骆抗先医生的科普号

许多人早就听说过替诺福韦是个好药，但既贵、又不易买到，极大多数医生和患者都比较陌生。降价药一到，可能会蜂拥而上，但好药还得用好，不然有害无益。我早用了几年，在临床实践中学习，愿与大家分享，当前的医疗环境众所周知，希望想换药的病友自己能有一些基本认知。用户3847240986先生跟帖：随着发改委公布替诺的降价(490元28粒)，乙肝人群都能用得起一线药，的确让人高兴。我想此药高效，是不是对中老年高病毒携带者，也可以降低治疗门槛？替诺与恩替对中老年那个更好？(2016-05-22)xiaokaige1983先生跟帖：33岁，已婚已育。十多年前肝功能正常时因为无知服用3个月拉米然后停药，去年因为转氨酶不正常开始服用恩替卡韦，但服用6个月后病毒只是从8次方降低为4次方，于是换用替诺福韦，在服用52天后检查dna为2.45E+03。我看有的病友在吃恩替+替诺，您认为我的情况现在需要吃恩替+替诺吗？（2016-05-29）生活该有蜜女士跟帖：我老公因为备孕，去年七月从恩替卡韦加阿德福韦换成替诺福韦，现在肌酐比上限偏高5，医生建议直接换恩替卡韦，说不影响怀孕；另一个医生建议替诺减半，急求骆老指点。（2016-05-29）(上述跟帖都已回复)博主说：上述三位病友认知都有些不足。第一位：慢性携带者不适合抗病毒治疗，虽然一线核苷类药、尤其是替诺福韦，药效非常强，对慢性携带错误服药后病毒也会降低，但服药最终无效，停药又可能反弹。慢性携带者本来是健康人，反而处于十分尴尬的境地，何苦呢？慢性携带的老年人并非都需要抗病毒治疗，须考虑年龄段、病毒水平、其它体质因素、以及近亲有无恶性肿瘤等综合评估。近2年中我们普遍用24小时尿液β2微球蛋白监控，发现β2微球蛋白增高的都是40岁以上的中老年人，可能随年龄增长都有不同程度的肾动脉硬化，容易发生肾小管损害。第二位：这位先生检查和用药过于随意，应该按规则才好。须知恩替卡韦的一般效果，服药1年，90%患者普通试剂病毒定量阴性；10%患者还有3～4次方copies/ml才算效应不佳。他服用恩替卡韦6个月，病毒从8次方降低为4次方，效果不错。但他很不满意，急于换用替诺福韦，一般用药初期3个月检查，他在服用52天后检查病毒2.45E+03(应该注明单位)，比换药前又降低1次方。但他看到有人同时用两种一线药，也想加服恩替卡韦。只是在拉米夫定和阿德福韦有多个位点变异的双耐药患者，才需要用替诺福韦救助拉米夫定耐药、恩替卡韦救助阿德福韦耐药。他过去错用拉米夫定只有3个月，停药后没有反弹、短期也不可能耐药，所以不影响当前用药。他想联合用两种一线药，可能是想慢病急治，及早停药。然而，同时用替诺福韦和恩替卡韦，1 + 1 = 1，替诺福韦药效更强，两药与替诺福韦单药效果相同。xiao先生慢病急不得，长治才能久安！第三位：我必须先解释血清肌酐的问题。肌酐是肾功能的主要标志，各医院参考值不同，以60～130μmol/L为例：最低值是小儿的，最高值是60岁老人的，青年男性大约是90～100，这位先生比上限还偏高5μmol/L，应该是肾功能不全了，只有在非用不可的患者，计算肌酐清除率减量服用。这位先生无此必要。慢性乙肝有特效药物，健康长寿不难；如果是慢性肾病却不是如此，请不要掉以轻心。血清肌酐检查很重要，但有一些干扰因素，如肉食和剧烈运动，在检查前2天应该避免。另一肾小球功能的血清标志是胱抑素C，不受上述因素干扰，但不够灵敏，同时检查可相互参照。

国家发改委公布进口药替诺福韦降价67%，许多患者如大旱之望甘霖。但别急，到你当地的医院、最终到药房窗口不知要多久？因为相关人员并无乙肝。请把无奈的等待用于必要的学习。用户3847240986先生跟帖：随着发改委公布替诺的降价(490元28粒)，乙肝人群都能用得起一线药，的确让人高兴。我想此药高效，是不是对中老年高病毒携带者，也可以降低治疗门槛？替诺与恩替对中老年那个更好？(2016-05-22)deng女士跟帖：15年8月份服恩替卡韦，今年准备要孩子，所以在3月份换成替诺福韦，吃了半个月左右，两手臂和两小腿都开始起皮疹，小腿皮疹发红。本想等怀了孩子以后再换回恩替卡韦，但现在国家政策替诺福韦开始大幅度降价，且听说替诺福韦药效比恩替卡韦好得多，所以想以后持续都服用替诺福韦，请问起皮疹是否还适合继续服用替诺福韦？(2016-05-22)y19824300先生跟帖：我在2004年查出“小三阳”早期肝硬化，从2005到2015年一直吃的是代丁，每半年检查一次，检查项目都基本正常，但血小板一直降低在3.5到4.5万之间，2015年12月换恩替卡韦，我想问，我吃了快半年的恩替，可以换替诺吗？