韩春锡医生的科普号

目前国内疫情严重，虽然患儿发病率相对低，但同样感染新型冠状病毒。大部分肌营养不良和重症肌无力的患儿都用激素治疗，建议疫情严重时，尽量避免带患儿到医院就诊。如果需要开药，可以带患儿的眼睑下垂的照片或录像就诊、开药。病毒感染有可能明显加重患儿的病情或骨骼肌的破坏。希望尽可能避免感染。

儿童头痛是一种儿科临床常见症状之一。头痛严重影响儿童的学习和生活。由于儿童或幼儿对头痛的描述不准确，给临床医生的诊断和治疗带来困惑。儿童头痛通常可分为急性和慢性头痛。前者常常表现为突然一次性头痛，不会反复，疼痛范围可扩散到整个头部，也可以局限在某一处。急性头痛的原因多半是发烧、撞伤、牙痛、脑膜炎等等。慢性头痛多半是学习压力、人际关系或其它心理问题引起，表现为疼痛并不严重，每天都只是隐隐作痛，感觉不太舒服，而头痛并不会加重。此外，还有急性反复性头痛。每次出现头痛都会持续几个小时至几天,疼痛轻重不同,临床上这类头痛最常见。

通知:通知DMD患儿家属：DMD是DMD基因突变导致的致残性疾病。最近，有个国外公司准备策划药物临床试验（可能需要很多手续和程序），名额有限。如果哪位DMD患者，属于无义点突变（DMD大片状缺失和重复的患者不属于这次试验对象），请把患儿的姓名、年龄、基因检查结果和简单病史发给我的好大夫网站。发给我的资料设置隐私，避免个人资料的流失。

Spinraza是一种反义寡核苷酸（ASO），它可能改变SMN2基因的剪接，以增加全功能性SMN蛋白的生产。如果Spinraza真正成为脊髓性肌萎缩（SMA）患儿的救星，那么应该确是有效且不良反应少，价格上国内患者能够接受的范围内。目前的费用太高，不是中国人，即使是美国人，如果内有保险公司的支付，很难承受其医疗费用，希望相关部门尽快满足广大患者的需求，解决经济上、用药途径上给予大力支持，拯救哪些在生命线上挣扎的患儿。请患者家属，不要误会，国外出现所谓的有效药物出现，里可以立即使用获利。药物开发的成本是相当相当大。总是有人或有政府买单不要想的太好或太简单。

强的松是临床上常用的药物。使用强的松有可能出现很多不良反应，尤其长期使用时，建议跟患者家属交代好药物不良反应和注意事项。我们在门诊遇到大量肌营养不良、重症肌无力、皮肌炎患儿，都交代强的松的适应症和注意事项，并在知情同意书上签字。知情同意书内容附在病历后页上，让患者经常看一看。使用强的松（醋酸泼尼松）的知情同意书强的松（泼尼松）是临床时常用的糖皮质激素，应用范围非常广。对某些疾病的治疗效果非常神奇。当然，药物的选择必须针对病因或症状。凡是药物都有药物的不良反应。作为患者或患儿家属必须理解好自己服用的药物的药理作用和不良反应，保护好自己，如果发生不良反应，立即向主治医师详细询问，并减量或停药。很多药物可以立即停药，但是糖皮质激素类，千万不能立即停药，否则会出现生命危险。在神经肌肉病的治疗中强的松可以用在进行性肌营养不良、重症肌无力、急性肌炎、皮肌炎等疾病。疗效较满意。对肌营养不良，目前没有根治的药物。糖皮质激素是目前公认的唯一治疗肌营养不良的有效药物。【不良反应】 本品较大剂量易引起糖尿病、消化道溃疡和类柯兴综合征症状，对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用较强。影响人体抵抗力，诱发感染等等。（更详细的内容，请参考我的网站）。 【禁忌症】 高血压、血栓症、胃与十二指肠溃疡、精神病、电解质代谢异常、心肌梗塞、内脏手术、青光眼等患者不宜使用，对本品及肾上腺皮质激素类药物有过敏史患者禁用，真菌和病毒感染者禁用。 【注意事项】 1．结核病、急性细菌性或病毒性感染患者应用时，必须给予适当的抗感染治疗。 2．长期服药后，停药时应逐渐减量。突然停药危险！！！ 3．糖尿病、骨质疏松症、肝硬化、肾功能不良、甲状腺功能低下患者慎用。 4. 长期使用可导致骨质疏松，需要适当补钙。【儿童用药】 小儿长期使用肾上腺皮质激素，须十分慎重，因激素可抑制患儿的生长和发育。有必要长期使用的患儿，应采用短效（如可的松）或中效制剂（如强的松），避免使用长效制剂（如地塞米松）。口服中效制剂隔日疗法可减轻对生长的抑制作用。儿童或少年患者长程使用糖皮质激素必须密切观察患儿是否发生骨质疏松症、股骨头缺血性坏死、青光眼、白内障。儿童使用激素的剂量除了一般的按年龄和体重而定外，更应该按疾病的严重程度和患儿对治疗的反应而定。对于有肾上腺皮质功能减退患儿的治疗，其激素的用量应根据体表面积而定，则易发生过量，尤其是婴幼儿和矮小或肥胖的患儿。 【规格】 5mg /片详细用法，请按遗嘱要求服用，不能擅自增加或减量。不明之处，请随时跟医生询问，直到完全理解为止。如果患者或患者家属不理解上述内容，应该拒绝服用，避免不必要的医疗纠纷的发生。如果家长已经完全理解上述药物不良反应并同意服用强的松，请签字。患者的姓名： 与患者的关系： 谈话人：韩春锡医生日期： 2016 年 月 日 推荐网站：“小儿神经肌肉病论坛：（谷歌或百度网站上可以搜索）网址： http://chunxihan.blog.hexun.com/ 韩春锡博士博客（和讯博客） 免费咨询网站：韩春锡大夫个人网站 网址：http://chunxihan.haodf.com/

