重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科科普号

精选重视川崎病恢复期的抗凝治疗

专题笔谈│川崎病抗凝治疗的指征及应用石琳，林瑶，邓燕俊，刘岩岩中国实用儿科杂志 2017 Vol.32（8）：588-591摘要川崎病血管炎介导的凝血功能异常，以及冠状动脉内血流动力学变化，使冠状动脉内血栓形成的风险增加。因此，川崎病抗凝治疗非常重要。治疗指征和疗程基于冠状动脉严重程度分级，所有川崎病患儿均需接受抗血小板治疗，冠状动脉病变达到Ⅲ级者需接受两种以上抗血小板药物； Ⅳ级以上者需阿司匹林联合华法林抗凝治疗；合并血栓形成及心肌梗死者需及早给予溶栓治疗；抗凝治疗疗程至少需持续3个月，如果冠状动脉病变持续存在需长期抗凝治疗。作者单位：首都儿科研究所附属儿童医院心血管科，北京 100020通讯作者：石琳，电子信箱：shilin9789@126.com川崎病于1967年由日本的川崎富作先生首次发现，其临床表现为一系列皮肤黏膜症状。川崎病的病理改变为系统性血管炎，主要累及中等大小的肌性动脉，以心脏动脉受累最为常见，尤其是冠状动脉。在发达国家，川崎病所致的冠状动脉病变已经成为小儿最常见的获得性心脏病。血管炎介导的内皮功能障碍、血小板的异常激活、纤维蛋白的异常溶解以及异常的血流动力学使冠状动脉扩张，尤其是冠状动脉瘤内易形成冠状动脉内血栓，从而导致心肌梗死。研究显示，中等或大的冠状动脉瘤起病不久就可以看到血栓性闭塞，发生率达16%，且78%在起病2年内发生，部分患儿可猝死。故对于川崎病患儿，特别是合并冠状动脉瘤患儿的抗凝治疗非常重要［1-2］。1 凝血功能异常和冠状动脉内血流动力学改变增加血栓形成风险川崎病为系统性血管炎，血管炎症造成内皮细胞的破坏，进而导致血小板的激活以及纤维蛋白溶解异常，这在川崎病发病后的前 3 个月，甚至某些情况下发病后的前几个月至 1年内持续存在［3］。血栓形成的初始步骤是血小板黏附于受损的血管内皮下基质，在动脉系统的高速血流中，血小板与血管假性血友病因子结合，使血小板被激活，形态发生变化，进而激活了血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体而发生了聚集反应。二磷酸腺苷、肾上腺素、凝血酶和血栓素A2的释放进一步激活血小板形成血小板血栓。随后的血小板脱颗粒使分子释放促进凝血。纤维蛋白溶解作用的发生是通过蛋白酶激活的瀑布反应最终导致纤溶酶对纤维蛋白的降解。在川崎病急性期，有证据表明，存在调节纤维蛋白溶解作用中的因子失调，血管内血凝块的形成与溶解消耗了纤维蛋白溶解系统，同时增加了血栓形成的危险性，这种情况在急性期后的很长一段时间仍会存在。无论在川崎病急性炎症期还是慢性期，纤维蛋白溶解系统在异常的凝血过程中都起了重要作用。合并冠状动脉瘤患儿的冠状动脉内部由于切应力的减少，血流变得缓慢甚至停滞易致血栓形成。在川崎病慢性期发生了血管重塑，受累的冠状动脉显示了明显的内膜增厚，可导致冠状动脉狭窄。通过冠状动脉狭窄区域的血流由于切应力增加，使血小板被激活并产生聚集，血栓形成风险增加。对于存在持续冠状动脉病变的患儿，血流动力学及凝血的异常使其发生动脉血栓的危险性大大增加。2 川崎病的抗凝治疗指征川崎病抗凝治疗的原则是预防、抑制血栓形成，并溶解血栓，增加冠状动脉血流，预防和解除冠状动脉痉挛，降低心脏工作负担，分为抗血小板药物治疗、抗凝药物治疗以及溶栓治疗。根据中华医学会儿科学分会心血管学组和免疫学组2012年发布的《川崎病冠状动脉病变的临床处理建议》［2］，以及日本JCS联合工作组2013年发布的《川崎病冠状动脉并发症诊断和治疗指南》［3］，川崎病的抗凝治疗指征基于冠状动脉病变的严重程度，可总结归纳如表1。