2019 ASCO胰腺癌最大的进展,莫过于PARP抑制剂奥拉帕利作为维持治疗的POLO研究。由于其实现了胰腺癌领域精准治疗零的突破,《新英格兰杂志》特地在6月2日ASCO口头报告当天,同步刊发研究全文,足以彰显POLO里程碑式的意义。 今天科普一下相关内容: 1. 什么是BRCA 1990年,一大堆我不认识的科学家发现了一个他们认为是乳腺癌相关的基因。1994年该基因直接被命名为乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility protein,BRCA)。1994年还发现了另外一个乳腺癌易感基因,因此前面发现的这个被命名为BRCA1,而后面发现的这个叫BRCA2。后来的研究发现了两个非常狗血的事实:①虽然这两个基因叫乳腺癌易感基因,虽然BRCA突变者容易患乳腺癌,但是BRCA却和乳腺完全没有关系。这两个基因表达的蛋白都是细胞内用来修复DNA损伤的。而且BRCA突变携带者不仅仅容易患乳腺癌,也有可能患其他癌如卵巢癌/胰腺癌等。②BRCA1/2虽然同时一起被命名,听起来像孪生兄弟,其实二者在蛋白质结构上截然不同,是没有任何兄弟关系的两个基因。它们在DNA修复当中其实是各干各的活。 总结一句话,BRCA1/2,就是两个负责修复DNA的蛋白。 2. 什么是PARP 聚ADP核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase,PARP]家族由17名成员组成,比如:PARP1,PARP2,VPARP(PARP4),端锚聚合酶-1和-2(PARP-5a或TNKS,和PARP-5b或TNKS2)。好了,其实我也看不懂这是些什么。简单说,PARP的一个重要功能是协助修复单链DNA缺口。换句话说,PARP也是个修DNA的。 3. 那么,大家都是修DNA的,BRCA和PARP有什么不同呢? 官方的说法是这样的:PARP通过其N-末端锌指以单链断裂结合位点,并将XRCC1,DNA连接酶III,DNA聚合酶β和激酶募集到切口,属于碱基切除修复(BER)。BRCA是修复DNA中双链断裂的复合物的一部分,属于同源重组修复[homologous recombination (HR) repair]。HR同源重组是一种遗传重组,其中核苷酸序列在两个相似或相同的DNA分子之间交换。它被细胞广泛用于精确修复在两条DNA链上发生的有害断裂,称为双链断裂(DSB)。 好了,请相信我,我完全不知道自己在写什么。允许我用自己想象的语言描述一下: DNA是双链的;不知道这个的请去找一根油条比划一下。 如果双链断了一根,你需要PARP来修复它。这个修复方法叫BER。 如果双链的两根都断了,你需要BRCA来修复它,这个修复方法叫HR。 当然,很多DNA的修复其实同时需要HR和BER,这个你可以当我没说。 4. 那么,除了BER和HR,还有没有其他的修DNA的方法呢? 修复DNA的方法总结起来,一共有如下几种:NER,BER,HR,MMR,NHEJ等。看不懂不丢人,我只看懂了MMR(错配修复)。因为大红大紫的微卫星不稳定的始作俑者,就是错配修复缺陷dMMR。 所有这些修复DNA的方法无论哪一点出了问题,都可以有一个统一的称呼,叫做DNA修复缺陷(deficiency of DNA damage response,DDR)。所以如果我们把这些概念画一个范围,可以如下描述: DDR>HR/BER/MMR>BRCA/PARP。 5. 在POLO研究中, PARP和BRCA是怎么搞到一起的? 