刘威医生的科普号

乳腺癌已经成为威胁中国女性健康的第一大恶性肿瘤，发病率呈逐年上升的趋势。中国乳腺癌发病率年增幅是世界平均水平的2倍，相较于美国乳腺癌患者的中位诊断年龄64岁，中国乳腺癌患者的中位诊断年龄为48~50岁，更为年轻，约有60%的患者在诊断时为绝经前状态［1］。据统计，中国绝经前女性早期乳腺癌患者中50%~60%为激素受体阳性，辅助内分泌治疗是降低这类患者复发风险的重要手段，如采用他莫昔芬治疗5~10年已经成为绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的标准内分泌治疗方式［2-5］。卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）已经应用于乳腺癌治疗数十年，早期辅助治疗研究证实，单独的OFS能够降低50岁以下乳腺癌患者的复发风险，改善生存情况［2］。2009年的一项关于促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRHa）在早期乳腺癌中的Meta分析结果显示，没有足够的证据证实GnRHa增加辅助化疗或他莫昔芬治疗的临床获益，从而OFS的治疗地位变得模糊起来［6］。因此，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会召集了国内乳腺癌治疗领域的临床专家，基于当时的循证医学数据，如TEXT和SOFT研究5年随访的结果［7-8］等，共同商讨制定了《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2016年版）》［9］。但新的循证医学数据，例如SOFT和TEXT 8年随访数据［10］、ASTRRA研究［11］和HOBOE-2［12］研究结果，都证实联合OFS的治疗方案能够为绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者带来获益，共识的修改和更新势在必行。因此中国抗癌协会乳腺癌专业委员会再次召集国内乳腺癌领域的临床专家，共同商讨修订了《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2018年版）》，该共识为进一步规范和优化OFS在早期绝经前乳腺癌患者中的临床应用提供了指导意见。1OFS的作用机制 绝经前女性下丘脑分泌促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH），与垂体细胞膜上相应受体结合，使垂体释放黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH），从而作用于卵巢并释放雌激素。雌激素能促进乳腺肿瘤的生长［13-14］。OFS是指通过手术或药物抑制卵巢产生雌激素。常用药物包括GnRHa。常见的GnRHa有戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林。GnRHa通过对垂体持续刺激，抑制垂体分泌LH和FSH，雌激素的分泌量随之下调，从而达到下调雌激素水平的目的［15-16］。2绝经状态判定 绝经一般是指月经永久性终止，提示卵巢合成的雌激素持续性减少。绝经状态的确定，对于内分泌治疗的选择至关重要。年龄和治疗导致的闭经时间、雌二醇（estradiol，E2）水平和FSH水平是判断绝经状态的指标。自然绝经和干预绝经的相关定义见表1。 《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017版）》［17］和《中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶临床应用共识（草案修正案）》［18］在绝经的定义方面存在一些差异，前者是根据国外的指南而制定的，后者则结合中国女性实际绝经的中位年龄和临床实践的可操作性而制定的。指南和共识均指出，双侧卵巢切除术后的患者均为绝经后患者；正在接受LHRH拮抗剂/激动剂的患者月经状况无法判断；化疗前未绝经者，化疗所致的闭经也不能判断其为绝经后状态。 化疗或内分泌治疗后闭经的患者需反复测定FSH和E2水平，确认其为绝经后状态时方能应用芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）。绝经前患者使用AI存在两个方面的问题：AI相关的绝经前雌激素水平较高可以使AI疗效降低、失效甚至可能增加乳腺癌的复发风险；AI的促排卵作用可以引起非预期怀孕。有文献报道，化疗停经患者的绝经判定可能需要8个月的等待时间［7］，年龄小于45岁的亚洲女性的等待时间长达2年［11］。3绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌OFS临床应用的专家观点3.1OFS方式和选择 OFS方式主要包括双侧卵巢手术去势、卵巢放疗去势和药物去势。手术去势包括传统手术切除术和腹腔镜手术切除术，为有创性并且不可逆。卵巢切除术虽然可使血清E2浓度迅速降低，但患者也永久性失去卵巢［16］。卵巢放疗相关研究显示，20%~30%的患者经放疗后不能成功达到卵巢去势的效果，且整体诱导雌激素下降的水平显著差于卵巢切除术，因而临床使用受到了限制［16］。 去势药物GnRHa能够抑制血清中雌激素水平，其抑制程度与手术去势相似。在激素受体阳性的转移性乳腺癌患者中开展的Intergroup研究显示，戈舍瑞林对乳腺癌治疗的客观有效率与手术去势相当，且使用戈舍瑞林患者安全性和耐受性良好［19］。在辅助治疗的ZEBRA研究中，接受2年的戈舍瑞林辅助治疗后，77%的患者在3年内恢复卵巢功能，而接受CMF方案化疗的患者3年内仅有23%的患者卵巢恢复正常功能［20］，因此使用GnRHa是绝经前乳腺癌患者一种理想的OFS方法，2016年的美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）关于OFS的指南更新也推荐使用GnRHa药物去势为OFS疗法的首选［21］。专家观点：GnRHa能够迅速降低女性血清雌激素水平，达到绝经后状态，停药后这一作用可逆。因此建议将GnRHa药物去势作为绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者OFS的首选。3.2OFS的获益人群 ZEBRA研究观察2年戈舍瑞林对比CMF化疗方案治疗绝经前早期乳腺癌的疗效，结果显示，对于激素受体阳性的患者，两组治疗方案的无病生存率和总生存率差异无统计学意义（P＞0.05），且戈舍瑞林组相比CMF方案化疗有较好的耐受性［20，22］。2007年，GnRHa在乳腺癌辅助治疗的Meta分析进一步确认，在激素受体阳性患者中戈舍瑞林单药与化疗的临床获益相似［5］。在ZIPP研究中，在标准放化疗后，患者随机分配到观察组、2年他莫昔芬组、2年戈舍瑞林组和2年他莫昔芬联合戈舍瑞林组。研究对比了含戈舍瑞林方案和不含戈舍瑞林方案的患者获益，在不加他莫昔芬的基础上，戈舍瑞林能够显著获益；而在他莫昔芬基础上，戈舍瑞林获益不显著［23］。该研究的局限性在于辅助内分泌治疗的时间只有2年，相比于标准5年的内分泌治疗时长来说，不符合当前的临床实践。另外一项E-3193研究，纳入了肿瘤小于3 cm且淋巴结阴性未接受辅助化疗的绝经前激素受体阳性的患者，接受5年他莫昔芬单药对比5年OFS联合他莫昔芬的研究。5年的无病生存率（87.9%vs89.7%，P=0.62）和总生存率（95.2%vs97.6%，P=0.67）差异无统计学意义，但是该研究因入组慢而提前终止，分析未达到研究假设的统计学效能［24］。 2014年的SOFT研究报道，5年随访结果显示，OFS联合他莫昔芬对比他莫昔芬单药在总人群中没有显著获益。但在接受化疗的亚组中，他莫昔芬单药组、OFS联合他莫昔芬组与OFS联合AI组的5年无乳腺癌生存率分别为78.0%、82.5%和85.7%，绝对获益率分别为4.5%和7.7%，乳腺癌发生风险分别降低了22%（HR=0.78，95%CI：0.60~1.02）和35%（HR=0.65，95%CI：0.49~0.87）；在年龄<35岁的年轻患者中，他莫昔芬单药组、OFS联合他莫昔芬组与OFS联合AI组的5年无乳腺癌生存率分别为67.7%、78.9%和83.4%，5年无乳腺癌生存绝对获益率分别为11.2%和15.7%；在未化疗的亚组中，3个治疗组的无乳腺癌生存率都在95%以上［7］。2018年N Engl J Med发表的SOFT 8年随访结果则进一步显示了整体人群获益，OFS联合他莫昔芬较他莫昔芬单药显著提高无病生存率（83.2%vs78.9%，HR=0.76，95%CI：0.62~0.93，P=0.009）及总生存率（93.3%vs91.5%，HR=0.67，95%CI：0.48~0.92）。OFS联合AI相较于他莫昔芬单药在整体人群中显著提高无病生存率（85.9%vs78.9%，HR=0.65，95%CI：0.53~0.81）。未化疗亚组和化疗亚组患者的无疾病生存率趋势未见异质性。化疗亚组OFS联合他莫昔芬相较于他莫昔芬单药随访8年的无病生存率分别为76.7%和71.4%，绝对获益率为5.3%；未化疗亚组，8年的无病生存率分别为90.6%和87.4%，绝对获益率为3.2%。在小于35岁的人群中，OFS联合他莫昔芬相较于他莫昔芬单药随访8年的无病生存率分别为73%和64.3%，绝对获益率为8.7%。在亚组分析中显示，人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）状态并不影响OFS的疗效［10］。 2017年St. Gallen共识指出，考虑使用OFS的因素包括：年龄小于等于35岁、接受辅助化疗后仍为绝经前激素水平、淋巴结转移数大于等于4个［25］。2016年ASCO更新的OFS治疗指南指出，较高危患者应当接受含OFS的内分泌治疗，低危患者则不需要使用含OFS的内分泌治疗；临床分期为Ⅱ或Ⅲ期应接受辅助化疗的患者，推荐接受含OFS的内分泌治疗；临床分期为Ⅰ或Ⅱ期考虑使用化疗的较高危患者，应考虑使用含OFS的内分泌治疗［21］。截止本共识发稿之日，St. Gallen共识和ASCO指南尚未基于SOFT和SOFT＆TEXT研究的最新结果进行更新。专家观点：中高危绝经前激素受体阳性乳腺癌推荐接受OFS的内分泌治疗；低危患者推荐他莫昔芬单药治疗。建议采用如下临床路径以选择辅助内分泌治疗方案（图1，表2）。图 1绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助内分泌治疗临床路径*：低危患者推荐他莫昔芬单药治疗。对存在他莫昔芬禁忌证的任何风险级别患者，推荐OFS+AI治疗3.3OFS联合方案的选择 在绝经后辅助内分泌治疗中，初始5年的AI治疗相比他莫昔芬显著降低了患者的复发风险［26］。ABCSG-12评估了戈舍瑞林联合他莫昔芬对比戈舍瑞林联合阿那曲唑的疗效。2011年中位随访62个月的结果显示，戈舍瑞林联合AI组与戈舍瑞林联合他莫昔芬组在无病生存率方面差异无统计学意义（P＞0.05）；而在总生存率方面，戈舍瑞林联合AI甚至较差［27］。是否辅助5年的OFS联合AI使绝经前激素受体阳性乳腺癌患者治疗获益，这在SOFT和TEXT研究中得到进一步评估。2014年发布的两项研究的结果显示，OFS联合AI治疗组及OFS联合他莫昔芬治疗组，在SOFT研究中，5年无病生存率分别为91.1%和87.3%，绝对获益率为3.8%（HR=0.72，P＜0.001）；在TEXT研究中，5年无病生存率分别为92.8%和88.8%，绝对获益率为4%（HR=0.66，P＜0.001），在接受化疗患者中，远处复发率降低了2.6%（TEXT）和3.4%（SOFT）［8］。2018年N Engl J Med发表的最新SOFT和TEXT研究的9年随访结果再次证实，OFS联合AI显著提高了总体人群疾病的预后。与OFS联合他莫昔芬相比，OFS联合AI显示出无病生存持续的改善，8年无病生存情况率分别为82.8%和86.8%（HR=0.77，95%CI：0.67~0.90，P=0.0006），绝对获益为4%。并减少远处复发，8年无远处复发率分别为89.7%和91.8%（HR=0.80，95%CI：0.65~0.96），绝对获益为2.1%；HER2阴性患者（占总人群的86%）中，OFS联合AI改善所有亚组的疾病预后；对于HER2阴性且风险高需接受化疗的患者，OFS联合AI获得了显著的临床获益，在TEXT和SOFT研究中，无病生存绝对获益率分别为6.9%和9.2%，无远处复发间期绝对获益分别为5%和7%［10］。