武汉大学中南医院胸心血管外科科普号

治疗前1岁6个月患儿，动脉导管未闭，延误治疗，导致心脏显著扩大，继发二尖瓣中度关闭不全，心力衰竭，肺动脉高压。治疗中术中见动脉导管外径10mm，肺充血明显。治疗后治疗后即刻术中予以动脉导管切断缝合，术后2小时快通道拔管，4小时自己喝奶。

如果我们先心病的病友做完手术后，还能正常生活吗？能去游乐场，能继续跳广场舞吗？ 先心病的手术效果主要与其畸形程度有关，一般来说，畸形越轻越容易矫治，且矫治效果越好，相反，畸形越严重矫治越困难，结果也差，有的甚至无法行根治性手术，只能行姑息性手术，或减状性手术，且远期可能需要接受二次甚至三次手术。一般来说手术矫治成功后，根据手术方式，或具体病情，需要吃大概半年时间的药，大部分都是常规药物，根据复查的情况来调整用药，对于大多数患者，半年后基本可以恢复日常生活。对于小朋友而言，外科术后半年，介入手术三个月后，就可以基本恢复日常校园生活，简单的体育课都可以上啦。 先天性心脏病不可怕，积极治疗会安康。大家一定要注意尽早发现，积极治疗。现在正值流感季节，同时咱们也还处于与新冠作斗争的阶段，大家都很积极的去打疫苗，做好防护。但是打疫苗之前，医生总会问你有没有什么基础疾病，那么先天性心脏病做完手术后可以打疫苗吗？ 预防接种的目的是通过接种某种菌苗、疫苗或类毒素等到人的机体中，通过免疫 反应，使机体对这些传染病具有一定的免疫能力从而可以避免或减少传染到这 些传染病的机会。预防接种本身并不会使心脏畸形进一步发展，但某些预防接种 以后可能会出现一些轻重不等的反应。 一般说来局部反应对心胜功能并无影响, 而某些全身反应（如发热）则可能会増加心脏的负担。因此，对于平时心脏功能就很差的先天性心脏病小儿，尤其是经常发生心力哀竭或正处于慢性心力衰竭的小儿，不宜进行一般预防接种。但对于那些平时心脏功能较好、活动耐力较好的小儿是可以进行预防接种的。对于准备进行手术治疗的患儿，最好在术前1月内避免进行预防接种,以防手术打击造成机体免疫力低下而引发不良反应。 体外循环手术后的患儿在术后3月、介入手术在术后1月，心功能恢复正常后可 恢复预防接种,如术前因心功能等问题未能按计划接种的患儿应按照接种程序将缺失的部分补充完成。对于进行姑息手术的患儿，术后如心功能仍欠佳，或心脏畸形仍明显应视具体情况决定是否进行预防接种。 所以，先天性心脏病小儿的预防接种问题，必须具体情况具体分析，一概不接种的观点是不对的。具体可咨询心血管专科医生。

我们现在的年轻爸爸妈妈，或者准备要二胎、三胎的爸爸妈妈很关心，能不能怀孕的时候就发现呢？怀孕的时候发现了该怎么办呢？ -是的，随着现在大家越来越关注优生优育，都希望宝宝特别健康，所以怀孕时候的检查都做的很多。对于我们先天性心脏病而言，有经验的超声医生通过胎儿超声，可以发现大约60%的先天性心脏病 ，但是这里需要提醒大家的是，孕期发现先天性心脏病不意味着这个小宝宝就应该被放弃，或者说就是不治之症。因为受到胎儿体位和目前检测手段的限制，胎儿超声发现的先心病和新生儿确诊的先心病还是存在出入。比如有一些胎儿期怀疑是法洛四联症，出生后发现只是一个大室缺，这个治疗预后就完全不一样啦。所以大家针对这些情况先不要慌张，一定要去咨询产科、胎儿超声和心脏科医生，不要轻易放弃。

说到先天性心脏病的病因，可能更多是准爸爸妈妈关心，但是我们还有一些病友年纪比较大了，也发现有先天性心脏病，就觉得是不是发现晚了。给大家一些小提示，哪些表现就提示可能有先心病呢？ 因畸形的复染程度和年龄等而各不相同，轻型的先天性心脏病可无特殊症状，生长发育正常，仅在体格检查时在左胸部发现粗糙响亮的杂音。常见的临床表现包括： 青紫：青紫是青紫型先天性心脏病（如大血管错位，法乐氏四联症等）的突出表 现。可于出生后持续存在，也可于出生后三至四个月逐渐明显，在口唇、指（趾） 甲床、鼻尖最明显。而潜伏青紫型心脏病（如室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导 管未闭）平时并无青紫，只是在活动、哭闹、屏气或患肺炎时才出现青紫，晚期 发生肺动脉高压和右心衰竭时可出现持续青紫。 心脏杂音：多数先天性心脏病都可听到杂音，这种杂音比较响亮、粗糙，严重者 可伴有胸前区震颤。心脏杂音多在就诊时被医生发现。部分正常儿童可有生理性 杂音。 体力差：由于心功能差、供血不足和缺氧所致，重症患儿在婴儿期即有喂养困难，吸吮数口就停歇、气促，易呕吐和大量出汗，喜竖抱，年长儿不愿活动，喜蹲踞，活动后易疲劳，阵发性呼吸困难，缺氧严重者常在哺乳、哭闹或大便时突然昏厥，易出现心衰。 易患呼吸道感染：左向右分流的先天性心脏病由于肺血増多，平时易反复患呼吸 道感染反复呼吸道感染又进一步导致心功能衰竭，二者常常互为因果，成为先 天性心脏病的死亡原因。 发育差：先天性心脏病多有发育迟缓，有青紫者尤其明显严重者智力发育也可能受影响。

