李昆医生的科普号

哪些是高危人群（中华医学会肺癌临床诊疗指南2019）年龄55～74岁，吸烟量30包/年(如已戒烟，戒烟时间<15年)的个体推荐参加低剂量CT(low-dosecomputedtomography,LDCT)肺癌筛查，或年龄45～70岁且有一项肺癌高危因素也可作为筛查的条件，包括吸烟史、职业致癌物质暴露(如石棉、电离辐射、二氧化硅等)、个人肿瘤史、直系亲属肺癌家族史、慢性肺部疾病史(如慢性阻塞性肺病、肺结核或肺纤维化)、有长期二手烟或环境油烟吸入史等。实性肺结节目前大多数相关指南将8毫米的肺结节作为分水岭。2018版肺结节诊治中国专家共识中8毫米作为是否考虑手术的一个指标，8毫米以下的肺结节主要以随访为主。而大于8毫米的肺结节将截然不同，将可能考虑手术切除。同样，2020版NCCN肺癌筛查指南对于8mm以上的实性结节也有相似的处置：亚实性肺结节2018版肺结节诊治中国专家共识中亚实性的肺结节随诊方案。对于部分实性结节，2020版NCCN肺癌筛查指南有更详细的随访方案。

在所有靶点中，表皮生长因子受体（EGFR）作为首个被发现的靶点，其突变比例在亚裔人群中相对更高，约 45.9%的中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者都有 EGFR突变[1]。但目前已有三代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）面世，合理进行用药选择的难题也困惑着临床医师。一代、二代、三代EGFR靶向药有何区别？从早期到晚期肺癌，EGFR-TKI如何选择？脑转移患者使用哪种 TKI疗效更佳？EGFR靶向治疗耐药后如何处理？不同分期 NSCLC如何选择EGFR-TKI药物？EGFR-TKI是一类作用于细胞内络氨酸激酶区的小分子药物，阻断 EGFR信号通路，从而达到抑制肿瘤生长的作用。提及临床上常用的EGFR-TKI药物有哪些，目前已上市的共有三代：第一代 EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，特点是与 EGFR可逆性结合，它们的研究与广泛应用提高了肺癌 EGFR基因突变患者的PFS获益。第二代 EGFR-TKI包括阿法替尼、达可替尼，特点是以共价键的方式与 EGFR不可逆结合，但二代EGFR-TKI没有克服获得性EGFR20外显子 T790M耐药突变。第三代 EGFR-TKI包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼，特点除了与 EGFR不可逆结合外，还克服了一代、二代常见的 T790M耐药突变的药物，并拥有控制脑转移的优势。无论是一代、二代还是三代 EGFR-TKI药物，都在美国食品药品监督管理局（FDA）及国家药品监督管理局（NMPA）拿到了各自的通行证，并在各大指南争相异彩（表 1）。辅助靶向治疗降低早期 NSCLC术后复发风险虽然早期肺癌治疗手段以手术为主，但术后复发转移风险较高，ⅠB期患者 5年复发率约为 45%，Ⅱ 期患者 5年复发率约为 62%，ⅢA期患者 5年复发率约为 76% [5]，且多数是远处转移，其中尤以神经系统转移为主[6]，故延缓患者复发时间在提高早期 NSCLC患者生存率上至关重要，而常规辅助化疗并不能满足这一需求，希望的目光转向了已在晚期取得优异成绩的 EGFR-TKI。在早期 NSCLCEGFR靶向治疗中，奥希替尼和埃克替尼都在中国获得了批准。两者分别是基于 ADAURA研究[7] 及 EVIDENCE研究[8]，从结果上来看，均可以延长 EGFR突变阳性早期 NSCLC患者的无病生存期（DFS），但奥希替尼可显著降低局部和远处复发，特别是脑转移的风险，且奥希替尼的人群覆盖范围较广，为 ⅠB～ⅢA期 NSCLC患者，基于此，在《Ⅰ～ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021）版》中[9]，奥希替尼成为 ⅠB～ⅢB期 EGFR突变阳性 NSCLC患者术后标准辅助治疗方案（1类证据，一致推荐）。临床医生可根据患者的风险、体能状况、个人意愿等，选择最合适的辅助靶向治疗模式。肺癌晚期一线治疗格局多样，何去何从？ 与一线化疗相比，第一代EGFR-TKI对于 EGFRmNSCLC的临床效果令人鼓舞。如吉非替尼的 IPASS研究[10]、厄洛替尼的 OPTIMAL研究[11] 等，显示第一代TKI类药物一线治疗EGFRm 的NSCLC疗效明显优于含铂双药化疗。