基于SOFT和TEXT研究的STEPP分析，纳入绝经前激素受体阳性、HER2阴性的患者，通过综合复发风险评分评估5年无乳腺癌间期的绝对获益，结果显示OFS联合AI相较于他莫昔芬单药在高危复发风险患者中5年BCFI的绝对获益率为10%~15%；中危复发风险患者5年BCFI的绝对获益率至少为5%；而非常低危的患者5年BCFI的绝对获益有限［28］。2018年ASCO大会上公布了基于SOFT和TEXT研究8年随访的STEPP分析，评估8年无远处复发率的绝对获益，结果显示，OFS联合AI相较于OFS联合他莫昔芬或单药他莫昔芬在高危复发风险患者中，8年无远处复发率绝对获益率为10%~15%；在中危复发风险患者中，8年无远处复发绝对获益率为4%~5%；在低危复发风险患者中，他莫昔芬单药治疗基础上强化内分泌治疗的获益较少，因为大于97%的患者在治疗第8年时仍未出现远处复发［29］。2018年欧洲临床肿瘤协会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会上公布了HOBOE-2研究的结果，HOBOE-2研究是一项Ⅲ期平行对照研究，纳入了1 065例患者，随机分为3个治疗组，分别为他莫昔芬联合曲普瑞林（他莫昔芬+OFS）、来曲唑联合曲普瑞林（AI+OFS）以及唑来膦酸联合来曲唑和曲普瑞林（唑来膦酸+AI+OFS），患者中位年龄45岁，中位随访65个月。结果显示，绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌患者接受5年唑来膦酸联合AI和OFS、5年AI联合OFS和5年他莫昔芬联合OFS的5年无病生存率分别为93.3%、93.2%和85.4%，5年OFS联合AI相较于5年OFS联合他莫昔芬的无病生存率绝对获益为7.8%（HR=0.72，95%CI：0.48~1.07，P=0.06）；在此基础上联合唑来膦酸相较于5年OFS联合他莫昔芬显著改善了无病生存情况，减少了48%的疾病发生风险，绝对获益率为7.9%（HR=0.52，95%CI：0.34~0.80，P=0.003）［12］。 OFS联合AI的不良事件发生率与AI在绝经后激素受体阳性乳腺癌相似。AI联合OFS组多见骨质疏松、骨折和阴道干燥等；他莫昔芬联合OFS组多见血栓症状、潮热和夜汗；两组患者的依从性良好，3、4级不良事件发生率相似（32%和31%）；AI联合OFS组早期停止规定的口服内分泌治疗的患者更多（1年：14%vs6%；4年：25%vs19%）；曲普瑞林停药率差异无统计学意义（4年：18%vs19%）［10］。专家观点：对绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌中危和高危患者，或STEPP分析的较高风险患者推荐OFS联合AI治疗，OFS联合他莫昔芬治疗也是合理的选择。对存在他莫昔芬禁忌证的任何风险级别患者，推荐OFS联合AI治疗。3.4GnRHa用药时机 对于接受化疗的早期绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者，使用GnRHa的起始时间（同步化疗还是等化疗结束且确认绝经前状态后序贯使用）一直存在较多的争议。2018年美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上发表的一项韩国的ASTRRA研究，纳入了雌激素受体阳性、年龄小于45岁、既往接受过（新）辅助化疗且未绝经或后续恢复卵巢功能的早期乳腺癌患者，评估他莫昔芬（5年）+OFS（2年）对比他莫昔芬（5年）的疗效。该项研究在最后一次化疗后3个月内进行卵巢功能基线评估，且每6个月进行一次卵巢功能评估，持续2年，当评估为绝经前患者时进行随机。对化疗诱导闭经的患者先给予口服他莫昔芬。结果显示，OFS联合他莫昔芬组和他莫昔芬单药组5年无病生存率分别为91.1%和87.5%（HR=0.686，95%CI：0.483~0.972，P=0.033）［11］。在TEXT研究中，计划接受化疗的患者接受OFS同步化疗的治疗方案。结果显示，OFS联合AI和OFS联合他莫昔芬的5年无病生存率分别为89.8%和84.6%，8年无病生存率分别为86.8%和82.8%［8，10］。SOFT研究入组的患者如接受化疗，则在末次化疗后8个月内确认绝经前状态后再接受OFS。结果显示，OFS联合AI和OFS联合他莫昔芬的5年无病生存率分别为84.3%和80.6%，8年无病生存率分别为85.9%和83.2%［7，10］。TEXT和SOFT两组患者接受内分泌治疗的依从性相当。另外，PROMISE研究入组的绝经前患者接受化疗同步GnRHa治疗对比化疗，其中80%的患者为激素受体阳性。生存结果显示，两组患者5年无病生存率分别为80.5%和83.7%（HR=1.17，95%CI：0.72~1.92，P=0.52）［30］。一项在绝经前早期乳腺癌患者化疗期间短期运用GnRHa进行OFS的Meta分析，GnRHa组与对照组的5年无病生存率差异无统计学意义（85.1%vs87.6%，HR=1.17，95%CI：0.62~2.20），5年总生存率差异也无统计学意义（96.6%vs95.6%，HR=0.79，95%CI：0.24~2.59）［31］。 在SOFT和ASTRRA研究中，化疗后确认绝经前状态后再使用GnRHa，避免了部分因化疗导致卵巢永久性损伤患者使用GnRHa的必要性。在ASTRRA研究中观察时间甚至长达2年，95.1%的患者在化疗结束2年后恢复卵巢功能。过长的等待将会造成部分患者丧失接受OFS和AI治疗的机会［7，11］。专家观点：根据激素受体阳性乳腺癌化疗前的卵巢功能状态，决定辅助内分泌治疗方案；GnRHa可以在化疗结束后直接序贯使用；GnRHa同步化疗不影响患者的生存获益；已接受化疗的患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用GnRHa。3.5GnRHa最佳疗程 关于GnRHa在绝经前乳腺癌治疗中的最佳疗程，目前尚无明确定论。既往关于GnRHa用于绝经前乳腺癌辅助治疗的重要临床研究采用了2、3或5年的OFS疗程，如ZIPP研究中GnRHa的疗程为2年，ABCSG-12研究中GnRHa的疗程为3年，SOFT和TEXT研究中GnRHa的疗程则为5年。上述疗程均证实了GnRHa良好的安全性和耐受性［7-8，10，23，27］。SOFT研究显示，GnRHa联合他莫昔芬组的5年无病生存率、无乳腺癌生存率和总生存率分别达86.6%、88.4%和96.7%［7］，8年无病生存率、无乳腺癌生存率和总生存率分别达83.2%、89.4%和93.3%［10］。ASTRRA研究中接受他莫昔芬5年联合OFS 2年对比他莫昔芬5年，两组的5年无病生存率分别是91.1%和87.5%（HR=0.686，95%CI：0.483~0.972，P=0.033），OFS联合他莫昔芬组的绝对获益率为3.6%；两组的5年总生存率分别为99.4%和97.8%（HR=0.31，95%CI：0.102~0.941，P=0.029）［11］。HOBOE-2研究的结果显示，5年唑来膦酸联合AI和OFS、5年AI联合OFS以及5年他莫昔芬联合OFS的5年无病生存率分别为93.3%、93.2%和85.4%［12］。由于没有GnRHa不同治疗疗程的对比研究，基于内分泌治疗延长治疗的理念及SOFT/TEXT试验的长期随访结果，建议辅助GnRHa治疗的疗程为5年。 2015年《ESMO原发性乳腺癌诊断、治疗和随访临床实践指南》［32］和《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017版）》［17］推荐的GnRHa疗程为2~5年。2017年St. Gallen专家共识［25］、2016年ASCO关于OFS的指南更新［21］以及2017年BCY3指南［33］推荐的疗程为5年。专家观点：建议GnRHa辅助内分泌治疗的疗程为5年，短于5年但超过2年的应用也有获益。3.6GnRHa辅助治疗的安全管理 在SOFT/TEXT研究中，中位随访68个月时，仅13.7%的患者在早期停止了治疗，其中OFS联合AI组的停药率为16.1%，而OFS联合他莫昔芬组的停药率为11.2%［8］。中位随访9年时，15%的患者早期停止所有研究方案规定的治疗，OFS联合AI组早期停止规定的口服内分泌治疗的患者更多（1年：14%vs6%；4年：24%vs19%）；曲普瑞林停药率无差异（4年：18%vs19%）［10］。GnRHa联合AI或GnRHa联合他莫昔芬的主要不良事件与AI及他莫昔芬在绝经后乳腺癌患者的不良事件相似。两种含GnRHa的辅助内分泌治疗方案的3~4度不良事件发生率相当，但相比他莫昔芬单药明显增加。AI联合OFS组多见骨质疏松、骨折和阴道干燥等不良事件；他莫昔芬联合OFS组多见血栓症状、潮热和盗汗［8］。总之，这两种方案不会严重影响大部分患者的生活质量，但是部分患者确实因不良事件影响治疗的依从性，从而影响患者的生存获益。针对性的治疗能够有效地缓解不良事件的症状，改善患者的生活质量，提高治疗的依从性，从而降低乳腺癌的复发风险［34-35］。专家观点：与患者充分沟通可能的不良事件，选用合适的药物去势治疗方案。合理的安全管理能够有效缓解不良事件症状，增加患者治疗的依从性（表3）。3.7雌激素水平检测 计划进行辅助内分泌治疗的绝经前患者，如进行OFS治疗，可能发生化疗诱导的月经状态改变，造成后续内分泌治疗方案的选择困难。但对于年轻患者而言，化疗导致的闭经大多为可逆的。一项595例的观察性研究显示，小于35岁的患者因化疗导致的闭经在化疗后6个月内恢复月经的比率为85%，35~40岁的患者因化疗导致的闭经在化疗后6个月内恢复月经的比率为61%［36］。一项针对45岁以下的中国乳腺癌患者的研究，91.1%的患者因化疗导致闭经，66.7%的患者化疗后能够恢复月经［37］。ASTRRA研究纳入年龄小于45岁的患者，发现81.4%的患者在化疗结束1年后恢复卵巢功能，95.1%的患者在化疗结束2年后恢复卵巢功能［11］。如果在化疗后对激素水平进行反复检测，以判定是否处于绝经前状态，进而决定是否进行OFS治疗既不可靠又延误后续治疗。另外，较低的雌激素水平需要精确度和灵敏度均较高的设备，尽管精准的雌激素水平检测值得进一步研究，但是广泛地检测雌激素仍然无法大范围使用［38］。CBCSG008研究开展了性激素三项的全国多中心临床调查研究［39］，发现国内医疗机构由于使用了多种不同的检测仪器和多种试剂盒，各自的参考范围亦不相同，且目前尚无公认的以及没有权威的中国女性不同绝经状态的激素正常值，因此本共识不推荐在使用药物去势期间仅根据所检测的激素水平来做治疗的决定。此外，雌激素水平随自然周期波动，在OFS治疗的基础上联用其他内分泌治疗药物也会影响雌激素水平，激素水平的检测结果无法直接代表患者的卵巢功能状态［40］。另外，患者和医师应当在接受药物去势期间警惕某些可能提示卵巢功能恢复的生理变化，如月经恢复和（或）更年期症状的周期性波动。因此，在化疗开始前判断患者的卵巢功能状态更为合理［27］。专家观点：对于接受药物去势的患者，不推荐在药物去势治疗过程中监测雌激素水平和根据检测报告来决定是否继续药物去势，但必须警惕某些可能提示卵巢功能恢复的生理变化，如月经恢复和（或）更年期症状的周期性波动。