对我这样肝硬化是不是效果更好一点，我又有点担心，因为我已经服用了十年代丁，会不会对替诺疗效有影响呢？(2016-05-22)(上述跟帖都已回复)博主说：估计我国有2千多万慢性乙型肝炎和肝硬化的患者需要抗病毒治疗，许多患者盼望替诺福韦，苦于药费高昂。发改委说服药商公布降价67%，门诊和博客的乙肝患者都非常高兴，我为自己晚年还有机会较普遍使用此药而也深感欣慰。替诺福韦药效最强，清除复制病毒最快，肝纤维化逆转效果最可靠，妇女生育哺乳对胎儿最安全。特别是治疗乙肝8年国内外都没有发现耐药。善用核苷类药都能争取健康长寿，而在此类药物中替诺福韦已达到顶峰。恩替卡韦是另一‘一线核苷类药’，两者比较：替诺福韦以‘药效强’取胜、(与激素同用也)不耐药取胜；恩替卡韦绝少不良反应，以安全取胜，规范用药也绝少耐药(近十年来有过5、6人耐药，除1人外都有因可查)。替诺福韦的安全性稍逊，个别有转氨酶偏高、头晕、皮疹、肌酸激酶增高等，我门诊近2000人中已有3人不能耐受而停药；较多的是以24小时尿液β2微球蛋白增高为标志的肾小管功能影响，服药1年年轻人尚未发现，老年人常有肾动脉硬化，已见多人尿液β2微球蛋白增高。新版替诺福韦TAF完全无肾小管功能影响，也绝少其它不良反应，正在国内临床试验。核苷类药共性的问题是服药时间很长，难以停药。此类药物的靶位是病毒的反转录酶，乙肝病毒是反转录复制的，所以只能作用于复制的病毒。因为慢性乙肝的所有病变都由病毒复制引起，抑制了复制使患者很快见效。然而，此类药物并不能干扰乙肝病毒的生命过程，肝细胞内的母体(cccDNA)的生命活动几乎不受影响，停药后解除了对复制的控制，病毒水平大都会反弹。近十年的许多研究发现核心抗原(HBcAg)的末段(CTD)，几乎操控从cccDNA活动到HBV DNA产出的全过程，有学者考虑可以把该末段作为靶位研制抗乙肝病毒的新药。中国科学院上海研究所的学者制备出不是核苷类药的新药，代号NZ-4已在体外实验有效(发表在国外今年的《抗病毒研究》杂志)。

近年引进的超敏抗原检查，提高了灵敏性，从而有利于对临床病情的分析，但却增加了患者更多的困惑。下面跟帖的两位先生，都是服恩替卡韦治疗，病毒转阴、肝功正常，但表面抗原却增高了，这是怎么回事？我曾经在这一栏目贴出过类似博文，似乎远未说清楚，所以想再较详细的解释一遍。用户5882828564先生的跟帖：32岁。患“大三阳”肝炎，服恩替卡韦抗病毒治疗至今10个多月。我一般是在同一市三甲医院每3个月左右复查一次。前两次查HBV DNA从抗病毒前的7次方iu/ml降到检测值下线(参考值<< span="">5.0+02iu/ml)，肝功、血常规、肾功、B超、AFP都已经正常。表面抗原前几次逐渐降低，但这次检查反而增高了，也与其他检查结果不一致。3个月前查表面抗原1499.73iu/ml，这次是2038.10(参考值都是<< span="">0,05 iu/ml)。这里医生说是我吃药时间延迟或吃到假药引起的（我和医生说这两个月间有3次吃药时间晚了4小时左右吃的）。还在他们医院开了一个月恩替给我，让我不要吃其它地方买的药，一个月后再来检查看看。他这些说法令我有些纠结！问题：表面抗原升高了，是吃药时间延迟或吃到假药引起的，还是另有原因？(2015-04-03)hi之乎者也先生的跟帖：两年半前开始服恩替卡韦。现在转为“小三阳”，病毒量低于检测下线，肝功正常，B超也未见肝纤维化。每3、4个月就检查一次，每次检查都是上述结果，但是乙肝表面抗原滴度越来越高，从最初发病200，发展到现在5000多，单位不记得了，但可以保证都是同样的抗原单位。请问：这个表面抗原滴度提高有什么意义？听有的医生说，表面抗原滴度代表肝内乙肝病毒的数量，那不是代表我肝内病毒越来越多？会不会对肝脏越来越不利？博主说：超敏表面抗原在“大三阳”病毒水平很高的感染者可高达十多万、一般也有几万iu/ml，反映肝细胞内的病毒水平；“小三阳”病毒中等水平(如5、6次方iu/ml)的感染者一般也有几千iu/ml，反映肝细胞内的病毒水平、也反映病变的程度。因为只是‘反映’、而不是‘表达’，当然不能很准确；但当前还无法检测肝细胞内的病毒水平，大致了解可能的病毒情况，还是有意义的。超敏检查非常灵敏、却并不准确。增高或降低几百、甚至几千单位可以是允许的误差，超过半次方(0.5 log)相当于原来的三分之一，才有意义。核苷类药只是清除复制中的病毒，对肝内病毒影响很小，而且都不直接作用于抗原，即使一线药物恩替卡韦和替诺福韦改变也很缓慢，所以只要每年检查1次就可以。但在治疗期间别的指标都有好转，表面抗原反而增高，肯定无此可能。