深圳市儿童医院神经肌肉病研究室 韩春锡 肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征(myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers，MERRF)是一种由线粒体DNA基因（mt DNA）突变所致的线粒体疾病，多为母系遗传。mt DNA的突变位点大多数为A8344G，少数为T8356C 、G8361A和G8363A。MERRF多见于儿童，以肌阵挛性癫痫和小脑共济失调为主要临床特征，常合并智力减退，视神经萎缩、神经性耳聋、周围神经病[1,2]。在骨骼肌病理中常出现线粒体异常所致的特征性破碎红纤维（ragged-red fibers，RRF），是诊断本病的重要依据。病因与发病机制：1973年Tsairis 等[3]，首先描述mtDNA的A8344G点突变导致MERRF。研究表明[]，约占80％的MERRF与mtDNA的A8344G突变有关, T8356C、G8361A和G8363A的突变约占10％，其余突变比例均小于5％。约占10％的MERRF患者中仍然未能测出mtDNA基因突变[1,2]。MERRF的发病，取决于发生突变的线粒体在野生型线粒体中的相对比例以及线粒体功能障碍导致组织器官的阈值。有关MERRF的临床表现和组织器官病理生理之间的关系尚未完全明确。目前认为[4]如下2个因素参与MERRF的发病机制：（1）大脑某些区域的神经细胞内离子，包括钠，钾和钙离子的代谢紊乱触发神经细胞膜的动作电位阈值，导致神经细胞的过度兴奋和异常突触传递。（2）神经细胞内的线粒体功能障碍触发大脑某些区域神经细胞的能量代谢异常导致神经细胞的死亡。临床表现： 典型的MERRF临床表现为：①骨骼肌不自主阵挛；②强直性阵挛性癫痫与失神发作；③肌病伴RRF；④小脑综合征；⑤智力降低或痴呆，晚期可出现精神异常。然而，在不同的病情发展过程中以及不同位点的基因突变所致的临床表现不尽相同。起病早期，患者的临床表现可以不典型，部分症状或体征可不出现；T8356C位点的突变患者可出现卒中样发作，与MELAS的症状重叠； G8363A位点的突变患者可累及心肌导致心肌病。小脑共济失调是MERRF最常见的临床表现。尽管起病早期阶段可能并不出现小脑共济失调症状，但在整个病程发展过程中约占83％的患者出现小脑共济失调[5]。部分病人合并运动不耐受或肌无力、神经性耳聋、视神经萎缩、语言障碍等。辅助检查：1. 生化检查：血乳酸、丙酮酸、肌酸激酶水平均升高。MERRF患者对血乳酸非常敏感，在无症状的MERFF患者家族成员中也可以出现高乳酸血症。相比之下，血清肌酸激酶的特异性和敏感性均不高，可以出现轻度或轻-中度升高,约占1.6-8％患者的脑脊液中蛋白含量升高，但通常不超过100毫克/ dl。[6]2.酶学分析：显示呼吸链酶活性下降，尤其是复合物I和复合物IV酶活性下降较为明显。3.肌肉病理：肌肉活检是诊断MERRF的重要手段之一。在改良的gomori三色法（modified Gomori trichrome,MGT）、还原性辅酶I四唑氮还原酶染色（NADH -tetrazolium reducase,NADH-TR）、琥珀酸脱氢酶染色（succinate dehydrogenase,SDH)、细胞色素C氧化酶（cytochrome oxidase ，CoX）染色中分别显示RRF、肌纤维膜下深染、血管呈现较强反应、CoX染色活性降低或缺失（如图所示）。这些骨骼肌病理改变均提示本病的线粒体功能异常。电镜下可见线粒体异常堆积。值得注意的是，发病初期，部分病例仅显示肌纤维肌膜下线粒体堆积，不出现典型的RRF，但随着病情发展约占92％患者出现比较典型的RRF。