自此奠定了以吉非替尼为代表的TKI药物在晚期NSCLC中的一线治疗地位。第二代药物以阿法替尼、达克替尼为代表，通过与第一代TKI的头对头对比，显示出其治疗优势，如LUX-Lung7[12，13] 及ARCHER1050[14] 亚洲人群数据，对比了阿法替尼、达克替尼与吉非替尼作为一线治疗EGFRm晚期NSCLC有效性和安全性（有效性数据详见表2）。总的来说，对于常见突变，与第一代TKI相比，第二代具有靶点多、临床获益显著但不良反应多，患者耐受性差等特点。目光转向三代药，FLAURA研究[15,16] 头对头对比了三代奥希替尼与一代吉非替尼、厄洛替尼，结果显示，三代奥希替尼显著延长了 PFS及OS（表2）。ESMO、NCCN等指南一致推荐，三代TKI奥西替尼为一线治疗优选用药[3,4]。对于晚期 NSCLC，尽管一代、二代、三代 EGFR-TKI都被指南推荐用于 EGFR敏感突变一线治疗，但临床上，需要综合现有的医保政策、循证医学证据等，仔细进行考量。NSCLC脑转移患者如何选择EGFR-TKI?肺癌最常见的远处转移部位之一便是中枢神经系统（CNS），大约 25%的晚期EGFR突变NSCLC患者在确诊时就存在脑转移[17]。肺癌脑转移患者的预后非常差，自然平均生存时间仅 1～2个月。脑转移治疗具有极大的挑战性，一方面，作为 CNS天然屏障的血脑屏障限制了药物的入脑效果。另一方面，脑转移类型不同（脑实质转移和脑膜转移），其有效的诊断方式不同，影响了治疗的干预[18]。故药物的血脑屏障透过率对于脑转移治疗非常重要，研究显示，与其他已上市的EGFR- TKI相比，奥希替尼具有最佳的血脑屏障通过率[19]，同时临床研究也证实了奥希替尼在脑转移的肺癌患者中的显著疗效，III期临床研究脑转移亚组显示，奥希替尼治疗组vs标准一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗组，中位无进展生存期（mPFS）分别为 15.2个月vs 9.6个月（HR=0.47,P＜0.001），展示了奥希替尼在治疗肺癌脑转移患者中的优势[16]。另外，2021年12月份获批晚期NSCLC一线治疗的阿美替尼也对脑转移患者具有较好的疗效，已公布的临床研究结果显示，与吉非替尼相比，阿美替尼可以延长CNS转移亚组患者的PFS，降低疾病进展风险62%（HR0.38；95%CI0.24-0.60）[20]。患者TKI耐药了，后续怎么办？EGFR-TKI耐药后的应对策略可以分为两个维度。一个是临床维度，根据有无症状和进展模式来处理，已写入了 NCCN指南。另一个是分子机制维度，根据具体的分子耐药机制来制定后续治疗策略，这是更为根本的治疗方式。首先患者进展时要尽量进行二次活检，有助于进行基因检测明确耐药机制，无法获取组织时也可以用血检来替代。之后根据耐药机制来进行后续治疗（图 1）。一代/二代EGFR-TKI耐药机制主要包括EGFR二次突变（如 T790M突变的出现）、旁路激活（如MET、HER2的激活）、下游通路的激活（如BRAF突变）、组织学类型的转变（如向小细胞肺癌转化）。其中 T790M突变是 EGFR-TKI获得耐药最常见的机制[21]，约占 50%，出现 T790M突变后直接使用奥希替尼治疗已获得了不少国内外权威指南的认可。三代 EGFR-TKI耐药机制较复杂，可能与 C797S和L718Q突变、HER2、MET基因扩增等有关[23]。所以一般会结合分子耐药机制综合考虑。EGFR-TKI一线治疗，相比于传统化疗，无论是安全性还是有效性，都更胜一筹，极大地提高了患者的生存率。同时，从一代至三代，肺癌 EGFR靶向治疗也在不断地迭代和推动。未来肺癌靶向治疗的方向，将会体现在过去很多不能成药的靶点的研发，也体现在新靶点发现，让更多靶点有药物可以用，同时，针对性地精准克服每一代药物造成的后续耐药。参考文献：1. LiuSY,etal.TheUniqueCharacteristicsofMETExon14MutationinChinesePatientswithNSCLC.JThoracOncol.2016Sep;11(9):1503-10.doi:10.1016/j.jtho.2016.05.016.Epub2016May30.PMID:27257131.2. 