肝炎患者在派罗欣治疗中每3个月降低1/3(相当于0.5次方)，才算是有效的数据之一；治疗有效的患者，表面抗原低于1000iu/ml，复发的显著较少。国际通用的是亚倍试剂<0.05 iu/ml才是阴性，因为数值太高，必须由仪器稀释，验单报告>250 iu/ml，不做到头，等于定性结果。最近引进的罗氏试剂，<1.0 iu/ml是阴性，结果相差2个0，结果的数据当然会大很多，而且无法折算。有些国产试剂报告的数据也很大，不标明出处、与通用的超敏试剂鱼目混珠，也未经国内测试统一。本文系骆抗先医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

乙肝病毒已在国内流行半个世纪，抗病毒治疗开始于上世纪90年代初的普通干扰素、90年代末的拉米夫定。前30年只有中医药和降酶药，病毒持续存在，累积了大数量的慢性活动性肝病，感染群体的年时渐老，当前肝硬化和肝癌多发。我们失之于前，必须慎之于后，然而，现况仍很严峻。高危筛检和尽早根治是务实的措施。【用户5523275682先生的跟帖】2016-02-10我今年34岁,已婚有子。爸肺癌，妈食道癌。我十多年前发现乙肝“小三阳”，最近5年体检ALT都异常，有脂肪肝，未抗病毒治疗。15年6月ALT 65、AST44、GGT 73 U/L,HBV DNA3次方(iu/ml)，HBsAg 16 378 iu/ml。肝穿G1S1，肝硬度5.3 kPa。8月ALT 74、AST 43、GGT:55U/L,HBV DNA<< span="">500(iu/ml)。16年1月ALT 168U/L，HBV DBA2x3次方(iu/ml)。我适合抗病毒治疗吗？【博主点评】病毒定量国产试剂低于检测限～3次方iu/ml；长期ALT偏高，可由脂肪肝引起。但最后一次ALT168U/L，超出脂肪肝的一般水平，只查到1次，须复查。确定转氨酶增高，只要病毒阳性，就可诊断肝炎。肝穿刺G1S1轻度肝炎，抗病毒治疗在两可之间，用干扰素稍嫌不足，一线核苷类药药效很强，也会有效。最重要的考虑是父母都有恶性肿瘤，应该降低抗病毒治疗的门槛。任何恶性肿瘤，都有遗传风险；当然，肝癌的风险更高。肝病越重，肝癌的发生率越高：发生肝癌的患者中，肝硬化占80%，失代偿性肝硬化最高；肝炎占20%，多有纤维化。核苷类药治疗慢性乙型肝炎绝大多数有效，只可能降低、并不能完全避免肝癌发生。如果干扰素治疗有效，由于免疫水平提高，绝少发生肝癌。但是“小三阳”肝炎由变异病毒引起，复发率非常高，除非HBsAg很低，有望争取抗原/抗体转换，但HBsAg 16 378 iu/ml，难以抱此奢望。替诺福韦药效最强，可能肝癌发病率较低。乙肝疫苗预防HBV感染是肝癌最初的一级预防；对感染病例及早规范治疗，抑制病毒活跃复制和阻止重度慢性肝病进展，应该是肝癌的二级预防。【李红女士跟帖摘要】2016-04-18我母亲，61岁。有乙肝病史。1997年因胆结石做了胆囊手术；2009年胆总管结石，又做了一次手术。2010年肝硬化，当地医生用了阿德福韦酯，一直到现在。吃抗病毒药期间，每次检查肝功能、HBVDNA，都是在正常范围。这个月去检查，B超显示肝脏有个41x31mm的结节，进而做增强CT，呈“快进快出”，结果就是肝癌！这么办？【博主点评】两次胆系去石，可能是微创手术，视野很小，没有观察肝脏。次年临床表现肝硬化，然后用阿德福韦治疗，此药药效较弱、老人有肾损风险。最近B超发现小结节，CT增强检查呈“快进快出”，这是肝癌的典型表现，癌体大41x31mm，已经不是≤20mm、在原位的“小肝癌”，虽然影像查不出扩散，但有研究表明：在显微镜下手术切下少数患者的癌旁组织，可能看到微小的卫星癌灶，附近的门静脉小分支可能看到扩散的癌细胞团，难以保证根治。过去2次胆系微创，老人可能经不起手术，建议先做介入栓塞加局部化疗，无痛苦，癌肿会缩小，再做射频消融。极大多数效果较好。诊断清楚，尽快做介入治疗。抗病毒药立即换用国产恩替卡韦。她的跟帖只有139字，我的分析未必准确。通过这一案例，我主要想介绍肝癌高危人群的筛检问题。历来认为肝癌是凶险的疾病，然而，筛检能检出小肝癌，小肝癌可以根治。发生肝癌在6个月内不会大于2公分，所以只须每6个月检查。不到2公分的小肝癌B超可能漏诊，约有五分之一的肝癌患者甲胎蛋白阴性，所以筛检必须联合两者。B超联合甲胎蛋白每6个月在高危人群中的筛检，使城市大医院就诊的肝癌病例有结构性改变，当前发现的一般都是小肝癌，这些病例才有可能争取根除性治疗。自然史研究表明极大多数小肝癌较高分化(癌细胞分化越高，恶性程度越低)，尚未侵袭肝内小门静脉，也没有卫星病灶。手术切除和射频消融并列为根治性治疗。如果李红女士的母亲在发现肝硬化时开始，坚持每6个月定期检查B超和甲胎蛋白，不会超过2公分的小肝癌，只要做射频消融就能根治。本文系骆抗先医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