尽管保留乳房治疗（BCT）在乳腺导管原位癌（DCIS）中应用广泛，但目前还没有对最佳的无瘤切缘宽度形成共识。资料显示，大约每3例行BCT的DCIS患者中就有1例需要再次手术。针对上述问题，肿瘤外科学会（SSO）、美国放射肿瘤学会（ASTRO）和美国临床肿瘤学会（ASCO）通过一项涵盖20项研究的系统评价（纳入7883例患者）和其他已发表数据，制定了新版DCIS保留乳房手术＋全乳放射切缘共识指南，并于2016年8月15日在线发表在肿瘤外科学会《肿瘤外科学年刊》、美国放射肿瘤学会《实用放射肿瘤学》、美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》上，现将该指南摘译如下。 一、阳性切缘 问题：切缘阳性是否增加同侧乳腺肿瘤复发（IBTR）率？全乳放射治疗（WBRT）会降低这种风险吗？ 推荐：阳性切缘定义为切缘被墨汁染色。切缘阳性会显著增加IBTR风险，这种风险的增加不能被WBRT抵消。 推荐强度：强。 证据强度：强（随机对照试验荟萃分析；观察性研究荟萃分析；单个随机对照研究）。 对于阳性切缘，一致认为其预示着潜在的切除不完全和IBTR风险增加。早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）对随机DCIS试验的荟萃分析显示，即使接受WBRT，切缘阳性的患者IBTR风险依然为阴性切缘患者的两倍（10年IBTR24%比12%），而且近50%为浸润性复发。对NSABPB-17试验亚组的病理回顾分析，进一步阐明了切缘状态和WBRT的关系：单独包块切除术后，阳性切缘患者的年度复发率为8.1%，阴性切缘患者为3.3%；加用WBRT后，阳性切缘患者年度复发率降至2.7%，阴性切缘患者降至1.2%。对欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）10853试验长期随访结果的多因素分析也证实阳性切缘与IBTR密切相关。Marinovich等应用贝叶斯分析发现：校正随访因素后，阴性切缘的患者发生IBTR的可能性明显减小（OR=0.45，95%CI：0.30～0.62），而结合阳性切缘和相近切缘数据的频率分析也观察到相似结果（OR=0.53，95%CI：0.45～0.62，P＜0.001），上述结果不随中位就诊年限、DCIS分级、WBRT、内分泌治疗等因素而改变。 二、阴性切缘 问题：接受WBRT的患者，何种切缘宽度最大程度降低IBTR发生率？ 推荐：（1）接受WBRT的患者，与更窄的阴性切缘相比，至少2mm的切缘可减低IBTR风险。 推荐强度：中。 证据强度：中（观察性研究荟萃分析）。 推荐：（2）是否需常规增加切缘宽度至2mm以上尚无证据支持。 推荐强度：强； 证据强度：强（观察性研究荟萃分析）。 针对7883例患者（中位随访6.5年），Marinovich等应用频率荟萃分析对特殊切缘（2mm、3或5mm、10mm）和阴性切缘（0mm或1mm）进行了对比。发现与0mm或1mm切缘相比，2mm及以上组IBTR率都明显降低；配对比较显示2mm、3mm或5mm、10mm三组切缘之间的IBTR率差异无统计学意义（P均＞0.40）。荟萃分析显示，0mm或1mm切缘的OR值比2mm以上组切缘高。而2～10mm各组切缘宽度之间IBTR的相对危险度（ROR）为0.99（95%CI：0.61～1.64），差异无统计学意义。 选择2mm而非0mm或1mm作为最佳切缘，是因为频率分析发现：对比0或1mm，2mm切缘的IBTR显著降低（OR=0.51，95%CI：0.31～0.85，P=0.01）；同时，贝叶斯分析也有不充分的证据证明：2mm切缘的IBTR比更窄的切缘低（ROR=0.72，95%CI：0.47～1.08）。 虽然专家组认为2mm为最佳切缘，但临床中若出现切缘宽度＜2mm的情况，应谨慎评估是否需要重新扩大切除。需要考虑的因素包括肿瘤复发（IBTR）危险性（术后X线钙化灶残留，病灶与切缘的接近程度，切缘离皮肤、胸肌筋膜、剩余乳腺组织哪个更近）、二次手术对美容方面的影响以及患者的预期寿命。切缘＜2mm可谨慎选择再次切除，这一结论来自于两项研究：NSABPDCIS试验和vanZee等的研究。单纯要求切缘无墨汁染色的NSABPDCIS试验报告了很高的长期局部控制率；而后者研究发现在肿瘤复发方面，2mm和更宽的切缘之间没有区别。 三、单纯手术切除 问题：增加切缘宽度的单纯手术切除与BCT联合WBRT比较，疗效是否一致？ 推荐：与手术切除联合WBRT比较，无论切缘宽度如何，单纯手术切除的IBTR发生率都更高，即使是低危患者。 推荐强度：强。 证据强度：强（随机对照试验荟萃分析；单个随机对照研究）。 问题：单纯手术切除理想切除宽度是多少？ 推荐：单纯手术切除的理想切缘目前还不明确，但至少2mm。有一些证据表明＞2mm的切缘IBTR率更低。 推荐强度：中。 证据强度：中（观察性研究荟萃分析；前瞻性单臂研究；回顾性研究）。 EBCTCG的DCIS荟萃分析显示，单纯手术切除患者的10年IBTR率比手术切除加WBRT患者高，阴性切缘（26.0%比12.0%，P＜0.00001）和阳性切缘（48.3%比24.2%；P=0.00004）均如此。WBRT对于接受局部切除术或区段切除术的患者也有相同好处。美国肿瘤放射治疗研究组（RTOG）9804试验中，患者均为乳腺摄片发现的小的低到中等级别的DCIS，且均接受了切缘≥3mm的手术治疗，随后随机分组加或不加用WBRT，结果单纯手术组和联合放射治疗组的7年IBTR率分别是6.7%、0.9%（P=0.0003）。美国东部肿瘤协作组（ECOG）的前瞻性、多中心试验E5194中，低危险度DCIS患者接受了单纯手术切除治疗（切缘≥3mm），随访12年发现肿瘤直径≤25mm的非高级别DCIS的复发率为14.4%，肿瘤直径≤1cm的高级别DCIS的复发率为24.6%。然而，切缘＜5mm、5～9mm或者≥10mm各组之间的IBTR率差异无统计学意义（P=0.85）。在一项前瞻性研究中，患者为乳房摄片发现的＜25mm的DCIS，尽管手术切缘均≤10mm，其10年IBTR率依然达到了15.6%。vanZee等的研究中，1266例患者均接受单纯手术切除，切缘＞10mm的患者10年IBTR率为16%，切缘2.1～10mm的患者10年IBTR率增加到23%，切缘0～2mm的患者为27%，阳性切缘患者为41%。经过多因素调整后，切缘宽度是一个更显著的IBTR预测指标。专家组认为，总的来说，上述研究的证据不统一，对于联合放射治疗的患者，无法确定一个大于2mm的宽度作为标准切缘。 四、内分泌治疗 问题：内分泌治疗对IBRT有何种作用？内分泌治疗获益和无瘤切缘宽度是否有关？ 推荐：内分泌治疗降低IBRT发生率，但没有证据表明切缘宽度和内分泌治疗有关。 推荐强度：弱。 证据等级：弱（随机对照研究）。 他莫昔芬能降低IBTR率，还能减少对侧乳腺癌发生率，但其绝对价值相对较小。NSABPB-24研究中，25%的患者切缘阳性或者切缘未知，所有患者均接受了肿块切除术和WBRT，并随机分组接受他莫昔芬或安慰剂治疗。安慰剂组中，切缘阳性患者15年IBTR率为17.4%，切缘阴性患者为7.4%。他莫昔芬组，切缘阳性患者15年IBTR率为11.5%，切缘阴性患者为7.5%，可见他莫昔芬可以降低切缘阳性患者的复发率，而对切缘阴性患者作用甚微。因此，专家组认为，虽然他莫昔芬可以降低阳性切缘患者的复发率，但是没有证据表明阴性切缘宽度与内分泌治疗有关。 五、患者特征和肿瘤特性 问题：局部复发风险高的DCIS患者，例如伴有粉刺样坏死、高级别、体积大、年轻、ER阴性或多基因检测高风险，是否考虑扩大切缘宽度至2mm以上？ 推荐：不论接受或不接受WBRT，IBTR风险都与多种因素有关，但是没有证据表明这些因素会影响切缘宽度。 推荐强度：弱。 证据等级：弱（专家意见）。 患者年龄较小一致被认为与IBTR风险有关，肿瘤特性如组织学类型、粉刺样坏死、核分级、肿瘤大小等也影响着患者的IBTR风险。最近，不良基因谱评分也被认为与IBTR有关。但是，还没有数据显示选择切缘宽度需要考虑这些因素，这一领域也为下一步的研究提供了方向。 六、放射治疗技术 问题：切缘宽度是否影响放射治疗技术的选择？ 推荐：WBRT照射技术、分割和剂量等的选择不能依赖无瘤切缘宽度。没有充足的研究证据表明适当的切缘宽度适合部分乳腺加速放射治疗（APBI）。 推荐强度：弱。 证据等级：弱（回顾性研究；专家意见）。 在5项随机前瞻性研究中，患者的DCIS均接受了手术切除，绝大多数患者接受了常规分割、没有推量的WBRT。仅有1项研究在标准WBRT之外设置了大分割放射治疗选项；3个研究中有10%的患者接受了推量照射。没有随机试验依据切缘状态来改变放射治疗技术，也没有试验应用调强放射治疗（IMRT）和部分乳腺加速放射治疗（APBI）技术。 虽然在浸润性乳腺癌患者中，推荐瘤床推量照射以降低复发率，但对于DICS，还没有来自于随机试验的直接证据支持瘤床的推量照射。 ASTRO指南涉及到了BCT的放射治疗技术问题。虽然主要是针对浸润性癌，但ASTRO关于大分割放射治疗的指南表明还没有充分的证据支持或者反对DCIS患者应用该技术。对于部分乳腺APBI技术，ASTRO指南将DCIS置于“谨慎应用”范畴，因为虽然有回顾性的群组研究，但缺乏来自随机试验的证据。 因此，没有证据表明，单独的切缘宽度能够决定放射治疗技术、分割、剂量的选择。 七、伴有浸润成分的DCIS 问题：如何考虑伴微浸润DCIS的切缘宽度？ 推荐：伴微浸润DCIS定义为浸润最大直径不超过1mm。伴微浸润DCIS切缘宽度按照DCIS相关推荐处理。 推荐强度：弱。 证据等级：弱（专家意见）。 关于DCIS和浸润成分有两个诊断：DCIS伴微浸润和DCIS相关性浸润癌，在DCIS切缘指南和浸润癌切缘指南中有部分重叠。AJCC将DCIS伴微浸润定义为肿瘤细胞超出基底膜但膜外肿瘤组织最大径不超过1mm，小型回顾性研究表明其IBTR率与单纯DCIS相似。目前DCIS伴微浸润缺乏专门的切缘数据，但考虑到其主要成分为DCIS，其疗效也更贴近DCIS而非浸润性癌，专家组认为其切缘宽度应该与DCIS一致。 相反，DCIS相关性浸润癌的切缘宽度，不管浸润程度如何，专家组认为其更适用于浸润癌切缘指南，因为其自然病程和疗效都与浸润性癌更相似，即使最近的切缘是DCIS成分。大多数浸润癌患者需要接受系统治疗，这对单纯DCIS而言并不常见。指南特别指出，广泛的导管内成分预示着潜在的DCIS残留可能，术后乳腺X线摄片、有无多发近瘤切缘、年龄等因素可以用来帮助决定是否进行再次切除。这些观点与专家组之前讨论的单纯DCIS切缘＜2mm时再次切除术的选择是一致的。转自中华乳腺病杂志

一、概况 1、乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年增长，且发病年龄有年轻化趋势。我国女性乳腺癌发病率为42.6/10万，居女性癌症发病的第1位；死亡率为5.7/10万，居女性癌症死亡的第6位。2015年中国女性乳腺癌预测发病率城市为53.87/10万，农村为40.14/10万。 2、乳腺癌是一种全身心性疾病，因而提倡个体化综合治疗。手术治疗仍是乳腺癌综合治疗的重要组成部分，放疗、新辅助化疗、内分泌治疗、靶向治疗也在乳腺癌综合治疗中占有重要地位。由于乳腺癌早期发现率的不断提高，保乳手术比率逐年增长。 乳腺癌的现代综合治疗可以降低乳腺癌（局部）复发并延长无病生存时间及总生存时间，降低死亡率。乳腺癌改良根治手术后的乳房缺损与保乳术后的乳房畸形均需要整形外科进行再造和修复，且已成为乳腺癌完整治疗方案中不可或缺的一个重要组成部分。 3、乳房再造不仅有外观上的改变，更可以减少乳腺癌患者乳房缺失的痛苦，提高术后患者的生活质量及心理满意度。术后随着时间推移，乳房再造患者的满意度、幸福感、性健康程度逐渐提高。乳房再造已经越来越受到全社会的广泛重视，国内患者对乳房再造的需求不断增长。 4、我国目前缺乏大规模乳房再造的临床统计资料。国内发表的相关论文显示，我国乳房再造的数量逐年增加，再造的方法也越来越完善，乳房再造的理念和意识被越来越多的肿瘤外科医生所认识和接受。 二、乳房再造的安全性 1、乳腺癌术后行乳房再造的肿瘤学安全性是肯定的，乳房再造不影响肿瘤的演变，不增加复发转移的风险。大量研究表明，肿瘤是否局部复发或转移，与疾病的分期、术后是否辅助放疗等因素有关，与是否行乳房再造、再造的时机及再造方式无关。 2、即刻乳房再造在肿瘤学的安全性也已被证实，即刻乳房再造患者在肿瘤局部复发率，与单纯乳腺癌根治术患者比较无差别。患者局部复发、远处转移、无复发生存率与未行乳房再造患者相比无明显差异。 3、乳房再造不影响乳腺癌患者术后的生存率和生存时间。 4、乳房再造对外科手术或肿瘤复发、转移的检出没有影响。尽管某些再造手术方式（如假体再造乳房）会对一些影像学检查造成一定影响，但乳房再造并不会推迟对肿瘤复发的检出。 三、乳房再造与乳腺癌辅助治疗的相互影响 1、正常情况下，乳房再造不影响术后化疗的进行。除非即刻再造术后出现较严重并发症（如感染、切口裂开等），否则不会对化疗的临床应用及治疗效果造成显著影响。 2、即刻乳房再造术后辅助化疗不会增加再造术后并发症发生率，不会降低即刻乳房再造成功率，不会影响伤口愈合，也不会影响再造效果。但新辅助化疗会增加即刻乳房再造术后皮瓣感染及坏死的发生率。 3、化疗可造成人体免疫功能下降、抗感染能力降低，化疗期间不适合做任何乳房再造手术。 4、目前认为：无论自体组织再造，还是假体再造，均不是放射治疗的禁忌证，也不会对放疗效果产生明显影响。即刻乳房再造增加了术后放疗野设计的技术难度，但周密设计的放疗方案不影响放疗效果。 5、放疗对乳房再造效果的影响非常大。术后放疗的主要组织损害表现为受照射区域纤维组织增生，造成组织萎缩及纤维化’血管硬化甚至闭锁。因而会增加乳房再造的难度，影响效果，增加术后并发症如疼痛、感染、脂肪坏死、包膜挛缩、假体暴露、游离皮瓣坏死的发生率。 6、采用假体再造并接受放疗的患者，并发症发生率明显高于自体组织再造并接受放疗的患者，目前对于放疗前还是放疗后置入假体进行再造，在学术上仍存在争议。