中国临床肿瘤学会（CSCO），非小细胞肺癌诊疗指南2021.3. NCCNGuidelines,Non-smallcelllungcancer,version2.2022-March7.2022.4. PassaroA,etal.ESMOexpertconsensusstatementsonthemanagementofEGFRmutantNon-SmallCellLungCancer.AnnOncol.2022Feb14:S0923-7534(22)00112-0.5. PignonJP,etal.LACECollaborativeGroup.Lungadjuvantcisplatinevaluation:apooledanalysisbytheLACECollaborativeGroup.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3552-9.6. ChouaidC,etal.AdjuvanttreatmentpatternsandoutcomesinpatientswithstageIB-IIIAnon-smallcelllungcancerinFrance,Germany,andtheUnitedKingdombasedontheLuCaBISburdenofillnessstudy.LungCancer.2018Oct;124:310-316.7. WuYL,etal.ADAURAInvestigators.OsimertinibinResected EGFR-MutatedNon-Small-CellLungCancer.NEnglJMed.2020Oct29;383(18):1711-1723.8. HeJ,etal.IcotinibversuschemotherapyasadjuvanttreatmentforstageII-IIIAEGFR-mutantnon-small-celllungcancer(EVIDENCE):arandomised,open-label,phase3trial.LancetRespirMed.2021Sep;9(9):1021-1029.9. 中国抗癌协会肺癌专业委员会,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,中国胸部肿瘤研究协作组.Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版） [J].中华医学杂志,2021,101(16):1132-1142.10. WuYL,etal.Efficacyaccordingtoblindindependentcentralreview:Post-hocanalysesfromthephaseIII,randomized,multicenter,IPASSstudyoffirst-linegefitinibversuscarboplatin/paclitaxelinAsianpatientswithEGFRmutation-positiveadvancedNSCLC.LungCancer.2017Feb;104:119-125.11. ZhouC,etal.Erlotinibversuschemotherapyasfirst-linetreatmentforpatientswithadvancedEGFRmutation-positivenon-small-celllungcancer(OPTIMAL,CTONG-0802):amulticentre,open-label,randomised,phase3study.LancetOncol.2011Aug;12(8):735-42.12. ParkK,etal.Afatinibversusgefitinibasfirst-linetreatmentofpatientswithEGFRmutation-positivenon-small-celllungcancer(LUX-Lung7):aphase2B,open-label,randomisedcontrolledtrial.LancetOncol.2016May;17(5):577-89.13. Paz-AresL,etal.AfatinibversusgefitinibinpatientswithEGFRmutation-positiveadvancednon-small-celllungcancer:overallsurvivaldatafromthephaseIIbLUX-Lung7trial.AnnOn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靶向治疗改变了驱动基因异常晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。