超等影像设备的检查，而乳腺癌的早期发现除了依靠彩超、钼靶等影像设备的检查，自我检查也很重要，甚至尤为重要。 　　为什么呢？ 　　因为，在致人死亡的主要癌症中，乳腺癌是最容易被自己发现的。 　　大家知道，乳房位于人体的胸前，可以用肉眼观察，也可以用手触摸，自己最熟悉不过。正常情况下，乳房的皮肤光滑，乳头突起，用手触摸乳腺组织均匀柔软，如同刚刚出锅的馒头。乳腺癌是乳房中多余出来的硬块，从芝麻大小长到核桃大小常常需要几年的时间。任何人只要掌握正确的检查方法，仔细触摸自己的乳房，犹如从棉花团中摸到黄豆一般，并不困难，甚至比黄豆还小的肿块都有可能触摸到。一旦摸到自己的乳房里有确定或可疑的硬块，就赶紧去看医生。医生通过触摸，结合彩超检查、钼靶Ｘ线检查、穿刺细胞学检查等，一般就能确诊。肿块越小，往往分期越早，及时治疗就可能治愈。 　　除了女人自己，她的丈夫也可以经常触摸妻子的乳房，即使妻子自己麻痹大意，也有可能在丈夫的帮助下发现乳房里面的硬块，而不至于发展到不可治愈的境地。 　　当然，乳房有肿块也不一定就是癌，像常见的乳房纤维腺瘤、乳腺增生症、导管内乳头状瘤、积乳囊肿等良性病变也可以表现为肿块。而有些较特殊的癌，像炎性乳腺癌，以乳房皮肤红、肿、热为突出表现，类似于急性乳腺炎，约半数以上没有肿块；湿疹样乳腺癌又称派杰病，以乳头和乳晕的湿疹样改变为突出表现，约1/3病人没有伴随肿物；隐匿性乳腺癌也没有肿块，往往首先发现的是同侧腋窝淋巴结肿大甚至是远处的转移。这些就需要医生的认真鉴别。 　　关于乳房的自检，有以下四个简单的步骤。一看：面对镜子双手下垂，仔细观察乳房两边是否大小对称，有没有不正常的突起，皮肤及乳头是否有凹陷或湿疹。二触：左手上提至头部后侧，用右手检查左乳，以手指之指腹轻压乳房，感觉是否有硬块，由乳头开始做环状顺时针方向检查，至全部乳房检查完为止。用同样方法检查右乳。三卧：平躺下来，右肩下放一个枕头，将右手弯曲至头下，重复"触"的方法，检查两侧乳房。四捏：除了乳房，亦须检查腋下有无淋巴肿大，最后再以大拇指和食指压捏乳头，注意有无异常分泌物。乳房自我检查的时间应在月经来潮后的第9～11天， 每月检查一次。除自检外，凡30岁以上妇女，最好每年请专科医生检查一次；40岁以上妇女，每半年请医生检查一次。 　　一旦诊断为乳腺癌，必须尽快接受治疗。乳腺癌的治疗方法主要有手术治疗、化疗、内分泌治疗及放射治疗等。近几年兴起的靶向治疗效果喜人，甚至被誉为乳腺癌治疗的曙光。 　　对早中期乳腺癌患者，手术治疗仍是首选，目前多采用改良根治术。随着人们物质文化生活水平的提高，特别是中青年妇女对美的要求越来越高，保留乳房的乳腺癌切除术即保乳术日益受到这部分人的青睐。而保乳术的前提条件包括癌块直径小于或等于3厘米，无远处转移等。这就又回到了前面说的早发现、早诊断、早治疗。因而，学会乳房自检，丈夫关心妻子，显得十分重要、十分必要。

【摘要】 化疗是恶性脑肿瘤的重要辅助治疗手段之一，然而其临床效果尚不理想。肿瘤对化疗药物的耐药是影响化疗效果的重要原因。DNA修复蛋白O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶 （O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT） 在肿瘤耐药中的作用比较明确，而MGMT的表达与MGMT基因的甲基化状态密切相关。本文总结有关研究的新进展，对MGMT基因甲基化与胶质瘤化疗及预后的相关性进行综述，为实现恶性胶质瘤预见性、个体化化疗，改善病人预后等提供理论依据。 人脑胶质瘤是最常见的原发性恶性颅内肿瘤，治疗方法已由单一的手术治疗发展到手术加放疗和化疗等综合治疗，但胶质瘤病人的预后并没有得到明显改善。化疗是综合治疗措施中的重要步骤之一，肿瘤对化疗的耐受是影响化疗效果的重要因素之一。DNA修复酶--O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）在胶质瘤组织中的表达与肿瘤的耐药性相关，且MGMT基因启动子的甲基化状态是决定MGMT表达量的主要因素，并可能影响病人的化疗效果及其预后。 