2.1 抗血小板治疗指征川崎病血小板高聚集性状态持续至少3个月，偶尔持续1年。因此，抗血小板治疗是川崎病的基础治疗，所有川崎病患儿需给予抗血小板治疗，根据冠状动脉严重程度不同，疗程如下：（1）无冠状动脉合并症（冠状动脉病变Ⅰ级）及急性期后冠状动脉病变恢复正常（冠状动脉病变Ⅱ级）的患儿建议应用抗血小板药物3个月；（2）持续合并冠状动脉扩张或冠状动脉瘤（冠状动脉病变Ⅲ级）的患者，应持续服用低剂量的抗血小板聚集药物，且须服用两种抗血小板药物。2.2 抗凝药物治疗指征出现以下1项者，应联合抗血小板药物和抗凝剂以防止血栓性梗阻：（1）冠状动脉病变严重程度Ⅳ级（含巨大冠状动脉瘤）、Ⅴ级者；（2）有急性心肌梗死发作病史；（3）冠状动脉急剧扩张并血栓样回声者。2.3 溶栓治疗指征川崎病发生急性冠状动脉阻塞需行溶栓治疗，建议在急性心肌梗死发生的12 h内尽早用药。目的为使阻塞冠状动脉再通、挽救梗死心肌、提高存活率。3 抗凝治疗的应用3.1 抗血小板药物治疗由于川崎病血管炎介导的凝血功能异常，所有的川崎病患儿均应接受抗血小板治疗。3.1.1 阿司匹林阿司匹林不可逆地抑制血小板聚集的活性，阻断血栓素A2合成环氧合酶-1。其治疗作用是不产生新的环氧合酶从而影响了循环中血小板所产生的血栓素A2的生成，达到对血小板的抑制作用［4］。其用法用量及注意事项详见表2。3.1.2 双嘧达莫双嘧达莫是磷酸二酯酶抑制剂，其抗血小板作用是通过刺激前列环素的生成并增强其效应而改变血小板的激活。此外，双嘧达莫能抑制内皮细胞对腺苷的摄取，通过其扩血管和血小板抑制作用调节局部血管内浓度。其可导致未受累的冠状动脉扩张，使远端动脉瘤的血流减少，即窃血现象。因此，在川崎病有持续冠状动脉瘤的患者中使用双嘧达莫具有一定的危险性。通常双嘧达莫仅用于有水杨酸禁忌证或感染水痘或流感病毒需暂时停止阿司匹林治疗，以及联合抗血小板治疗时。其用法用量及注意事项详见表2。3.1.3 氯吡格雷氯吡格雷通过选择性地与血小板上的二磷酸腺苷受体结合，抑制二磷酸腺苷血小板的活性从而抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体化合物的活性。在有心血管或脑血管疾病的成人，该药的单独使用或与阿司匹林联合使用被证实具有减少缺血发作和心肌梗死的作用。目前还没有临床试验评价氯吡格雷在川崎病冠状动脉病变中的使用价值，我国也没有该药的儿童适应证，由于其在成人冠状动脉疾病使用中的安全性及有效性，有个别作者建议在川崎病阿司匹林导致的严重肝损害及药物过敏时可考虑尝试［5］，根据我们中心的初步临床经验，氯吡格雷相对安全，使用过程中需严密监测出血倾向。在儿童没有适宜剂量。3.2 抗凝药物治疗冠状动脉病变Ⅳ级及以上者在服用阿司匹林基础上，需加用抗凝药物治疗。3.2.1 华法林华法林通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型维生素K（VK）无法还原为有活性的还原型VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段，而达到抗凝的目的。此外，华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。冠状动脉病变严重程度Ⅳ级（含巨大冠状动脉瘤）者需在阿司匹林基础上联合华法林治疗，二者联用是安全有效的［4］。根据我们中心的经验，儿童对华法林的抗凝反应个体差异更大，首次给药后， 2～7 d出现抗凝作用。如果要获得快速作用，应该在口服华法林的同时给予肝素至少 48～72 h 。