CSCO 指南推荐 NSCLC 检测靶点包括：EGFR，ALK，ROS1，BRAF，KRAS，NTRK，MET，RET，HER2。现将肺癌中 31 种常用靶向药用法做一总结。EGFR 突变EGFR 敏感突变包括 19 外显子缺失和 L858R 突变，占 EGFR 突变的 90%。目前三代药物均可用于 EGFR 敏感突变患者的一线治疗。三代药物对于 EGFRT790M 突变敏感，因此一二代 TKI 治疗耐药后出现T790M 突变后，应使用三代药物治疗。吉非替尼适应证：EGFR 敏感突变的晚期 NSCLC。上市，医保。临床研究：IPASS 研究中，吉非替尼对比化疗的客观反应率（ORR）71.2%vs47.3%，中位无进展生存期（PFS）9.5 月 vs6.3 月。用法：250mgqd，空腹或与食物同服。可溶于水中饮下。剂量调整：发生 3 级以上不良反应可短暂停药（不超过 14 天），之后恢复 250mgqd。肝转移引起的中重度肝损害无需调整剂量。不良事件：皮肤反应，腹泻。特别注意间质性肺炎（发生率约 2%～3%），肝脏毒性和眼部症状。联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂合用。抑酸药可能降低疗效。服用华法林做好 PT-INR 监测。厄洛替尼适应证：同上。上市，医保。临床研究：EURTAC 研究中，厄洛替尼对比化疗 ORR58%vs15%，中位 PFS9.7 月 vs5.2 月。用法：150mgqd 口服，空腹（至少饭前 1h 或饭后 2h）。剂量调整：以 50mg 减量。慎用于肝损伤患者（胆红素＞3×ULN），轻中度肾损伤无需调整剂量。不良事件：皮肤反应，腹泻。特别注意间质性肺炎（发生率约 1%～2%），肝脏毒性和眼部症状。联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂合用。抑酸药和吸烟可能降低疗效。服用华法林做好PT-INR 监测。埃克替尼适应证：除用于晚期 NSCLC 治疗外，还可用于Ⅱ～ⅢA 期 EGFR 突变 NSCLC 术后辅助治疗。上市，医保。临床研究：ICOGEN 研究中，埃克替尼对比吉非替尼中位 PFS4.6 月 vs3.4 月，ORR27.6%vs27.2%。EVIDENCE 研究中，埃克替尼辅助治疗对比标准辅助化疗的中位无病生存期（DFS）47.0 月 vs22.1 月。用法：125mgtid，空腹或随餐。剂量调整：不耐受时，可暂停 1～2 周之后恢复 125mgtid。不良事件：皮疹，腹泻。特别注意间质性肺炎。联合用药：通过 CYP3A4 和 CYP2C19 代谢。与 CYP3A4 诱导剂及底物同用时注意可能的相互影响。阿法替尼适应证：同上，含铂化疗进展的晚期鳞状 NSCLC。上市，医保。临床研究：LUX-Lung 系列，LUX-Lung3 中，阿法替尼对比化疗 ORR61%vs22%，PFS11.1 月 vs6.9 月。用法：40mgqd，30mgqd（严重肾功不全或体弱）。不应与食物同服，进食后 2h 以上或进食前 1h。剂量调整：以 10mg 减量，20mgqd 不耐受则永久停药。不良事件：腹泻，皮肤，特别注意间质性肺炎（约 1.5%）。联合用药：不通过 CYP 酶系代谢。与 P-gp 抑制剂和诱导剂具有相互影响（与 P-gp 抑制剂合用需减量10mg，诱导剂合用需加量 10mg）。含有乳糖，乳糖不耐受者不应使用。达可替尼适应证：同上。上市。临床研究：ARCHER1050 研究，达可替尼对比吉非替尼的中位 PFS14.7 月 vs9.2 月。用法：45mgqd，可随餐或不随餐，30mgqd。剂量调整：以 15mg 减量，15mgqd 不耐受则永久停药。不良事件：腹泻，皮疹，甲沟炎，口腔黏膜炎，皮肤干燥。注意间质性肺炎（1.3%）。轻中度肝损伤无需减量。联合用药：避免与质子泵抑制剂（PPI）同服。需要服用 H2 受体拮抗剂时，应提前 6h 或滞后 10h 服药。避免同时服用 CYP2D6 底物。奥希替尼适应证：具有敏感突变的晚期 NSCLC 一线治疗；经 EGFRTKI 治疗后进展、出现 T790M 突变的晚期NSCLC，ⅠB～ⅢA 期 EGFR 突变 NSCLC 患者的辅助治疗。