1 MGMT基因及蛋白的结构、功能和作用特点 MGMT在人类由MGMT基因编码，而在细菌中由ada和ogt基因编码。人类MGMT基因定位于染色体10q24.33-qter，全长170 kb，含5个外显子，4个内含子，碱基序列中A∶C∶G∶T为1.09∶1.45∶1.07∶1。其中第1个外显子中含有较多的GC序列，但缺乏TATA盒和CAAT盒，是启动子区；在该区3'端存在一个59 bp的增强子序列，它可提高MGMT基因的转录水平；第2~5外显子为编码区，第4外显子可编码一个由5个连续氨基酸残基(-Pro-Cys-His-Arg-VaI-）组成的高度保守区，其中半胱氨酸残基（-Cys-）为甲基受体，也是蛋白酶的活性部位，存在于细菌及人类的MGMT分子中。进一步分析显示：其他DNA修复基因也显示高度的保守性，因此推断，在各种生物体中，DNA修复酶的序列高度保守是一个重要特征。MGMT的全长cDNA序列于1990年已被克隆，全长769 bp，编码区长621 bp，mRNA为1 kb，可编码207个氨基酸，相对分子质量约23 000 u，其中活性位点为145位半胱氨酸残基。 MGMT是一种普遍存在的DNA修复酶，可保护染色体免受烷化剂的致突变、致癌和细胞毒作用的损伤。烷化剂是一类自然界中普遍存在的重要诱变剂和致癌物质，主要造成DNA碱基的烷基化损伤（如甲基化或乙基化），以形成O6-甲基鸟嘌呤（O6-mG）对细胞危害最大，造成碱基错误配对，即G∶C A∶T，从而引起致癌、细胞毒和骨髓抑制作用。MGMT是唯一能将O6鸟嘌呤复合物从DNA上移除的蛋白，可在突变发生前中和这种损伤作用[1]。MGMT主要通过不可逆地将烷化基团从O6-mG转移到MGMT蛋白145位的半胱氨酸残基上而保护细胞免受烷化剂的损伤[2]。在这一过程中，MGMT不需要辅助因子和其他蛋白质的参与，同一蛋白既作为甲基转移酶，又作为甲基受体蛋白。同时，MGMT蛋白反应位点被烷化基团不可逆结合而失活，故该反应又称为自杀反应[3]。细胞对于DNA鸟嘌呤O6位上烷化基团的修复能力取决于MGMT在细胞内的含量和合成速率。 2 MGMT在肿瘤化疗耐药中的作用机理 烷化剂药物杀伤肿瘤细胞的机制已经明确，主要通过造成肿瘤细胞DNA烷基化损伤（包括甲基化、乙基化、氯乙基化等），进而形成DNA交联，阻断DNA复制，从而杀伤肿瘤细胞。在肿瘤细胞中，MGMT分子上有2个烷基受体，可接受烷基化损伤的细胞DNA上O6-烷基鸟嘌呤上的烷基，修复被烷基化的鸟嘌呤，因而可阻止DNA交联的形成，从而降低这些烷化剂药物的细胞毒作用。因此，对抗烷化剂药物杀伤肿瘤细胞的作用，是造成肿瘤细胞耐药的主要原因。值得注意的是，MGMT只能修复被烷化剂药物烷基化的鸟嘌呤，对已经形成交联的DNA不能修复。 根据MGMT酶活性的高低，可将肿瘤细胞分成两种类型：一类是无MGMT活性的细胞，即Mer－或Mex－细胞；另一类是有MGMT活性的细胞，即Mer+或Mex+细胞。两种细胞对烷化剂的细胞毒作用具有不同的敏感性。Mer－或Mex－型肿瘤细胞对烷化剂敏感，Mer+或Mex+型肿瘤细胞对烷化剂耐药，MGMT酶活性高低决定了肿瘤细胞对烷化剂是否耐药。体内外研究均证实：MGMT表达阳性的肿瘤细胞比MGMT表达阴性者对烷化剂抗癌药耐药性更强。当细胞内几乎无MGMT表达时，肿瘤细胞对烷化剂十分敏感；对烷化剂治疗显示有效的肿瘤，其MGMT表达均很低。已有研究证实，亚硝脲类药物及新药替莫唑胺（TMZ）的细胞毒作用主要通过DNA鸟嘌呤O6的烷基化介导，而肿瘤细胞内的MGMT可使DNA烷基化特别是甲基化损伤得到修复，是肿瘤细胞对亚硝脲类药物及替莫唑胺产生耐药的主要原因[4，5]。 3 MGMT基因的甲基化与MGMT蛋白的表达 MGMT基因和大多数管家基因一样，启动子缺少TATA盒和CAAT盒，但一些区域富含GC序列，特别是在其转录起始点区域含量约90%。