阜阳市第二人民医院呼吸与危重...科普号

手足口病是由肠道病毒引起的急性传染病。重症病例多由肠道病毒71型（EV71）感染引起，病情凶险，病死率高。2010年4月，卫生部印发了《手足口病诊疗指南（2010年版）》，指导医疗机构开展手足口病医疗救治工作。现卫生部手足口病临床专家组制定了《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）》，作为《手足口病诊疗指南（2010版）》的补充，供医疗机构和医务人员参考使用。一、临床分期根据发病机制和临床表现，将EV71感染分为5期。第1期（手足口出疹期）：主要表现为发热，手、足、口、臀等部位出疹（斑丘疹、丘疹、小疱疹），可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎，个别病例可无皮疹。此期病例属于手足口病普通病例，绝大多数病例在此期痊愈。第2期（神经系统受累期）：少数EV71感染病例可出现中枢神经系统损害，多发生在病程1-5天内，表现为精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、烦躁、肢体抖动、急性肢体无力、颈项强直等脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎样综合征、脑脊髓炎症状体征。脑脊液检查为无菌性脑膜炎改变。脑脊髓CT扫描可无阳性发现，MRI检查可见异常。此期病例属于手足口病重症病例重型，大多数病例可痊愈。第3期（心肺功能衰竭前期）：多发生在病程5天内。目前认为可能与脑干炎症后植物神经功能失调或交感神经功能亢进有关，亦有认为EV71感染后免疫性损伤是发病机制之一。本期病例表现为心率、呼吸增快，出冷汗、皮肤花纹、四肢发凉，血压升高，血糖升高，外周血白细胞（WBC）升高，心脏射血分数可异常。此期病例属于手足口病重症病例危重型。及时发现上述表现并正确治疗，是降低病死率的关键。第4期（心肺功能衰竭期）：病情继续发展，会出现心肺功能衰竭，可能与脑干脑炎所致神经源性肺水肿、循环功能衰竭有关。多发生在病程5天内，年龄以0-3岁为主。临床表现为心动过速（个别患儿心动过缓）,呼吸急促，口唇紫绀，咳粉红色泡沫痰或血性液体，持续血压降低或休克。亦有病例以严重脑功能衰竭为主要表现，肺水肿不明显，出现频繁抽搐、严重意识障碍及中枢性呼吸循环衰竭等。此期病例属于手足口病重症病例危重型，病死率较高。第5期（恢复期）：体温逐渐恢复正常，对血管活性药物的依赖逐渐减少，神经系统受累症状和心肺功能逐渐恢复，少数可遗留神经系统后遗症状。二、重症病例早期识别EV71感染重症病例诊疗关键在于及时准确地甄别确认第2期、第3期。下列指标提示可能发展为重症病例危重型：（一）持续高热：体温（腋温）大于39℃，常规退热效果不佳。（二）神经系统表现：出现精神萎靡、呕吐、易惊、肢体抖动、无力、站立或坐立不稳等，极个别病例出现食欲亢进。（三）呼吸异常：呼吸增快、减慢或节律不整。若安静状态下呼吸频率超过30-40次/分（按年龄），需警惕神经源性肺水肿。（四）循环功能障碍：出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹，心率增快（>140-150次/分，按年龄）、血压升高、毛细血管再充盈时间延长（>2秒）。（五）外周血WBC计数升高：外周血WBC超过15×109/L，除外其他感染因素。（六）血糖升高：出现应激性高血糖，血糖大于8.3mmol/L。可疑神经系统受累的病例应及早进行脑脊液检查。EV71感染重症病例甄别的关键是密切观测患儿的精神状态、有无肢体抖动、易惊、皮肤温度以及呼吸、心率、血压等，并及时记录。三、治疗要点EV71感染重症病例从第2期发展到第3期多在1天以内，偶尔在2天或以上。从第3期发展到第4期有时仅为数小时。因此，应当根据临床各期不同病理生理过程，采取相应救治措施。第1期：无须住院治疗，以对症治疗为主。门诊医生要告知患儿家长细心观察，一旦出现EV71感染重症病例的早期表现，应当立即就诊。第2期：使用甘露醇等脱水利尿剂降低颅内高压；适当控制液体入量；对持续高热、有脊髓受累表现或病情进展较快的病例可酌情应用丙种球蛋白。密切观察体温、呼吸、心率、血压及四肢皮肤温度变化等可能发展为危重型的高危因素，尤其是3岁以内、病程5天以内的病例。第3期：应收入ICU治疗。在第2期治疗基础上，阻断交感神经兴奋性，及时应用血管活性药物，如米力农、酚妥拉明等，同时给予氧疗和呼吸支持。酌情应用丙种球蛋白、糖皮质激素，不建议预防性应用抗菌药物。第4期：在第3期治疗基础上，及早应用呼吸机，进行正压通气或高频通气。肺水肿和肺出血病例，应适当增加呼气末正压（PEEP）；不宜频繁吸痰。低血压休克患者可应用多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素和去甲肾上腺素等。严重心肺功能衰竭病例，可考虑体外膜氧合治疗。第5期：给予支持疗法，促进各脏器功能恢复；肢体功能障碍者给予康复治疗；个别病例需长期机械通气治疗以维持生命。四、治疗措施（一）一般治疗。注意隔离，避免交叉感染；清淡饮食，做好口腔和皮肤护理；药物及物理降温退热；保持患儿安静；惊厥病例使用地西泮、咪达唑仑、苯巴比妥等抗惊厥；吸氧，保持气道通畅；注意营养支持，维持水、电解质平衡。（二）液体疗法。EV71感染重症病例可出现脑水肿、肺水肿及心功能衰竭，应适当控制液体入量。在脱水降颅压的同时限制液体摄入。给予生理需要量60-80 ml/（kg·d）（脱水剂不计算在内），建议匀速给予，即2.5-3.3 ml/（kg·h）。注意维持血压稳定。第4期：休克病例在应用血管活性药物同时，予生理盐水10-20ml/kg进行液体复苏，30分钟内输入，此后可酌情补液，避免短期内大量扩容。仍不能纠正者给予胶体液输注。有条件的医疗机构可采用中心静脉压（CVP）、有创动脉血压（ABP）、脉搏指数连续心输出量监测（PICCO）指导补液。（三）脱水药物应用。应在严密监测下使用脱水药物。无低血压和循环障碍的脑炎及肺水肿患者，液体管理以脱水剂和限制液体为主；如患者出现休克和循环衰竭，应在纠正休克、补充循环血量的前提下使用脱水药物。常用脱水药物包括：1.高渗脱水剂：（1）20％甘露醇0.5-1.0 g/（kg·次），q4-8h，20-30min快速静脉注射，静脉注射10min后即可发挥脱水作用，作用可维持3-6h。严重颅内高压或脑疝时，可加大剂量至1.5-2 g/（kg·次），2-4h一次。（2）10％甘油果糖0.5-1.0 g/（kg·次），q4-8h，快速静脉滴注，注射10-30min后开始利尿，30min时作用最强，作用可维持24h。危重病例可采用以上两药交替使用，3-4h使用一次。2.利尿剂：有心功能障碍者，可先注射速尿1-2 mg/kg，进行评估后再确定使用脱水药物和其他救治措施（如气管插管使用呼吸机）。3.人血白蛋白：人血白蛋白通过提高血液胶体渗透压，减轻脑水肿，且半衰期长，作用时间较长。用法：0.4 g/（Kg·次），常与利尿剂合用。