上市，医保。临床研究：AURA3 研究中，奥希替尼对比化疗的中位 PFS10.1 月 vs4.4 月。FLAURA 研究，奥希替尼对比一代 TKI 的中位 PFS18.9 月 vs10.2 月，中位总生存（OS）38.6 月 vs31.8 月。ADAURA 研究中，奥希替尼和安慰剂辅助治疗的中位 DFS65.8 月 vs21.9 月。用法：80mgqd。空腹或随餐。整片吞服，不可掰断或咀嚼。可溶于水饮下。剂量调整：可暂停用药或减量至 40mgqd。轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。不良事件：皮肤反应，腹泻。特别注意间质性肺炎（3.3%）和 Q-T 间期延长。联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。阿美替尼适应证：具有敏感突变的晚期 NSCLC 一线治疗；经 EGFRTKI 治疗后进展、出现 T790M 突变的晚期NSCLC。上市，二线应用为医保。临床研究：APOLLO 研究中，治疗 T790M 阳性患者 ORR68.9%，PFS12.3 月。AENEAS 研究中，阿美替尼对比吉非替尼一线治疗中位 PFS19.3 个月 vs9.9 个月。用法：110mgqd。空腹或随餐。整片吞服，不可掰断或咀嚼。剂量调整：可暂停用药或减量至 55mgqd。轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。不良事件：皮肤反应，口腔炎，腹泻，贫血。间质性肺炎发生率较低。特别注意心律失常。联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。可能和 P-gp 底物具有一定相互影响。伏美替尼适应证：具有敏感突变的晚期 NSCLC 一线治疗；经 EGFRTKI 治疗后进展、出现 T790M 突变的晚期NSCLC。上市，二线应用为医保。临床研究：伏美替尼治疗 T790M 阳性患者 ORR74%，PFS9.6 月。FURLONG 研究中，伏美替尼对比吉非替尼一线治疗中位 PFS20.8 个月 vs11.1 个月。用法：80mgqd。空腹。整片吞服，不可掰断或咀嚼。剂量调整：可暂停用药。轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。不良事件：转氨酶升高，皮疹，上呼吸道感染，咳嗽。特别注意间质性肺炎、心律失常和 QT 间期延长。联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。ALK 重排ALK 重排占 NSCLC 的 5%，已有三代 6 款 TKI 获批，包括一代克唑替尼，二代塞瑞替尼，阿来替尼，布格替尼，恩沙替尼，三代洛拉替尼。克唑替尼适应证：ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗。上市，医保。临床研究：PROFILE1014 研究，克唑替尼对比化疗的中位 PFS10.9 月 vs7.0 月。用法：250mgbid，随餐或不随餐。不可与葡萄汁柚子汁一起服用。整粒吞服，不可嚼碎、溶解服用，不可打开胶囊。剂量调整：第一次减量 200mgbid，第二次减量，250mgqd，仍不耐受永久停药。肝损害慎用。轻中度肾损害无需调整剂量，严重肾损害（Ccr＜30ml/min）剂量为 250mgqd。不良事件：肝功能异常，视觉异常。特别注意间质性肺炎（2.5%）和 QT 间期延长。联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。塞瑞替尼适应证：接受过克唑替尼进展的晚期 NSCLC。ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗。上市，医保。临床试验：ASCEND-4 研究，塞瑞替尼 750mg 对比化疗的中位 PFS16.6 月 vs8.1 月；ASCEND-8 研究中，塞瑞替尼一线治疗 450mg 对比 750mg，PFSNRvs15.4 月。用法：450mgqd，随餐口服。剂量调整：按 150mg 递减剂量。150mgqd 无法耐受，永久停药。轻中度肝损伤无需调整剂量。不良事件：胃肠道反应，肝毒性，间质性肺炎（4%），心律失常，高血糖。联合用药：避免 CYP3A4 强抑制剂，必须使用时塞瑞替尼减量 1/3。