MGMT基因5'端调节区域也富含GC序列。肿瘤抑制基因和其他一些肿瘤相关基因的启动子或5'端内高度甲基化是人类肿瘤的一个共同特点，并且常常导致基因转录终止和相关蛋白丢失[6]。由于MGMT基因具有这些结构特点，故被认为其启动子中CpG岛的过度甲基化会降低基因的表达。 MGMT基因启动子甲基化状态与MGMT蛋白的表达关系密切，启动子甲基化是MGMT基因最常见的异常，多发生于MGMT基因启动子CpG岛，导致该基因转录停止，蛋白表达减少。Esteller等[7]分析了524例多种原发肿瘤、肿瘤细胞株和正常组织，发现所有正常组织和表达MGMT的细胞株均无MGMT基因甲基化，而不表达MGMT的细胞株均有过甲基化；同时，他们用免疫组织化学法（IHC）检测了31例多种原发肿瘤的MGMT表达与MGMT基因甲基化的关系，发现13例MGMT基因启动子区甲基化肿瘤中12例（92%）无MGMT表达，而18例无MGMT基因甲基化的肿瘤中17例（94%）表达MGMT。这证实了MGMT基因启动子区CpG岛甲基化是导致MGMT表达减少的重要机制。Pulling等[8]曾利用甲基化特异性聚合酶链反应（Methylation-specific PCR，MSP）和IHC检查239名肺腺癌病人肿瘤组织中MGMT基因甲基化和MGMT蛋白表达的情况，结果发现MGMT基因启动子甲基化的发生率达51%，MSP和IHC检查结果的符合率达83%，证明MGMT基因启动子甲基化是细胞内缺乏MGMT蛋白的主要原因。因此，MGMT基因是目前公认的肿瘤化疗耐药基因。 4 MGMT与胶质瘤病人的临床特征 4.1 MGMT与病人的年龄、性别MGMT基因表达与病人年龄呈负相关，男性肿瘤病人较女性肿瘤病人MGMT mRNA含量高。 4.2 MGMT与胶质瘤的病理类型在不同病理类型的胶质瘤中，MGMT对化疗效果的影响也不同。在多形性胶质母细胞瘤（GBM）中，MGMT阳性的病人对卡莫司汀（BCNU）为主的化疗明显比MGMT阴性者化疗效果差。但在间变性星形细胞瘤中，MGMT表达与化疗效果的关系不密切。在成人胶质瘤MGMT活性检测中，少枝胶质细胞瘤的MGMT活性明显低于星形细胞瘤。 4.3 MGMT与胶质瘤的恶性程度MGMT基因启动子甲基化发生率越高，MGMT含量越低，肿瘤恶性程度就越高。运用甲基化特异性PCR来观察脑星形细胞瘤MGMT基因启动子甲基化情况，星形细胞瘤（WHOⅡ级）MGMT基因启动子甲基化程度为22%，从低级星形细胞瘤恶化而来的胶质母细胞瘤（WHOⅣ级）甲基化程度增高，达75%[9]。但也有一些学者持相反观点，Tanaka等[10，11]研究结果表明：高度恶性胶质瘤MGMT的表达要多于低度恶性胶质瘤。 5 MGMT基因甲基化与胶质瘤病人的化疗效果及其预后 5.1 MGMT基因甲基化与恶性胶质瘤的治疗2005年，一项大型国际性协作研究显示：在放疗基础上加用TMZ可改善恶性胶质瘤病人的生存率（2年生存率达46%），从而为恶性胶质瘤提供了一种新的治疗标准[5]。这项里程碑式的研究是恶性胶质瘤治疗领域35年来取得的最重要进展[12]。此外，该研究还发现，MGMT基因是第一种可用来识别恶性胶质瘤的临床相关性分子标记物，MGMT基因沉默与TMZ疗效相关。美国临床肿瘤学会发表的2005年临床肿瘤研究进展报告，亦将其评为肿瘤临床研究十一项重大进展之一。这一突破性进展将人们的眼光聚焦在胶质瘤病人MGMT基因的甲基化上。 在脑胶质瘤的研究中已发现，MGMT基因启动子甲基化程度越高，预后越差，其对肿瘤病人的预后和生存期的预示作用较肿瘤的分级、临床、年龄等其他特征更有效。Hegi等[5]报道206例经TMZ治疗的胶质母细胞瘤中，MGMT基因启动子甲基化病人组生存时间明显长于非甲基化组，提示MGMT基因沉默是胶质母细胞瘤化疗效果好的因素之一。 5.2 MGMT基因甲基化在肿瘤组织中与在血清中的相关性Balana等[13]研究表明：MGMT基因启动子甲基化在肿瘤组织中与在血清中具有显著的一致性。