（四）血管活性药物使用。1．第3期：此期血流动力学常是高动力高阻力，表现为皮肤花纹、四肢发凉，但并非真正休克状态，以使用扩血管药物为主。常用米力农注射液：负荷量50-75μg /kg，维持量 0.25-0.75μg /（kg·min），一般使用不超过72小时。血压高者将血压控制在该年龄段严重高血压值以下、正常血压以上，可用酚妥拉明1-20μg/（kg·min），或硝普钠0.5-5μg/（kg·min），一般由小剂量开始逐渐增加剂量，逐渐调整至合适剂量。附：儿童严重高血压定义年龄血压110>118>118舒张压(mmHg)>82>842．第4期：治疗同第3期。如血压下降，低于同年龄正常下限，停用血管扩张剂，可使用正性肌力及升压药物。可给予多巴胺（5-15μg /kg·min）、多巴酚丁胺（2-20μg /kg·min）、肾上腺素（0.05-2μg/kg·min）、去甲肾上腺素（0.05-2μg /kg·min）等。儿茶酚胺类药物应从低剂量开始，以能维持接近正常血压的最小剂量为佳。以上药物无效者，可试用左西孟旦（起始以12-24μg /kg负荷剂量静注，而后以0.1μg /kg·min维持）、血管加压素（每4小时静脉缓慢注射20μg/kg，用药时间视血流动力学改善情况而定）等。（五）静脉丙种球蛋白（IVIG）应用。在病毒感染治疗中应用IVIG，主要是针对严重脓毒症。从EV71感染重症病例发病机制看，有证据支持下丘脑和/或延髓的损伤导致交感神经系统兴奋，发生神经源性肺水肿和心脏损害，但EV71感染能否导致严重脓毒症尚不清楚，而且IVIG治疗EV71感染重症病例的确切疗效尚缺乏足够的循证医学证据。基于文献报道和多数临床专家经验，第2期不建议常规使用IVIG，有脑脊髓炎和高热等中毒症状严重的病例可考虑使用。第3期应用IVIG可能起到一定的阻断病情作用，建议应用指征为：精神萎靡、肢体抖动频繁；急性肢体麻痹；安静状态下呼吸频率超过30-40次/分（按年龄）；出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹，心率增快>140-150次/分（按年龄）。可按照1.0 g/（kg·d）（连续应用2天）应用。第4期使用IVIG的疗效有限。目前，已有国内企业生产出特异性EV71免疫球蛋白和含有EV71中和抗体的IVIG，但尚未应用于临床。（六）糖皮质激素应用。糖皮质激素有助于抑制炎症反应，降低微血管通透性，稳定细胞膜并恢复钠泵功能，防止或减弱自由基引起的脂质过氧化反应。多数专家认为，糖皮质激素有助于减轻EV71感染所致的脑水肿和肺水肿，但尚缺乏充分循证医学证据支持。第2期一般不主张使用糖皮质激素。第3期和第4期可酌情给予糖皮质激素治疗。可选用甲基泼尼松龙1-2mg/（kg·d），氢化可的松3-5 mg/（kg·d），地塞米松0.2-0.5 mg/（kg·d）。病情稳定后，尽早停用。是否应用大剂量糖皮质激素冲击治疗还存在争议。（七）抗病毒药物应用。目前尚无确切有效的抗EV71病毒药物。利巴韦林体外试验证实有抑制EV71复制和部分灭活病毒作用，可考虑使用，用法为10-15 mg/（kg·d），分2次静脉滴注，疗程3-5天。（八）机械通气应用。1．机械通气时机。早期气管插管应用机械通气，尤其是PEEP对减少肺部渗出、阻止肺水肿及肺出血发展、改善通气和提高血氧饱和度非常关键。机械通气指征为：（1）呼吸急促、减慢或节律改变；（2）气道分泌物呈淡红色或血性；（3）短期内肺部出现湿性啰音；（4）胸部X线检查提示肺部渗出性病变；（5）脉搏容积血氧饱和度（SpO2）或动脉血氧分压（PaO2）明显下降；（6）频繁抽搐伴深度昏迷；（7）面色苍白、紫绀；血压下降。2．机械通气模式。常用压力控制通气，也可选用其他模式。有气漏或顽固性低氧血症者可使用高频振荡通气。3．机械通气参数调节。（1）目标：维持PaO2在60-80mmHg以上，二氧化碳分压（PaCO2）在35-45 mmHg，控制肺水肿和肺出血。（2）有肺水肿或肺出血者，建议呼吸机初调参数：吸入氧浓度60%-100%，PIP 20-30 cmH2O（含PEEP），PEEP 6-12 cmH2O，f 20-40 次/分，潮气量6-8 ml/kg。呼吸机参数可根据病情变化及时调高与降低，若肺出血未控制或血氧未改善，可每次增加PEEP 2cmH2O，一般不超过20cmH2O，注意同时调节PIP，确保潮气量稳定。（3）仅有中枢性呼吸衰竭者，吸入氧浓度21%-40%，PIP 15-25cmH2O（含PEEP），PEEP 4-5cmH2O，f 20-40次/分，潮气量6-8ml/kg。（4）呼吸道管理：避免频繁、长时间吸痰造成气道压力降低，且要保持气道通畅，防止血凝块堵塞气管导管。此外，适当给予镇静、镇痛药，常用药物包括：咪唑安定0.1-0.3mg/（kg·h），芬太尼1-4μg/（kg·h）；预防呼吸机相关性肺炎及呼吸机相关性肺损伤。4．撤机指征。（1）自主呼吸恢复正常，咳嗽反射良好；（2）氧合指数（OI=PaO2/FiO2×100）≥300mmHg，胸片好转；（3）意识状态好转；（4）循环稳定；（5）无其他威胁生命的并发症。（九）体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）应用。虽然ECMO已成功救治很多心肺功能衰竭患者，但治疗EV71感染重症病例的经验很少。当EV71感染重症病例经机械通气、血管活性药物和液体疗法等治疗无好转，可考虑应用ECMO。而脑功能衰竭患者不宜应用ECMO。

无形体病，即人粒细胞无形体病（Human granulocytic anaplasmosis，HGA）是由嗜吞噬细胞无形体（Anaplasma phagocytophilum，曾称为“人粒细胞埃立克体，Human granulocyticehrlichiae”）侵染人末梢血中性粒细胞引起，以发热伴白细胞、血小板减少和多脏器功能损害为主要临床表现的蜱传疾病。是一种寄生于细胞内的寄生菌，主要通过蜱(也叫壁虱)叮咬传播。该病临床症状与某些病毒性疾病相似，容易发生误诊，严重者可导致死亡。流行病学 人粒细胞无形体病可通过蜱叮咬传播。蜱叮咬携带病原体的宿主动物后再叮咬人,病原体可随之进入人体。人粒细胞无形体病还可能通过直接接触危重病人或带菌动物血液等体液传播,但具体机制仍有待证实。因此,接触蜱等传播媒介的人群为该疾病的高危人群,包括疫源地居民、劳动者和旅游者等。与人粒细胞无形体病患者密切接触、直接接触患者血液等体液的医务人员或陪护者也有可能被感染。 美国2005年的一项全国性研究显示,2001-2002年间人粒细胞无形体病的年发病率为1.4例/百万人,60~69岁年龄组的发病率最高。我国安徽省也于2006年发现了人粒细胞无形体病病例。 从发病率高峰月份情况看,夏季蜱活动频繁的月份(5月~10月),人粒细胞无形体病发病率较高。