直接说POLO研究的用药逻辑: ①如上所述,DNA损伤是有好多种修复方法的,咱们熟悉的MMR,还有今天学习的BER和HR。剩下的爱谁谁吧。 ②PARP属于BER,BRCA属于HR。 ③BRCA突变的肿瘤,本来就缺少了HR这个修复方法。再用上PARP抑制剂,就又少了BER这个修复方法。 ④同时缺少这两种修复方法的肿瘤,就只能去死了,这叫合成致死(synthetic lethality)效应。 ⑤PARP抑制剂奥拉帕利,就是一个对BRCA突变肿瘤拥有合成致死效应的药物。 6. 除了奥拉帕利,还有没有其他的PARPi呢? 答案是有很多:忽如一夜春风来,千树万树梨花开,各种PARP抑制剂的到来,和各种PD-1抗体的出现一样,没有任何悬念。 7. 问题与展望 奥拉帕利是成功的。成功的证明了PARPi对BRCA突变肿瘤的有效性,那么随之而来的问题也不少: 第一个问题,就是奥拉帕利对于HR/BER中其他的DNA修复基因异常,甚至是对整个DDR中其他基因的异常,是不是同样有效呢? 第二个问题,PARPi与针对dMMR有效的PD-1单抗,会不会有协同效应呢?如果有,是只针对MSI肿瘤,还是可以扩大到更多MSS的肿瘤呢? 第三个问题,就是除了PARPi,针对DDR其他基因突变的药物研发,如ATR/CHK等,会不会成功呢? 问题是很多的,成功是必然的。胜利是必将属于那些把DNA修复搞得如此清楚又说的明白的科学家们的。
胰腺癌手术后,几乎都需要接受术后辅助化疗,化疗常用的方案包括单药(吉西他滨/5-Fu/S-1),双药(吉西他滨联合卡培他滨),三药(Folfirinox),具体方案的选择需要依据患者的具体病情具体分析,做到个体化用药。
美国芝加哥当地时间5月31日~6月4日,第55届美国临床肿瘤学会(ASCO?)拉开帷幕。6月2日召开的全体大会专场(Plenary Session)可谓万众瞩目的焦点,会上公布了由ASCO学术委员会从全部摘要中挑选出的4项延迟公布摘要(Late Breaking Abstract),是公认的本年度最重要的研究。 其中现场公布的LBA4摘要报道了在一线铂类化疗后未进展、携带胚系BRCA(gBRCA)突变的转移性胰腺癌(mPDAC)患者中奥拉帕利维持治疗疗效的POLO研究的重要结果,证实了PARP抑制剂作为维持治疗能够显著延长mPDAC患者的无进展生存期(PFS)且安全性良好,在减缓患者疾病进程的同时未对患者生活质量产生不良影响。美国当地时间6月2日,POLO研究结果全文同步发表于《新英格兰杂志》(NEJM)。 胰腺癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤,高度侵袭、进展迅速,易于转移,治疗极为艰难。80%的胰腺癌,诊断时已达局部晚期或者发生转移,预后恶劣,5年生存率始终徘徊在10%以下。多年来,肿瘤学界和医药界对晚期患者的系统性药物治疗不断探索,从5-FU到S-1,再到FOLFIRINOX方案,从吉西他滨到吉西他滨联合白蛋白紫杉醇,进步比较缓慢,生存获益有限,而分子靶向治疗和免疫治疗的研究虽不断开展,但是屡屡失败,“油盐不进”,面临窘境。终于石破天惊,在本次ASCO大会上公布的POLO研究获得了成功,引起轰动。 POLO的研究结果振奋人心,奥拉帕利作为首个在胰腺癌中经III期临床研究验证的PARP抑制剂靶向药物,标志着biomarker-driven治疗时代在胰腺癌领域正式开启,具有里程碑意义,且再次强调了筛选人群的重要性及维持治疗理念的意义。 多数胰腺癌患者初诊时就已经失去手术治疗机会,转移性胰腺癌的治疗在近年来虽有进展但标准治疗药物的选择依旧停留在5-FU类和吉西他滨为主的化疗方案。FOLFIRINOX 标准方案和吉西他滨联合白蛋白紫杉醇分别带来了 11 个月和 8.5 个月的中位总生存期,缓解率分别在 31.6%和 23%,且两个方案均存在较大的不良反应,标准治疗后的后续方案选择较为匮乏。2019 年 ASCO 带来的 POLO 研究为捉襟见肘的现状带来改变,基于生物标志物个体化治疗胰腺癌的时代正在徐徐开幕。