冲动是魔鬼。 1951年，一位美国陆军新兵因为生活挫败，决定服毒自杀。他选择的毒药是一种叫华法林的杀鼠剂。为了成功自杀，大兵哥加倍剂量连续吃了几天后，终于，还是没有等到死神的降临！除了身体有一些出血现象之外，似乎一切ok。很无奈。之后这位老兄被送往医院，在医院接受维生素K治疗后（当时称为特定解毒剂）完全恢复[1]。 话不能乱说，药更不能乱吃啊…… 难道大兵哥服的是假药？吃瓜群众一般都会这么想，然而对于临床科学家来说，他们却看到了一个伟大的抗凝药的前身。 呱儿子爱吃的三叶草可能有毒！ 翻开华法林的传奇历史，作为老鼠药的华法林处在历史的中点，而真正的源头要追溯到一种诡异的“牛病”。 20世纪20年代，加拿大和美国北部不约而同地爆发了一场前所未有的“牛病”，牧民们像平常一样做着一些类似于切除牛角和阉割等不足以威胁它们生命的操作时，牛羊们却因为伤口无法正常凝血而大量失血死亡[2]。 更为奇怪的是，牛羊们的生活环境和饮食习惯都没有改变，这很快让许多牧民感到恐慌。为了揪出整件事情的幕后黑手，加拿大兽医病理学家弗兰克·斯科菲尔德（Frank Schofield）对此进行了调查。经过调查，这位聪明的兽医马上发现了端倪：当这些地区气候干燥，牧草也干燥的时候，很少出现这种病；而当气候和牧草都变得潮湿的时候，出血的发生率就大大增加。难道是因为牛牛们爱吃的三叶草发霉所致？ 呱儿子也爱吃三叶草 为了验证这种推论，斯科菲尔德分别从新鲜的三叶草和发霉的三叶草中分离出三叶草茎来饲喂不同的兔子，结果发现食用良好茎的兔子保持良好，食用受损茎的兔子因出血性疾病而死亡，之后斯科菲尔德又用不同样本的三叶草干草进行重复实验也产生了相同的结果[3]。终于敲定了发霉的甜三叶草是导致牛羊出血死亡的罪魁祸首（不得不说这兽医的科研素养很高啊）。 这一伟大的发现，也赋予了这种疾病在兽医界一个特殊的名字：“甜三叶草病”（又称为甜苜蓿病）。 为了进一步探究“甜三叶草病”，斯科菲尔德和北达科他州兽医罗德里克（Lee M. Roderick）通过多次的实验及验证后得出结论：这个疾病是可逆的，如果将发霉的干草换成正常的干草或是在从正常的牛羊身上抽出新鲜的血液进行输血，这些生病的牛羊将不再异常出血[4]。 随着时间的推移，1929年，罗德里克经过一系列复杂且深入的研究后证明：导致牛牛们大量出血的怪病是由于缺乏凝血酶原功能所致[5] 。 抗凝物质现出真身 尽管找到了“甜三叶草病”的病因，但是在1940年前，这种病中抗凝物质的身份一直是一个谜。 1933年，威斯康星州的一位年轻农民埃德·卡尔森(Ed Carlson)，带着自己的一头死牛和一罐未凝结的血液，来到了威斯康星大学寻求帮忙（这农民小哥科学素养也可以啊~），当时年仅32岁的化学副教授卡尔·保罗·林克（Karl Paul Link）正在那里工作。 林克教授在他的实验室里 或许是出于对卡尔森的同情，亦或许是出于对科研的热爱，在威斯康星校友基金会（Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF)）的资助下，林克开始带着他的学生，从发霉的三叶草中提取导致血液不凝固的神奇物质。 1941年，林克和他的学生Harold A. Campbell和Mark A. Stahmann花费了六年的时间分离出了1.8g重结晶抗凝血剂，并通过降解实验确定，抗凝剂其实是3,3'-亚甲基-双-（4-羟基香豆素），后来被命名为双香豆素 [6] 。 当然天然三叶草中并没有这种抗凝物质，而是含有香豆素（具有芳香气味的一种物质）。这种天然香豆素在发霉的干草中被氧化，形成了一种被称为“双香醇”（双香豆素）的物质，也就是我们上面提到的神秘抗凝物质。 