Ramirez等[14]用MSP法检测了28例胶质母细胞瘤和51例非小细胞型肺癌病人的肿瘤组织及相应血清中MGMT基因甲基化情况，发现肿瘤组织与血清中MGMT基因启动子的甲基化具有高度相关性（Spearman检验，均P=0.000 1）。因此，检测胶质瘤病人血清中MGMT基因启动子甲基化也可用来预测病人的预后及制定个体化的化疗方案。这也便于化疗病人定期复查，预测化疗效果，进行选择性化疗。 5.3 MGMT基因甲基化与少枝胶质细胞瘤化疗敏感性的关系近年研究已证实：分子表型为1号染色体短臂（1p）和19号染色体长臂（19q）杂合性缺失（LOH）的少枝胶质细胞瘤化疗敏感性较好，预后也较好[15]。因此有学者尝试将染色体1p、19q LOH检测应用于少枝胶质细胞瘤的诊断、指导临床治疗和判断预后。 最近，Mollemann等[16]研究发现：在少枝胶质细胞瘤中，MGMT基因启动子甲基化与染色体1p、19q联合LOH高度相关，即在染色体1p、19q联合LOH的少枝胶质细胞瘤中MGMT基因较多发生甲基化；相反，MGMT基因启动子在无1p、19q联合LOH的少枝胶质细胞瘤中较少发生甲基化。这也表明MGMT基因的高甲基化及蛋白的低表达可能与少枝胶质细胞瘤的化疗敏感性有关。Brandes等[17]研究也发现：在少枝胶质细胞瘤中，MGMT基因启动子的甲基化与1p、19q LOH具有显著的一致性。因此，MGMT基因甲基化可作为一种新的候选标记物来预测少枝胶质细胞瘤病人对化疗的敏感性。 6对MGMT基因甲基化检测的展望 MGMT基因未发生甲基化时，其编码的MGMT蛋白容易受糖皮质激素、电离辐射和有毒试剂的诱导而异常表达，所以采用IHC检测MGMT蛋白的活性并不十分可靠。因此，相对于检测MGMT蛋白的活性，检测MGMT基因的甲基化更特异、更敏感。目前，检测CpG岛甲基化的方法以甲基化敏感的限制性内切酶（MSRE）法和MSP法应用较多，但两者假阳性率均较高，且不适于大量样本的检测。另外，亚硫酸氢盐基因测序法结果准确，但价格昂贵，不能广泛使用。随着分子生物学技术的发展，相信会出现更准确、便捷的CpG岛甲基化检测方法，并使临床应用成为可能。 目前，化疗仍是肿瘤治疗的一个重要手段，在化疗之前，预先判断病人对化疗药物是否耐药是实施肿瘤预见性、个体化化疗的前提。现已证实：MGMT基因甲基化是胶质瘤化疗效果好的因素之一，并能用来预测胶质瘤病人化疗效果及其预后。因此，检测病人的MGMT基因甲基化状态，并对MGMT基因甲基化水平不同的病人，实施不同的化疗方案，实现预见性、个体化化疗，这将在提高化疗疗效，改善病人预后方面有着十分重要的意义。 【参考文献】 [1]DOLAN M E,SCHILSKY R L.Silence is golden:gene hypermethylation and survival in large-cell lymphoma[J].J Nat Cancer Ins,2002，94(1):6-7. 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乳腺癌的预后与病理组织学分化程度成反比关系。如果经病理检查证实癌肿分化程度低时，说明恶性程度高，癌细胞扩散转移快，病人往往预后较差，治疗效果佳。 乳腺癌有不同的病理类型，而不同类型的癌细胞有不同的个性，病人的预后也不相同。 影响预后的原因有癌细胞的异型性，癌细胞生长的浸润性，癌细胞的生长增生活跃程度等。管状癌属于分化良好的癌，其恶性程度低，预后好，手术切除后未转移的病人，据统计5 年生存率、10 年生存率达到100％。 乳头状瘤早期症状较轻，晚期合并转移后治疗效果差，而且手术后易于复发。腺癌细胞特点是生长较慢很少转移。有人统计髓样癌5 年、10 年的生存率高干非典型髓样癌，转移较少，预后一般较好。粘液癌恶变程度低，预后往往较好。 弥漫性粘液癌经淋巴道转移快，预后不好。脂质性癌手术后容易复发，约有半数的病人在2 年后复发死亡，5 年生存率很低。鳞状细胞癌容易向腋下淋巴结转移，5 年生存率、10 年生存率只有50％左右，而大汗腺癌的5 年生存率可达到65％、10 年生存率为40%，较管样及骨化型癌恶性程度高，癌肿生长快，多经淋巴道转移，5 年生存率低，预后极差。 派杰病如病变只局限于乳头乳晕下，预后较好，如浸润到乳管内，预后往往差。