快讯|长海医院肿瘤科在国际上率先开展晚期消化系癌的个性化mRNA疫苗临床研究,并顺利完成首例患者的治疗 经过为期1年多的精心准备,海军军医大学附属长海医院肿瘤科于2018年11月15日全面启动了“编码新生抗原的mRNA个性化肿瘤疫苗用于无法手术切除的晚期或复发/转移的消化系统肿瘤的临床研究”项目(项目编号CHO-01002,clinical trial注册号:NCT03468244)并完成首例肠癌患者个性化mRNA疫苗的临床治疗,标志着该创新医疗技术正式进入了临床研究的治疗阶段。 CHO-01002研究由海军军医大学附属长海医院肿瘤科2017年发起,于2018年2月9日获得长海医院伦理委员会批件,于2018年3月正式启动。拟入组24例受试者,截至目前已筛选入组6例患者。随着本次首例患者治疗的顺利实施,受试者招募工作将大幅加快。 近年来,长海医院肿瘤科顺应临床肿瘤学的发展趋势,聚焦精准医学和生物免疫治疗领域的前沿进展,在国际上率先开展了胃癌和胰腺癌靶向Claudin18.2的CAR-T治疗、消化系统肿瘤个性化mRNA疫苗、肠癌DC疫苗、胃癌肿瘤类器官体外药敏检测等一系列创新诊疗方法和技术,形成了一支团结精进的研究团队,构建了较为成熟的临床研究平台,取得了阶段性进展,积累了丰富的临床研究经验。 关于mRNA疫苗 该研究使用的mRNA疫苗是由斯微(上海)生物科技有限公司提供,斯微生物是美国MD安德森癌症中心海归博士团队创建、目前国内唯一一家mRNA药物研发企业。mRNA疫苗生产技术是基于mRNA可以生产出任何需要的蛋白质的特性,通过针对体外合成编码新生抗原mRNA进入抗原递呈细胞—树突状细胞(dendritic cell,DC)直接高效表达翻译抗原决定簇,将抗原递呈给T细胞,从而激活活化的B细胞和T细胞,使机体产生免疫应答。该公司拥有LPP/mRNA?递送系统全球独家专利授权,该专利技术保证了mRNA递送的安全性和有效性。 招募简要信息: 该研究处于临床入组阶段,现招募符合条件的受试者,扼要如下: 1) 年龄18~75周岁(包括两端),性别不限; 2) 原发灶经病理组织学或细胞学证实为无法手术切除的晚期或复发/转移的消化系统肿瘤; 3) ECOG评分0~1分; 4) 各脏器系统功能耐受性佳; 5) 受试者本人自愿参加并书面签署知情同意书。 联系方式: 如果您或您的亲人朋友符合上述条件,对本项研究感兴趣并有意了解更多信息,请与下列人员联系咨询: 研究中心:上海长海医院肿瘤科 联系地址:上海市杨浦区长海路168号20号楼4楼 联系医生:湛先保教授专家门诊时间:周三上午周五上午;王斌博士 免疫治疗特色门诊时间:周三上午 邮箱:wangbinCT@126.com