一旦国际标准化比值（INR）在治疗范围内2 d，即可停用肝素。在INR达到治疗范围 2 d内，应该每天监测 INR，然后每周监测2～3次，持续1～2周。如果结果稳定，可再减少监测次数。INR值持续稳定，监测次数可减少到2周1次至4周1次。治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，1次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因。INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5%～20%，调整剂量后注意加强监测。用法详见表2。3.2.2 肝素肝素主要通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，增强后者对活化的Ⅱ、 Ⅸ、 Ⅹ、 Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用，从而达到抗凝作用。肝素除有抗凝作用外，还有促血管再生特性。一般情况下，在加用华法林前及手术治疗停用华法林时，可短期应用肝素，需要根据APTT（60～90 s）用药，首剂50 U/kg，维持量20 U/（kg·h），每4 h监测1次APTT［2］。详见表2。3.2.3 低分子肝素低分子肝素是由肝素在化学或酶学解聚作用所形成的片段组成。低分子肝素可以增加针对Ⅹa因子的抗凝活性，与肝素比较还有轻微的抗凝血酶的作用。与肝素相反，低分子肝素由于减少了与血浆蛋白、内皮细胞、巨噬细胞的附着而显示出预测抗凝活性，增加生物利用度的优势。不仅如此，低分子肝素是皮下注射而不是静脉注射，所以仅需较少的监测。用法详见表2。3.3 溶栓治疗因为心肌梗死是川崎病冠状动脉病变患者首要的死亡原因，故对血栓栓塞发生心肌梗死者还要进行溶栓治疗，链激酶、尿激酶及组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）、Abciximab静脉溶栓均有报道。溶栓治疗适用于起病12 h以内的心肌梗死，12 h以后难以达到理想的效果［2，5］。具体药物用法用量见表3。溶栓治疗还包括经皮腔内冠状动脉血运重建术（PTCR），其通过导管经动脉插入冠状动脉再注射溶栓剂，使冠状动脉内的血栓溶解。冠状动脉内溶栓时直接注入t-PA，术后予肝素静点，小剂量的阿司匹林和华法林口服以防止血栓的形成，此过程中需监测出血及心律失常情况。PTCR对于发病6 h内的新鲜血栓有效，适用于巨大瘤内形成的新鲜血栓，对于血栓慢性梗阻致无症状性心肌梗死，溶栓剂的再通成功率降低［6］。Katayama等［7］报道1例13个月的冠状动脉瘤患儿左前降支闭塞， 8 h内予尿激酶冠状动脉内给药（5000 U/kg3次和7000 U/kg 1次）后，左前降支再通，但仍有血栓，予以肝素治疗1周，华法林、阿司匹林和双嘧达莫口服，4个月后血栓消失，停用华法林，继续口服阿司匹林和双嘧达莫，2年后无缺血症状发生。故溶栓后的抗凝治疗也是至关重要的。目前国内冠状动脉内溶栓术治疗川崎病致冠状动脉阻塞的病例尚较少，初步的研究表明疗效较好，其治疗的最佳时间、适应证、疗效机制与疗效尚须进一步研究［8］。综上所述，所有川崎病患儿均需接受抗血小板治疗，冠状动脉Ⅲ级者需接受两种以上抗血小板药物，Ⅳ级以上者需阿司匹林联合华法林抗凝治疗，合并血栓形成及心肌梗死者需及早予溶栓治疗，抗凝治疗疗程至少需持续3个月，如果冠状动脉病变持续存在，需长期抗凝治疗，川崎病冠状动脉病变患者长期抗凝治疗的最佳方案还需要进一步临床试验和随访以证实。