双香豆素的分子式 同年，双香豆素获得专利，并被命名为WARF[1]，后来也被用作药物一直使用。 老鼠药的诞生 很多历史中的偶然，看完你都觉得悬的慌。 1945年，林克教授因胸膜炎休假半年，但这并没有阻碍林克教授对双香豆素的研究，或许是受到当年“甜三叶草病”事件的启发，林克教授突然有了"双香豆素=毒药"这样的想法。于是在修养期间，一个做老鼠药的想法萌生了（隐约觉得教授同学走上了做老鼠药的歧途）。 林克教授回顾了所有的生物分析数据，选择了最好的双香豆素，以创造出他所谓的最好的“捕鼠神器”。起初林克教授认为双香豆素是最劣质的杀鼠剂，因为它起效很慢[7]。为了寻找药性更强、起效更快的杀鼠剂，林克和他的研究团队开始研究双香豆素的其他变种。 只要坚持研究，好的老鼠药一定会出现的，1948年，林克教授从150个名单中确定了一种更强效的物质，并命名为华法林（Warfarin）。 华法林这一名字的来头，是因林克教授的项目由威斯康星校友基金会（Wisconsin Alumni Research Foundation）资助，Warf取自基金会首字母缩写，arin则取自香豆素（Coumarin）。同年华法林在美国注册用作杀鼠剂，并立即受到欢迎[1]。 林克教授推广华法林作为一种老鼠药 之后的几年里，华法林在鼠药领域一直独占螯头，为人类的除鼠事业做出了不可磨灭的贡献。 凤凰涅磐 顺着剧情的发展，华法林似乎已经有了踏破荆棘，一路向北的架势了。就在华法林在老鼠药的世界里肆意畅游时，又一次伟大的转折正在悄悄来临。 然而这次转折也来自偶然。这次偶然机会的缔造者就是我们文章开头提到的，用华法林自杀未遂的美国大兵。这个意外促使临床医生开始思考：或许可以把华法林作为抗凝剂应用于临床，而且与双香豆素相比，华法林药效更强也更加安全，于是华法林用于临床治疗的试验开始起步[1]。 1954年，美国FDA批准华法林应用于患者抗凝治疗[1]。 1955年，艾森豪威尔总统（Dwight Eisenhower）因为心脏病发作接受了华法林治疗[8]，这使得华法林名声大震，口服抗凝药物的历史也就此进入了华法林时代。 华法林的“秘密花园” 华法林时代的到来并没有就此终止科学家对它的探索，1978年，科学家首次证明其主要的抗凝机制是通过干扰维生素K和它的2,3环氧化合物（维生素K环氧化物）的循环相互转化而产生抗凝作用的[9-10]。 维生素K，大家都不陌生，我们平常吃的绿色蔬菜里就富含大量的维生素K。维生素K能促使维生素K依赖因子II, VII, IX, X的氨基末端谷氨酸羧基化转变成γ-羧基谷氨酸[11-13]。 华法林的纷杂的抗凝机制 而γ-羧基化的过程是需要还原型维生素K(维生素KH2)的参与。华法林就是通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性从而阻断维生素KH2的生成，进而抑制维生素K依赖性因子的γ-羧基化作用。羧基化的进行能够促进维生素K依赖性凝血因子结合到磷脂表面，从而加速血液凝固[14]。此外，维生素K拮抗剂还可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化[15]。 真相终于大白！ “钢丝上的舞者” 关于华法林，人们有一个很形象的比喻——“钢丝上的舞者”[16]。从华法林的历史可以看出，华法林有引起出血的致命风险，但另一方面，如果华法林剂量不足，形成的血栓一样可以危及生命。这就使得华法林治疗如同走钢丝一般，要小心翼翼保持平衡，才能达到理想的治疗效果。 之前在英国，华法林的使用剂量过低，增加了血栓的发生率，而在美国过量服用，这也导致了不可接受的出血风险。 为了进一步搞清楚华法林使用的界定值，科学家们进行了一项随机试验[17]，结果发现使用北美凝血酶的出血率比使用英国凝血酶的出血率高出5倍[18]。随后国际上拟定了一个较为广泛使用的国际标准化比率(INR)并将其控制在2.0-3.0。如果INR3.0,则表明出血的风险增多。 关于INR的检测方法也相当简单，用便携式INR检测仪器简单的戳一下手指，再从指尖采取小量血液，检测血液凝固的时间（PT），就可以测得INR。 左手边为INR计算公式，右手边为便携式INR检测仪 当然不得不承认，华法林的优点是口服有效且作用时间长，但缺点是显效慢，作用过于持久，不易控制。