病理报告的重要性 说起病理科，人们不由自主地就想起了它所出具的病理报告。你可别小看那一张张报告，如果说患者的治疗方案是由临床医生所决定的，那么病理报告则常常被视为病情的“终级判断书”。 那么，病理报告又是怎样“炼成”滴？上海市六医院金山分院病理科主任官兵说，通常一张病理报告的成型可以概括为一挑、二脱、三包、四切、五染、六封、七看、八分、九签。 何为一挑、二脱、三包……带着疑问，小编走进了市六医院金山分院病理科，一探究竟！ 1一挑 一挑就是取材，精挑细选取出最具有诊断价值的标本块。在反复核对申请单与送检标本信息后开始取材。找到病变部位，按规范选取标本块，并记录标本的大小、形状、质地、数量等。 2二脱 二脱就是脱水。标本在脱水机中，历经15小时，经过梯度酒精脱水、二甲苯透明、浸蜡等工序，完成脱水环节。 3三包 三包就是包埋。从脱水机中取出标本进行包埋，将浸好蜡的标本用石蜡包埋，并修整蜡块，为下一步操作打好基础。 4四切 四切就是切片。将修整好的蜡块放入冰箱冷冻，玻片上打印病理号，完成这些准备工作后，开始切片，并将切好的片子放入烤箱，30分钟后取出准备染色。 5，6五染、六封 五染、六封，顾名思义就是染色，封片。从烤箱中取出切片后放入机器中染色，并封片。一架切片从进入机器至完成染色，大约需要1小时，第一架切片进入染色机，5分钟后第二架切片进入，依次上机，边切片边染色，染好色的切片自动进入封片机封片。 7七看 这就到了出具病理报告的重头戏——病理医生在显微镜下观察，明察秋毫，做出病理诊断报告。 8八分 到了这里，也许有人会问，是不是结束了，病理报告就这样“出炉”啦？No, No，只有一部分标本可以出具病理诊断报告了，另外一部分患者的标本还需进入第八个环节，那就分。分析标本还需做哪项进一步检查，特殊染色？或是免疫组化？还是原位杂交？为医生诊治提供进一步的依据。 9九签 病理医生初诊后，经上级医生复诊，做出最终诊断，打印报告，核对签发，病理报告“出炉”。 一张小小的病理报告经过如此繁多的步骤，终于“出炉”啦，它费时较长，一般需要3至7个工作日才能完成，所以多是术后应用。 而对于需要做术中冰冻快速切片者，病理报告的出具则需又快又准。在手术过程中，将病患身体切下来的病灶，装入标本袋，并以“保鲜”的状态，最快速度送至病理科。病理科从接收取材，到切片、染色、观察直至送交病理诊断结果，需在30分钟内完成。而在送检病灶的另一端——手术室，临床医生则在急切地等待着这个“裁定结果”，并据此判断手术下一步如何操作，这可真是个紧张时刻！ 说到这，不得不提及我们的病理人，病理科的切片制作，几乎全凭手工；观看组织细胞、形成病理报告，靠的就是显微镜下一双眼睛，所以，无论是病理科的技术员和还是病理医生，都有很强的经验要求，需要在实践中不断进步，在学习中不断提升，交流学习也早已成为了病理人日常生活的一部分。

直播时间：2022年03月23日19:59主讲人：祝迎锋副主任医师复旦大学附属华山医院病理科问题及答案：问题：结肠锯齿状腺瘤和管状腺瘤2级哪个癌变率高?谢谢专家！视频解答：点击这里查看详情>>>问题：大夫你好，女，45岁，今年做肠镜做了一个息肉，做完肠息肉没有症状最长多久复查，视频解答：点击这里查看详情>>>问题：患结肠锯齿状腺瘤，0.3cm，肠镜下切除后1年复查，发现还有结肠息肉，有的是管状，原因是什么?问题：大肠多发(10个一下）息肉，原因是什么?怎样预防？我每2年复查1次，有时1年1次，长期做有危害吗？问题：患大肠多发息肉17年，曾做10次肠镜，切除后复查那回做那会回有，有炎性息肉，有腺瘤，请问原因是什么?