青霉素（盘尼西林）的发明史 青霉素的偶然发现 1928年 9月的下午，在英国伦敦圣玛丽医院的一间实验室里,细菌学家亚历山大·弗莱明发现他培养一些葡萄球菌变成了青色的霉菌。凡是培养物与青色霉菌接触的地方，黄色的葡萄球菌正在变得半透明，最后完全裂解了，培养皿中显现出干干净净的一圈。毫无疑问，青色霉菌消灭了它接触到的葡萄球菌。这种不知名的青霉菌居然对葡萄球菌有如此强烈的抑制和裂解作用.他迅速地从培养皿中刮出一点霉菌小心地放在显微镜下。他终于发现那种能使葡萄球菌逐渐溶解死亡的菌种是青霉菌。随后，他把剩下的霉菌放在一个装满培养基的罐子里继续观察。 几天后，这种特异青霉菌长成了菌落，培养汤呈淡黄色。他又惊讶地发现，不仅这种青霉菌具有强烈的杀菌作用，而且就连黄色的培养汤也有较好的杀菌能力。于是他推论，真正的杀菌物质一定是青霉菌生长过程的代谢物，他称之为青霉素。此后，在长达四年的时间里，弗莱明对这种特异青霉菌进行了全面的专门研究。结果表明：青霉菌是单株真菌，与面包或奶酪里的霉菌没有什么不同。但是青霉素却对许多能引起严重疾病的传染病菌有显著的抑制和破坏作用，而且杀菌作用极强，即使稀释一千倍，也能保持原来的杀菌力。它的另一个优点就是对人和动物的毒害极小。 1929年 2月13日，弗莱明向伦敦医学院俱乐部提交了一份关于青霉素的论文。在这篇文章中，他阐明了青霉素的强大抑菌作用、安全性和应用前景。但是，由于弗莱明不懂生化技术，无法把青霉素提取出来。只要纯品青霉素不能从青霉菌的培养液中提取出来，就无法在实际中应用。而在当时的技术条件下，即使对于专门的生化学家来说，提取青霉素也是一个重大的难题。也许正是由于当时提取的青霉素杂质较多，性质不稳定，疗效不太显著。人们才没有给青霉素以足够的重视。 青霉素的再发现20世纪30年代，澳大利亚出生的病理学教授霍华德·弗洛里博士组织了一大批人专门研究了溶菌酶的效能。1935年，29岁的生物化学家厄思斯特·钱恩博士的加盟对溶菌酶的专门研究，使他们再次发现了细菌的抗菌作用。从而决定重点研究抗菌物质。独具慧眼的美国洛克菲勒基金会提供了这项资助。1939年钱恩等人在检索文献时，意外地发现了弗莱明10年前发表的关于青霉素的文章。他们当机立断，立刻把全部工作转到对青霉素的专门研究上来。同年，钱恩和弗洛里在牛津发现了一株青霉葡萄球菌氧化酶培养物，这一菌种同弗莱明首次发现的特异青霉一模一样。 到了年底，钱恩终于成功地分离出像玉米淀粉似的黄色青霉素粉末，并把它提纯为药剂。实验结果证明，这些黄色粉剂稀释三千万倍仍然有效。它的抗菌作用比最厉害的磺胺类药物还大 9倍，比弗莱明当初提纯的青霉素粉末的有效率还高一千倍，而且没有明显的毒性。 1940年春天，他们又进行多次动物感染实验，结果都非常令人满意。于是同年 8月，钱恩和弗洛里等人把对青霉素的重新研究的全部成果都刊登在著名的《柳叶刀》杂志上。这篇文章极大地震动了一个人，那就是青霉素的发现者弗莱明。他这10年来始终密切注视着抗菌物质的研究动态。他看到了钱恩和弗洛里的报告，心中十分欣慰，因为他们最终证实了他心中长期存在的疑虑。他立刻动身赶到牛津会见这两个人。这次会见是历史性的。弗莱明毫不犹豫地把自己培养了多年的青霉素产生菌送给了弗洛里。利用这些产生菌，钱恩等人培养出效力更大的青霉素菌株。经过一年多的辛勤努力，七、八十种病菌的试管实验和动物试验，都证明青霉素对引起多种疾病的病菌都有较大的杀伤作用。他们还提纯出一点结晶状态下的青霉素。 初显神威 1941年 2月，一位警察刮脸时划破了脸，因伤口感染而患了败血症。病人全身脓肿，体温高达华氏 105度。医生使用了当时最好的磺胺类药物，也无法阻止感染的发展。面对垂危的病人，医生都认为他活不了几天了。在这种情况下，一直在寻找机会用他们的新药——青霉素的弗洛里和钱恩向院方要求试一试。 医生同意了他们的请求。于是弗洛里和钱恩带着他们所有的青霉素来到了这个警察的病床前。他们每隔3个小时为病人注射一次青霉素。结果24小时后，不可思议的事情发生了。病人的情况稳定了。两天后，病人的体温下降，脓肿开始消退，病人自己也感觉好多了。然而，钱恩等人总共只有一茶匙青霉素。开始，医生还能从病人的小便中回收一点，但是最后连这一点都用完了。五天后，眼看病人就要复原了，可是药没有了，病情也随之恶化，结果这位警察还是死了。他们为没能挽救那位警察的生命而感到不安。但是这毕竟是一个激动人心的开端。它表明，只要有青霉素，就能有效地制止感染，而且也不会对病人产生有害的副作用。 后来，他们又在非洲战场上小规模地试用了青霉素。结果再次表明，青霉素能防治多种严重感染性疾病，控制伤口的继发性细菌感染，局部应用还可使伤口早期缝合加快愈合。经过多次实验，钱恩等人对青霉素的特性、用法和提取都积累了宝贵的经验。问题是青霉素单靠实验室提取，只能满足少数病人的需要。为了把人类从各种疾病和传染病的威胁中彻底解救出来，必须在工业上大规模生产青霉素。弗洛里等人很快认识到了这一点，开始为青霉素的工业化生产而奔忙。 青霉素的曲折命运 弗洛里等人四处奔波，希望英国的药厂能大量投产这一大有前途的新药，遗憾的是多数药厂都借口战时困难而置之不理。最后，他们带着满身的疲惫和残存的希望，远涉重洋，来到了美国。在美国，弗洛里等人终于得到了自己需要的帮助。 1941年12月美国军方宣布青霉素为优先制造的军需品。伊利诺斯州皮奥里亚的一家工厂生产了第一批青霉素。但产量少得可怜。因为青霉素的生产工艺十分复杂。直到1942年，青霉素的大规模生产才有可能。 因为：第一，人们发现了一种来源广泛又非常便宜的营养液。第二，人们在皮奥里亚的一家杂货店里腐烂的罗马甜瓜中，找到了一种叫做金菌青霉素青霉菌。这种霉菌生产速度很快。产量也比青霉葡萄球菌氧化酶高上百倍。利用这个菌种，科学家们又培养出一种产量更高的霉菌突变种。第三，人们找到了一种更为有效的培养方法——发明了一种有两层楼高的巨大的容罐，里面装上2万5千加仑营养汤，用像飞机的螺旋桨一样大的搅棒在罐中不停地搅拌，使纯净的空气源源不断地通过容器内的营养汤。这样，霉菌就不仅仅生长在营养汤的表面，而且也可以在全部营养汤内部生长。有了这三个方面的突破，青霉素的产量一下子提高了。 到1942年末，有二十余家美国公司开始大量生产青霉素。待战争结束时，产量已能满足一年治疗七百万病人的需要。 青霉素应用之初，不仅一般人对它表示怀疑，就连多数医务工作者也不相信它的药效，当感染发生时仍首选磺胺药。直到1944年，英美联军在诺曼底登陆，开始大规模地同德国法西斯作战，受伤士兵越来越多，对抗菌药物的需要尤为迫切。在这次战争中，磺胺药虽发挥了很大作用，但在医治重伤员时效果却不理想。而为数不多的青霉素填补了磺胺药的空白，显示了较大的威力。活生生的事实，使得医护人员不能不对青霉素刮目相看。 青霉素大量应用以后，许多曾经严重危害人类的疾病，诸加曾是不治之症的猩红热、化脓性咽喉炎、白喉、梅毒、淋病、以及各种结核病、败血病、、肺炎、伤寒等，都受到了有效的抑制。在全世界应用青霉数总数超过亿剂后，青霉素引起了第一例死亡。后来人们发现，多达 10%的人对青霉素有过敏反应，而且某些细菌逐渐对青霉素产生了耐药性。 青霉素的发现是人类取得的一个了不起的成就。为表彰弗莱明等人对人类作出的杰出贡献，1945年的诺贝尔医学奖授予了弗莱明、弗洛里和钱恩三人。 战时中国何以成为率先制造“青霉素”的国家 南京农业大学校长、中国微生物学家和农业教育家樊庆笙教授（1911－1998）于1940年赴美留学，取得博士学位。