肝脏也是肺癌的常见转移部位之一。肺癌在初次诊断时,肝转移率为5.8%,其中小细胞肺癌肝转移发生率为17.5%,而非小细胞肺癌肝转移发生率为3.8%。一般来说,肺癌患者有肝转移者多伴有其他脏器转移。非小细胞肺癌肝转移多表现为孤立性病灶,而小细胞肺癌肝转移则多为弥漫性。肺癌患者出现肝转移时,症状因人而异。有的没有任何不适,有的出现右上腹痛、食欲不振、消化不良和肝脏肿大等,部分肺癌伴弥漫性肝脏转移可出现肝功能衰竭。如怀疑肺癌肝转移,一般要做腹部B超、CT、磁共振(MRI)等,有条件者可以做PET-CT,会获得更多的有价值的信息。肺癌患者出现肝转移表明已经是晚期,治疗需结合转移灶及患者整体情况而定。全身化疗是肺癌肝转移的一线和基础治疗方案,由于肝脏与化疗药物代谢有关,因此化疗的效果会降低。靶向治疗(包括分子靶向和血管靶向)以及免疫治疗一般可以使患者获益,但远不如无肝转移者。局部治疗包括:手术、放疗、消融、肝动脉化疗栓塞等。手术治疗仅用于确认为孤立性肝转移且肺癌稳定者;放疗多采用立体定向放射治疗;消融一般采用射频消融或微波消融; 肝动脉化疗栓塞有时可以和消融合用。这些局部治疗措施一般要在全身治疗的基础上实施。
8.肺癌脑转移如何诊断和治疗?有20%-65%的肺癌患者在病程中可能发生脑转移。如果确认是脑转移性肿瘤,那最常见的来源就是肺癌。一般认为,肺腺癌、鳞癌及大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%及12%。小细胞肺癌首次就诊时脑转移发生率为10%,诊疗过程中为40%-50%,存活2年以上的患者脑转移概率达60%-80%。肺癌脑转移患者预后差,如不去干预自然平均生存时间仅1-2个月左右。如果采用化疗,可使生存时间延长到4-8个月,如果再有其他的治疗,比如靶向治疗、免疫治疗等,可使生存时间延长到1-2年。肺癌脑转移可分为脑实质转移和脑膜转移。前者最常见的发生部位为大脑半球,其次为小脑和脑干。患者发生脑转移后,依照转移的部位和病灶大小,患者出现的症状不一而足。有的没有任何症状,有的则表现为头疼、恶心、头晕、眼前发黑等,有的患者神经系统查体可能有阳性发现。一般医生会选择头颅CT、头颅磁共振成像或者增强磁共振成像以及腰穿等方法诊断肺癌脑转移。肺癌脑转移的治疗应该在全身治疗的基础上,针对脑转移进行治疗。全身治疗一般包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等。针对脑转移的治疗包括手术(需综合考量转移灶个数、大小和部位、组织学类型、患者的全身状况等)、放疗(全脑放疗或者立体定向放疗)以及鞘内注射(把化疗是将药物直接注入蛛网膜下腔,提高脑脊液内药物浓度,从而杀伤肿瘤细胞)等,目的在于治疗转移病灶、改善患者症状、提高生活质量,最大程度地延长患者生存时间。一般认为对于无症状脑转移患者,先行全身治疗;对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的患者,应积极行局部治疗。