但无论应用何种方法，放疗均会影响再造的远期美学满意度及总体满意度。如果患者术后可能需要放疗，应慎重考虑实施即刻乳房再造并选择合理的再造方法。 7、对乳腺癌切除术中即刻置入扩张器、术后需要放疗的患者，有研究发现通过改进放疗技术，放疗时不必将扩张器抽空。尽管有部分放射科医生持保留意见，但抽空扩张器再放疗会导致扩张困难，大大增加扩张失败发生率。 四、乳腺癌切除乳房再造的基本原则 1、必须将肿瘤治疗放在首位，乳腺癌的一切治疗必须以肿瘤学安全性为前提，乳房再造必须在确定肿瘤学安全、保证肿瘤治疗的前提下进行。乳房再造必须综合考虑乳腺癌的生物学特点，遵循综合治疗、无瘤操作等肿瘤外科手术原则。乳房再造的任何整形外科治疗都不应推迟乳腺癌辅助治疗的时间，不应影响乳腺癌辅助治疗的进行。当整形外科治疗与肿瘤外科原则存在矛盾时，应首先遵循肿瘤外科原则。 2、必须将乳房再造纳入乳腺癌的整个治疗方案，医生有义务告知患者有选择进行乳房再造的权利。当患者具备再造条件时，应建议有乳房再造意愿的患者选择有条件的医院实施乳房再造手术。乳房再造不是一个独立于乳腺癌切除之外的过程，在初次制定乳腺癌治疗方案时，即应由整形外科医生共同参与，将乳房再造考虑到整个治疗方案之中。在保证乳腺癌治疗效果的同时，尽可能地为乳房再造创造条件。 3、在乳腺切除过程中，应在不违反肿瘤学原则的前提下，尽可能保留乳房的皮肤、皮下组织以及重要的美学结构（如乳房下皱襞等），最大限度地为乳房再造保留条件，提高再造乳房美学效果和患者满意度。①对于可实施即刻乳房再造的患者，在肿瘤学情况允许的前提下，行保留皮肤的乳腺癌根治术是最佳的选择，切口最好沿乳晕半侧边缘并向侧方横向延伸。②如果允许仅切除乳头、乳晕，最佳切口是乳晕环形切口，需腋窝清扫时加腋窝切口；当乳房下垂、乳房较大时，在彻底清除肿瘤和保证乳头、乳晕血供的前提条件下，可采用乳房上提和乳房缩小术式的垂直切口或倒T切口。③在许多情况下仅需切除乳头而保留乳晕，因此只需做穿过乳晕切除乳头的直线或弧形切口。④在不能保留乳头、乳晕时，切口应包含乳头、乳晕、肿瘤表面及活检区域（包括穿刺针道和手术活检）的皮肤。从美学角度出发，该切口设计为横向时最有利于再造，其次是斜切口，最差为纵切口。⑤当应用皮瓣再造时，应尽可能利用皮瓣替代整个美学单元，将皮瓣另一侧的切口置于隐蔽部位（如乳房下皱襞位置）。 4、无论是即刻再造的乳腺切除后局部皮瓣，还是二期再造中的远位转移皮瓣，良好的血运是组织成活和实现一切美学效果必须优先保证的前提。当采用扩张器或假体进行再造时，必须保证有良好血运的组织进行覆盖，保证切口两侧缘的组织血供，保证伤口的良好愈合，避免扩张器或假体外露。应考虑到可能造成皮瓣坏死的危险因素，包括：术前皮肤放疗、吸烟、肥胖、体积过大、年龄、免疫性疾病等。 5、乳腺癌的治疗应当在多学科团队合作框架下进行，包括放射科、乳腺外科、整形外科、影像科、病理科、心理科、核医学科、免疫科等。整形外科医生是这个团队中不可缺少的一部分，必须意识到多学科合作的重要性，只有加强多学科合作才能使治疗从肿瘤学、美学、心理学等方面达到最好的效果，从而通过减少损伤、降低心理影响、改善美学效果来提高患者生活质量，使患者利益最大化。 五、乳房再造的术前检査、评估和教育 1、乳房再造的技术难度与风险较大，且不易达到两侧完全对称，手术的成功有赖于术前对患者各方面条件的准确把握，因此，须对患者进行全面的术前检查与准确的术前评估，以降低手术风险，获得良好的手术效果。 2、术前应对患者的条件进行检测与评估，分析肿瘤学情况、内科情况、组织条件、对侧乳房情况等，综合这些条件选择创伤小、手术简化、费用少、并发症发生率低且效果良好的手术方案。 3、肿瘤学情况患者的肿瘤学分型与治疗情况在乳房再造术前评估中非常重要。①乳腺肿瘤的病理分型与分期是影响乳房再造时机及手术方案的重要因素，了解肿瘤学情况包括治疗与复发等情况，正确判断患者的预后与复发的风险，对于决定是否进行乳房再造、再造的方法及其时机均十分重要。②适宜行乳房再造的乳腺癌类型与分期：乳房原位癌（Tis）包括导管原位癌、小叶原位癌及Paget’s病、大部分IIA期以内的浸润性乳腺癌、保乳术后局部复发但无转移的乳腺癌。③需相对慎重行乳房再造的乳腺癌类型与分期：出现内乳淋巴结转移（N2b）的ⅢA期乳腺癌、分叶状肿瘤等。④禁忌行乳房再造的乳腺癌类型与分期：Ⅳ期浸润性乳腺癌、复发转移性乳腺癌。⑤对于病理分期较晚、易发生转移、易局部复发的患者（如炎性反应性乳腺癌），不宜行乳房再造。⑥通常认为放化疗期间、放疗后半年内禁行乳房再造，对于接受过放疗或准备进行放疗的患者，应谨慎选择乳房再造的时机和手术方式。 4、全身情况：①除了外科手术前的常规检查评估，应特别注意患者是否合并有以下情况：心血管疾病、呼吸系统疾病、糖尿病、深静脉血栓病史、营养不良、肥胖、吸烟、免疫性疾病等。无论假体还是自体组织乳房再造，严重肥胖和吸烟都是术后出现并发症的重要风险因素，是乳房再造术的相对禁忌证。②乳腺癌手术后是否曾出现皮肤坏死、切口感染及延迟愈合等情况应予以重视。③患者的年龄以及生育史也影响手术方式的选择，对于今后有怀孕生育意愿的患者不宜采用腹直肌肌皮瓣进行乳房再造。④对伴有糖尿病、高血压、心脏病等影响手术耐受性的内科疾病的患者，应当尽量简化手术方案，采用时间短、创伤小、技术简单的手术方式，如果内科疾病严重难以耐受手术，则不宜进行即刻或延期乳房再造。⑤对于有长期吸烟史或外周血管疾病的患者，谨慎采用显微外科皮瓣的术式，以减少术后吻合口形成血栓的机会。 5、心理状况：①乳房再造的需求与患者的生活条件、受教育背景、家庭状况、对疾病的心理承受能力等因素相关。患者的心理状况，对乳房再造术的选择以及获得成功至关重要。在患者得知患有乳腺癌时，多数会出现情绪低落、沮丧、易激惹等反应；二期乳房再造的患者在乳房切除术后会出现体像、社交和家庭关系障碍。②乳房再造术前应评估患者是否存在社会心理问题，是否对再造手术抱有不切实际的期望。通过照片、视频、动画、宣传册以及病友交流等生动的方法对患者进行教育，让患者更多地知晓乳房再造手术的意义和方法、患者获益、风险因素以及不确定因素，了解再造乳房在外形、质地、感觉等方面与正常乳房的差别，建立合理的手术期望。术前应与患者进行充分地沟通，鼓励患者参与手术方案的选择和制定，可以提高手术的满意度，使患者对手术效果有正确的预期，对手术风险有正确的了解。对手术效果期望值过高的患者应谨慎采用手术。 6、局部条件：①乳房再造手术方法的选择受局部组织条件的影响，包括受区条件和供区条件。术前应评估原有切口瘢痕位置、走向、硬度、粘连程度、胸壁肌肉的完整性、胸壁皮肤软组织的厚度、弹性及紧张度。②无论采用何种术式，即刻乳房再造期进行乳房再造，由于瘢痕粘连、皮肤回缩、组织弹性差等问题，乳房再造效果会受到一定限制。如果受区曾接受放疗，组织条件会更差，采用显微皮瓣乳房再造出现吻合口栓塞的几率会明显增加。③供区的组织松驰度、皮下组织厚度、血管评估的情况都会影响手术方案的设计。供区能够提供的最大组织量应以能够顺利关闭供区切口为度。不论采用何种皮瓣进行乳房再造，术前均应对供区的血管进行详细的检查与充分的评估。 7、健侧情况：①乳房作为对称的器官，两侧的对称性决定了乳房再造的手术效果。健侧乳房的情况是乳房再造手术的重要参考，包括术式的选择、需要的组织量、再造乳房的大小或选用乳房假体的体积、再造乳房的突度以及乳头的位置等。②为了达到两侧的对称性，有必要分期对健侧乳房采用乳房上提、隆乳、乳房缩小等手术。 8、血管条件：①无论是采用游离皮瓣还是肌皮瓣进行自体组织乳房再造，术前均应对供区的血管进行详细检查，采用游离皮瓣的方法时，还应包括对受区血管的检査，以确认是否有合适的受区血管以及移植组织的血供可靠程度和血管蒂解剖的难易程度。②血管条件的评估方法包括询问手术、外伤史，査阅相关手术记录，检査血管的方法包括多普勒超声血流探测仪和CT血管造影（CTA），CTA可以清楚看清动脉的走行和管径，以及血管分布和穿支的位置，必要时可进行3D重建，是推荐的血管检查方法。 9、治疗周期及费用：①乳房再造是一个序列化的治疗，通常需要多次手术才能达到理想的效果。采用组织扩张法进行乳房再造，需要反复注水扩张以及更换假体等多次手术，两侧乳房常需多次手术调整才能达到对称，因此，在初次治疗时即应制定一个完整的治疗计划，并为后续治疗创造条件。②即刻乳房再造在总体治疗时间和费用上较二期乳房再造具有优势。通常来说，由于自体组织乳房再造存在供区损伤且可能应用到显微外科技术及术后监护，其住院时间较基于假体的乳房再造长，单次住院费用也相应较高。采用腹部皮瓣的方法，在恢复时间上通常要超过背阔肌肌皮瓣和假体的方法。③在我国乳房再造手术尚未完全纳入医保范畴，二期再造的全部费用和即刻再造的大部分费用仍需患者自行支付。在选择乳房再造方法时还必须考虑患者的经济情况。 六、乳房再造的时机与策略 1、即刻乳房再造：①又称一期乳房再造，是在乳腺癌切除的同时进行乳房再造，通常由乳腺肿瘤外科医生与整形外科医生联合实施。②乳腺癌切除同时，没有瘢痕的粘连及放疗的损伤，组织结构正常，皮肤弹性和松动度好。从组织条件方面考虑，是乳房再造的最佳时机；术中在切除肿瘤的同时完成受区的剥离过程，节省了手术时间；由于肿瘤切除与再造一次完成，减少了麻醉、药物使用、住院过程和相应的医疗费用。与二期乳房再造相比，患者没有经受缺失乳房的心理创伤，可更有效地减低焦虑情绪和自卑心理。因此，即刻乳房再造有更好的心理效益、经济成本效益。③即刻乳房再造适应证：对于Ⅰ、ⅡA、ⅡB、ⅢA期（仅T3、N1、M0）、预防性乳腺切除，身体状况良好，没有合并严重的内科病症，可以耐受乳腺癌切除即刻乳房再造手术，患者本人有乳房再造要求。可以考虑在乳腺癌切除术同期行即刻乳房再造。T2、T3行术前新辅助化疗的患者，目前是否应该进行即刻乳房再造仍存在争议，尚有待进一步的肿瘤学临床证据。④即刻乳房再造因与乳房切除手术同期进行，皮瓣坏死、出血、血肿及感染等风险有所增加。一旦出现并发症，相应的治疗及愈合时间过长可能推迟化疗的开始。因此选择安全性相对较高，风险相对较小，恢复较快的即刻乳房再造方法是必要的。⑤如果术后患者必须接受放疗，则须慎重考虑即刻乳房再造，并且应避免采用假体进行即刻乳房再造。 2、二期乳房再造：①又称延期乳房再造，是指在乳腺癌切除术与放化疗结束后，经过一定的恢复期后，再择期进行的乳房再造。②由于乳腺癌切除后会造成局部组织的瘢痕粘连、正常解剖结构的变化以及皮肤的弹性回缩，甚至胸部血管受到放疗与瘢痕粘连的影响发生硬化和移位，局部的组织条件均不如即刻乳房再造。但二期乳房再造可以在精神状况和身体条件较好的情况下择期手术，减少了即刻乳房再造中增加的手术创伤，对于不能耐受即刻乳房再造的患者是较好的选择。与即刻再造相比，由于患者经历了失去乳房的心理过程，对再造效果的要求通常更低。③二期乳房再造适应证：身体状况良好，没有合并严重的内科病症，可以耐受乳腺癌切除后二期乳房再造手术；无复发和远处转移；患者本身有乳房再造要求。放疗后进行再造应等到可见的损伤体征（如硬化和水肿）减退以后，可能需要等到放疗结束后6～12个月。化疗后经过血液检查，尤其肝肾功能，血白细胞数量，出、凝血时间正常，身体无明显不适以后方可进行乳房再造手术。 3、分期即刻乳房再造：①通过即刻与延期两个阶段完成的乳房再造。在术中无法确定术后需要放疗的情况下，可在乳腺癌切除的同时，于胸部受区置入组织扩张器。术后如不需放疗，可直接在适当时机完成再造；如术后需要放疗，则尽快完成组织扩张，并进行放疗，待二期再通过转移皮瓣或假体置入的方法完成乳房再造。②分期即刻乳房再造解决了放疗不确定时乳房再造的决策问题，为选择最佳再造方式提供了决断的时间，简化了乳腺癌切除即刻再造的手术，缩短了手术时间，降低了对患者手术的耐受能力的要求，同时最大限度地保留了再造所需的局部组织条件，扩张过程产生的额外皮肤可以避免胸部出现“补丁样”外观。分期手术有利于确定假体形状及大小，利于有包膜腔的调整。 七、乳房再造的基本方法 1、乳房再造的基本内容：包括皮肤覆盖的再造和乳房体积的再造。皮肤覆盖的再造方法包括组织扩张和自体皮瓣移植等，乳房体积的再造方法包括：应用假体、皮瓣组织瓣移植、游离自体脂肪移植等。自体组织乳房再造常用的皮瓣包括：背阔肌肌皮瓣、腹直肌肌皮瓣、腹壁下动脉穿支皮瓣等。 2、应用组织扩张器和（或）假体的乳房再造：①单纯采用假体进行的即刻乳房再造适合于无皮肤缺损、皮下组织厚度足够的单纯乳腺切除术、保留乳头的乳腺癌切除及改良根治术，特别适合于预防性乳腺切除的即刻乳房再造。②应用组织扩张和假体完成的乳房再造，适合皮肤缺损不大、局部皮肤质量良好、皮下组织厚度足够的情况。组织扩张器可即刻置入，也可二期置入。③必须保证扩张器、假体有足够的软组织覆盖，通常放置在胸大肌后，不宜直接将假体置于皮下。当扩张器或假体表面组织覆盖不足时，应以周围组织的肌瓣、筋膜或生物补片等材料加强包被。采用此类补片时应注意其可能增加感染的风险。