1944年1月，他跟随美国医药助华会，上了美军的运输船，冲破日军的层层封锁，于当年7月到达印度，又乘美军运输机，沿驼峰路线飞越喜马拉雅山回到了祖国。他随身带着刚在美国问世不久的三试管盘尼西林菌种，当时比黄金还贵重，他要用它造福祖国人民。 1944年他在昆明西山极简陋的条件下，与朱既明合作，制造出中国第一批5万单位一瓶的盘尼西林制剂，并由他审定了中国学名——青霉素。依据有二：一是形态上，这种霉株泛青黄色，所以取其“青”；二是意义上，英文中的词尾“-in”在生物学上常翻译为“素”，如维生素(Vitamin)。两者合一，终命名为“青霉素”。这个名字就这样一直使用到现在。战乱中的中国成为世界上率先制造出盘尼西林的七个国家之一(这七个国家是英、美、法、荷兰、丹麦、瑞典和中国)，这一令人瞩目的成就得到了世界的公认。抗战胜利之后，为了使青霉素早日投入批量生产，樊庆笙受聘于上海生化实验处任技正。他每周往返沪宁两地，忙完了金陵大学的课务后，又匆匆赶到上海忙于青霉素生产中最关键的环节——青霉素菌种的筛选和培育，从而为青霉素的批量生产打下了基础。樊庆笙被誉为中国的青霉素之父。１９５３年５月，中国第一批国产青霉素诞生，揭开了中国生产抗生素的历史。

现在对哮喘的治疗目标是减少发作次数，减轻发作程度，通过治疗和控制发作，使患儿生长发育不受影响，可正常生活和学习，对绝大多数儿童来说，经系统治疗是可以达到这个目标的。 小儿哮喘的发病率的确是随着年龄的增长而减少，这与小儿在生长发育中其免疫功能逐渐完善有关。因此小儿哮喘到了一定年龄之后，哮喘发作频率可以减少，或其发作程度可减轻，但并不等于都达到“痊愈”。因为哮喘患者气道炎症是慢性的炎症，它不像一般伤风感冒，发作过后就痊愈，哮喘不管发作与否，气道炎症都持续存在，因此对各种刺激都非常敏感，这就叫做气道高反应性。许多青春期前后“不发作”！的哮喘患者，其肺功能检查常常发现有不同程度的气道功能障碍，表明气道仍然存在高反应性，提示今后仍有发作哮喘的可能。 实际上小儿哮喘发展成为成年哮喘的比率还是相当高的，最高可达60%~70%，最低也有5%-10%。据香港的统计资料显示，有5%以上的儿童患有哮喘，而成年人只有0.5%，所以10个患儿有9个可以痊愈，这些儿童大部分是经过治疗后获痊愈的。因为儿童气道病变在哮喘发病的早期是可逆的，它可以通过治疗使哮喘症状缓解或自行缓解。 所以预防儿童哮喘发展为成人慢性哮喘的关键在于早诊断，早治疗。如果未能及早治疗，儿童哮喘的发作频繁且顽固，则“痊愈”就一定。因此哮喘的治疗应“早”，等待“自愈”是不对的，是消极的态度。尤其是10岁左右的儿童更需积极治疗，“自行缓解和自愈”的现象只有一小部分。但如果在青春期前经积极、系统的治疗，控制哮喘2年或更长时间不发作，即有希望在青春期终止其哮喘发作。

咳嗽变异性哮喘------修改自丁香医生(转载)咳嗽变异型哮喘1．什么是典型的哮喘？哮喘是一种常见的、多发的慢性呼吸道疾病，常发生于接触过敏原、冷空气、运动等激发因素后，反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽

儿童支气管哮喘是小儿最常见的慢性非感染性气道炎症性疾病，我国有2000万左右的儿童受哮喘的长期困扰。目前全国获得正规治疗的患儿仅占哮喘患儿的2%左右。儿童哮喘发展为成人哮喘的比率比较高，也就是说有很多成人哮喘是在儿童期发病。早期正确诊断、治疗儿童哮喘，防止肺功能不可逆损坏发生，对减少成人哮喘及慢性肺心病的发生率十分重要。儿童哮喘没有得到有效控制可能与以下原因有关：一、诊断不及时许多家长甚至有些医师对于反复发作喘息的患儿，常不愿承认是哮喘而诊断为气管炎、支气管炎或喘息性支气管炎，在临床治疗中常大量使用抗生素。抗生素虽可杀菌，但不可消除哮喘的变态反应性炎症，从而延误了早期诊治的宝贵时机。因此，对于经常咳喘的患儿应尽早看哮喘专家门诊，详细向医生提供孩子的病史及诊疗经过，进行相关检查以除外其他引起喘息的疾病，尽快予以明确诊断，以便及早规范治疗。二、治疗不恰当关于哮喘的治疗，现在认为吸入型糖皮质激素是各年龄期小儿最有效的“控制性药物”。吸入疗法可以将药物直接递送到需要治疗的气道，其疗效肯定而全身不良反应很少。但仍存在下列问题：1、激素应用不当（1）激素恐惧症：不少家长甚至一些医生对皮质激素有惧怕心理，担心长期应用会影响患儿的生长发育，从而不规范甚至拒绝使用。其实目前推出的《全球哮喘防治的创议》（简称GINA方案）中，采用皮质激素吸入疗法，每日仅用200-400微克，是五分之一片到三分之一片强的松的量，每次用量微乎其微。同时，吸入药物可直接到达呼吸道的靶细胞，起效快速，全身吸收甚少，即使吸收一部分也可以于2小时内在肝脏代谢排出。因此，国际哮喘界一致公认：皮质激素吸入疗法是目前控制慢性哮喘反复发作的最有效药物，应大力推广。（2）吸入方法不当：一些医师只开吸入疗法的药物处方，却没有仔细教给患儿及家长如何正确使用。如用气雾剂时，需要深吸气与按压气雾剂装置“同步”进行，药物才能进入下呼吸道，起到抗炎作用。8岁以下孩子最好使用储雾罐。有的医生将干粉吸入剂用于4岁以下患儿，4岁以下的孩子很难掌握这类剂型的用法，因此不能将药物吸入下气道，所以哮喘得不到控制。（3）疗程不够、易复发：因为哮喘是一种慢性疾病，要认识到治疗哮喘是一个长期的过程，家长要有耐心和信心，不要看到患儿病情稳定未发作就随便停药或减量，这样会造成患儿病情反复，影响疗效。一些家长给患儿治疗1-2个月，哮喘发作缓解，就认为患儿已治愈，而自行停止治疗。有些家长嫌麻烦怕耽误时间，有的家长怕花钱，还有的家长存在侥幸心理。结果是过一段时间后哮喘又复发。因此一定要反复强调吸入疗法的规范性、坚持性及阶段性（即降级治疗）。每1-3个月审核一次治疗方案，评价一次哮喘控制情况，如哮喘控制至少3个月时，就可以逐步降级治疗。如果哮喘没有控制，要立即升级治疗，但首先应检查患儿吸入技术、遵循用药方案的情况、避免变应原和其他触发因素等。同时要明确哮喘并非短期就能治愈，一般1个疗程至少要坚持一年，才有临床治愈的可能性。少数病程长、病情重的患儿疗程还要延长。2、抗生素治疗哮喘：哮喘是一种慢性呼吸道炎症性疾病，但这种炎症是一种变态反应性炎症，与细菌感染引起的炎症完全不同。因此，治疗细菌有效的抗生素对哮喘的炎症是无效的。哮喘治疗需合理抗过敏性炎症，首选吸入型糖皮质激素而不是抗生素，没必要滥用抗生素。只有当哮喘患儿并发细菌感染时，才有必要正规使用抗生素。3、发作时才治疗：哮喘的发作只是冰山的一角，即使没有哮喘症状，慢性呼吸道炎症依然存在。大部分哮喘患儿在缓解期小气道功能仍有不同程度的障碍，以FEV25和FEV50两项最为显著。只有坚持规范治疗，才能彻底消除炎症，使哮喘完全控制，不再发作。由于过去对哮喘的认识与医疗水平有限，在发作时只能缓解症状。而这种全身用药治疗，不良反应很大，只是不得已而为之的治疗方法。现在认为吸入表面皮质激素疗法是目前治疗哮喘的首选方法，在医师指导下，这种治疗是无害和安全的。因为吸入激素只是作用于呼吸道局部，且激素的吸入量较口服或静脉注射的量要少得多。