好像乙肝妈妈有不同的QQ群，用户5883296230女士跟帖所反映的是准妈妈的一些问题。我在博文以及回复中已经说过不少，其实她们也很关注，已经懂得很多，她们是访问我《博客》最热情的群体之一。今天正好是母亲节，把历来所说的再整理补充。【用户5883296230女士跟帖摘要】2016-05-02我是“大三阳”妈妈，按您的指导在28周开始服替比夫定，服药前检测病毒8次方，目前孕39周也就是马上临产了，真的谢谢您让我相信我也能生下健康的宝宝，我在的医院建议我剖腹产而且不能喂母乳，一直那么说，现在在婆婆家里压力好大，还好老公一直看您的博文，我和他都坚信您说的方案，一直走下去。现在有几点担忧，也是乙肝妈妈群里很多面对的问题：1、分娩停药后母乳，假如生完第一个月内查出肝功能不正常是继续母乳观察（两周检测次肝功能），还是先停母乳等正常了再喂，因为您给的是连续三个月不正常需要后续继续服用恩替抗病毒，刚开始轻微肝功能不正常该怎么办?肝功能值在什么数据下需要停母乳喂养呢？还是刚开始不正常可以不用管他？2、有什么办法可以降低分娩后肝炎发生的概率呢？3、感觉很容易被宝宝咬破乳头的，乳头破了后还可以继续喂养吗？4、目前医院好像给宝宝打的是100单位免疫球蛋白5毫克的乙肝疫苗。大三阳妈妈的宝宝是不是打10毫克的乙肝疫苗母乳更安全？我已按题依次回复，【博主评说】肝炎妇女备孕前药物选择肝炎初发只想用降酶药是不明智的。降酶后只是暂时缓和了病情，一般都须在备孕前停药，停药后大都会反弹。肝炎发病后抗病毒治疗无可替代。长效干扰素是年轻姑娘的专利，从等待治疗时机到能够备孕须预期2年，可能无效时间枉自蹉跎。急于生育只能用核苷类药，最安全的是替诺福韦，大多数服药3个月转氨酶稳定正常可以备孕，到妊娠末期早已病毒转阴，孕妇健康，阻断了宫内传染，新生儿只需注射常规疫苗，自然分娩，可以母乳喂养。预期明年国产药上市，药费不超过国产恩替卡韦。近2年检查青年患者超过千人，尚未发现肾功能异常，长期服药也绝不耐药。正在服用恩替卡韦的患者，换用替诺福韦后3个月才可以备孕。受孕困难，须用妇产科激素调理的可以同时用替诺福韦。需试管受孕的也可服替诺福韦。孕妇乙肝携带者阻断母婴传染最近我们检查“大三阳”、病毒≥6次方copies/ml、不知道预防服药的20多位产妇，24小时内的新生儿有3名血液检出乙肝病毒，宫内和围产期新生儿感染率>10%。“大三阳”、病毒≥6次方copies/ml的孕妇携带者，从28周开始服拉米夫定/替比夫定到分娩停药，经检查的几位病毒都能降低2次方copies/ml。我门诊十多年来指导孕妇携带者无数，至今未发现新生儿感染。不要用替诺福韦，只要超过12周，理由见后面。误区1：妊娠末期孕妇注射乙肝免疫球蛋白预防传染，这一方法曾刊登在国产的英文杂志，也曾在国内广泛应用。请想一想：血液中还没有病毒的新生儿，体重3公斤多一些，1针球蛋白(就是表面抗体)注射后即刻预防有效；孕妇60～70公斤，血液是体重的7%，病毒有几百万(6次方)～几亿(8次方)copies/ml，100单位的球蛋白会有用吗？误区2：剖腹产比自然顺产能降低母婴传播率，然而，新生儿都是从母血中抱出来的。不见红的微量血清都有传染性，剖腹产与自然顺产会有差别吗？分娩后肝炎乙肝病毒慢性携带的几十年中约25%会发生慢性肝炎。妊娠并不明显增加肝脏负担，在此期间发病的也在25%的范围内，分娩后6个月内发病的超过40%。为何？父精母卵，胎儿的一半遗传基因来自父亲，相当于子宫内的异体移植。从小动物就是雌雄杂交，千万世代的进化，避免了移植排斥。怎么可能？妊娠期自然抑制免疫，雌性激素转换为黄体酮，保护胎儿不会流产。用药效过强的替诺福韦、或服药时间过长，停药后反弹的可能性较大，会提高分娩后肝炎的发生率。关于母乳的争议请参考早年的博文《“大三阳”的母亲能哺乳吗？06年12月》、《“大三阳”的妈妈，你还不放心喂奶吗？08年3月》。胎儿从真空的子宫出生到空气。水、人体、衣物到处都有微生物的大千世界，只有母乳可以提供婴儿能接受的各种抗体，母乳对小儿的健康极其重要。所以世界卫生组织极力推荐母乳喂养。然而，我知道：，如用户5883296230女士接受母乳喂养的只是少数，她老公也是这一《博客》的读者，可能小俩口曾经深入的讨论。虽然母乳很有理，怎经得起周围的人大都反对。我很无奈，为乙肝妈妈的婴儿深感惋惜、遗憾。本文系骆抗先医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