除此之外，华法林的给药也是复杂的，因为它与许多常用药物和某些食物相互作用，这些相互作用可能会增强或减弱华法林的抗凝作用[19]. 临床上，华法林最常见的副作用是出血，严重出血的风险虽然很小，但却很明确（据报道一般每年为1-3％）[20]。最严重的是涉及大脑（脑内出血/出血性中风）和脊髓的出血。因此，2006年在美国的产品标签中增加了关于华法林出血风险的“黑框”警告[21]。除出血之外，还有骨质疏松症、紫趾综合征、钙化等少见的并发症[22-24]。 如大家所知，所有抗凝血剂通常都禁用于凝血功能减退或一切有出血风险的患者。当然对于接受手术、脊柱或腰椎穿刺（如脊柱注射，硬膜外腔等）的患者同样也不例外 [25]。 华法林在妊娠期也是禁用的，因为它通过胎盘屏障可能会导致胎儿出血[26]。之前有研究表明，宫内暴露于华法林的婴儿出生时患有缺陷的概率在5%左右[27]。 抗癌神药？华法林的后50年 目前华法林主要应用于心血管疾病，很适合在血液缓慢流动的区域和在功能失调的心脏心房内的血液中进行抗凝 （抑制血栓形成）。如植入了人工心脏机械瓣膜，心房纤颤，深静脉血栓，肺动脉栓塞，静脉系统植入了人工血管（如全腔静脉-肺动脉吻合术），周围动脉植入人工血管，抗磷脂抗体综合征等[28]。 虽然近些年也出现了一些使用更方便的新型口服抗凝药，如利伐沙班、达比加群等，但与它们相比，华法林价格低廉，且临床使用历史悠久，相信在未来的一段时间内，华法林仍会是口服抗凝药的主流选择。 对于华法林的未来，Dr.Why也是充满了期待，比如去年底，挪威卑尔根大学的研究团队就给我们带来了一个好消息——华法林可以降低癌症的发生率，特别是对于50岁以上的老年人而言[29]。 此项研究发表在《美国医学会杂志-内科学》（JAMA Internal Medicine）上，研究团队James B. Lorens分析了挪威国家注册中心、挪威处方药数据库以及癌症登记中心的数据，共囊括自1924年1月至1954年12月期间出生在挪威的1256725名参与者（其中超一半是女性）的华法林服用情况（从2004年1月到2012年12月）和癌症发病率（从2006年1月至2012年12月）。 参与者中共有92942人服用过华法林，分析结果显示，与未曾服用过华法林的人相比，使用华法林会降低16%的患癌风险，其中包括降低31%的前列腺癌风险，20%的肺癌风险，10%的乳腺癌风险。 虽然这些数据结果仅反映了挪威一国的情况，且只是一项观察性研究，，能不能适用于其他人群仍有待确认。但如果这一结论能够得以证明和推广，华法林说不定要在诞生近百年后冠上防癌神药的名号了。 参考资料： 1. Link K P. The discovery of dicumarol and its sequels[J]. Circulation, 1959, 19(1): 97-107. 2.Wardrop D, Keeling D. The story of the discovery of heparin and warfarin[J]. British journal of haematology, 2008, 141(6): 757-763. 3.Schofield F W. Damaged sweet clover: the cause of a new disease in cattle simulating hemorrhagic septicemia and blackleg[J]. J Am Vet Med Assoc, 1924, 64: 553-575. 4.Schofield F W. Damaged sweet clover: the cause of a new disease in cattle simulating hemorrhagic septicemia and blackleg[J]. J Am Vet Med Assoc, 1924, 64: 553-575. 5. Roderick L M. The pathology of sweet clover disease in cattle[J]. 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