GINA方案认为哮喘不发作时也应进行规范化治疗，从而达到只用很少的药物就能控制哮喘的目的。三、对疾病认识不足治疗哮喘是一个长期的过程。哮喘患儿家长容易走两个极端。一是对患儿的病情重视不够，对哮喘是慢性呼吸道炎症认识不足，没有长期用药的思想准备，重视哮喘发作时治疗，而忽视缓解期治疗，在治疗中病情稍有好转便自行减量或停药，甚至对病情采取放任态度。同时不注意让患儿远离过敏原，他们错误地认为小儿哮喘到长大后会自己痊愈。另一极端表现为家长对患儿病情过于敏感，家长的这些紧张情绪反过来又会给患儿带来负面影响。还有些家长存在心理负担，大多不愿承认孩子患有哮喘，影响了及时治疗。其实儿童哮喘如果规范治疗，大部分可以临床治愈。因此，在治疗中要强调以下几点：1、家长应重视，要有正确的态度和信心，要掌握其防治知识，正确对待患儿，既不能过分溺爱，也不能过分严格要求。哮喘反复发作患儿很痛苦，容易产生抑郁、自卑、恐惧，这些心理变化会降低机体免疫功能，从而诱发哮喘发作，因此要帮助患儿建立良好的心理状态。2、提倡患儿积极参加体育活动，不要怕运动，但必须科学合理。如进行慢跑而不是剧烈的长跑；可游泳但不是在较冷的水中。运动量不要过大，不要太剧烈。经常做一些运动量不是很大的有氧运动，持之一恒，可以提高患儿抵抗力。运动虽然是诱发哮喘的危险因素，但并非哮喘患儿的禁忌。只要经过规范的防治措施，哮喘得到一定的控制，哮喘患儿可以而且应该参加体育运动。3、可以让哮喘患儿从夏季开始有计划、有步骤地进行耐寒锻炼，以增加机体的耐寒适应能力。此过程要循续渐进，以不引起过度寒冷为度。经耐寒锻炼旳哮喘患儿不仅冬季不怕冷，而且哮喘的发作次数也会减少。四、管理教育力度不够对哮喘的管理教育非常重要，通过健康教育，使患儿对哮喘的概念、病因及诱发因素有所了解，学会正确使用吸入药物的方法，掌握峰流速仪的使用，能够对哮喘发作进行预测，同时掌握突然发作时的急救措施，并且了解自己的病情，减少顾虑，增强自信心，提高患儿用药的依从性，全面提高自我管理能力，以达到哮喘长期管理的目的。让哮喘患儿象健康儿童一样学习、生活，争取家人、朋友、社会的支持，有利于哮喘的治疗，提高患儿的自我保键意识，保持良好心态，并主动参与哮喘治疗和预防发作。总之，哮喘的治疗是长期的，只有建立起良好的医师-病人-家庭的伙伴关系，争取患儿主动地参与治疗和预防。医生对患儿进行治疗与教育的同时，要尊重患儿及家长的知情权，并通过哮喘教育提高他们对哮喘本质的认识，针对病情、诊断、用药、疗程、价格及注意事项充分告知家长及患儿。并舒缓患儿的紧张情绪，帮助患儿树立战胜疾病的信心和勇气，提高其防治依从性，以达到减少哮喘发作，维持长期稳定，提高生活质量，减少医疗经费开支的目的。

哮喘可发生在婴幼儿、儿童、成年人或任何年龄，但以儿童多发，别人不会把哮喘传给您。各种族的人都有可能患哮喘，平均哮喘患病率为0.3%-9.2%，各地间有些差别。 哮喘与遗传有一定的关系，而过敏性疾病常

安徽省阜阳市第二人民医院结核病科 侯静 韩明锋 刘海清 孙伟 刘平【摘要】 目的 总结初治渗出性结核性胸膜炎的临床经验，为其治疗提供借鉴。 方法 对67例渗出性结核性胸膜炎患者应用2HRZE/4HR短程化疗方案，结合口服激素及反复胸腔抽液进行治疗。 结果 胸穿抽液采取常规方法24例，经皮留置中心静脉导管控制胸水者43例；胸腔积液1周吸收10例，1-2周内吸收34例，2～4周吸收15例，1～2个月吸收6例，2个月以上吸收2例;12例出现胸膜增厚。 结论 2HRPE/4HR短程化疗方案，联合口服激素及积极胸腔抽液治疗初治渗出性结核性胸膜炎疗效较好，且采用经皮留置中心静脉导管控制胸水较常规胸腔穿刺抽液更加安全、有效和经济，值得临床推广应用。【关键词】 结核性胸膜炎;临床分析结核性渗出性胸膜炎（tuberculous transudatory pleuritis）是常见病、多发病之一，如果治疗不当或不及时，可能延误病情及导致胸膜增厚粘连，可致患者呼吸功能受限。我院自2006年1月～2008年12月以来共收治初治结核性胸膜炎伴胸腔积液67例，经过应用口服激素和积极胸腔抽液、短程强化联合抗痨及加强营养治疗，取得了较好的治疗效果，现报道如下。 1 资料与方法1.1 一般资料 67例患者中，男42例，女23例；年龄为19～52岁，平均36.4岁；临床表现：发热58例，咳嗽44例，咯痰21例，胸痛50例，胸闷气促59例，盗汗48例；左侧胸腔积液28例，右侧胸腔积液35例，双侧胸腔积液4例；胸腔大量积液35例，中量积液20例，少量12例;伴有肺结核19例，结核性脑膜炎6例，喉结核2例。1.2 治疗方法 （1）短程强化联合抗痨治疗全部应用2HRZE/4HR（H:异烟肼，R:利福平，E:乙胺丁醇，Z:吡嗪酰胺），每日按时服药。异烟肼0.3g、利福平0.6g、乙胺丁醇0.75g每日清晨顿服，吡嗪酰胺0.5g每日3次口服。（2）应用激素全部口服泼尼松10mg/次，每日3次，4周后每周减2.5～5mg。（3）43例中量及大量胸腔积液经B超定位在患者同意下采用了经皮留置中心静脉导管间断引流胸腔积液，每次引流200-400ml，每天3-4次，当每天引流量不足50ml且经B超探查胸腔内无液性暗区时，拔除引流管。其余病例采用常规胸腔穿刺的方法抽液，在B超定位下大量积液每周抽液3次，中量积液每周抽液2次，少量积液每周抽液1次，首次抽液量一般控制在1000ml内，根据患者耐受程度而定。全部患者入院时摄X线胸片，住院期间用B超和胸片观察胸水吸收情况。将胸膜超过3mm为胸膜增厚，X线胸片上见大片高密度阴影及索条状为胸膜粘连，肋膈角变钝为正常。2 结果体温在5天内恢复正常者12例，5～10天正常者37例，11-15天正常者15例，15天以上者3例。伴随着体温好转咳嗽、胸闷等症状随之好转或消失。胸穿抽液采取常规方法24例，经皮留置中心静脉导管控制胸水者43例；胸腔积液1周吸收10例，1-2周内吸收34例，2～4周吸收15例，1～2个月吸收6例，2个月以上吸收2例;12例出现胸膜增厚。其中中心静脉导管间断引流组和常规胸腔穿刺抽液组的人均胸腔穿刺次数、胸腔积液消失天数、平均住院天数及专项治疗费用分别为1.07次和4.1次，4.33±2.8天和9.82±3.6 天，9.67±2.7天和15.28±5.4天，254.45±37.20元和445.62±59.36元，两组相比有显著差异。3 讨论渗出性结核性胸膜炎胸腔积液增长过快过多，大量积液压迫肺脏，减少呼吸面积和限制膈肌活动，肺活量减低，会导致患者胸闷、气促及心悸等，严重者甚至会出现呼吸困难及心力衰竭，危及患者生命危险，故必须及时发现，积极抽液，有效减轻心肺组织压迫，减少渗出，促进积液吸收，防止胸膜增厚粘连，尽可能保存应有的肺功能。3.1 结核性胸膜炎胸腔积液渗出的机制 渗出性结核性胸膜炎是由结核杆菌及其代谢产物进入高度过敏的机体胸膜腔而引起的胸膜炎症，机体变态反应性增强是结核性渗出性胸膜炎发病的重要因素之一。研究发现结核性渗出性胸膜炎为浆液纤维蛋白性胸膜炎，早期胸膜充血肿胀，使毛细血管的渗透压增加而形成胸膜腔内积液的增加，胸腔积液内含纤维蛋白，如胸腔积液吸收功能受到影响，渗液中的纤维蛋白将沉着于胸膜，形成纤维苔、胸膜肥厚、包裹、纤维网格等。