医生在做肠胃的某种操作时意外发现了肝硬化，除了“两对半”标志有慢性乙肝，血液病毒检查都阴性，肝功能正常，需要抗病毒治疗吗？听风引先生的跟帖：我今年61岁。三十多岁时做过胃大部切除术，2004年因胃吻合口炎，检查发现静脉曲张(博主注：原文未说明胃镜还是手术发现)，医生怀疑肝脏有问题，进一步检查出乙肝、早期肝硬化。近几年的检查中，“两对半”都是1、4、5项阳性，HBV-DNA都阴性，甲胎蛋白都正常。近几年的彩超检查结果基本一致，有时不同的是：包膜欠光滑、边缘欠整（或呈踞齿状）。请问：这种情况该怎样治疗，是否需要抗病毒治疗？如果需要抗病毒，该如何用药？（2016-04-24）【博主分析】没有症状、不知道有慢性乙肝病毒感染，经过潜在的携带、肝炎，发生了肝硬化，未经治疗，最终发现时病毒已经转阴，肝功也已经正常，但“两对半”中的表面抗原标志肝细胞中还有乙肝病毒，B超或CT检查肝硬化仍然存在。这种情况称为“肝炎后肝硬化”，炎症已经消除了、活动性肝硬化成了非活动性的，不再发展，也难以完全恢复。这种慢性肝病的特点是炎症活动较轻，在十余年、甚至数十年中潜在发展而成肝硬化，又经过多年、缓慢地自行清除了炎症，肝硬化只是慢性乙肝病毒感染的“后遗症”。其实肝炎后肝硬化并不少见，如果听风引先生没有胃病，可能终身不会发现，或许偶然检查出“小三阳”，不做进一步检查，以为只是恢复期的慢性乙肝病毒携带。血液检查没有病毒复制，当然无须抗病毒治疗。极大多数是轻度代偿性肝硬化，可能有轻度脾大、个别甚至有轻度脾功能亢进，血小板稍稍减少。有并发症的须按病情相应对症治疗。抗肝纤维化治疗并无确实效果。但可以服用一些肌苷、维生素类保健性药物。也可能发生肝癌，所以重要的是长期每6个月检查B超和甲胎蛋白。本文系骆抗先医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

核苷类药临床应用已经17年，拉米、替比和阿德不能长期单用几乎人人皆知；国产恩替卡韦绝少耐药，并不增加药费，也无不良反应，为何不想更换？当前避免耐药极其容易，但是多药耐药的患者博客跟帖和来我门诊的还是常见，损失惨重。为什么不能避免？患者无知？医生无能？还是卫生主管部门不作为？用户5898583870先生的跟帖：我37岁，乙肝“大三阳”。2006年拉米夫定治疗一年半耐药，2008年换阿德福韦，联用3个月之后一直单药阿德福韦至今，中间是有效的。2016年3月20日在社区医院检查，“两对半”定性第1项和第5项阳性，谷丙酶139、谷草酶68 U/L，后相继在大医院检查HBVDNA7次方iu/ml，B超未见明显异常，血检肾功、血糖都在正常范围，最大的问题是耐药检测到多位点变异:R13H、H124N、N134S、A181V、N236T、S332R、K333N。提示所有核苷酸类药物耐药！(博主说：拉米夫定停药后不能检出，只有红字是阿德福韦耐药位点，其余位点变异没有意义)如今非常迷茫！已经3个月没吃任何药，没做任何处理！我看您原来博客写的有关于耐药用药问题，像我这种情况是恩替卡韦加替诺替诺福韦联用。我有联用过程中是否需要吃保肝降酶药？3.血检肾功没问题，那我在联用之前是否需要检查尿液微蛋白？3.我这种情况适合尝试干扰素吗？(2016-04-17)【博主回复】低档核苷类药长期单药，引起拉米夫定和阿德福韦都耐药。阿德福韦连续8年，24小时尿检β2微球蛋才能确定有无肾毒性。不能盲目开始用替诺福韦，会继承阿德福韦的肾毒性。先开始用恩替卡韦每天2片，6个月后肾毒性可能会自发消失，然后用恩替卡韦加替诺福韦各1片用1年，此后替诺福韦长期。肝功正常不适合用干扰素。想办法在当地检查24小时尿液β2微球蛋白，请看博文《三言两语59服替诺福韦为什么要查尿？怎样查尿？》【博主分析】关于耐药，十年博客，我已写过太多，似乎收效不大，今天三言两语当做棒喝！乙肝初治如用核苷类药首选恩替卡韦(国产药同样有效)。拉米夫定尚未耐药的尽快换用恩替卡韦，正在拉米夫定和阿德福韦联用的也换恩替卡韦比较好。拉米夫定或替比夫定耐药，规范救治是替诺福韦，1年后国产药上市药费将会大减。拉米夫定和阿德福韦多耐药，最好恩替卡韦加替诺福韦联用1年，然后替诺福韦单药长期。肝功正常改用干扰素失败来我门诊的已有多人。