④分期即刻乳房再造术后需放疗时，应尽快在放疗前完成扩张。一旦在未完成扩张前进行放疗，将有可能导致扩张困难甚至扩张失败。⑤假体置换扩张器的条件：有充分的扩张皮肤量和足够的覆盖组织厚度，若需化疗则应在化疗结束且化验正常1个月以上置换；需放疗的患者，在放疗完成后至少6个月以后，评估放疗后乳房区皮肤恢复情况后方可进行。尽管有医生认为应在放疗之前更换为永久假体，但目前缺乏临床证据说明其优势。⑥假体置换扩张器时通常需要对包膜腔的大小和位置进行调整，如果采用解剖形假体，则应去除全部包膜，基底中心部位不易去除的包膜可少量旷置。⑦直接单纯应用假体进行乳房再造通常适合于术后不需要放疗、组织厚度良好、无皮肤缺损或缺损极小的即刻乳房再造。相对于圆形假体，解剖形假体更易于获得自然的外观，也有更多大小和形态选择，以与健侧对称。 3、背阔肌肌皮瓣乳房再造：①背阔肌肌皮瓣血管恒定，血运充沛，皮瓣移植后容易成活，手术相对安全可靠；同时背阔肌蒂部可以充填腋窝区的组织缺损，重建腋前皱襞。但背阔肌提供的组织量相对不足，常需与假体联合应用，此时背阔肌肌皮瓣的主要作用是修补皮肤缺损和提供足够面积的肌肉覆盖假体。②背阔肌肌皮瓣通常与假体联合应用进行乳房再造，适用于患侧乳房缺损组织量、皮肤量不大，同时对侧乳房体积较小、不适于采用腹部皮瓣进行再造或之前曾接受腹部皮瓣乳房再造术失败的病例。③不适合进行背阔肌肌皮瓣乳房再造的情况包括（但不限于）：胸背血管损伤、对侧体积较大又不接受假体、不接受背部瘢痕、对上肢运动功能要求比较高等。④应用背阔肌肌皮瓣与假体联合的再造术式，背阔肌肌皮瓣与乳房的外观、质感接近，为假体提供良好的组织被覆，同时满足了再造对体积的要求。⑤通常情况下，一期手术行背阔肌肌皮瓣转移时不提倡采用即刻置入扩张器、二期更换假体的再造方式。如必须即刻置入扩张器，应于二期在假体置换扩张器时再行背阔肌肌皮瓣转移。⑥血清肿是背阔肌肌皮瓣移植最常见的并发症之一，因此术后背部放置引流时间需较长，多数情况下引流超过1周，并辅助加压包扎。⑦扩大背阔肌肌皮瓣可携带其远端的腰部皮下脂肪，提供的组织量明显增大，对于较小的乳房，可不使用乳房假体完成乳房再造。其缺点是最远端的脂肪血运并不十分理想，需要术中对远端血运重新进行评估。 4、横行腹直肌肌皮瓣（TRAM皮瓣）：①TRAM皮瓣可以携带的组织量大，手术相对安全，再造乳房手感好，可随年龄出现一定程度的自然下垂，但该皮瓣需要损失一侧甚至两侧腹直肌，对运动功能有一定影响。有可能引起腹壁薄弱和腹壁膨隆，但未见腹壁疝的报道。②TRAM皮瓣乳房再造的适应证比较宽泛，可应用于乳房体积及皮肤缺损量大、对侧乳房体积较大、不能接受乳房假体置入的病例；胸部放疗后有血管损伤的可能、不适宜采用显微外科皮瓣进行乳房再造的情况；腹部皮肤较松驰，可以提供一定的组织体积和皮肤量；采用假体置入、背阔肌肌皮瓣乳房再造失败的病例。③TRAM皮瓣乳房再造的禁忌证：曾接受过吸脂手术等腹部手术，术前检査有明确的血管破坏；腹壁薄且皮肤紧张，能提供的组织量很小；尚有生育要求以及对腹壁运动功能要求非常高的病例；不接受下腹部的横行切口瘢痕等。④TRAM皮瓣的血供并不足以携带整个下腹部皮瓣，单蒂TRAM皮瓣的Ⅳ区及Ⅲ区的一部分血供较差无法利用，腹部正中纵行瘢痕会影响TRAM皮瓣瘢痕远端的血运，造成皮瓣对侧大部分区域血运障碍。术中应观察皮瓣血运情况，减少术后皮瓣坏死风险。⑤当乳房缺损较大，需要大量组织修复时，可采用双蒂TRAM皮瓣，以携带全部横行腹部皮瓣。但双蒂TRAM皮瓣转移使腹直肌功能完全丧失，应用时须慎重。⑥TRAM皮瓣腹部供区切口长、创面大、恢复慢，腹部切口裂开、脂肪液化、延迟愈合十分常见。吸烟、肥胖、糖尿病、切口张力过大是切口愈合不良的危险因素。术后须保持屈膝屈髋位，避免一切导致腹内压增高（如咳嗽、便秘）等因素，以利于腹部切口一期愈合。 5、腹壁下动脉穿支皮瓣（DIEP皮瓣）：①DIEP皮瓣是以腹壁下血管为蒂，将腹壁下动、静脉及其穿支从腹直肌内解剖出来，不携带腹直肌及腹直肌鞘的下腹部横行皮瓣。DIEP皮瓣的血供恒定，可提供的组织量大，保留了腹直肌，供区并发症少，且皮瓣的血管蒂长有利于塑形。但该方法技术相对复杂，采用皮瓣需要具备显微外科血管吻合技术，有一定发生皮瓣全部坏死的风险。②DIEP皮瓣乳房再造的适应证：需要提供的组织量大，供区及受区血管条件良好不能接受乳房假体乳房再造的病例；采用假体、背阔肌肌皮瓣等方式乳房再造失败的病例；腹部皮肤较松驰，可以提供一定的组织体积和皮肤量；有生育要求，以及对腹壁功能要求较高，不接受腹直肌完全损伤的病例。③DIEP皮瓣乳房再造的禁忌证：有长期吸烟史、周围血管病变、严重的器质性病变不适宜采用显微外科皮瓣进行乳房再造的情况；不接受显微外科手术的风险；一般情况差不能耐受较长时间手术；腹部曾接受过吸脂等手术，术前检査有明确的血管破坏；腹壁薄且皮肤紧张，能提供的组织量很小；不能接受下腹部的横行切口瘢痕。④术前供受区CT血管造影（CTA）有助于了解腹部血管穿支情况以及受区血管情况，做到心中有数，可以大大缩短手术时间，减少手术风险，提高手术成功率。⑤对于再造需求组织量和皮肤面积较大的患者，可采用双蒂DIEP皮瓣，以保证携带全部下腹部皮瓣。⑥DIEP皮瓣通常采用胸廓内血管或胸背血管为受区血管，当采用双蒂DIEP皮瓣时，也可应用胸廓内血管的近远心端分别与两侧血管蒂相吻合。⑦术后早期须严密观察皮瓣血运，一旦发生血管危象，应及时行吻合口探査，解除血管危象的原因，挽救皮瓣。⑧DIEP皮瓣乳房再造手术时间长，患者恢复慢。腹部切口并发症的预防与TRAM皮瓣相同。 6、组织外扩张辅助自体脂肪移植乳房再造：①应用组织外扩张技术辅助自体脂肪移植进行乳房再造是近年来开展的一项新技术，适用于局部皮肤条件好、身体其他部位有多余脂肪、对侧体积不大的患者，不适于放疗后皮肤条件较差、身体较痩的患者。②自体脂肪移植乳房再造不增加切口瘢痕、供区损伤小、恢复快、可同时去脂塑身，但所需治疗周期长、手术次数多、需使用组织外扩张器、费用较高。③自体脂肪移植乳房再造的并发症包括：脂肪坏死液化、钙化、结节、囊肿、感染，扩张不足、形态不对称等。④目前未发现脂肪移植促进乳腺癌复发、转移的临床证据，尽管有学者提出质疑，但仍需充分的循证医学证据。 八、乳房再造术后修整 1、乳房再造是一个序列治疗过程，术后常需多次修整方能达到形态对称的最终目标。初次手术之前即应将序列治疗的过程、时间及费用告知患者，每次修整手术既是一次独立的手术，又是整个乳房再造不可缺少的一部分。 2、瘢痕防治：始终是影响乳房再造术后满意度的重要因素。术前设计时即应考虑到将切口尽量放置于隐蔽位置。术后应佩戴适合的胸罩减少切口张力，外用硅胶片或凝胶涂剂进行预防性辅助治疗。出现瘢痕增生时应采取综合瘢痕治疗措施。 3、大小与形态修整：应参照健侧形态对再造乳房进行形态与大小的调整，所采取的措施包括自体脂肪注射移植、皮瓣修整、假体位置调整、脂肪抽吸、乳房下皱襞成形、瘢痕松解改形等。修整范围可包含锁骨下辱、侧胸壁、腋窝及供区。 4、健侧乳房修整：为了达到两侧乳房形态对称的目的，常需要参照再造乳房形态对健侧乳房进行修整。采用的方法应视两侧乳房大小、形态与位置的差异而有所不同，包括：乳房缩小术、隆乳术、乳房上提术、自体脂肪移植术等。 5、乳头乳晕再造：是乳房再造的最后一个步聚，也是乳房再造的点睛之笔，因此必须在再造乳房基本达到与对侧对称的前提下进行，否则有可能前功尽弃。乳头的再造方法多采用局部皮瓣（如箭式皮瓣、双叶皮瓣等），乳晕再造则首选文刺的方法进行。 九、随访与复查 1、随访时间：乳房再造的随访时间应从术后开始，至术后5年以上，根据乳房再造方式不同，定期进行随访。 2、观察指标：包括乳腺癌的肿瘤学随访、乳房外形与对称性、切口瘢痕、供区功能、假体完整性、包膜挛缩、其他并发症。必要时还应包括心理变化、生活质量变化等。 3、检査项目：肿瘤学检查、乳房体表测量值、照相、供区运动功能测定、乳房假体包膜挛缩分级，必要时行B超、磁共振等特殊检查。 4、建议指导：乳房再造术后，应给患者进行详细的术后指导，包括日常注意事项、运动、肿瘤学检查、复查时间等。 十、整形外科与肿瘤外科的合作模式 1、因为乳房再造技术，使整形外科与乳腺肿瘤外科越来越紧密地连接在一起，并逐渐形成了整形外科的一个分支——肿瘤整形外科。乳腺外科医生负责告知每一位乳腺肿瘤切除后乳房缺损的患者有乳房再造的机会，整形外科医生来详细介绍再造的流程。整形外科与乳腺外科的合作将越来越紧密、越来越普遍。 2、推荐合作模式一：成立乳腺疾病综合治疗中心，即将肿瘤外科、肿瘤内科、放疗科、免疫科、病理科、整形外科、心理科、辅助检查科（超声、钼靶）等相关专业的医生及设备进行整合，建立乳腺疾病综合治疗中心，从而形成完整的手术、化疗、放疗、免疫治疗、生物治疗、整形外科治疗、心理治疗的综合治疗体系，乳房再造是该综合治疗系统中的一个环节。 3、推荐合作模式二：乳腺肿瘤外科医生和整形外科医生合作开展乳腺肿瘤整形工作。乳腺外科医生在接诊乳腺癌患者后，通过多学科协作，制订最佳治疗方案。对于适合乳房再造且有乳房再造意愿的患者，请整形外科会诊，通过多学科会诊确定乳房再造的时机和方式。由乳腺肿瘤外科医生实施肿瘤切除手术，由整形外科医生实施修复再造手术。术后处理及并发症的治疗由整形外科完成。术后随访复查，由乳腺外科和整形外科分别进行。 4、多学科合作是现代医学的必然趋势，是实现医疗资源最大化的必由之路。只有肿瘤外科医生与整形外科医生协同合作，才有可能实现完美的乳房再造，并通过多学科合作，最大程度地降低患者的风险和痛苦，给患者带来最大利益。转自中华医学会整形外科学分会乳房专业学组

子宫内膜增生是指内膜腺体的不规则增殖，同时伴有腺体/间质比例的增加。在西方国家，子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤；数据显示，仅在2012年，英国就有8617例子宫内膜癌新发病例。子宫内膜增生是子宫内膜癌的癌前病变，其发病率至少比子宫内膜癌高出3倍，若不加以干预，有可能进展为子宫内膜癌。子宫内膜增生最常见的首发症状是异常子宫出血，包括月经血量增多、月经间期出血、不规则出血、雌激素补充治疗中无规律的出血以及绝经后子宫出血。2016年2月，英国皇家妇产科医师学院（RCOG）和英国妇科内镜学会（BSGE）联合发布了《子宫内膜增生管理指南》。作为子宫内膜增生管理指南的第一版，本指南旨在为临床医生提供最新的关于宫内膜增生临床管理的循证指导。其内容要点如下：子宫内膜增生的危险因素？子宫内膜增生的发生与多种可识别的危险因素相关，应进行针对性的评估，识别和监测可能存在的危险因素。子宫内膜增生的分类？推荐应用2014修订版的WHO分类，它根据是否存在细胞不典型性将子宫内膜增生分为2类:（i）无不典型性的子宫内膜增生（ii）子宫内膜不典型增生。子宫内膜增生的诊断和监测方法？子宫内膜增生的确定诊断依靠内膜组织学检查，所需的组织学标本主要通过内膜活检获得。与普通的内膜活检相比，诊断性宫腔镜更有助于获得标本；尤其是在普通内膜活检标本未能获得标本或所取标本未能得到诊断时，其优势则更为突出。另外，如果普通内膜活检发现息肉内或分散的病灶内存在内膜增生，应该在宫腔镜直视下进行内膜定位活检，以获得有意义的组织学标本。在物理学检查手段中，经阴道超声多普勒对子宫内膜增生具有诊断意义，而CT、MRI、生物标记物的诊断价值证据不充分，因此不常规推荐应用。无不典型性的子宫内膜增生的管理？无不典型性的子宫内膜增生的初始管理？无不典型性的子宫内膜增生在20年内进展为子宫内膜癌的风险低于5%，大多数病例均能在随访中自发缓解。另一方面，一些可逆性的危险因素，如肥胖和激素补充治疗（HRT）等应引起关注。鉴于以上两点，对于无不典型性的子宫内膜增生，尤其是那些存在明确的、可逆的危险因素的病例，可以考虑只进行观察和定期的组织学随访，以确定内膜增生状态得到了缓解。然而，与单纯的观察相比，孕激素治疗能够获得更高的缓解率；因此对于随访中没能自发缓解或存在异常子宫出血症状的病例，推荐应用孕激素治疗。无不典型性的子宫内膜增生的一线用药?能够使子宫内膜增生状态获得有效缓解的药物治疗方法包括连续口服孕激素和宫腔内局部应用孕激素（宫腔内左炔诺通释放系统，LNG-IUS）。与口服孕激素相比，LNG-IUS能够获得更高的缓解率，而且应用LNG-IUS的治疗相关性出血事件更易于被接受，副反应较少，因此作为一线用药推荐。拒绝接受LNG-IUS治疗的病例可以选择连续口服孕激素(醋酸甲羟孕酮10–20 mg/天或炔诺酮10–15 mg/天)。不推荐周期性口服孕激素，因为与连续用药或LNG-IUS相比，这种用药方法诱导缓解的效果并不理想。无不典型性的子宫内膜增生的治疗周期与随访？为了获得子宫内膜增生的组织学缓解，口服孕激素或LNG-IUS治疗的时间至少应达到6个月。