3.2 早期、联合、足量、规律、全程抗痨治疗是治疗渗出性结核性胸膜炎的基础 以往曾用两种抗痨药物口服2～4个月治疗本病，疗效不佳，易产生耐药。目前我们多采取异烟肼、利福平和毗嗪酰胺联合治疗结核性胸膜炎，疗程6个月，个别病例根据病情可适当延长疗程至9个月，经随访观察取得了较好的治疗效果。但也有专家学者建议结核性胸膜炎疗程因疗程一般为12月，初治轻症患者可适当缩短疗程，但不短于9个月，有时还需适当延长疗程。而且建议强化治疗期宜4种一线药物联合应用[1]。3.3 糖皮质激素的辅助治疗 糖皮质激素具有抑制免疫、抑制白细胞、巨噬细胞移行血管外，减少组织的炎症浸润反应，以及抑制纤维母细胞DNA的合成，抑制肉芽肿形成等炎症反应的作用，故可缓解结核中毒症状和防止胸膜增厚粘连。通过上述治疗我们体会，对于急性结核性渗出性胸膜炎毒性症状重、胸腔积液较大量者，在足量抗结核治疗的同时，应加用糖皮质激素，常用泼尼松10mg/次，每日3次口服，当体温正常、全身毒性症状消除、胸腔积液吸收或明显减少时逐渐减量至停用，疗程4～6周。应用激素减少胸腔积液渗出、防止纤维蛋白沉积，有效防止了积液反复增长。3.4胸腔积液的控制 B超胸腔探查具有直观、准确、简单等优点，它可检出5～10ml的胸腔积液和肺底积液，可显示出内部结构、病变范围及临近组织的关系，不受胸膜增厚与肺部弥漫性病变的影响，而且优于X线检查。在胸腔积液的控制方面以往常常采用传统的方法进行胸腔穿刺抽液，首次抽液600～800ml，以后每次可达1000 ml，每周抽液2～3次，直至胸腔积液得到理想控制为止。这样不仅增加患者的痛苦和经济负担，而且还增加了医护人员的工作量，从本组资料中可以明显地看出这一点。采用中心静脉导管留置间断引流控制胸腔积液，多数患者在整个病程中只需一次置管，安全性能高，管径细创伤小，组织相容性好，且引流速度可控无复张性肺水肿等严重并发症发生，患者易于接受。此外，采用经中心静脉导管胸腔积液间断引流尚可随时向胸腔内注射治疗药物（如抗癌药物、胸膜粘连剂和纤维蛋白溶解剂等），也可随时留取标本进行必要的化验检查。综上所述，经皮中心静脉导管间断引流胸腔积液具有安全、有效、简便、经济、创伤小和易于接受等优点，而且还有报道其不仅可用于胸腔积液的引流，也可用于腹腔积液、心包积液和胸腔积气的引流，在掌握适应症的情况下值得临床推广应用[2，3]，尤其适用于大量胸腔积液的控制。【参考文献】1 中华医学会.临床诊疗指南（结核病分册）.北京：人民卫生出版社，2005：10-13.2 韩明锋，滕晓宝，刘海清，等.经皮中心静脉导管间断引流控制胸腔积液的临床研究.中国医师进修杂志，2007，31（6）：25-27.3吴正琼，黄方仕，林敏.中心静脉导管闭式引流治疗自发性气胸的临床观察.临床肺科杂志，2005，10（5）：641-642.

肺炎克雷白杆菌(Klebsiellapneumoniae)，又称肺炎杆菌或Friedlander杆菌，是最早被认识可引起肺炎的革兰阴性杆菌。症状起病突然，寒战、高热、咳嗽、脓痰，砖红色胶冻痰具有特征性。80%病人有胸痛，主要为炎症侵犯壁层胸膜所致。部分病人有消化道症状，如恶心、呕吐、腹泻、黄疸等。全身衰弱，部分病人见有上呼吸道感染症状。极少数病人表现为慢性病程，也可由急性病程迁延而来。表现为低热、咳嗽、体重减轻。体征急性病容、呼吸困难、发绀，少数病人可发生黄疸、休克。概述肺炎克雷白杆菌(Klebsiellapneumoniae)，革兰阴性杆菌肺炎(gram-negativebacillarypneumonia，GNBP)曾被认为是一种非常少见的疾病，很少受到临床关注。除克雷白杆菌外，几乎没有关于革兰阴性杆菌(gram-negativebacterium，GNB)引起肺炎的报道。随着易感人群的改变、抗菌药物广泛应用与耐药菌的变迁以及各种微生物检测技术的提高与普及，GNBP已成为进入抗生素时代的现代医学的一种重要疾病。GNB在肺炎病原所占比例已从原先的0.5%～5.0%上升到现在社区获得性肺炎的9%～37%和医院内获得性肺炎（nosocomialpneumonia,NP）的70%以上。对医院内、外获得的GNBP的临床和流行病学特征、易感因素、病原学诊断、抗感染治疗药物和方法等领域已进行了大量研究，但是病死率仍居高不下。研究和总结GNBP发病机制和诊治经验，仍是今后一段时间肺部感染性疾病领域的重要课题。文献报道可引起肺炎的需氧和兼性厌氧GNB多达数十种，但临床常见的主要为肺炎杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、大肠杆菌、变形杆菌和军团菌等数种。Meta分析显示我国医院内肺炎总体发病率为2.33%，而肺炎杆菌占医院内肺炎全部病原体的10.1%。虽有不少前瞻性和回顾性调查，但肺炎杆菌肺炎在社会人群中的确切发病率甚难估计，肺炎杆菌临床分离率有下降趋势。体征1.症状起病突然，寒战、高热、咳嗽、脓痰，砖红色胶冻痰具有特征性。80%病人有胸痛，主要为炎症侵犯壁层胸膜所致。部分病人有消化道症状，如恶心、呕吐、腹泻、黄疸等。全身衰弱，部分病人见有上呼吸道感染症状。极少数病人表现为慢性病程，也可由急性病程迁延而来。表现为低热、咳嗽、体重减轻。2.体征急性病容、呼吸困难、发绀，少数病人可发生黄疸、休克。肺部可闻及湿啰音。白细胞与中性粒细胞增多，痰培养阳性。病因肺炎杆菌为革兰染色阴性，不活动，有荚膜，成对或呈短链，在普通培养基上易生长。在固体培养基上菌落高出表面，光滑而黏湿是其特点。根据荚膜抗原成分不同，肺炎杆菌可分75亚型，引起肺炎者以1～6型为主，能很快适应宿主环境而长期生存，对各种抗生素易产生耐药性。肺炎杆菌肺炎多见于中老年，凡导致机体免疫功能受损的情况都可成为引起感染的诱因。如激素和免疫抑制药，以及抗代谢药物的使用造成全身免疫功能紊乱及各种严重疾病(如肿瘤、糖尿病、慢性肝病、白细胞减少、白血病等)；某些侵入性检查、创伤性治疗和手术、使用污染的呼吸器、雾化器等都有导致感染发病的可能。院内工作人员的手部传播、病人及慢性病菌携带者均是病菌的来源。生理1.易感人群肺炎克雷白杆菌肺炎属于机会感染性疾病，其发生和发展都依赖于一定的病理基础，常见的易感因素包括：(1)患有慢性疾病的病人：常见的有长期酒精中毒者，糖尿病，慢性心、肺疾病，癌症及白细胞减少症病人等。(2)应用多种抗生素、糖皮质激素、免疫抑制药及细胞毒性药物长期治疗者。(3)长期在重症监护病房(ICU)治疗的病人，包括外科术后监护病人及晚期神经肌肉疾病等人。(4)应用呼吸治疗装置的病人。如应用机械通气、雾化治疗等。这类病人的NP是来各方面注视的焦点，其发病率和病死率远高于肺炎克雷白杆菌肺炎的平均水平。2.病菌的来源病菌的主要来源是病人及慢性病菌携带者(如慢性酒精中毒者)，细菌的传播主要有以下几种途径：(1)院内工作人员、家庭护理人员及其他相关人员的手部传播：主要原因是未严格执行消毒及交叉感染的预防措施。(2)器械传播：常见的包括雾化器、呼吸机及其管路、气管插管、鼻饲管等。