前段时间,一种名叫“免疫疗法”的癌症治疗手段迅速串红网络,这一切都始于罹患滑膜肉瘤的21岁大学生魏则西,他在接受一种名叫DC-CIK的免疫疗法后,于4月21日不治去世。那么肿瘤免疫治疗到底是一种什么样的治疗方法?为什么DC-CIK治疗并不象某些人宣扬的那么有效呢? 肿瘤免疫治疗,顾名思义,就是用人体自身的免疫系统去治疗肿瘤的一类方法;经过多年的发展,肿瘤免疫治疗已经成为继手术放射治疗和化学治疗之后又一种重要的抗肿瘤治疗手段。DC-CIK (细胞因子激活的杀伤细胞联合树突状细胞输注)是一种早期的免疫治疗方法,它可以在一定程度上可能会增强机体的免疫力;作为一种早期出现的免疫疗法,该疗法尽管在国内外经历了多年的发展,但直到目前为止,国内外也没有权威研究认为DC-CIK免疫疗法有明显的抗肿瘤效果。 在当前的免疫治疗研究领域中,能有明显抗肿瘤效果的当属CAR-T和TCR-T这两位免疫治疗领域中的“明星成员”,它们的共性为通过基因改造的方式使免疫细胞获得识别肿瘤的能力,从而可以对肿瘤造成定向杀伤。它们的区别主要在于识别肿瘤的方式不同,我们可以打一个简单的比喻,CAR-T是把T细胞用来识别肿瘤的“关键武器”—T细胞受体(TCR)直接换成一个特异性的抗体;而TCR-T是将这个TCR改造成肿瘤抗原特异性的TCR,这种改造后的T细胞也就成为了真正意义上的“肿瘤特异性T细胞”,因此TCR-T可能在肿瘤免疫治疗中具有加更加光明的应用前景。随着肿瘤免疫治疗方法的不断发展,以CD19靶点为代表的CAR-T技术在血液肿瘤方面,尤其在对B细胞白血病、B淋巴细胞癌等疾病的治疗中获得了令人振奋的效果,但从目前情况来看,其在实体瘤方面的治疗效果仍不满意,或许将来肿瘤抗原特异的TCR-T技术可以扛起实体肿瘤免疫治疗的这面大旗。 为了增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤效果,我们还可以通过“免疫检查点阻断”的方法(主要指采用CTLA-4抗体和PD-1/PD-L1抗体)来解除肿瘤对免疫的耐受/屏蔽作用,让免疫细胞重新识别逃避免疫监视的肿瘤细胞,并对其产生攻击。基于这类疗法在恶性黑色素瘤等肿瘤的治疗中获得了优异的疗效效果,人们将其称之为肿瘤治疗“革命性突破”。 除这此以外,目前正在研究中的免疫治疗还有NK、CAR-NK和TIL等方法,但其技术依然有待成熟,临床治疗效果仍有待进一步在验证。 我们知道,正是依靠着肿瘤免疫治疗的飞速发展,美国政府发起了以五到十年治愈大部分肿瘤为目标的“射月”计划;我们也期待以后象大学生魏则西这样的肿瘤患者,能够真正受益于免疫治疗技术,并继续享受他们美好的人生。
1、什么是日间化疗?日间化疗是指肿瘤患者以“白天住院治疗,晚上回家静养”的方式轻松接受化疗,这是国际非常普遍的人性化医疗服务模式。患者可以根据化疗方案定时来医院“日间化疗中心”接受化疗,之后便可回家过“正常人的生活”,享受家的温暖。这也是近年来传统医学模式向“医学-心理-社会”现代医学模式转变的自然结果。 2、日间化疗的特点?这是一种患者、社会、医院三方互惠的安排。化疗患者无需长期住在病房,便可得到高效率的治疗;住院时间缩短,花费减少,化疗间歇还可回家静养,熟悉、温馨的家庭环境无论对提高患者的生活质量还是增强患者生存的信心,都是单调、乏味的病房难以比拟的。另一方面,医院也腾出宝贵的病床资源及护理人力资源,让更多的患者能够享受到急需的医疗服务。3、为什么要推行日间化疗?按照肿瘤规范化治疗的基本要求,肿瘤患者一般需要接受4—6个周期的化疗,耗时至少4—6个月。而随着肿瘤发病率的不断攀升,著名医院肿瘤科室普遍床位紧张,很多化疗病人来了之后还要花很长时间等床位,容易耽误治疗,对疗效也容易产生负面影响。国外已经有很多医院用开辟日间病房的新模式来使有限的病床资源得到最合理的运用。日间化疗在发达国家非常普遍,如美国的MD Andeson癌症中心仅400余张床位,但其患者比江苏所有医院加起来还要多,主要就是依靠成熟的日间化疗模式。