如果对副反应可以耐受且无生育要求，推荐应用LNG-IUS 5年，因为这可以降低复发风险，尤其是当它可以减轻异常出血的症状时。无不典型性的子宫内膜增生一经诊断，就应纳入组织学评估和随访，可根据病例具体的临床表现进行个体化的随访，随访间隔至少为6个月。在至少有连续2次间隔6个月的组织学检查结果为阴性后，方可考虑终止随访。如果在治疗结束后再次出现异常出血，则提示可能复发，建议进行进一步治疗。对于存在复发高危因素的女性(如体重指数大于35或口服孕激素)，应每隔6个月进行内膜组织学评估，连续2次获得阴性结果后，可将后续组织学评估间隔延长至1年。无不典型性的子宫内膜增生手术治疗的适应证？孕激素治疗能够使绝大多数病例获得组织学和症状上的缓解，并且回避了手术相关性不良事件，因此子宫切除手术不应作为无不典型性的子宫内膜增生的首选治疗。对于无生育要求的女性，只有存在以下因素时才考虑切除子宫，包括：1) 随访中进展为内膜不典型增生，2）接受药物治疗12个月以上无组织学缓解，3）孕激素治疗完成后再次出现内膜增生，4）流血症状持续存在，5）拒绝进行内膜随访或药物治疗。绝经后女性如要求手术治疗，应在切除子宫的同时切除双侧输卵管，是否同时切除卵巢应进行个体化选择；然而切除双侧输卵管是有必要的，因为这可以降低未来卵巢恶性肿瘤的发生风险。腹腔镜手术住院时间短、术后疼痛轻、康复快，因此推荐应用。在子宫内膜增生的治疗中，不推荐应用子宫内膜消融术，因为这一治疗方式不能保证完全和持久的内膜毁损，而且术后继发的宫腔粘连会对未来的内膜组织学监测造成障碍。子宫内膜不典型增生的管理？子宫内膜不典型增生的初始管理？子宫内膜不典型增生存在潜在恶性以及进展为癌的风险，因此应行手术切除全子宫。与开腹手术相比，腹腔镜手术住院时间短、术后疼痛轻、康复快，因此推荐应用。术中内膜冰冻病理和常规淋巴结切除不能获得明确受益。绝经后女性应在切除子宫的同时切除双侧输卵管和卵巢。绝经前女性是否切除卵巢可进行个体化选择，然而为了降低未来发生卵巢恶性肿瘤的风险，应对双侧输卵管进行预防性的切除。同样，不推荐应用子宫内膜消融术，理由同上。希望保留生育和不适于手术的子宫内膜不典型增生病例的管理？应充分告知希望保留生育功能的女性，子宫内膜不典型增生存在潜在恶性和进展为内膜癌的风险。在进行治疗之前，应进行全面评估，以除外子宫内膜浸润癌和可能合并存在的卵巢癌。应进行多学科会诊，结合组织学、影像学特征和肿瘤标志物表达情况，制定管理和随访方案。首选的保守治疗应为LNG-IUS，其次为口服孕激素。鉴于保守治疗较高的复发率，一旦患者能够放弃生育力的保留，应进行手术切除子宫。非手术治疗的子宫内膜不典型增生的随访？常规的监测随访内容主要是进行子宫内膜活检，时间计划可以依据具体情况进行个体化的制定。每隔3个月随访一次，直至获得连续2次阴性组织学结果。对于无症状的、组织学证实缓解的病例，如果已经获得连续2次阴性结果，可以将随访间隔延长至6-12个月直到可以手术切除子宫为止。有生育要求的子宫内膜增生病例的管理？在开始尝试受孕之前，至少应该有一次组织学评价证实了疾病的缓解。建议到生殖医学专家处咨询，了解尝试怀孕的相关事项、未来的评估内容以及必要的治疗等。推荐借助辅助生殖技术，因为与自然受孕相比，它可以提高活产率，并且可以避免子宫内膜增生的复发。在开始进行辅助生殖之前，一定要确定内膜增生已经缓解，因为只有这样才能保证较高的胚胎着床率和妊娠率。激素补充治疗与子宫内膜增生。对于有子宫的女性不推荐单独应用雌激素进行激素补充治疗。应确保所有进行HRT的女性均能在出现异常出血情况时，均能够立即告知医生。应用序贯性HRT的女性一旦发现子宫内膜增殖，如果希望继续HRT，建议改为应用LNG-IUS进行连续孕激素治疗或连续性雌孕激素联合HRT治疗，后续管理则参考本指南前面部分所述。应用连续性联合HRT的女性发现子宫内膜增生后，如果有意愿继续HRT，应该重新评价其继续进行HRT的必要性。关于最理想的孕激素给药途径的探讨，虽然目前可参考的证据非常有限，但是LNG-IUS很有可能会成为一种有效的口服孕激素的替代品。正在进行乳癌药物治疗病例的内膜增生的管理？乳癌药物治疗病例发生子宫内膜增生的风险？应用他莫昔芬治疗乳癌的患者应了解服用这一药物会增加内膜增生和内膜癌的发生风险，如用药期间出现异常阴道流血或分泌物的改变，应立即告知医生。芳香化酶抑制剂则不会增加子宫内膜增生和内膜癌的发生风险。应用他莫昔芬治疗的患者是否需要预防性的接受孕激素治疗？有证据表明LNG-IUS能够防止服用他莫昔芬的女性子宫内膜息肉的形成，并能够降低其子宫内膜增生的发生风险。然而应用LHG-IUS对乳癌复发的确切影响尚不确定，因此不推荐常规应用。应用他莫昔芬治疗过程中发现子宫内膜增生的处理？对于这部分病例，应重新评估其应用他莫昔芬进行治疗的必要性，具体治疗应依据子宫内膜增生的组织学分类来决定，同时应征求肿瘤专科医生的意见。子宫内膜增生合并子宫内膜息肉的处理？英国皇家妇产科医师学院（RCOG）英国妇科内镜学会（BSGE）联合发布，2016年2月

乳腺癌相关性淋巴水肿（BCRL）常于乳腺癌腋窝手术及放射治疗后发生，发生率约30%。BCRL可引起患肢肿胀、感觉异常及反复感染，严重影响患者生活质量。虽然多数患者经保守治疗可能有不同程度的获益，但仍有约10%患者病情持续进展，需要进一步的治疗。现就国内外对于BCRL的相关治疗做一综述。 1 BCRL的诊断及分度 BCRL诊断主要依靠病史、主观症状和客观测量结果。乳腺癌手术后伴或不伴有放疗者，如出现肿胀感、疼痛、麻木等自觉症状提示可能存在BCRL，但部分患者可能因症状轻微不易觉察，这就需要客观测量结果加以证实。目前常用的测量方法包括周径测量法及水置换法，前者测量肩峰以下15cm和鹰嘴以下15cm，任意一处较健侧大于2cm可诊断水肿；后者则利用排水法测量双上肢体积差，如患侧较健侧体积增加超过50ml即可认为水肿存在【1】。新的测量方法，如利用红外线技术识别上肢体积的Perometer及生物电阻抗法（BIS）进一步提高了测量的敏感性，达到早期诊断的目的【2】。 BCRL根据其轻重程度一般分为三级：①轻度水肿：患侧肢体周径较健侧粗2～4cm，和/或体积增加50～400ml，水肿为凹陷性，抬高患肢可缓解；②中度水肿：患肢周径增粗，4～6cm和/或体积增加400～700ml，水肿不能自行缓解；③重度水肿：患肢周径增粗大于6cm，和/或体积增加超过700ml，伴有皮下组织硬化，皮肤改变【1】。 2 非手术治疗方法 对于BCRL早期轻中度水肿，首选非手术治疗，包括生活习惯的优化、控制性加压治疗（CCT）、复合理疗（CDT）及气动压缩袖套（PCD）等【3】。另外非手术治疗还可以作为手术治疗BCRL后的巩固治疗及补充治疗手段。 2.1 生活方式的优化 国内外现有研究发现生活的优化对BCRL患者淋巴水肿有改善的作用。而一些传统上的认识误区需要得到澄清，例如先前认为飞机机舱的压力变化可能对水肿肢体造成不利影响，但Showalter【4】的研究推翻了这种认识。近期研究发现高脂饮食导致的肥胖使得水肿肢体感染率增加，对BCRL发展有促进作用【5,6】。研究也显示水肿上肢的适度活动及负重不会加重水肿，反而可能有改善作用【7】。总之，健康均衡的饮食、适度的患肢锻炼以及保护患肢免受损失等生活方式的优化是阻止BCRL患者病情进展的首要条件【8】。 2.2 控制性加压治疗 控制性加压治疗是指通过穿戴加压袖套、袜套等所谓的加压服套对水肿肢体进行治疗的方法。这种治疗可以升高组织间隙压力，进而使血管滤过压降低，最终达到减少组织间隙液体积聚的目的。Brorson等【9】发现加压袖套治疗两周后，BCRL患肢体积即减少了20%，治疗一年后，水肿消退更平均达到47%。研究还发现，控制性加压治疗不但可以作为轻中度肢体水肿的单独治疗手段，也可以用于重度肢体水肿手术后的康复治疗，减少了水肿的复发【2】。目前建议根据水肿程度的不同采用不同压力的袖套，通用欧洲标准化委员会（ESC）制定的压力分级标准（CCL）标准。CCL共分四级，压力从15mmHg逐步升高至49mmHg以上，轻中度水肿一般选用CCLⅠ，压力范围15～21mmHg【10】。 2.3 复合理疗（CDT） CDT是目前公认最佳治疗方法【2】，指根据患者的年龄、病史、生活环境及淋巴水肿的阶段等因素，多角度指导患者的治疗。CDT分为两个阶段，首先通过多种方法最大限度地减小水肿的体积，治疗包括弹力绷带、手法淋巴引流（如按摩）、皮肤护理及合理锻炼，本阶段目标是尽快降低水肿体积的30%～40%，消除组织间隙液体积聚【11】；第二阶段主要通过使用弹力袖带及锻炼等使得第一阶段的治疗效果得以巩固【12】。由于治疗的长期性，需要对患者进行心理辅导，尽量取得其配合以达到最佳效果。 2.4 气动压缩袖套 Brush等【13】1955年首先报道使用PCD治疗淋巴水肿，随后的大量研究证实此治疗对BCRL有确定的效果。PCD的作用机制在于在水肿上肢由远及近施加不同的压力，使得淋巴管内形成合理的压力梯度，促进淋巴液回流，从而改善因淋巴淤滞造成的组织间隙液体积聚。研究建议治疗压力应介于25～60mmHg之间，且水肿上肢治疗压力梯度由远及近依次降低【14】。Fife【15】的研究显示持续12周PCD治疗使得BCRL患者患肢水肿体积平均减少29%。一项对照研究显示，经过两周的治疗，CDT＋PCD治疗组水肿体积可消除45%，而单纯CDT组仅消除26%【16】。PCD的另一个好处是患者可以在家中自己实施，仅需适当指导即可。2013年国际淋巴学学会（ISL）专家共识已推荐PCD作为BCRL的辅助治疗【17】。 3 手术治疗方法 手术多用于重度BCRL及保守治疗无效的水肿，这类患者由于病灶往往已明显纤维化，保守治疗效果有限【2】。 3.1 降低淋巴系统负荷 3.1.1 病变组织切除术：本术式由Kondoleon于1912年首先提出，该术者发现肢体淋巴水肿主要影响肌筋膜以上组织，肌筋膜以下深层组织影响较小，由此推断肌筋膜构成浅表淋巴系统与深层淋巴系统之间的屏障。据此Kondoleon将水肿肢体的皮下组织连同部分肌筋膜一并切除，希望将水肿液引向深层淋巴系统以改善肢体水肿。然而，手术的实际效果并不满意。1936年Homans在Kondoleon手术的基础上将一小段带蒂皮瓣埋入肌间隙，手术取得较好的近期效果。其后的Thompson进一步将一长条带蒂皮瓣埋入整个水肿肢体的肌肉间隙希望取得更好的治疗效果，但是Thompson术式相较Homans术式并未有明显优势。由于这类手术创伤大、并发症多且远期效果不确定，故以往临床中应用较少。然而近十年的研究发现，对于晚期BCRL患者，病变组织切除术联合术后CDT治疗仍有一定效果【18】。如Lee【19】的研究显示使用上述联合治疗4年后80%患者治疗效果在“满意”的范围内。但前述的手术缺点一直未得到改善，医生和患者的接受度低，目前尚无文献推荐其作为治疗BCRL的首选手术方式，一般仅用于保守治疗无效且不适合/不愿意行淋巴移植的重度水肿。 3.1.2 负压抽吸术：负压抽吸术于20世纪80年代后期始用于临床。Brorson等【20】研究发现水肿肢体不但存在皮下淋巴液积聚，而且发生脂肪组织的增生堆积，且皮下脂肪组织是产生淋巴液的主要部位，这即是负压抽吸术治疗淋巴水肿的理论基础。该方法通过吸脂术清除皮下组织内淤滞的淋巴液和增生的脂肪组织，减轻患肢肿胀改善外形，与物理加压疗法相结合可有效防止水肿复发，主要用于对非手术治疗无效的进展期BCRL患者。Boyages【21】等对15例患者治疗有效率达100%，至术后6个月平均水肿消退达90.2%，结合术后CDT随诊至1年，无患者出现复发。瑞典的研究数据显示负压抽吸术＋CDT将水肿上肢感染由年发生率40%降至10%【22】。淋巴显像显示该手术不会对患肢淋巴系统造成进一步的破坏【23】，另一项通过尸检的研究也证实负压抽吸不会破坏淋巴管道【24】。据此近期已有学者将其作为淋巴结移植手术（LNT）的前期治疗并初步显示出良好的协同治疗效果【25】。 3.2 促进淋巴回流 3.2.1 网膜引流：大网膜来源丰富，与缺血组织接触6小时即可发生纤维黏连并形成侧枝循环。大网膜淋巴组织丰富，有很强的吸收、抗感染及免疫作用。Goldsmith等于1966年最先开展带蒂大网膜移植治疗肢体淋巴水肿的研究并于1974年公布他对这项技术的研究评估。共有22例患者中只有10例患者在肢体水肿消退、感染率降低、功能改善等方面取得满意效果，而1/3患者出现较严重并发症如腹壁疝、腹腔感染、肠梗阻甚至肠坏死。后来的Egorov【26】在动物实验的基础上，对21例患者实施水肿肢体的游离大网膜移植术。术后随访3个月～2年，其中14例水肿消退。另5例水肿消退达25%～50%，且患肢感染率明显降低。Nakajima等【27】于2005年通过腹腔-腋窝皮下隧道将大网膜转移至水肿上肢治疗一例BCRL患者取得成功。