①雾化器：是常见的感染源，除引起交叉感染外，尚可导致环境污染。据Merlz报告，发生于Bilevui医院的暴发性肺炎克雷白杆菌肺炎就是由雾化器污染引起的。②呼吸机：机械通气过程中，由于管路与病人呼吸道相连形成闭式循环，加之环境污染、消毒不严、换管不及时等因素，使管路内菌落寄殖率很高，同时由于气体压缩及管路与周围环境的温差，造成管路中水气凝集(尤其是接气管插管处)。据报告，普通无加热管路每小时水气凝结量达20～40ml，是细菌生存的主要场所。据介绍在接近插管处的管路水中，每毫升含菌量超过20万个，转动病人体位等就会使含菌水直接流入下呼吸道内。目前，自主加热管路很少，且费用昂贵，维护繁琐，立即解决很困难。按照美国疾病控制中心(CDC）的要求，管路应每24h更换1次，但临床实践发现，与48h更换管路比较，二者的细菌数量并无差异，甚至部分文献指出，每24h更换管路肺炎的发生率更高。具体需临床视监测结果及实际条件而定。据有关文献报告，接受机械通气病人肺炎的发病率是未接受人的7～21倍，其中肺炎克雷白杆菌是最常见的病原菌之一。③气管插管：气管插管是菌落密集的器械，据一项电镜检查表明，插管95%区域可见到菌落，其中86%完全为菌落覆盖，其原因在于：A.插管损伤咽部，破坏了宿主的自然防御机制。B.破坏了气道纤毛的清洁作用。C.破坏了吞咽反射及活动。D.插管无法频繁的更换，吸痰时内外混合感染。鉴于上述原因，气管插管又直接跨越咽部屏障，加之套囊周围分泌液泄漏，使细菌可直接进入下呼吸道。(3)咽部菌落寄殖：咽部是肺炎克雷白杆菌最常见的寄殖部位，也是肺炎直接的病菌来源。正常人咽部肺炎克雷白杆菌的检出率小于1%，而重症病人经反复咽部分泌物培养，革兰阴性杆菌检出率高达70%。据一项研究报告，在一个ICU的26例院内获得性肺炎克雷白杆菌肺炎病人中，有22例(84%)事前咽部检测到了肺炎克雷白杆菌。咽部的菌落寄殖是与咽部上皮细胞的吸附能力密切相关的。在咽部上皮细胞表面，存在有相应的细菌吸附受体，正常情况下，这些受体被咽部纤维连接蛋白(Fibronectin)所覆盖，但病理情况下(酗酒、营养失衡、吸烟、应用广谱抗生素及气管插管等)，各种非特异性蛋白酶释入口腔中，它们可以消化上皮细胞表面的纤维介素，此刻受体显露出来，细菌就会与之发生“连锁样”的吸附。肺炎克雷白杆菌与咽部上皮细胞的亲和力极高。但奇怪的是，其并无吸附用途的刷状缘，因此其吸附原理尚不明了。肺炎克雷白杆菌的口咽部生存期可常达数月之久，这在慢性酒精中毒病人中尤为明显，据统计约29%的慢性酒精中毒者为咽部肺炎克雷白杆菌带菌者。另据一项对肺炎痊愈后出院病人咽部细菌的追踪调查发现：75%以上病人出院4周后咽部菌落消失(包括铜绿假单胞菌，金黄色葡萄球菌等)，但肺炎克雷白杆菌大多持续存在，至调查结束，仍有43%肺炎克雷白杆菌菌落尚未消失。影响咽部肺炎克雷白杆菌菌落寄殖的因素有：①宿主细胞的变化：宿主上皮细胞上各种受体各自接受相应的细菌，应用环孢素A可抑制受体对肺炎克雷白杆菌的吸附能力。②细菌的变化：这包括细菌本身是否具有荚膜，表面吸附物的类型及对外接触释放的特性等，肺炎克雷白杆菌的表面吸附物尚不明了。③局部微环境的变化：以环境中pH值影响最大，当pH6.5～7.2时，细菌的吸附能力可戏剧性的增至最高水平，此外，痰和口咽部分泌物中粘蛋白与蛋白酶浓度升高，IgA水平降低，均能使吸附能力增强。不恰当的应用抗生素，消除了咽部革兰阴性杆菌的抑制菌群(如链球菌属)，亦可使其寄殖及生长增加。(4)胃部菌落寄殖：正常人胃部由于酸性屏障等作用而保持无菌状态。研究表明，胃内环境变化亦可使菌落寄殖，而成为肺炎克雷白杆菌等肠道常驻菌咽部移植的一个重要菌源。造成胃部菌落增加的病理情况有：①年龄偏大，胃自身各种功能减退。②胃酸缺乏，酸性屏障消失。③各种急、慢性胃肠疾病。④营养失衡。⑤应用抗酸药和(或)H2受体拮抗药。当胃酸缺乏或pH值升高时，胃液细菌数量可高达每毫升100万～10000万个，加之反射异常，就会使胃部菌落向咽部反流，形成肺炎和支气管炎的病原菌。研究表明：当胃液pH＜3时，肺炎克雷白杆菌极少存在。据deFrock等证实，病理情况下，咽部新出现的革兰阴性杆菌菌落与事先在粪便中发现的细菌有关，而且，随着住院期间粪便中菌落的变化，咽部菌落也会相应变化。McAedingham对消化道进行选择性去污后发现，消毒组呼吸道感染率比对照组低6倍，咽部及直肠菌落也明显减少。为防止重症病人应激性溃疡应用抗酸药和(或)H2受体拮抗药后，继发咽部菌落寄殖增加，使呼吸道感染增多，已被众多临床研究所证实。3.肺部自身防御机制当肺炎克雷白杆菌进入肺泡后，肺部自身的防御吞噬系统首先进行自我防御，以阻止感染。肺泡中对抗肺炎克雷白杆菌的主要是多形核粒细胞(PMN)。Rehm等研究表明：中性粒细胞缺乏的小鼠能很快清除肺泡内的金黄色葡萄球菌，但不能清除肺炎克雷白杆菌。研究表明：肺炎克雷白杆菌的微小荚膜可阻止吞噬细胞进入感染的中心区域内。从肺炎克雷白杆菌肺炎的动物模型中可发现：厚荚膜菌株致病力强的主要原因在于它对动物体内的吞噬作用有抵抗力。当细菌侵犯肺泡后，肺泡腔内充斥有大量中性粒细胞，通过显微镜可观察到PMN在肺泡腔内吞噬肺炎克雷白杆菌的过程，由于细菌对肺内多种淋巴趋化因子的刺激，趋化因子释放入肺泡内，诱发PMN不断从循环中向肺泡腔补充，反应开始的4～6h内趋化成分主要是补体，之后12～24h是非补体趋化因子的作用。4.发病过程气管内吸入(误吸)是肺炎发病的关键。70%正常人睡眠时可发生误吸，但误吸后是否致病，关键在于咽部细菌吸入量要达到一定的浓度，研究表明，咽部革兰阴性杆菌集落是重症病人呼吸道自主防御功能缺陷的一个标志，一旦细菌吸入下呼吸道，即可发展为肺炎。此外，除咽部菌落密集外，下列因素也可使气道吸入情况增加：①意识模糊或昏迷。②括约肌功能反射异常。③胃排空延迟及活动减弱。④吞咽功能失常。⑤气管插管套囊周围细菌的泄漏等。5.病理改变原发性肺炎克雷白杆菌肺炎多以大叶分布，常见于肺上叶，尤其是右上叶；继发性肺炎多以小叶分布，为双肺斑片样支气管肺炎样表现，多肺叶、双侧性及小叶分布者少见，总体病理与肺炎球菌肺炎相似，但发展较快，无明显肺炎的阶段性变化，但有其自身特点：①尸检病变肺叶，其切面可见到黏液样渗出物流出，或可以挑起黏稠的丝状渗出物，这是其病理的特征性改变。②肺组织破坏迅速，4天之内可形成多发性脓肿或单一大脓肿，肺泡壁破坏，致肺泡萎缩，肺容积减小，主要肺血管可发生栓塞，引起继发性肺坏疽、坏死。③常合并胸膜侵犯，发生胸膜纤维素性渗出，粘连，其发生率约为25%，甚至合并心包积液。④早期组织学检查中，可见到水肿液、单核细胞及细菌，后期可见肺泡壁破坏，有大量多形核中性粒细胞，纤维组织增生活跃，易发生机化改变。⑤可致肺内出血、脓气胸、心包炎、支气管扩张等改变，部分可成为慢性克雷白杆菌肺炎变化。诊断中老年男性，长期嗜酒，有慢性支气管炎或其他肺部疾病、糖尿病、恶性肿瘤、器官移植或粒细胞减少症等免疫抑制，或建有人工气道机械通气的患者，出现发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难及肺部湿性啰音，血中性粒细胞增加，结合X线有肺部炎性浸润表现提示细菌性肺炎时，均应考虑到肺炎杆菌肺炎的可能，特别是当青霉素或红霉素及其他大环内酯类抗生素治疗无效时。