慢性乙肝患者同时发生慢性肾功损伤都较常见，对这样的患者如果需要抗病毒治疗，只能用恩替卡韦。正确使用恩替卡韦并不容易。用户5900548179先生的跟帖：我25岁，乙肝“大三阳”，没有抗病毒。之前ALT和AST有过轻度偏高，数值大概在60 U/L左右，都没到参考高值的两倍。目前只是胆红素稍微有点高，其他正常。我肾功能不全，肌酐110μmol/L左右，肾穿提示轻度细膜增生，肾小管没有明显萎缩，肾间质病变轻微，但是尿钠和微球蛋白都偏高了。医生判断是肾小管出问题，因为我5年前吃过好长一段时间中药。其中马兜酸铃有肾毒性。肾穿刺未见明显的肾小管病变，排除了药物性肾病。肾小球中没有发现乙肝病毒及其抗原，也排除了乙肝相关性肾炎，是轻度的慢性肾炎。肝硬度9.3 kpa，尽管肝脏有点纤维化，但是肾脏有问题，目前还不敢轻易抗病毒。吃扶正化淤胶囊能逆转肝纤维化吗？(2016-04-11)【博主分析】怎样看血肌酐的正常值？患者没有注明，我院的正常范围是53～123μmol/L，须按年龄判断,范围的低端是小儿的、高端是老年人的正常值，按患者的的年龄正常应该＜90μmol/L，他110是明显增高了。肾穿刺是为了排除药物性肾病和乙肝相关性肾炎，结果是轻度的慢性肾炎。患者“大三阳”肝功正常，没有提供当前的乙肝病毒水平，慢性乙肝病毒携带，目前无需抗病毒治疗。为了阐明问题，姑且假定他的病毒定量≥5次方copies/ml，非常需要做超敏E抗原检查，假定他的E抗原≤300s/co，不是“十足的大三阳”，结合肝硬度9.3 kpa，他应该开始抗病毒治疗。对于有慢性肾功不全的患者，唯一的抗病毒药物是恩替卡韦。因为此类患者都有不同程度的免疫低下，拉米夫定或替比夫定单药容易发生耐药，耐药了几乎无药可治，恩替卡韦会交叉耐药，而联合阿德福韦，众所周知，因其肾毒性对肾损的患者是禁忌的。肝病初治最好长期用恩替卡韦；拉米夫定耐药的患者只能每天2片恩替卡韦。轻度慢性肾炎，要爱护肾脏，绝大多数药物都由肾脏排泄，说实在，慢性肾病很难治，为减轻肾脏负担，尽量不用不必要的药物。中草药很多是生物碱，分子量较大，最好不用。用户5713177701先生跟帖：35岁，乙肝大三阳多年。2000年出现肝功能异常后，经保肝降酶治疗肝功恢复正常，后来有时肝功不正常时断断续续吃过一些保肝药。现在得了过敏性紫癜，今年9月份检查尿检中有隐血、肝功和肾功正常、HBVDNA荧光高敏3.52E+06copies/ml。过敏性紫癜以后要是累及肾脏的话，要用激素治疗，乙肝病人激素治疗前要抗病毒一起开始。想问下骆老我想治好紫癜后再用恩替卡韦长期抗病毒、免得跟激素一起引起恩替耐药。这样可以吗？(2015-10-05)【博主分析】过敏性紫癜是一种风湿病，如果发生肾炎，有时病情很重，可能发生急性肝衰竭，有时肾上腺糖皮质激素治疗是救命的。慢性肾病是一种免疫虚损性疾病，有免疫细胞损害使其功能低下。有些在患免疫虚损疾病前已有慢性HBV感染、或患免疫虚损疾病后新感染而成为慢性HBV感染者。病毒复制水平较低，大多数HBeAg阴性，甚至是隐匿性感染。由于免疫虚损，肝脏病变也处于静止状态而常被忽视。但在应用免疫抑制剂或细胞毒性药物时，诱发病毒复制发生轻重不等的复活性肝炎，病毒可能急速飙升，导致严重的肝脏病变。必须同时或先用恩替卡韦，如果没有用恩替卡韦预防性治疗，严重的复活性肝炎可能发生灾难性后果、如果较长期激素治疗，并用的恩替卡韦可能耐药，有一位这样的患者初治就用恩替卡韦，每天1片7个月就耐药了，为防止耐药必须每天2片。

前天门诊从安徽来了一位长期服阿德福韦发生重度肾毒性的患者，很少见。此后又几度换药都不妥当，拖延经2年仍无好转，他愿意将自己的艰苦过程披露与网友分享。正好前些日子一位病友跟帖希望我就各种核苷类药相互换用的注意事项做个专题回答。门诊患者刘先生的病历摘要：40多岁(?)，乙肝“大三阳”20年。拉米夫定单药治疗2年，耐药后换用阿德福韦。阿德福韦单药治疗7～8年后开始出现肾毒性，肌酐增高，骨痛，血磷明显降低。换替比夫定单药治疗半年，期间骨痛症状消失，但ALT增高到300 U/L，HBV DNA反弹到6次方copies/ml(博主：因与拉米夫定交叉耐药)。换恩替卡韦+半片阿德福韦半年，又骨痛、较轻，HBV DNA阴性，肝功正常(博主：虽恩替卡韦也交叉耐药，因比替比夫定药效强很多，短期内尚未出现耐药)。2015年4月换用替比夫定+半片替诺福韦，骨痛，再改替比夫定+1/3片替诺福韦至今，骨痛加重。血常规、肝功正常，B超未见明显异常。2016-0408来门诊肌酐增高124μmol/L(53～123)，尿酸降低151μmol/L(208～428，男性正常应该＜250)。血胱抑素C 1.49 mg/L(正常＜1.25)。病毒精确定量：130.5copies/ml(＜400算阴性)，超敏HBsAg13994、Eag1295 iu/ml。