问题：甲状腺乳头癌半切术后，病理:镜下直径约0.3cm,中央区2分之2淋巴结转移，还用做乳头状癌其亚型吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：胃窦浅表性慢性胃炎伴轻度萎缩‘轻度肠化生、需要治疗吗。视频解答：点击这里查看详情>>>问题：心态和压力是引起结直肠癌的原因之一吗？谢谢！视频解答：点击这里查看详情>>>问题：胃底间质瘤2.8x3.2核分裂象20/50核分裂象是不是癌细胞分裂视频解答：点击这里查看详情>>>问题：您好医生，老人体检癌胚抗原8.2应该做什么检查？谢谢视频解答：点击这里查看详情>>>问题：我的胃间质瘤切除后病理第一次核分裂像＞5，一个月后病理科再数就16了，这俩值区别太大了，您能帮我分析问题：您好！亲视频解答：点击这里查看详情>>>

【患者招募】 甲磺酸阿帕替尼片治疗复发胶质母细胞瘤有效性和安全性的单臂单中心开放性前瞻性临床试验（ChiCTR-ONC-17013098） 1. 试验目的 观察甲磺酸阿帕替尼片治疗复发胶质母细胞瘤患者的生存期（OS）及安全性。 2. 试验设计 （1）单臂、单中心、开放性、前瞻性 临床试验 （2）试验人数： 21人 （3）药品供应：研究方免费提供甲磺酸阿帕替尼片 （4）检查费用：患者自理 （5）经济补贴：无 3. 入选标准 （1）年龄：18-70周岁的患者； （2）经手术病理确诊为胶质母细胞瘤； （3）至少有一个神经肿瘤反应评价标准（RANO）定义的可测量颅内靶病灶； （4）既往接受过颅内病灶放射治疗和含替莫唑胺化疗方案，并且治疗失败（治疗过程中或治疗后6个月内有明确影像学检查证实为疾病进展）的胶质母细胞瘤患者； （5）无再手术指征； （6）ECOG PS：0-2分； （7）预计生存期≥3月； （8）主要器官功能正常。 4. 排除标准 （1）患有高血压且经降压药物治疗无法降至正常范围内者； （2）既往患有严重的心血管疾病； （3）尿蛋白阳性的患者（尿蛋白检测2+或以上，或24小时尿蛋白定量>1.0g）； （4）凝血功能异常（INR>1.5、APTT>1.5 ULN）； （5）以往3个月之内有消化道出血、腹部瘘管、胃肠道穿孔或腹腔脓肿； （6）在参加本研究前的3个月内接受过实质性脏器手术的患者； （7）有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能 严重受损等的客观证据的患者； （8）既往使用过其他小分子TKI类靶向药物治疗的患者； （9）具有影响口服药物的多种因素； （10）有精神障碍的患者； （11）怀孕或哺乳期妇女； （12）对类似药物或其组分存在过敏者； （13）近3月参加其他临床试验者。 5. 研究者信息及联系方式 机构名称/科室 主要 研究者 国家 城市 联系方式 复旦大学附属华山医院/肿瘤科 梁晓华 中国 上海 电话：021-66895129。（来电请告知与阿帕替尼临床研究有关） 地址1：上海市乌鲁木齐中路12号，周二上午7楼13号诊室梁晓华主任特需门诊。 地址2：上海市宝山区镜泊湖路518号12病区肿瘤科医生办公室（周一至周五9:00-16:00）

热射病定义 热射病（Heat Stroke, HS)为致命性中暑，主要临床表现为高体核温度40～47 OC，皮肤干热及中枢神经系统异常：如注意力不集中、记忆减退、谵妄、惊厥、昏迷等，重症患者可出现多器官功能障碍综合征[1]。 HS 分劳力性 HS 和典型性HS，前者多由于高温、高湿环境中强烈运动而产热过多所致，后者多见于老年人或有基础疾病者，由于体温调节能力下降导致散热减少所致[2]。机体热负荷如果超过机体散热能力，可以直接损伤体温调节中枢导致体温调节功能失调及休克。热射病的病死率约为50%，7% ～14 %的幸存者罹患永久性中枢神经系统损伤，且与体温升高持续时间、程度、速率及局部循环改变直接相关。高温的细胞毒性作用可引起广泛的细胞变性、坏死和出血，以脑组织损伤最为严重。 热射病的发病机制 [2，3] 1.