肺炎杆菌肺炎的临床表现、实验室和X线检查多不具特征性。咳砖红色痰虽为其典型表现，但临床上并不多见。微生物学检查是确诊肺炎杆菌肺炎的惟一依据，也是与其他细菌性肺炎相鉴别的重要方法。合格痰标本涂片找见较多革兰阴性杆菌，尤其大量集聚在脓细胞和支气管的假复层纤毛柱状上皮细胞周围并带有荚膜者，更应考虑肺炎杆菌肺炎的可能，但不是确诊依据。痰培养分离出肺炎杆菌有利于诊断，但应与定植于口咽部的污染菌相鉴别。连续两次以上经涂片筛选的痰标本分离到肺炎杆菌或痰定量培养分离的肺炎杆菌浓度＞106CFU/ml或半定量浓度为+++或++++，可拟诊为肺炎杆菌肺炎。对重症、难治或免疫抑制病例，使用防污染下呼吸道标本采样技术如经环甲膜穿刺气管吸引(TTA)、防污染双套管毛刷采样(PSB)、支气管肺泡灌洗(BAL)和经皮肺穿刺吸引(LA)等，从这些标本分离出肺炎杆菌则可确诊本病。要重视和积极开展血液或胸液细菌培养，如为阳性不但具有确诊意义，而且对选择敏感抗菌药物与改善预后十分重要。检查1.血液检查大多数病人血白细胞增高，范围平均在(150～200)×109/L，其中有中毒颗粒及核左移现象，约1/4的病人白细胞总数正常或减少，白细胞减少症常是预后不良的征兆，病人常合并有贫血。2.痰或支气管吸引物涂片和(或)培养查到肺炎克雷白杆菌是确诊的依据，但它受到很多因素的影响。(1)病理情况下，肺炎克雷白杆菌的咽部寄殖率很高，易形成口咽部的标本污染。(2)单一肺炎克雷白杆菌肺炎在减少，多种菌混合感染增多(尤其是院内感染)。常无法确定主要作用菌。目前国内外学者均认为痰检的敏感性、特异性及可靠性方面不理想，许多病人痰量不多，即使有痰有时也查不到细菌，部分病人虽能通过培养确定，但对初始诊断及治疗帮助不大。不过就我国目前各医院的情况及条件而言，痰涂片革兰染色及培养仍是一项重要的初步筛选手段及诊断措施。治疗肺炎杆菌肺炎的治疗包括抗感染治疗和支持治疗。抗感染治疗有效与否直接影响疾病的预后。抗生素时代之前，肺炎杆菌肺炎的病死率高达51%～97%。在抗生素治疗下，病死率已有明显下降，但由于肺炎杆菌耐药率较高，病死率为20%～30%，仍超过肺炎链球菌肺炎。对肺炎杆菌有抗菌活性的药物较多，包括第一至四代头孢菌素、广谱青霉素、氨基糖苷类抗生素、氟喹诺酮类、碳青霉烯类和单环β内酰胺类等。氯霉素和四环素有抗菌作用，但耐药株多，临床应用甚少。高效、低毒、价廉是考虑选择抗菌药物的最重要因素。随着临床可选药物品种的扩大和多重耐药菌株的不断增加，合理的选择应根据药物敏感试验。在取得药物敏感试验结果前，或未开展药物敏感试验的单位，或受试的几种抗菌药物均显示耐药时，经验性用药便是制订抗感染方案的惟一选择。经验性用药要强调结合以往本地区、本单位甚至本部门的细菌耐药性监测结果进行选药。通常建议第二、三或四代头孢菌素或联合氨基糖苷类药物，如有药敏结果也可单用头孢菌素。常用方法：头孢噻肟2g静脉滴注，每8小时1次或头孢曲松2g静脉滴注，1次/d。也可用氨曲南、第二代头孢菌素如头孢呋辛。在抗生素使用频度较低、耐药不严重的地区，特别对病情较轻的社区感染，可采用第一代头孢菌素如头孢唑林、头孢拉定，剂量为4～6g/d，分2～4次静脉滴注。青霉素类中氨苄西林耐药率已很高，但新一代的广谱青霉素如哌拉西林对肺炎杆菌肺炎有较好的治疗效果。氨基糖苷类可选庆大霉素，但耐药菌株较多。现常用阿米卡星，常用量为0.4～0.6g/d，分1～2次静脉滴注。由于氨基糖苷类不易穿透支气管黏膜和痰液，抗生素在支气管分泌物中的浓度仅为血浓度的5%～40%，且痰液的酸性环境会明显降低抗生素的抗菌活性，故氨基糖苷类的临床疗效往往逊于体外药物敏感试验。因此，对肺部感染特别是重症感染，氨基糖苷类宜与β内酰胺类合用而不主张单独使用。氟喹诺酮类如环丙沙星、左氧氟沙星等，头霉素如头孢西丁、头孢美唑，β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂的复合剂如舒他西林(氨苄西林/舒巴坦)、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/克拉维酸等，对肺炎杆菌包括不少耐药菌株，也具有良好抗菌活性，值得选用。部分地区尤其在医院内肺炎中出现肺炎杆菌产超广谱β内酰胺酶(ESBL)菌株检出率明显上升，不少ICU感染菌株中ESBL占肺炎杆菌的20%～30%。对这类菌株引起的感染，首选碳青霉烯类药物如亚胺培南、美罗培南等，用药方法：亚胺培南0.5g静脉滴注，每8小时1次，或1g静脉滴注，每12小时1次。头孢哌酮/舒巴坦对肺炎杆菌ESBL菌株也有较好的抗菌活性。肺炎杆菌肺炎的抗感染疗程一般为10～14天，病变广泛特别是出现多发性小脓肿时，则至少3周。支持治疗包括保持气道通畅，给氧，纠正水、电解质和酸碱失衡，补充营养等，在肺炎杆菌肺炎的治疗中也不能忽视。预防1.严格执行消毒与隔离制度这主要是针对医务人员及院内环境、器械而言，接触病人前后严格洗手、戴手套操作，定期环境及室内消毒通风，按照要求定期清洗、消毒呼吸治疗装置，定期更换机械通气及雾化器管路等，采取一整套严格的院内感染监测和预防计划。据报道，采取这一计划的医院与未采取的医院比较，院内感染率低20%。2.胃肠道去污治疗这是欧洲常用的一种预防措施，主要是针对院内感染的易感人群，目的是去除胃肠内的菌落寄殖与生长。方法有全胃肠去污和选择性胃肠去污法，常用的为后者，它通过鼻饲或口服胃肠不吸收的多粘菌素B、妥布霉素(庆大霉素或新霉素等)及二性霉素B，连用5天，并每天系统应用头孢菌素，从口咽部及胃肠道中去除需氧菌而不降低厌氧菌的数量，其预防作用在革兰阴性杆菌方面尤为明显，据作者统计有关文献，去污组几乎无继发性肺炎克雷白杆菌的肺炎与呼吸道感染(个别为耐药株感染)。3.保护胃部酸性屏障主要是在预防应激性溃疡时，应用硫糖铝(ulcerlmin)类药物，它既可以防止应激性溃疡出血，又因它具有吸附胃黏膜、改变胃黏液、增加胃腔中前列腺素E2(PGE2)含量、吸收胃蛋白酶的作用，并不改变胃内酸性环境，从而有效地起到了防止溃疡及防止感染的作用.而且据文献介绍，硫糖铝尚具有内在的杀菌活性，一系列研究表明应用抗酸剂组的肺炎发生率为23%～35%，而应用硫糖铝组肺炎的发生率为10%～19%。4.生物预防肺炎克雷白杆菌肺炎的生物预防方法尚处于实验阶段。Held等利用自肺炎克雷白杆菌荚膜多糖(CPS)诱导产生的IgM单克隆抗体(MAb)注射给实验动物以预防肺炎克雷白杆菌肺炎，与对照组比较，无论器官受累率、感染组织的细菌数量、肺内组织学改变等诸方面，预防组远优于对照组(P＜0.01)，但这种MAb尚无阻止肺炎克雷白杆菌进入肺内的作用，而是加速感染吸收，增强肺的排菌能力。另外尚有一些类似的实验报告，但成熟的疫苗及抗体尚未应用于临床，需进一步研究。肺炎克雷白杆菌肺炎危害人类已一个多世纪，随着科学的发展，检查及治疗手段的不断完善，人类对其了解的逐步深入，相信可以进一步降低它的发病率及病死率，取得更大的进步。