(2016-04-08)【病例分析】阿德福韦的肾毒性有什么表现？肾脏实质是由肾单位组成的，肾单位有肾小球和肾小管构成。肾小球中包裹一团血管，下接一条肾小管，尿液排到肾盂，再从输尿管到膀胱。肾小球过滤血液中的废物，难免会有一些有用物质被滤掉；近端肾小管能把有用的物质重新吸收回血液。慢性肾炎主要是肾小球病变，他们是肾内科的患者。阿德福韦的肾毒性主要损伤近端肾小管，从肾小球来的β2微球蛋白吸收减少，使排出的尿液中含量增高。近年来阿德福韦的肾毒性已被逐渐认知，服药5年以上的患者经24小时尿液检查，约有1/3的β2微球蛋白增高。很少数毒性严重的患者，肾小管重吸收功能更低，大量钙磷排尿丢失，从而发生软骨病(骨质疏松症，活动期有骨痛)。如果损害肾小球，血肌酐和胱抑素也会增高。请注意怎样看血肌酐的正常值：如我院的正常范围是53～123μmol/L，须按年龄判断,低端是小儿的、高端是老年人的正常值，按刘先生的年龄正常应该在＜90μmol/L，他124是明显增高了。血肌酐可因肉食或体力活动而增高，这些并不影响血胱抑素C，同时检查可参照。血尿酸与食物代谢有关，如果从肾功能的角度、怎样看血尿酸呢？肾小球病变难以滤除应该增高；肾小管病变重吸收回血减少，应该降低。刘先生明显降低，所以他以肾小管病变为主。血磷易受饮食影响，稍降低没有意义。肾小管病变重吸收回血减少，应该明显降低。刘先生阿德福韦肾毒性为什么这样重？许多患者是曾经拉米夫定耐药、加阿德福韦的，联合使能较长期稳定。因其较稳定而更长期用阿德，当前多数肾毒性是这样发生的。极大多数阿德福韦的肾毒性很轻微，只有24小时尿液的β2微球蛋白增高而检出。许多人没有认知，甚至有些症状也未警惕，直到明显的软骨病才发现。我也是在3年前国家食药局检出2例在央视公布后，才从国外文献的艾滋病报告中知道病变细节的。记住：耐药一旦发生永不消失。刘先生换用替比夫定单药，因其与拉米的交叉耐性，在换药后肾毒性正在恢复时，6个月内病毒反弹。他的医生知道恩替卡韦也与拉米有交叉耐性，可能好心为省钱，用1片恩替卡韦还加半片阿德。已经有活动性软骨病，肾毒性已经相当严重了，怎么还敢用阿德福韦！可能还是为了省钱，于是换用1片替比夫定加半片替诺福韦，半片替诺福韦还是继承了阿德的肾毒性，骨痛加重而远来广州。治疗方案必须依据临床试验的结果，只能谨慎稍作变动，不能独出心栽。但是当前，不规范治疗知多少，无可奈何欲无言……。阿德福韦换药的建议阿德福韦药效较低，长期也会耐药，重要的问题是肾毒性：虽然重度的很少，尿检异常的却较广泛，已经服用过5年的患者应该换药。拉米夫定耐药的规范救治是换替诺福韦。替诺福韦也有肾损害，非常轻微，我门诊已检查服此药1～2年的数百患者，年轻者尚未发现24小时尿液的β2微球蛋白增高，超过40岁的随年长而异常者增多，可能与肾动脉硬化相关。虽然替诺福韦对年轻患者的肾影响绝少，替诺福韦可继承阿德福韦的肾毒性，换用前须先做尿检、或用恩替卡韦3～6个月过渡。年长者尤其需谨慎检查。附言：核苷类药如何换药用户2698670722的跟帖：我仔细看了这一周第1、8、29的评论，发现都是关于换核苷类药的事，骆老能作个专题回答吗？1. 有医生说就恩替、替比、替诺间换来换去易产生耐药性(替比包括中断前后, 用的时间全加只用6个月)？2. 可能大家主要关心从耐药性，看低档、高档能否互换？3. 各药互换应注意问题(如我没记错的话骆老曾说过替诺与阿德互换要注意肾功能)？4. 各药互换对怀孕的影响以及换药到受精怀孕的最佳时间间隔(备孕前想换药如恩替换成替比或替诺)？(2016-03-14)答复：1. 二线药(拉米夫定、替比夫定、阿德福韦)发生耐药须超过最短极限，如拉米夫定6个月内极少耐药，如超过1年耐药率约20%；替比夫定9个月内很少耐药，如超过1年耐药率约10%；阿德福韦1年绝少耐药，2年1.6%。3年3%。提前换药，以后再用须累计过去的用药时间。初治用恩替卡韦绝少耐药，用拉米、替比夫定即使尚未耐药，也有很少数患者换用恩替卡韦几年而耐药，也属于叠加效应。拉米夫定、或替比夫定与阿德福韦联合不耐药，但国产恩替卡韦单药、比拉米夫定加阿德福韦两药的药费差不多，何必不用一线药？2. 二线药可直接换一线药；一线药已用1年病毒转阴也可直接换二线药，很少情况须先联用3个月。3.一线药可以随时互换。阿德福韦换替诺福韦须先做尿检、或先用恩替卡韦3～6个月过渡。4. 用恩替卡韦或阿德福韦的男女患者，须换药3个月才能备孕，女性尽可能全程用替诺福韦；男性也可换替比夫定，怀上后直接换回恩替卡韦。