4.电生理检查：脑电图背景活动活动减慢，可见全导不规则棘慢波或棘慢综合波，多见于枕区。肌电图检查无特异性表现，可出现骨骼肌的肌原性或神经原性损害。4.影像学检查：头颅CT和MRI上可显示广泛的脑沟及脑室扩大，大脑和小脑萎缩，基底节区、丘脑、苍白球、壳核、尾状核钙化。5. 基因检查： MERRF基因突变的母亲传递风险取决于母亲突变mtDNA的比例。当突变型mtDNA超过35％～40％时，mtDNA突变会全部传递给子代，但其子代的突变型mtDNA水平和临床表型却不尽相同[1,2]。mtDNA的A8344G、 T8356C、G8361A和G8363A的突变检测对诊断至关重要。诊断与鉴别诊断：诊断主要依靠临床症状、肌肉活检和mtDMA基因检测。诊断MERRF时必须与进行性进展的肌阵挛性癫痫以及其他原因引起的肌阵挛、共济失调性疾病相鉴别。治疗：目前对该病尚无特效的治疗方法，主要是对症支持疗法。常用的药物有辅酶Q10、艾地苯醌、左卡尼汀（左旋肉碱）、维生素E、B族维生素类、细胞色素C、肌酸等，通常联合应用，改善临床症状，延缓病情进展、提高生活质量。本病患者的癫痫管理是提高生活质量的重要环节。肌阵挛性癫痫属于难治性癫痫，根据不同个体对不同抗癫痫药物的敏感性，可以选用苯巴比妥，苯妥英钠，卡马西平，加巴喷丁，拉莫三嗪，苯二氮和唑尼沙胺。值得注意的是丙戊酸虽然很多癫痫发作的一线药物，但由于抑制肉碱的吸收，可能会加重本病的病情，应谨慎。参考文献（1）Brackmann F, Abicht A, Ahting U, et al.Classical MERRF phenotype associated with mitochondrial tRNA(Leu) (m.3243A.G) mutation. Eur J Pediatr.2012; 171(5):859-862.（2)Shoffner JM, Wallace DC. Mitochondrial genetics: principles and practice. Am J Hum Genet. 1992;51(6):1179-86.（3）Tsairis P, Engel WK, Kark P. Familial myoclonic epilepsy syndromeassociated with skeletal muscle mitochondrial abnormalities.Neurology. 1973; 23(4):408.（4）Lorenzoni PJ, Scola RH, Kay CS, et al.MERRF: clinical features, muscle biopsy and molecular genetics in Brazilian patients. Mitochondrion. 2011;11(3):528-532.（5）Folbergrov J, Kunz WS. Mitochondrial dysfunction in epilepsy.Mitochondrion. 2012;12(1):35-40.（6）DiMauro S, Hirano M, Kaufmann P, et al.Clinical features and genetics of myoclonic epilepsy with ragged red fibers. Adv Neurol. 2002;89:217-229. 图表： 图1. MERRF的骨骼肌病理特征：（A)典型的破碎红纤维（MGT染色) （B) 肌纤维膜深染（NADH-TR染色）；（D） 血管反应增强（SDH染色）； （E）酶活性减低或缺失（CoX染色）。放大倍数：200倍