高热所致的细胞毒性作用 可引起广泛的细胞变性、坏死和出血，以脑组织损伤最为严重； 2.内毒素血症 应激下肠道血管通透性增加，毒素和细菌易位入血，肠道可能成为炎症、热射病及多器官功能障碍综合征发生发展的动力器官； 3.炎症反应 炎性细胞因子(Cytokinase,CK)可介导发热、白细胞聚集、急性时相蛋白质的合成增多、肌肉分解代谢、下丘脑一垂体一肾上腺轴的兴奋、白细胞和内皮细胞的活化等； 4.内皮细胞损伤和凝血功能障碍 内皮细胞损伤和弥散性微血管血栓形成是热射病的一个突出特点,高温可以导致内皮细胞的损伤并进而促使弥散性血管内凝血(DIC)的发生。 既然说到热射病以脑组织损伤最为严重，那么我们来看看被热坏的脑子是啥表现呢？ 热射病的脑影像学检查 热射病的脑MRI表现具有一定特征性，可见脑组织缺血、出血、梗死、炎症等多种性质病变，并常呈对称性分布。DWI（磁共振扩散加权成像，在三维空间内测定活体脑组织水分子的扩散,可用于显示白质纤维束）能早期敏感发现细胞毒性水肿，SWI能早期敏感检测颅内微出血灶，对诊断热射病和评估预后具有重要作用[4]。李军等报道了15例 HS 患者通过DWI发现了小脑的异常改变，包括灰、白质 FA 值降低（FA 值是扩散张量变化中的各向异性成分与整个扩散张量的比值，FA 值降低代表水分子在扩散主向量轴上的运动强度的降低），推断与HS导致的小脑 Purkinje 细胞的广泛丢失，神经髓鞘的破坏密切相关[5]。 热射病的神经系统改变 HS病变部位分布广泛，产生广泛的脑梗死，大脑皮层，中脑、丘脑、海马、胼胝体压部、小脑包括小脑齿状核、小脑半球、小脑脚等均可受累。病变常具有对称性分布的特点。有文献报道脊髓也会被累及[7]。 镜下：脑细胞缺血 、缺氧性改变，脑组织水肿明显。脑组织脑内血管痉挛、破裂，加上容易伴发弥散性血管内凝血，所以颅内也可发生微出血甚至大量出血。有文献报道，出血者预后不佳[8]。 热射病的治疗 早期诊断、快速降温是治疗本病的关键。常用的降温措施包括冰帽、冰毯、冰袋、冷水及酒精擦浴、冷水浸浴(2～16℃冷水适用于健康中青年人)等，无效者还可给予冰盐水行胃或直肠灌洗；药物降温可选用氯丙嗪等。其他如脱水降颅压、营养神经、糖皮质激素抗炎、血液净化等对阻断热射病进展，改善热射病的脑损伤预后有一定的作用。

K-RAS基因是公认的癌基因，参与EGFR信号传导过程。最早2008年6月在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发布了临床研究结果，即K-RAS突变型患者并不能从抗EGFR治疗中获益,反而徒增不良反应危险和治疗费用；而K-RAS野生型患者就很有可能从这类药物治疗中获益。同年10月,K-RAS基因突变检测被写入最新版(2008年第3版)《美国国立癌症综合网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南》。该指南明确指出两点,一是所有转移性结直肠癌患者都应检测K-RAS基因状态,二是只有K-RAS野生型患者才建议接受EGFR抑制剂（如西妥昔单抗和帕尼单抗）治疗。 另外，《09年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》明确指出：当K-RAS基因如果发生了突变，则不建议病人使用Tarceva（Tarceva/Tarceva/Erlotinib）进行分子靶向治疗。 RAS基因（gene）产物参与了控制基因转录（transcription）的激酶（kinase）信号传导路径，从而能调节细胞的生长与分化（differentiation）。为了打“开”这条路径，RAS蛋白（protein）必须与细胞内的三磷酸鸟苷（GTP）分子结合。为了“关”闭这条路径，RAS蛋白必须裂解GTP分子。RAS基因的改变使RAS蛋白发生变化，其结果RAS蛋白不再具有裂解GTP分子和释放GTP分子的能力。这样的改变导致这条信号传导路径始终处于“开”通的状态。