近年来，更有学者将腹腔镜技术用于大网膜移植治疗BCRL并取得良好的疗效【28,29】。大网膜移植显示出很好的淋巴引流效果，但该术式涉及腹腔手术，创伤较大，术后并发症较多，虽然近年来腹腔镜技术的引入改善了这一不足，但总体病例数较少，目前无法临床推广。 3.2.2 皮瓣/肌皮瓣引流：与大网膜类似，带蒂皮瓣/肌皮瓣亦是治疗BCRL的淋巴引流材料之一。多数学者认为，带蒂肌皮瓣中丰富的毛细血管可将积聚淋巴液大部直接吸收；少部分则可通过肌皮瓣内淋巴管回流。Gillies等研究显示淋巴循环在阻断后可以被重新连接，促进淋巴回流的皮瓣以局部旋转皮瓣为佳，皮瓣内应包括功能良好的轴状淋巴管，且无淋巴管扩张情况存在。Slarin通过同位素显影观察到皮瓣移植后3天即有明显的淋巴管再生，术后7～10天大部分皮瓣淋巴管与受区淋巴组织已存在沟通。RuChen等【30】于2008年开始应用下腹部带蒂皮瓣作为移植材料治疗10例BCRL患者，这些患者均存在淋巴水肿引发的患肢顽固性疼痛及局部软组织感染，术后所有患者患肢水肿、疼痛及感染均获好转，随诊2～4年，上肢水肿无复发。运用皮瓣移植治疗肢体水肿手术效果良好、疗效稳定且同时可以修复胸壁缺损，是BCRL保守治疗效果不佳后续治疗可供选择之一，但目前治疗的病例数较少，长期随诊数据缺乏，临床推广尚需进一步研究。 3.3 重建淋巴通道 3.3.1 淋巴管-静脉吻合：淋巴管-静脉吻合（LVA）基本原理是通过重建淋巴回流通路，将淤滞淋巴液直接引流入静脉，是符合淋巴循环动力学特点的手术方法之一。早期研究结果显示LVA术后近期效果良好，但远期效果欠佳【31】。通过淋巴显影可以观察到，治疗失败的主要原因是吻合管道阻塞。Laine等【32】强调要保持吻合处持续通畅，必须维持吻合淋巴管对吻合静脉的相对高流体压。Kinjo等【33】认为血液返流造成吻合处栓塞，进而纤维化是造成吻合管道最终闭塞的原因。目前对于吻合管道闭塞的发生机制，国内外学者已取得共识，即静脉淋巴管吻合后，因淋巴端压力高于静脉端压力，淋巴液向静脉回流，但肢体水肿减轻后，淋巴静脉之间压力梯度易发生逆转，使得血液逆流，导致吻合口阻塞失去淋巴液回流的作用【34】。故目前研究重点在于手术方式的改进，以保持吻合处的长期通畅。Kinjo等于1995年报道了一种淋巴管-孤立静脉吻合术，研究者将吻合处远端输入段静脉结扎，阻断远端回流血液通过吻合处，而吻合处近端静脉由于静脉瓣的作用阻止了血液返流，从而有效防止吻合处血栓形成造成阻塞。经过术后180天随访，吻合口通畅率为71.4%，较之传统仅40%的通畅率有了明显提高。侍朋举等【35】采取的改良淋巴管-静脉侧侧吻合术与Kinjo术式原理相同，报道的11例患者在患肢周径、局部感染、疼痛等方面均获得持续改善。Marten等【36】针对LVA疗效所做的Meta分析显示：有关本术式22项研究，患肢周径平均减少48.9%长度，总有效率87.8%。充分证明了LVA的良好效果，但为了提高术后引流效率，该术式需要进行高质量的显微吻合，目前只能在较大医学中心开展，进一步推广尚需较长时间。 3.3.2 淋巴管移植术：BCRL的病理学基础是局部淋巴管的破坏，人体各部位淋巴管有相似的质地和管径，故使用正常淋巴管代换受损淋巴管是最符合生理特点的治疗方式，既没有淋巴-静脉压差变化的影响，移植的淋巴管还保持自主收缩功能。淋巴管移植手术治疗肢体淋巴水肿开始于二十世纪八十年代初期，Baumeister等以犬下肢淋巴水肿动物模型为治疗对象，行自体淋巴管移植并观察7周，发现10只犬下肢水肿均有好转，平均肢体周径增加比从50%降至10%，8只行淋巴造影显示移植淋巴管引流满意，组织切片更证实所有模型移植淋巴管术后均通畅，作者同时对2例患者施行相同手术，术后肢体水肿亦明显改善。Weiss等【37】于2002年报道应用淋巴管移植治疗12例BCRL，作者在患者大腿部位采取淋巴管并将其桥接于侧颈区与患肢，术后通过核素扫描证实11例移植淋巴管通畅良好，患者主观感觉及水肿肢体体积均获改善，随访至术后8年，11例患者患肢体积减少达31.1%，移植淋巴管仍显影良好。Weiss【38】于2015年发文报道177例BCRL患者淋巴管移植治疗结果，平均随访时间为13.6年，以核素淋巴显影评估疗效，约73.2%患者移植淋巴管持续通畅并患肢持续改善，水肿体积消退达68.4%，显示出此方法治疗BCRL具有长期稳定的效果。但缺乏肌层的淋巴管对于显微吻合技术要求更高，且适宜移植的淋巴管在长度与口径上有一定要求，来源有限，而供区是否会出现继发性淋巴回流障碍尚有争议，需要进一步探索研究。 3.3.3 静脉代替淋巴管移植术：由于LVA与淋巴管移植术存在一定的局限性，张涤生等于1984年报道了自体静脉代淋巴管移植治疗淋巴水肿的实验研究，7只犬模型中5只肢体水肿消退，供肢无淋巴水肿发生，观察至术后40周，手术效果稳定。静脉在解剖学及功能上与淋巴管有许多相似之处，且取材方便、来源丰富，所以是桥接淋巴管的最好的代用品。理论上此方法可使淋巴液从淋巴管到静脉做单向流动，防止了静脉淋巴返流。Campisi等【39】将肢体水肿区域集合淋巴管作为淋巴液输入端，患肢近端正常区域集合淋巴管作为输出端，应用自体静脉桥接于两端淋巴管以引流淤滞淋巴液。术后患者主观感觉改善率达87%，83%患者淋巴显影显示淋巴引流改善且水肿体积平均减少67%，随访10年后水肿体积更减少至69%，上肢感染发生率减少87%。国内李圣利等【40】应用带瓣膜大隐静脉移植于患肢淋巴管与头静脉或颈外静脉之间治疗9例BCRL患者，治疗效果参照Campisi评价标准【41】：5例优良，3例良好，1例改善。本术式现有文献均显示出良好的治疗效果，但尚缺乏大样本、多中心数据，需要进一步研究证实其疗效。 3.3.4 淋巴结移植（LNT）：LNT最早文献见于1928年，Jaffe等以猪和小白鼠为实验对象，切除其颈部淋巴结并埋入腹部皮下组织。猪移植淋巴结术后均因化脓性感染失活，90%小白鼠移植淋巴结虽外观正常，但镜下早期观察可见移植淋巴结中央区已经出现坏死。此后相关研究均显示游离移植物成活率不高、淋巴结功能缺失等不足【42】。研究重点遂转向血管化淋巴结移植（VLNT），1979年Shesol等报道小鼠VLNT术后移植淋巴结均获成活，且组织学显示移植淋巴结结构基本正常，展示显微外科在淋巴结移植中的重要作用。1982年首例临床VLNT治疗下肢水肿由Clodius等报道，作者将对侧腹股沟带血管蒂淋巴结组织移植至患侧腹股沟，并运用显微外科技术吻合相应血管。术后随访6个月显示治疗效果稳定，患肢水肿明显消退。Trevidic等【43】将19例BCRL患者水肿区远端淋巴结带蒂转移至患侧锁骨上区域以引流水肿区淋巴液，术后18例水肿消退，其中75%病例至术后一年患肢周径仍持续减小。Becker等【44】报道24例BCRL患者接受腹股沟血管化淋巴结移植，术后显示10例患者患肢恢复正常，12例明显水肿消退，治疗有效患者中15例术后无需巩固性物理治疗。淋巴结移植治疗BCRL的机制目前还不完全清楚，台湾长庚医院的研究者提出淋巴泵理论为多数学者接受，即吻合动脉支因压力较大可以提供进入淋巴结的驱动力而起泵的作用，而较大的、压力较低的吻合静脉提供抽吸的力量，从而驱动淋巴液的回流【45】。此外，移植淋巴结自身节律性收缩及其分泌血管内皮生长因子C（VEGF-C）促进淋巴管再生等也可能起重要作用【46】。LNT是目前研究最深入、治疗方法最成熟、效果最确切及应用最广泛的BCRL手术方式，虽然存在供区继发水肿及技术设备要求等不足，但仍是现有文献中最多推荐的方法【47】。 4 基因治疗 BCRL一般认为与手术、放射治疗及局部感染等有关，但近来研究表明BCRL存在基因学基础，这也可以解释BCRL只发生于部分患者，且前哨淋巴结活检也不能杜绝BCRL的出现。如Finegold等【48】报道CX47/GJC2的突变与继发性肢体水肿相关，Miaskowski等【49】通过对155例BCRL患者与387例术后无水肿患者对照研究，发现水肿患者的LCP2、NRP2、SYK、VCAM1、FOXC2与VEGF-C基因突变率高于对照组且具有显著相关性。目前，基因治疗BCRL主要重点在对VEGF-C与术区淋巴再生关系的研究。 VEGF-C是血管内皮细胞生长因子家族中的一员，其受体VEGFR-3的基因突变与原发性淋巴水肿-Milroy's病的关系已得到证实【50】，VEGF-C本身亦被证实具有促进胚胎淋巴系统发育、淋巴内皮细胞增生及淋巴管再生的能力【51】。VEGF-C治疗BCRL的途径包括直接局部注射及腺病毒介导的VEGF-C基因转染等，均表现出很好的治疗效果【52,53】。但因VEGF-C治疗对肿瘤复发的影响等尚不明确，故临床治疗尚未开展。 5 结语 BCRL的治疗，目前仍是常见的临床难题。尽管可选择的方法众多，但在疗效、并发症发生率及可推广性三点上尚无取得满意平衡的方法。对BCRL应强调预防为主，实行长期的个体化综合治疗。非手术手段包括CDT及PCD等仍为所有患者的首选治疗，对于保守治疗无效患者应果断采用淋巴结移植等手术治疗以防病情进展，术后非手术治疗对于部分患者仍需使用以巩固疗效，防止水肿复发。

建议：1.阴道超声不应该用于子宫内膜癌的筛查。（Ⅱ-1E）2.无出血的绝经后妇女不应该常规进行子宫内膜取样（Ⅱ-2E）3.子宫内膜厚度超过4-5mm可作为有出血的绝经后妇女子宫内膜取样的指征，不适于无症状的妇女。（Ⅱ-2E）4.子宫内膜增厚的妇女如果超声有其他阳性的发现，例如血管形成增加，子宫内膜不均匀，颗粒状液体，子宫内膜厚度超过11mm,应该转诊到妇科医生进行进一步的检查。（Ⅱ-1A）5.对于具有高危因素例如例如肥胖、高血压、晚绝经等的无症状子宫内膜增厚妇女的进一步检查的决定应该建立在个体化基础上。（Ⅱ-1B）6.无症状的使用他莫昔芬的妇女，不应该采用常规的超声检查子宫内膜厚度。（Ⅱ-2E）7.并不是所有的无症状的子宫内膜息肉的绝经后妇女都需要手术。超声发现的无症状息肉的妇女应该根据息肉的大小、年龄和其他危险因素进行是否干预的筛查(Ⅱ-1A）【引言】在这篇指南中，无症状子宫内膜增厚定义为无出血的绝经后妇女超声发现子宫内膜厚度大于5 mm。目前的超声文献建议绝经后无症状子宫内膜增厚在8-11mm不属于异常。子宫内膜的测量是通过阴道超声所获得的子宫中线矢状切面的最大厚度。它是一个联合子宫内膜前层和后层的宽度所得的双层测量值。建议绝经后妇女正常子宫内膜厚度为5mm。激素治疗的妇女的子宫内膜正常值有所争议。研究表明正常值波动于5.4-10.8mm。采用连续治疗的妇女子宫内膜厚2mm可能是正常的。子宫内膜在最后一次月经周期后的第一年内可能是增厚的，这反映了一些残留激素的作用。【无症状子宫内膜增厚的意义】有月经的妇女随月经周期的改变子宫内膜也发生变化。月经后子宫内膜的厚度从3 mm增厚到黄体期的15 mm。正常子宫内膜在绝经后第一年常常较绝经后多年内膜厚，反映了雌激素水平的波动。超声检查子宫内膜的描述包括整体增厚、非均匀性增厚、局灶性增厚、积液、血管生成增加和与肌层相关的发现例如子宫肌层囊肿和粘膜下纤维瘤。绝经后子宫内膜增厚可反映增生期子宫内膜，子宫内膜囊腺型增生、复杂性增生、非典型增生或子宫内膜癌。子宫内膜增厚的超声证据也可能反映了结构异常如子宫纵膈、粘膜下子宫肌瘤、息肉或子宫内膜异位症。通过识别血流流向的超声技术现在能够区分息肉和其他异常。血管形成增高和积液相关的子宫内膜增厚较其他的发现是引起更多关注的原因。【他莫昔芬对子宫内膜厚度的影响】服用他莫西芬的妇女有更高的发生子宫内膜癌的风险。如果这些妇女曾经采用雌激素替代治疗，该风险进一步增强。对于服用他莫西芬的无症状妇女，常规子宫内膜活检并不是必须的。这些妇女的子宫内膜增生可能与间质肥大相混淆。然而，任何异常出血都应进行评估。发生在这些妇女的子宫内膜癌同发生在普通人群的内膜癌在分期，分级和组织学类型方面相似。预后倾向良好。迄今为止，尚无已公布的研究用于评价为治疗和预防乳腺癌而给予他莫西芬治疗的妇女子宫内膜癌筛查方式对死亡率的影响。Fishman等发现随着延长他莫西芬的持续时间，子宫内膜按每年0.75 mm的速率而增厚。服用他莫西芬5年后，平均子宫内膜厚度为12 mm（波动于6-21 mm）。停止他莫西芬治疗后子宫内膜按每年1.27 mm的速率变薄。Gerber等研究了当乳腺癌妇女从他莫昔芬转换成芳香化酶抑制剂，阿纳托唑治疗时对子宫内膜的影响。共226位接受每天20 mg他莫昔芬治疗，持续时间≥12月且≤48个月，发展成异常阴道流血和/或无症状子宫内膜厚度>10 mm的绝经后妇女进行了宫腔镜和诊断性刮宫。171例被随机分配继续他莫昔芬治疗（88）或改为阿纳托唑（83）。患者在≦42月内，每6个月通过阴道超声进行监测。两组间关于再发性阴道流血无差异：他莫昔芬组为4/83，阿纳托唑组为9/88。改服阿纳托唑患者的平均子宫内膜厚度明显薄于他莫昔芬组。