全面了解肺癌预防、诊断和治疗系列:肺癌十问之第七问:肺癌的治疗如何去选择?山东第一医科大学第一附院(山东省千佛山医院)呼吸与危重症医学科 鲁德玕6.抗血管生成治疗是怎么回事?效果和副作用如何?肿瘤需要血管给它提供“养分”才能生长,常规治疗虽然可以杀死肿瘤细胞,但是,肿瘤周围血管的存在,残存的肿瘤细胞仍然可以获得血液供应和营养,从而继续生长。为了最大限度控制和杀灭肺癌细胞,治疗肺癌不仅要针对肿瘤细胞,更要针对肿瘤微环境,尤其是肿瘤血管生成,这样才能“全方位”地对肺癌细胞进行打击!这种疗法就是“抗肿瘤血管生成”,也称作“肿瘤血管靶向治疗”。抗肿瘤血管生成是一种全新的靶向治疗策略,对肿瘤血管可以发挥多种作用:一方面使现有的肿瘤血管退化,从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质;另一方面,使存活的肿瘤血管正常化,降低肿瘤组织间的压力,提高化疗药物向肿瘤组织内的传送效率,从而提高化疗效果。抗血管生成在肺癌的一线、二线以及后线治疗中均可应用。一般认为,抗血管生成药应该在有效的化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗,纤支镜下局部治疗或者有效的其他治疗的基础上使用,它起到锦上添花而不是雪中送炭的作用。数据显示,晚期肺癌患者化疗,1年生存率不足10%,化疗可升到40%-50%,化疗联合抗血管生成可使患者的1年生存率达到60%。另外,抗血管生成可以用于肺癌的维持治疗。抗血管生成治疗副作用比传统的化疗药要轻,主要集中在心血管系统,比如可导致高血压和心脏的病变等,有的会出现蛋白尿、肾脏的供血改变等。小部分患者使用后会出现咯血,需要注意。抗血管生成药的副作用一般是可逆、可恢复的,患者很少会因为毒副作用而停药。
靶向治疗是以肿瘤组织或细胞中所具有的特异性(或相对特异)的分子为靶点,利用分子靶向药物特异性阻断该靶点的生物学功能,选择性从分子水平来逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为,从而达到抑制肿瘤生长甚至肿瘤消退的目的。这样的治疗因为定位在癌细胞上,所以像打靶一样,作用非常精准,故称之为为“靶向治疗”。靶向治疗需要借助基因检测来确定靶向药物。一般来说,基因检测尽可能包括EGFR、ALK、ROS1和MET等基因,因为这些基因突变概率相对较高,而且有对应的靶向药物。目前不少分子靶向药物已经有好几代可供选择。靶向治疗和肺癌的病理类型密切相关。一般来说,腺癌出现EGFR、ALK、ROS1和MET等基因突变的概率较高,鳞癌则很低,鳞癌只有在小标本、混有腺癌成分或者不吸烟者才考虑基因检测,小细胞肺癌目前没有分子靶向药物可供选择。关于治疗效果,靶向药物在选择人群的一线治疗有效率可达50%-90%,中位生存期也有不同程度地延长。一般来说,针对EGFR靶点的靶向药物,一代可以使中位生存期延长到2年左右,二代接近3年,三代会超过3年。针对ALK靶点的靶向药物,可以使中位生存期延长到8年左右。靶向治疗可以单独使用,也可以与化疗、抗血管生成药物联合使用,还可以用做手术后辅助治疗。另外,靶向治疗也可以与放疗联合使用,不过副作用会相对明显。靶向治疗副作用一般不大,包括皮疹、腹泻、影响肝肾功能等,不同类别的靶向药物副作用不同,患者的基础状况也与可能发生的副作用相关。 靶向药物在使用一段时间后会出现耐药的问题,不同的患者、不同的突变形式、是否合并其他突变、不同的靶向药物出现耐药的时间不同,一般为10到14个月。耐药后需要进一步性基因等检测,确定耐药的原因。