“小三阳”乙肝病毒感染只有肝炎或肝硬化必须抗病毒治疗，不能漏诊，因为80%的肝硬化和肝癌是“小三阳”；也不能误诊，因为服药时间非常长。多数“小三阳”肝炎有持续转氨酶增高，诊断不困难；困难在于许多“小三阳”肝炎、甚至肝硬化转氨酶可以长期正常。请看下面的两位患者的困惑：【美人老杨2013先生的跟帖】(2015-03-28)我今年39岁，是2012年体检查出来是小三阳。医生说“可以吃药也可以不吃药”(博主注：恩替卡韦可吃可不吃，不确定当时肝功是否正常)，我想还是吃吧。开始吃恩替卡韦四年多了，一直以来肝功能全正常。我最近检查单给你看：表面抗原从5千多降到1723.73 iu/ml，其余都正常，我想请教我可以停药吗？【博主回复】如果确诊肝炎，须服药到表面抗原/抗体转换，才能考虑停药。如果没有肝炎发病而错误服药，应该停药，但有40%可能反弹而发病，停药后1年内须每个月检查肝功。【星语星愿女士的跟帖】(2015-03-28)我33岁，已婚已育。1997检查发现一直是“小三阳”，多年来病毒DNA<1000< span="">(未注明单位，从数字看可能是copies/ml)，转氨酶正常。B超也每年检查，一直提示未见异常或只是回声粗。没有治疗过。2014年3月病毒精确定量2.39E+03(未注明单位，进口试剂检查应该是是iu/ml)，表面抗原(雅培)14 960 iu/ml；同年7月国产试剂DNA<500< span="">(未注明单位，从数字看可能是iu/ml)，表面抗10 946 iu/ml，肝功和血常规正常，CT平扫描脾大。2015年1月DNA2.19E+03(未注明单位)，肝功和血常规正常。CT平扫：肝脏轮廓欠规整，局部轮廓僵硬，比例协调，肝门裂略宽，脾稍大，密度如常。提示：慢性肝损害改变，脾稍大。从15年2月开始吃博路定，吃了3个月后停药(在《博客》上咨询过您)。15年5月停药检查，精确定量DNA<20< span="">iu/ml,表面抗原9580iu/ml，肝纤维化扫描5.3 kPa。15年9月肝功、病毒和甲胎蛋白都正常。16年１月ALT19、AST45(正常高值<35) U/L，DNA1.02 E+03copies/ml；2016年3月肝功正常，AFP 8.9(0-13.4)ng/ml DNA3.65E+03copies/ml，CT平扫描述与上次相同，脾脏7个肋单元。请问：１我现在是3次方要接着观察还是重新开始吃药？２一直AST>ALT,其中有次AST超过正常值有问题吗？3 AFP处于较高值，比几年前有升高，有问题吗？【博主回复】转氨酶在正常范围，AST>ALT没有意义。甲胎蛋白也是在正常范围内的数据波动仍是正常的。转氨酶正常的“小三阳”，诊断肝炎主要依据病毒定量，2014年3月至今2年都在3次方波动。转氨酶正常的“小三阳”肝炎诊断：女性33岁，国产试剂检查病毒≥ 5次方copies/ml才够诊断红线。两次CT平扫：“肝脏轮廓欠规整，局部轮廓僵硬，肝门、裂略宽，脾7个肋单元”，只是轻度异常，可增加1项诊断权重，结合病毒定量3次方copies/ml，还是不够诊断红线。如果CT诊断轻度肝硬化，只需病毒阳性，就可抗病毒治疗。【病例分析】如果谷丙酶超过正常高值(如40U/L)的1.5倍(60U/L)持续3个月以上，除外其它原因，只要病毒阳性，就是“小三阳”肝炎，诊断不难。转氨酶正常的“小三阳”肝炎临诊必须谨慎，漏诊可能耽误成肝硬化，慢性携带病毒水平较低，错误治疗病毒也能很快降低，但长期治疗最终大都无效，患者损失很大。在门诊亲见患者、亲看验单，有时还不能确定，须一段时间的检查观察。在网上除非病毒水平超过诊断红线，并已清楚说明有无权重因素(大于40岁、近亲恶性肿瘤、肝纤维化、脾大、血小板减少)，才敢诊断。对许多说得不清楚的患者我只告知诊断原则，不敢确定诊断。上面第一位患者没有说明治疗前的转氨酶是否增高(持续时间和增高幅度)、甚至没有提治疗前的病毒水平，不知道能否诊断肝炎。他传达医生说“可以吃药也可以不吃药”，恩替卡韦岂是可吃可不吃的药?!是肝炎就必须吃！不是肝炎就不能吃！跟帖很短，问我能否停药？如果只是携带最终大都无效，应该停药；如果确已肝炎发病，停药大都会反弹、前功尽弃。星语星愿女士写的较详细，肝功正常、诊断须依据病毒，精确定量≥ 5次方copies/ml、国产试剂须≥ 4次方copies/ml，还须复查确定，多数检查结果她未注明单位，1 iu/ml = 5.8 copies/ml，两者相差较大；但她没有超过3次方，有脾大，还是不够肝炎诊断。一个重要问题是她CT检查的描述：肝脏轮廓欠规整，局部轮廓僵硬，肝门裂略宽，脾大7个肋单元，重判就是轻度代偿性肝硬化；但影像科医生没有做出这一诊断。肝硬化只要病毒阳性，就须抗病毒治疗。