这种“开”的信号导致细胞的生长和增生（proliferation）。因此RAS的过度表达（overexpression）与扩增（amplification）导致持续的细胞增殖，这是肿瘤发生的关键一步。细胞分裂由“正”与“负”信号的平衡来调控。当RAS转录增加时，过多的基因蛋白积蓄在细胞内；此时，细胞分裂的“正”信号则强于“负”信号。 RAS基因的点突变（point mutation）通常导致RAS从原癌基因（proto-oncogene）向癌基因（oncogene）的转化。这样的功能改变对细胞的影响是多方面的，因为RAS参与了许多控制细胞分裂与死亡的信号传导路径。目前研制的抗肿瘤药物正是针对这样的RAS依赖性路径。然而，此类药物要应用于临床还得进行许多研究才能实现。 具有突变的RAS在如下器官的恶性肿瘤中已得到鉴定：胰腺（90%）、结肠（50%）、肺（30%）、甲状腺（50%）、膀胱（6%）、卵巢（15%）、乳腺、皮肤、肝脏、肾脏、某些类型的白血病（leukemias）。在将来，有可能使用RAS来鉴定某些恶性肿瘤。胰腺肿瘤一直难于诊断，但是在随粪便排出的胰腺细胞的DNA里，将RAS基因突变鉴定出来，则可帮助临床医师鉴别胰腺炎与胰腺癌。目前来说针对KRAS基因突变存在在研的靶向药物安卓健，从官方给予的数据来看，针对KRAS基因突变的非小细胞肺癌将有不错的治疗效果，感兴趣的患者可以进行了解。

“很多人认为肠息肉只不过是长在肠道内的一个肉粒、肉疙瘩，没什么大不了，其实不然，一些肠道息肉是大肠癌的前身”远大肛肠专家赵全生提醒，大肠癌，作为近年在全国各大城市高发的恶性肿瘤，大多数是由肠道息肉慢慢发展而来，息肉发展成大肠癌又要经过5-10年的时间。肠镜检查是医生用来检查大肠及结肠内部病变的一种诊断方式，我们如果通过肠镜发现了息肉，绝不能姑息，一定要尽快处理，有些小息肉还可很简单地在内镜下进行切除。“此外，肠道息肉越大，癌变的机会也越大。所以如发现有肠息肉，都主张在内镜下摘除，目的是预防息肉癌变”。 长了肠道息肉有症状吗？大多悄无声息 既然肠道息肉是大肠癌的前身，如果肠道长了息肉，是否有症状？赵全生指出，多数结直肠息肉起病隐匿，临床上可无任何症状。一些较大的息肉可引起肠道症状，主要为大便习惯改变、次数增多、便中带有黏液或黏液血便、便秘、腹痛及肿物自肛门脱出和贫血等；偶尔还引起肠套叠、肠梗阻等。 因肠息肉有一定的家族倾向性，如果家中有患大肠癌的直系亲属，如父母中一方患有大肠癌，则子女满40岁后就应该做一个肠镜检查以发现可能存在的息肉等癌前病变。如家中无大肠癌史的家属，肠镜检查的时间可延长至50岁之后。 切下的息肉为何要做活检？确定癌变性质 有些网友发现，切下的息肉都会要求做一个病理活检，这是为何呢？专家指出，肠道息肉分为很多种，有些息肉会发生癌变，有些息肉不会癌变，肠息肉从组织学大致分为肿瘤性息肉和非肿瘤性息肉，非肿瘤性息肉包括炎症性息肉和增生性息肉，炎症息肉与肠道炎症反应有关，生长十分缓慢，基本上不会癌变。而肿瘤性息肉又分为癌性和癌前病变，腺瘤型息肉是公认的癌前病变，又分腺管状腺瘤、绒毛状腺瘤、绒毛腺管状腺瘤，其中管状腺瘤最多见，绒毛状腺瘤癌变率最高。 内镜检查发现的息肉均须作活组织检查，以了解息肉的性质、类型以及有无癌变，这样能为后期的复查提供一个依据。

髓母细胞瘤有5个病理亚型，分别是经典型（classic），促纤维增生型(desmoplastic)，广泛结节形成型（MBEN），大细胞型（large cell）和间变型(anaplastic)。预后比较好的是促纤维增生型和广泛结节形成型，这两个类型在5岁以下和成年患者中比较多见，预后相对较好；预后最差的是大细胞型髓母细胞瘤和间变型髓母细胞瘤。由于这两个类型的预后都很差，我们通常称之为LC/A型，LC/A型髓母细胞瘤的发病率较低，在髓母细胞瘤的5个亚型中，LC/A型所占比例最小，预后最差。经典型髓母细胞瘤的预后则变化较大，无法判断。 这五个病理亚型的临床意义只是相对而言，不能绝对化，其准确程度不如分子分型。