肺癌患者早期常见症状有咳嗽、咳痰、痰中带血,部分患者会出现胸闷、喘憋等呼吸困难表现。还有患者以肺外脏器转移的表现首诊,比如肺癌脑转移患者可出现头痛、头晕、肢体活动受限;骨转移患者有骨痛、腰椎疼痛等症状,肝转移会出现上腹部疼痛等。部分患者出现不明原因体重下降、厌食、食欲不振等症状;还有小部分患者表现为不易缓解的腹泻、不易纠正的低钠血症,不好解释的手指以及脚趾端的粗大等。对这些表现,应引起重视,及时到正规医院就诊,进行相关检查。肺癌的高危人群:指40岁以上长期重度吸烟(吸烟指数>400年支)的男性,吸烟指数是每天吸烟的支数乘上吸烟的年数。对肺癌的高危人群,如果出现下列情况者应作为可疑肺癌对象进行有关排癌检查:1)无明显诱因的刺激性咳嗽持续2 ~ 3周,规范治疗无效2)原有慢性呼吸道疾病,咳嗽性质改变者,比如音调发生改变3)持续或反复在短期内痰中带血而无其他原因可解释者4)反复发作的同一部位的肺炎,特别是段性肺炎5)原因不明的肺脓肿,无中毒症状,无大量脓痰,无异物吸入史,抗炎治疗效果不显著者6)原因不明的四肢关节疼痛及杵状指(趾)7)X线上的局限性肺气肿或段、叶性肺不张8)孤立性圆形病灶和单侧性肺门阴影增大者9)原有肺结核、病灶已稳定,而形态或性质发生改变者10)无中毒症状的胸腔积液,尤以血性,进行性增加者
可以明确地说,肺癌不是传染性疾病。肺癌患者不会通过与别人接触等将肺癌传给他人。肺癌患者周围的人应该对其多关心、帮助,争取使其达到最好的治疗效果。尽管肺癌与遗传因素相关,但肺癌不是遗传性疾病,因此肺癌并不遗传。理论上,肺癌患者的亲属患肺癌的概率可能会略有增加,但一定不要担心,不必增加思想负担。只要保持健康的生活习惯,远离烟草,可大大降低罹患肺癌的可能性。此外,早发现、早诊断、早治疗对防治肺癌也非常重要。假如患者被确诊肺癌,家人要不要将实情告诉患者,需要视患者的性格、职业、文化背景等因素综合考量。如果患者心理承受能力强,直接告诉未尝不可,也会产生明显的心理应激。毕竟,让患者突然接受肺癌的消息,又能坦然面对、波澜不惊,也许只是良好的愿望。此时,需要从诸多方面与患者沟通,告知患者目前肺癌的治疗方法已经有很大的进步,效果越来越好,做好心理辅导,让其安心配合治疗。如果患者心理承受能力差,善意的隐瞒也许是个不错的选择,让其逐渐接受患有肺癌的现实,也许对患者的康复更有帮助!临床工作中,经常看到这样的现象:尽管患者已经怀疑自己得了肺癌,也考虑到家人对其可能隐瞒真相,但是患者依旧愿意、希望从家人、医生口中得到否定的答案,且对此表现出高兴、释怀的情绪。这种正性的心理对患者的康复是有明确的益处的!因此,该不该将确诊肺癌的消息告诉患者,需要因人而异,因时而异,处理这种情况,可以彰显家属的智慧!
吸烟是肺癌的第一位的危险因素。香烟中含有1400多种成分,吸烟时产生烟雾里有60多种致癌物质,还有10多种会促进癌发展的物质。烟草中的亚硝胺、多环芳香碳氢化合物、 苯并芘等,是对呼吸系统致癌性很强的物质。烟雾中尼古丁让人成瘾,同时也有致癌作用。每天吸1包烟的患者且超过20年,肺癌发病率是不吸烟患者的10倍以上,每天吸20支烟以上的患者,重度吸烟者肺癌发病率可达10-25倍。吸烟使肺癌发病率增高,吸入二手烟亦可导致肺癌发病率明显升高,一般认为会增加25-30%。吸烟时间越长,吸烟量越多,吸烟时间越早,肺癌发病率及死亡率越高,因此戒烟是降低肺癌发病率及死亡率的重要因素。当然,约11%的重度吸烟者会罹患肺癌,一般认为基因敏感性在其中起作用。 部分患者吸烟时未发现肺癌,戒烟后却可能发现患有肺癌,有人认为:吸烟可使机体保持某种平衡状态,戒烟后平衡状态打破,易患肺癌,这种看法是错误的,没有任何依据的!一般认为,肺癌从始动到出现可检测到的肺癌,一般需要数年到数十年。戒烟后查出肺癌不是因为戒烟导致,而是到了肺癌显现的时间。戒烟尤其是较长时间的戒烟延迟了肺癌的出现。一般认为,戒烟1-2年的患者,肺癌发病率无明显降低,戒烟3-5年的患者肺癌发病率可降低10%,戒烟15年以上的患者发病率与未吸烟患者基本相似。肺癌的病因涉及外部的以及自身因素,因此戒烟不能完全避免肺癌发生,但是戒烟可明显降低肺癌发生率及死亡率,对患者大有益处。