4、为什么可以进行日间化疗?由于采用先进的PICC导管技术,以及便携式输液泵的广泛使用,加之化疗药物不断改进,化疗的副作用不断降低,大多数患者已经没有必要像过去那样住院进行化疗。5、日间化疗会不会影响治疗质量?日间化疗由富有多年肿瘤诊治经验的专科医生和专职护士直接提供专业化服务,加上主治医生的定期会诊讨论及主任的定期查房,完全可以保证治疗的质量。从开展日间化疗迄今,还没有病人出现严重的不良反应。6、日间化疗的医疗费用如何?日间化疗比住院化疗要节省1/4~1/5的费用。因为,住院化疗,除药费外,病人还要负担床位费、护理费、诊疗费、伙食费、检查费等其他费用,而选择日间化疗只需支付药费、治疗费、相关检查费。 7、日间化疗医保可以报销吗?日间化疗和住院化疗一样,相关病种常规应用的化疗药物均在医保报销范围内。8、哪些患者适合于日间化疗?1)体力状况良好的肿瘤患者;2)需作术前新辅助化疗或术后辅助化疗,但不愿住院的患者。3)门诊放疗病人的增敏化疗。9、肿瘤日间化疗的优势1)我科始终坚持规范化、个体化、合理化的综合治疗原则,保证医疗质量和医疗安全;2)经验丰富的高年资主治医师和肿瘤专科护士全程具体负责日间化疗病人的治疗;主任医师随时参与治疗决策;3)治疗水平、质量和住院病人一样;4)简捷方便的预约制度。“日间化疗”模式,不仅可以使肿瘤病人无需住院化疗,从而节省了病人的医疗费用,还可方便肿瘤病人每天更好、更舒适地回家休息。
白天来医院进行规范化疗,晚上可以回家温馨休息,这种在国外相当普遍的“日间化疗”模式, 从2011年4月1日起在第二军医大学附属长海医院肿瘤科开始实施,并受到患者及家属的欢迎。日间化疗是欧美国家癌症化疗的标准设置,在全美最负盛名的MD Anderson癌症中心配备了数个设备先进的日间化疗病房,为绝大部分的癌症患者提供安全 、温馨和规范的治疗。在日间化疗病房里,病房舒缓的音乐中接受治疗,放松紧张的情绪,可以减少相应的药物副作用。对于一般状况良好,无需长期住在病房的患者,既可得到高效率的治疗,又能节省病人的医疗费用,还让肿瘤患者每天有足够的时间回家休息,吃上家里可口的饭菜,得到家人精神、心理等各方面的支持。日间化疗在国内仍属化疗的新模式,患者可能会担心住院时间缩短,会影响治疗质量。其实,这种担忧是没必要的。一种有生命力的医疗模式,必定要求严格的配套措施,这也要求医院管理者在更多的细节上务真求实。日间化疗有严格的指证要求,通常是年纪较轻、全身状况较好且并发症少的患者,在自主选择的情况下进行。长海医院日间化疗设在刚刚竣工的现代化急诊的四楼,有条件良好的病房条件、先进的静配中心、流程合理的出入院制度和严格的管理。患者的治疗方案由具有副教授职称以上的医师制定,日间化疗病房由主治医师负责化疗方案的实施和巡视。患者在出院后有任何问题,可以随时电话咨询主治医生。同时,日间化疗病房还配备了指定的专业护士、专业配药师。这些完善的措施和管理,能保证“患者白天来医院进行规范化疗,晚上可以回家温馨休息”的宗旨。与日间化疗与住院化疗相比,日间化疗病房的患者多数是一般状况良好,家住在医院附近,其所需的化疗方案相对简单、预期副作用较少的人群。不仅能满足患者晚上回家食宿,而且节省了多天住院的医疗费用。同时,也缓解了患者住院难的困惑,使有限的住院病房优先选择那些病期较晚,一般状况不佳,需要较长时间和比较复杂治疗的患者。另外,日间化疗因患者的病情稳定,身体状况良好,我们会在病房播放音乐或电视供患者欣赏,营造更加温馨和轻松的环境。 由此可见,日间化疗不仅产生经济效益,更带来良好的社会效益。