治疗假肥大型肌营养不良的前景和现状 假肥大型肌营养不良是DMD基因发生突变所致的x-性连锁隐性遗传性疾病。DMD基因结构和功能的认识给我们这些神经肌肉病专科医生和肌营养不良患儿以及家属带来无限的希望。非常遗憾，目前这些希望只是比较遥远的童话故事。但是我们还是相信这些故事会变成现实。很早以前，我在我的网站上介绍了有关治疗肌营养不良的药物--PTC，很多患者经常带着希望，找我咨询PTC 3期临床药物试验结果。 如下介绍有关PTC药物试验相关的美中药源报告，提供大家参考。 我认为，肌营养不良的基因治疗还是要走漫长漫长的路。如何延缓骨骼肌病理变化，延缓患儿的寿命，改善患儿的生活质量是我们神经肌肉病专科医生面临的临床实际课题，也是治疗DMD的现状。希望更多的医生不要等待童话故事，认真对待每个患者面临的临床问题，尽早诊断、合理干预，包括减轻骨骼肌坏死、异常间质增生、骨骼肌挛缩以及关节变形，改善生活质量。如下图片报道不清楚，请参考我的“小儿神经肌肉病论坛”网站http://chunxihan.blog.hexun.com/104777060_d.html

个别DMD患者，用MLPA方法检测DMD外显子结果单个外显子缺失，然而一代测序检测验证结果却没有该外显子缺失。患者家属开始怀疑检测结果，甚至怀疑医生的诊断。临床医生诊断以临床表现为主，其他检查包括基因检测在内的所有的辅助诊断都是“辅助”手段而已。这些辅助手段，对临床医生来说，诊断疾病的很好的“武器”。但所有的这些“武器”的使用，都有局限性。临床医生必须了解这些“武器”的性能。参考“小儿神经肌肉病论坛-韩春锡博士博客”MLPA结合了DNA探针杂交和PCR技术，具有以下优点：1、高效：一次反应可以检测45个靶序列拷贝数的改变。2、特异：可以检测点突变。3、快速：一次实验可以在24小时内完成。4、简便：不同的试剂盒操作基本相同，容易掌握。MLPA技术有以下局限性：1、需要精确测量DNA的浓度，样本容易被污染。2、不能用于单个细胞的检测。3、MLPA用于检测基因的缺失或重复，不适合检测未知的点突变类型。4、不能检测染色体的平衡易位。

为了提高深圳市神经肌肉病的诊疗水平，我们拟举办“神经肌肉病诊疗新进展学习班”（市级继续教育项目：编号15060406），系统的讲解神经肌肉病，包括周围神经病、肌营养不良、先天性肌病、线粒体疾病的神经电生理、骨骼肌病理、影像学特征以及临床诊疗方面的新进展。时间讲授内容讲者及所在单位主持8：30-9：30神经肌肉病的电生理检查陈彦 市儿童医院宋建明市儿童医院9：30-10：30神经肌肉病影像学诊断新进展干云根市儿童医院10：30-11：30神经肌肉病的基因筛查与判读段婧市儿童医院11：30-12：30周围神经病的诊疗新进展陈娟娟北大医院12：30-13：30线粒体疾病的诊断与治疗廖建湘 市儿童医院13：30-14：30遗传性肌肉病的临床特征与诊断韩春锡 市儿童医院14：30-16：30肌肉/神经活检在神经肌肉病诊断中的应用周军 南方医科大学一. 培训时间：2015年9月5日（星期六）报到时间：（ 8：00-8：30） 二、培训地点：福田区红荔西路7019号深圳市儿童医院旧楼会议室（12楼） （ 利用3号或5号电梯）三、培训对象及培训费：儿科、神经内科、康复科、骨科、病理科医生（免费）。四、其他事项：请自带继续教育IC卡参加学习。授予II类1.5分。五、项目负责人：韩春锡神经肌肉病研究室2015年8月24日