在过去5年中,IPF的药物治疗取得了明显进展。设计很好的研究已证明:吡非尼酮和尼达尼布治疗IPF是安全和有效的。两者均被推荐用于IPF患者的治疗。在安慰剂对照的随机临床试验中,研究显示:两种药物均能在1年期间使患者FVC下降速度延缓约50%。在减少急性加重和因呼吸事件住院等重度呼吸相关事件方面,两者均显示出一些功效。合并数据和荟萃分析显示,这两种药物可能会降低死亡率,而且吡非尼酮还能降低患者长期(120周)死亡率。
众所周知,免疫细胞就像体内的警察,当人体出现肿瘤细胞时,抗肿瘤淋巴细胞就会被激活,去识别和杀灭这些肿瘤细胞,这就是免疫监视。但是,在肿瘤细胞的微环境中,免疫抑制分子,像细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白和其受体(PD-1/PD-L1)常常是过表达的,使得肿瘤可以逃脱机体的免疫监视。针对这种现象,抗CTLA-4单克隆抗体(ipilimumab,商标名:Yervoy)和抗PD-1单克隆抗体(nivolumab/pembrolizumab)的相继出现,为肿瘤的治疗提供了全新的方法。目前,已经有5种抗PD1/PDL1抗体药物上市,包括默沙东的Keytruda、百时美施贵宝的Opdivo、罗氏的Tecentriq、辉瑞和德国默克生产的Bavencio以及阿斯利康生产的Imfinzi。其在治疗多种类型的肿瘤方面取得了里程碑式的成就,目前已经在多个国家上市,国产的药物也已经正在路上。目前,抗PD-1/PD-L1抗体已经被批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、胃癌、肝癌、默克尔皮肤癌、霍奇金淋巴瘤以及所有微卫星不稳定的实体瘤。此外,这类免疫疗法在鼻咽癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、软组织肉瘤、胸腺癌、神经内分泌肿瘤等其他众多实体瘤中,也已有初步的数据。但是,这些免疫抑制因子对自身免疫反应也起着重要的作用,一旦他们被抑制,一方面却是可以在一定程度上强化肿瘤特异性淋巴细胞对肿瘤组织的攻击和清除,但是另一方面也在一定程度上解除了免疫系统对自身正常组织的耐受,出现一系列免疫相关的不良事件(Immune-related adverse events,IRAEs)。当然,人们也一直在找寻方法避免这些不良反应的发生,比如使用类固醇激素进行抑制,但是这种方法也会抑制肿瘤特异性淋巴细胞对肿瘤组织的攻击,从而降低了药物的疗效。因此,对免疫相关的不良事件的进一步深入研究就显得尤为重要。下面,我们就几种常见的自身免疫不良反应向大家做以简单介绍:1:皮疹Ribas A等人曾对39名使用抗CTLA-4药物的恶性肿瘤病人(34名黑色素瘤,4名肾细胞癌,1名结肠癌)进行过免疫副作用的研究,发现在使用抗CTLA-4药物后,皮炎往往是最为常见的免疫副作用,典型的皮炎经常在用药2周内出现,且至少持续1个月,主要表现为瘙痒性的红色斑丘疹。在皮疹的治疗上,对于不良反应分级为1、2级的,常用止痒剂和类固醇激素进行局部涂抹,但是在使用类固醇激素涂抹前,我们必须确保皮肤并没有发生感染。而对于3、4级的不良反应,首先要做的是进行皮肤组织活检,已确定皮肤损伤的等级,系统性的使用类固醇激素也是一种比较合适的方法。