重复的宫腔镜检查和诊断性刮宫显示了阿纳托唑组中总计4例出现子宫内膜萎缩性改变，他莫昔芬组出现14例息肉，8例增生和7例萎缩性改变。长期他莫昔芬治疗的妇女被认为发展成子宫内膜癌的风险更高。Berliere等将575位雌激素受体阳性的乳腺癌妇女纳入一项子宫内膜病变的前瞻性研究中。所有的妇女在接受他莫昔芬治疗前进行阴道超声，若子宫内膜厚度>5 mm，则给予宫腔镜切除息肉或病变。Berliere的研究发现他莫昔芬治疗前有病变的妇女在两年随访中发展成非典型病变的风险明显更高。（P<0.001）由最初有病变的妇女发展成的病变也较最初无病变的妇女更为严重。作者得出结论，他莫昔芬对最初有病变妇女的子宫内膜的肿瘤效应可能有风险更高。Garuti等也开展了一项关于雌激素受体阳性正在他莫昔芬辅助治疗的乳腺癌妇女的前瞻性研究。作者纳入了99例无症状患者，如果子宫内膜厚度>4 mm,给予宫腔镜评价其子宫内膜。34例妇女子宫内膜厚度>4 mm，10例息肉，4例单纯性增生，3例复杂性增生。因此，18.6%的患者在他莫昔芬治疗前存在无症状子宫内膜病变。Garuti等建议在开始他莫昔芬治疗前，所有的妇女应该常规子宫内膜筛查，因为子宫内膜亚临床病变在这组妇女中非常普遍。最近的ACOG指南对绝经后妇女关于他莫昔芬的使用与子宫内膜癌的风险做了一些推荐。根据最初是否有无子宫内膜病变将妇女分为2个高危小组。最初有病变的妇女接受他莫昔芬治疗后有更高的发展成子宫内膜癌的风险。不推荐对接受他莫昔芬的妇女进行常规的子宫内膜筛查因为增加成本和非必需检查的风险。相反，应该对患者进行子宫内膜癌相关症状的教育。若出现点滴状或绝经后阴道流血，应该要求她们咨询医生。若妇女发展成子宫内膜增生，应该再次评估他莫昔芬的使用。【结论】超声检查发现的绝经后妇女无症状子宫内膜增厚常常造成临床处理的困境。尽管无出血妇女子宫内膜癌的发生率相对低，但早期发现可以带来良好的结局。当绝经后妇女以出血为表现时，疾病通常在早期被发现。不推荐对无症状的妇女进行常规超声筛查。目前的证据建议具有发展成子宫内膜癌的高危风险的特定的妇女亚组，她们超声显示子宫内膜增厚和有其他的阳性发现（血管形成增加、子宫内膜不均匀，颗粒状液体，子宫内膜过厚>11 mm）应该建议到妇科医生就诊进行进一步的检查。妇女具有子宫内膜癌和子宫内膜增厚的高危因素例如使用他莫昔芬、肥胖、高血压、和晚绝经等应该基于个体化基础进行筛查。无症状的绝经后妇女发现的息肉不必常规切除。然而，作出息肉切除决定的时候必须考虑到一些因素例如息肉的大小和组织病理学、患者的年龄。对无症状子宫内膜增厚的检查不是没有风险的，文献报道了一些严重的并发症如肠管损伤和子宫穿孔等。采纳这些建议可以降低焦虑、疼痛和绝经后妇女手术并发症的风险。

近年来在医院临床实践中，非哺乳期乳腺炎发病率逐渐增高，甚至比哺乳期乳腺炎更常见。非哺乳期乳腺炎通常指成人非哺乳期的乳腺炎症，结合此类疾病的临床病理特征及治疗，常见的有两种即导管周围乳腺炎（PDM）和肉芽肿性乳腺炎（GM ），两者临床表现相似，极易混淆，有时与乳腺癌也难鉴别，容易导致误诊误治，病变迁延不愈，反复发作，不少还因此切除了乳房，治疗经历常常给患者带来极大的痛苦，给医生诊治造成很大的困惑，甚至失望。所以，乳腺科医生亟需加强这两种疾病的诊治和研究。广东省妇幼保健院乳腺病防治中心王颀一、重视非哺乳期乳腺炎的分类诊断 随着临床上非哺乳期乳腺炎发病的增加，非哺乳期乳腺炎的分类诊断引起了关注，但目前多数医疗机构的对此的诊断仍停留在非哺乳期乳腺炎、乳腺慢性炎症等二者不分的阶段，主要这是两种炎症的发病仍不是很高，未引起临床足够的重视，而导管周围乳腺炎（PDM）和肉芽肿性乳腺炎（GM ）的确诊需病理检查才能最后诊断，而乳腺科或外科医生对于乳腺炎症还没有一定要病理确诊才治疗的习惯，仍沿用临床表现和辅助检查的临床诊断，等到发现治疗效不佳，或术后反复发作时才想到需病理检查分类诊断，所以临床上常见到这样误诊误治情况并不少，甚至乳腺癌当炎症治，或炎症当乳腺癌。由于这两种炎症的发病和治疗截然不同，预后有别，所以，加强非哺乳期乳腺炎的分类诊断显得非常重要和急迫。PDM和GM的临床表现均可表现为乳腺肿块、脓肿、窦道或溃疡，一般抗生素治疗无效，术后或引流反复发作，一般影像检查如超声检查、乳腺X线检查主要起鉴别乳腺癌和评估炎症范围作用，并不能直接鉴别这两种炎症，所以病理检查显得非常重要，但又不能采用传统手术切取或切除活检，会造乳房千疮百孔，而应采用现代诊断方法-经皮活检技术，常用空芯针空刺活检，不主张用真空辅助旋切活检，针吸细胞学检查不可靠，我们曾遇三例因针吸细胞学检查错将乳腺癌当炎症而误治的病例，应当吸取教训。非哺乳期乳腺炎中PDM和GM两者有些临床特点可循，PDM病变常从乳晕处起病，目前发现可由临床上普通细菌引起，也可由非结核分支杆菌引起，是脓肿反复发作，形成窦道的重要因素，一般不会形成皮损或溃疡，治疗上抗分支杆菌治疗有效；GM则多从乳房外周发病，多发脓肿，累及皮下和皮肤形成皮损或溃疡，是一种乳汁引起的超敏反应，自身免疫反应表现，很少由细菌引起，类固醇激素治疗联合手术治疗有效。两者普通细菌培养一般阴性，一般抗生素治疗无效。由此可见，这两种炎症的病理分类诊断对临床治疗的重要指导意议，病理科医生应重视对这两种炎症进行分类诊断，而不能笼统下一个慢性炎症等对治疗无意的诊断。这两种炎症在病理上是有明显鉴别特征的，但有时也会出现两种病变共存，临床上也有类似情况，这时病理诊断也会出现困难，需要临床与病理科的配合来完成分类诊断。一般来说，PDM病理主要是大导管扩张，浆细胞浸润为主，也可出现非干酪样肉芽肿；GM病理则以乳腺小叶单位为中心的肉芽肿性炎，可伴微小脓肿；小叶内有多种炎细胞浸润，包括中性粒细胞，单核细胞，淋巴细胞，上皮样细胞以及多核巨细胞。PDM除了需要与GM相鉴别，还需与以下疾病鉴别：乳腺结核，肉芽肿性血管脂膜炎，乳腺脂肪坏死，结节病，Avenger肉芽肿和巨细胞动脉炎等。 临床上考虑非哺乳期乳腺炎诊断时，除进行炎症、细菌培养、风湿免疫因子、内分泌激素和影像学相关检查外，最重要的是经皮活检（可超声引导，取材基底而不是脓肿）进行病理分类诊断，并与乳腺癌等其他疾病鉴别，然后才考虑确定性治疗，以免误诊误治，给患者造成更大的痛苦，甚至全乳切除的风险。二、重视非哺乳期乳腺炎的合理治疗 PDM和GM初期都可表现为乳腺肿块和脓肿，传统治疗是肿块切除并活检，脓肿切开引流，常造成病变反复，迁延不愈形成窦道、瘘管或皮损溃疡，甚至不得以全乳切除。合理的治疗是病理分类诊断后，PDM根据临床分期不同，各阶段治疗方法亦不相同：1、急性期（脓肿）采用穿刺抽脓，不宜切开引流，并用广谱抗生素+甲哨唑1周。愈后有基础病变者（如乳头内陷）需行手术治疗，不然将会复发。治疗缓解后有基础病变患者也应行手术消除基础病变，以免再次复。2、慢性期（肿块、窦道）或脓肿反复发作者：可予异烟肼（0.3/日)+利福平(0.45/日)+乙胺丁醇(0.75/日)抗分枝杆菌药物治疗(三联药物治疗)，辅助保肝药，注意肝功能和眼睛副反应。对难治性和窦道型PDM用三联药物治疗（用9-12月后停药）有很好的效果，多个严重乳腺瘘或窦道，并与乳房皮肤严重粘连,形成较大肿块者，用三联药物治疗，可避免乳房切除。三联药物治疗的基础一是基于考虑病变有非结核分支杆菌（NTM）感染，中华医学会关于NTM感染临床诊断指南中，肺外软组织感染窦道形成或切口长期不愈者，可临床诊断NTM感染，确诊NTM需行分枝杆菌培养。二是近年来越来越多的文献支持PDM与细菌感染，特别是非结核分支杆菌感染有一定的相关性。我们对4例导管周围乳腺炎患者的组织进行罗氏培养，其中1例为massiliense分支杆菌，这也是我国首次报道的与乳房相关的massiliense分支杆菌感染病例。此外，英国Dibendu Betal等最新报道了一例乳腺慢性脓肿中培养出偶发分支杆菌。没有基础病变的PDM，特别是窦型经三联治疗愈后可不用手术治疗，肿块局限和外周型病灶者可直接行肿块或区段切除手术治愈，术后若出现切口不愈或窦道形成则加上三联药物治疗，乳晕（中央型）病变手术后23%复发，所以，药物治疗后手术治疗仍是治疗PDM基础病变（乳头内陷和导管扩张）重要手段。手术原则：必须完整充分切除病灶，特别是PDM必须清除乳晕下大乳管内的病灶；手术时机一般选择无明显疼痛、肿块比较稳定、窦道闭合时。 GM 的治疗仍存在争议，类固醇激素、甲氨蝶呤、抗生素及手术治疗等均有报道。目前临床上采用的类固醇激素加手术的综合治疗是较为合理的治疗。诊断GM后不宜急于手术，不然术后多数会加重或复发。重点是先用类固醇激素缩小病灶，手术尽量切除病灶和皮损，特别要注意乳头后方病灶的切除，保留正常组织，缺损大时可转移腺体充填创面，即切除了病灶，又减少了复发，还保持了乳房的美观。文献推荐剂量为泼尼松片60-30 mgday，逐渐减量，至少用6周，并应持续用药至病变完全缓解，我们应用甲基强的松龙片，起始剂量为20mg/d，病灶缓解后缓慢减量，通常每1周至2周减量4mg，顺序减量为16mg/d，12mg/d，8mg/d，4mg/d直至症状完全缓解或稳定，择机手术治疗后，甲基强的松龙片4mg/d维持3-7天后停药。在类固醇激素治疗过程中，应注意药物副反应，包括皮质功能亢进综合症、加重感染、骨质疏松及股骨头坏死等。对于不能耐受高剂量类固醇激素副反应的患者、激素治疗效果欠佳、激素停药后复发和病灶皮损溃疡广泛无法手术或要做全乳切除等难治性GM，可尝试应用类固醇激素联合甲氨蝶呤免疫抑制疗法。三、加强非哺乳期乳腺炎的研究 国外对PDM和GM的病因学、诊断和治疗等均有较多研究，而国内研究主要是一些回顾性治疗的研究，对这两种炎症的论述存不少争议。一方面，这两种炎症是否是一种疾病的不同阶段？比如，PDM就被认为是导管扩张、导管周围炎和浆细胞乳腺炎三个阶段组成；是否均由某种细菌引起？PDM由细菌引发已较肯定，但为什么普通培养经常阴性还没不明白，而GM这被认为是自身免疫反应，但也有人培养出棒状杆菌，那如何发病还不清楚？这方面山东大学附二院的余之刚教授已开始进行深入研究，期待通过研究能找到一种病因学方面的诊断方法；另一方面，就两种炎症的治疗方法多种多样，手术、抗生素治疗、抗分支杆菌药物治疗、中药治疗、中医治疗等等，缺乏综合评估，难以作为指南全国推广。因此，加强这两种炎症治疗评价研究也是非常重要的，将为其治疗提供必要的指引，避免诊误治。目前两种炎症中比较难治病例也困扰着我们医生，如病灶广泛（超过二个象限）、妊娠期发病者、精神病患者，这类患者常不宜手术，除非全乳切除，药物治疗也受限，如妊娠期许多药物禁忌，精神病患者也有许多药物禁忌，应用不当加重精神病或诱发精神病，这些都有待广大乳腺科医生进行深入研究，期待大家像重视乳腺癌诊治一样，加强非哺乳期乳腺炎的研究，找到更好的、更适合国情的合理诊治方法。--转自王颀教授.

是指在妊娠期或哺乳期发生的乳腺癌。此类乳腺癌的正规名称应该是“妊娠相关乳腺癌”指怀孕期间及分娩后12个月内诊断为乳腺癌，其发生率为1/3000～3/10000产妇，占所有乳腺癌的0.2‰～3.8‰。由于孕-产妇乳房自然就有乳房肿胀、增大及结节感的改变，此时期乳腺癌的最大问题就是诊断延迟，患者往往需要1～3个月或更长时间才能诊断明确。因此，持续存在2周以上的乳房肿块应进一步检查，甚至活检。妊娠相关乳腺癌的综合治疗方案与普通乳腺癌相似，但也有特殊之处，最常采用的手术方式根治性乳房切除术，以胎儿危险性最小的原则来完成。虽然可选择保乳手术，但考虑胎儿会接触到放射线，放疗应延迟到分娩后进行。在妊娠第4～6月和第7～9个月用CEF方案化疗相对安全。终止妊娠似乎不能改善患者生存率，但当母亲的生命受到威胁或胎儿异常时可考虑终止妊娠。

癌的形成往往要经历一个漫长的演变过程。在癌充分形成之前，局部组织必定有某些形态改变，作为前驱表现，由轻到重，逐步积累，终于发展成具有明显的恶性特征的肿瘤表现。这种发生于癌瘤之前的局部组织形态异常，但又不足以诊断为恶性肿瘤的病理变化，病理学上称为癌的前驱表现，临床上习惯称为“癌前病变”。天津市肿瘤医院乳腺肿瘤科张斌乳腺癌癌前病变的概念，迄今为止并不十分明确。以往认为乳腺增生症属于乳腺癌癌前病变，然而，近年来国内外学者大多认为单纯的乳腺增生症并不发生癌变，主要是在“导管上皮非典型增生”的基础上发生癌变，因此，将“上皮非典型增生”视为癌前病变，而单纯的乳腺增生不是癌前病变。导管内乳头状瘤、乳腺纤维瘤、乳腺囊肿、乳腺囊性增生不属于癌前病变，如果伴“中-重度不典型增生”则为癌前病变。

炎性乳腺癌是乳腺癌的一种特殊类型，临床表现为乳房迅速增大、发红、皮温升高等。炎性乳腺癌恶性程度极高，病情发展极为迅速，预后不良，但经规范治疗后也有治愈可能。炎性乳腺癌一般不能直接切除，通常采取先化疗后手术，而后放疗的治疗策略，后续内分泌治疗和靶向治疗方案同普通浸润性乳腺癌相同。炎性乳腺癌是保乳禁忌症，但是不是乳房再造的禁忌证。