2:结肠炎Beck KE等人对198名使用ipilimumab的肿瘤患者进行了研究(包括肾细胞癌和黑色素瘤),发现免疫性结肠炎的表现与克罗恩病有很多类似的地方,在肠镜下都能观察到粘膜出现溃疡和红疹,肠隐窝内会出现淋巴细胞和中性粒细胞炎症,在部分病例中还会出现隐窝浓重和肉芽肿]。在出现肠炎症状时,区分肠炎的原因十分重要,必须排除由感染引起的肠炎,粪便的病原体检查就是一种重要的方法,而腹部的CT检查也能帮助明确肠炎的严重程度和具体范围。对于级别仅为1、2级的自身免疫性肠炎,可使用布地奈德进行治疗,对于比较严重的肠炎,系统性全身性的类固醇治疗就是必须的了。而某些病例有时会出现激素治疗耐受的肠炎症状,此时可能需要短期使用抗肿瘤坏死因子α抗体英夫利昔。3:甲状腺功能紊乱Topalian SL等人在对296名使用抗PD-1治疗的病人进行了研究,发现在出现甲状腺功能紊乱的患者中,功能减退的患者要明显多于功能亢进的患者。因为游离T3、T4的减少,患者会出现促甲状腺激素(TSH)的增高。在有些病人身上,有时会出现甲状腺功能亢进的现象,此时可使用非选择性β受体阻滞剂,像普萘洛尔,用以控制症状。Orlov S等人的研究发现,在大多数的案例中,甲状腺功能亢进常能自然缓解,且最终会转变为甲状腺功能减退。4:自身免疫性肝炎在Robert C等人的研究中,他们发现低于5%的病人会出现血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或是天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平的升高,所以对于医生来说,如果病人在治疗后出现这些症状,就有可能是出现了自身免疫性肝炎,需要进一步关注。病人常没有明显的特异性症状,仅仅表现为实验室检查的异常。在诊断自身免疫性肝炎时,各类病毒性肝炎需要首先被排除,而CT和B超也可以用来排除肝上的转移性肿瘤。Kim KW等人的研究也发现,部分自身免疫性肝炎的患者会出现肝脏的重大、门静脉周围的水肿和淋巴结肿大。当然,确诊自身免疫性肝炎需要对肝组织进行组织活检。在治疗方面,对于一般的自身免疫性肝炎患者,使用类固醇激素是必须的,对于激素治疗耐受的患者,Johnson PJ等人的研究发现可以同时使用咪唑硫嘌呤或MMF。5:免疫相关性肺炎Topalian SL等人的研究发现,大约有1%左右的病人会出现免疫相关性肺炎。此类肺炎常常会严重到危及生命,所以需要对病人的呼吸情况加以关注。其常见的症状为干咳和进行性的短促呼吸。CT检查和肺功能检测是常用的辅助诊断方法。Nishino M等人对3名因使用抗PD-1单抗而发生免疫性间质性肺炎的患者进行了研究,发现CT上常表现为肺部组织的网格状毛玻璃样改变,且会随着用药时间的延长而不断加重。在下免疫相关性肺炎的诊断之前,左心功能不全和肺部感染性疾病需要首先排除。在治疗方面,免疫相关性肺炎也是首选系统性的激素治疗,对于部分激素治疗效果不好的病人,也可同时联用免疫抑制剂,如英夫利昔。虽然抗CTLA-4单克隆抗体和抗PD-1单克隆抗体可能给病人多个器官系统带来自身免疫性损伤,但是此类抗肿瘤新药确实为人类战胜肿瘤提供了重要的武器,许多病人正是被此类新药所挽救,而我们接下来要做的就是不断提高药物抗肿瘤的特异性,不断减少其对自身免疫系统的干扰。而更加精准的抗肿瘤治疗也将是未来研究的一大方向。举个例子,如果我们能拥有更加精确的药物投送系统(DDS),能将抗肿瘤药物(如抗CTLA-4单克隆抗体和抗PD-1单克隆抗体)直接投送到肿瘤微环境中,而不是直接全身注射,其副作用将得到很好的控制,而这也是未来药品发展的一个重要方向。