阿来替尼适应证：接受过克唑替尼进展的晚期 NSCLC。ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗。上市。医保。临床研究：ALEX 研究，阿来替尼对比克唑替尼的中位 PFS34.8 月 vs10.9 月。用法：600mgbid，随餐口服。直接吞服，不可压碎、溶解或打开胶囊。剂量调整：以 150mg 减量，首次，450mgbid，第二次减量，300mgbid，不能耐受，永久停药。轻中度肝损害无需调整剂量，重度肝损害 450mgbid。肾损害无需调整剂量。不良事件：肝损伤，乏力，水肿，肌痛。注意间质性肺病（0.4%）和心动过缓。联合用药：无特殊。布格替尼适应证：ALK 阳性晚期 NSCLC。上市，非医保。临床研究：ALTA 研究中，布格替尼中位 PFS16.7 月。ALTA-1L 研究，布加替尼对比克唑替尼 PFS24.0 月 vs11.1 月。用法：90mgqd 一周，之后 180mgqd，空腹或随餐。整片吞服，不可压碎或咀嚼。剂量调整：发生 3 级以上不良反应暂时中断治疗，中断 2 周以上重新开始领先剂量。无法耐受调整为 60mgqd，无法耐受永久停药。不良事件：间质性肺炎（9.1%），特别是服药一周内，高血压，心动过缓，视觉障碍，肌酸磷酸激酶升高，胰腺酶升高，高血糖。联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂、强抑制剂和底物合用。避免葡萄柚。恩沙替尼适应证：接受过克唑替尼进展的晚期 NSCLC。ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗。上市。二线为医保。临床研究：恩沙替尼治疗克唑替尼进展后患者的中位 PFS9.6 个月。eXalt3 研究中，恩沙替尼对比克唑替尼的中位 PFS31.3 月 vs12.7 月。用法：225mgqd，空腹或随餐。剂量调整：发生 3～4 级不良反应减量至 200mgqd，第二次减量至 150mgqd。轻度肝损害无需调整剂量，轻度肾损害无需调整剂量。不良事件：皮疹，瘙痒，恶心，便秘，呕吐，转氨酶升高。注意肝毒性，肾毒性，ILD 和心动过缓。联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂、强抑制剂和 P-gp 抑制剂及诱导剂合用。洛拉替尼适应证：ALK 阳性晚期 NSCLC。上市，非医保。临床研究：经过一二代 ALK 抑制剂治疗患者中，洛拉替尼 ORR32.1%～69.5%，中位 PFS5.5 个月 ～NR。CROWN 研究中，洛拉替尼对比克唑替尼中位 PFSNRvs9.3 月。用法：100mgqd，饭前饭后均可。整片吞服，不可咀嚼或压碎。剂量调整：按 25mg 递减，如果 50mgqd 无法耐受，则永久停药。轻度肝损害无需调整剂量。轻中度肾损害无需调整剂量。不良事件：水肿，周围神经病，认知影响，呼吸困难，体重增加，情绪改变，腹泻，高脂血症。注意间质性肺炎（1.5%）和房室传导阻滞。联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂、强抑制剂和底物合用。ROS1 重排全球和国内获批药物包括克唑替尼和恩曲替尼。克唑替尼临床研究：PROFILE1001 研究，PFS19.3 月，ORR71.7%。用法同前所述。恩曲替尼适应证：ROS1 融合阳性晚期 NSCLC。上市。非医保。临床研究：3 项 Ⅰ/Ⅱ 期研究汇总分析显示恩曲替尼一线治疗的 ORR69%，中位 PFS17.7 月。用法：600mgqd，随餐或空腹，整粒胶囊吞服，不能打开，压碎，咀嚼或溶解。儿童 300mg/m2qd。剂量调整：按 200mg 递减，减至 200mgqd 无法耐受则永久停药。中度 CYP3A 抑制剂，200mgqd；重度 CYP3A 抑制剂：100mgqd。不良事件：味觉障碍，乏力，头晕，水肿，腹泻，肌酐升高，周围神经病。注意间质性肺病（1.6%）和心脏毒性（充血性心力衰竭和 QT 间期延长，4.8%）。联合用药：避免与 CYP3A4 强抑制剂和强诱导剂及底物合用，PPI 会降低其血药浓度。BRAFV600E 突变达拉非尼与曲美替尼合用。达拉非尼适应证：晚期 BRAFV600E 突变 NSCLC。上市。非医保。临床研究：II 期研究，达拉非尼+曲美替尼的 ORR63%，中位 PFS9 个月。用法：150mgbid，进食前至少 1h 或饭后 2h 服用，不要打开、压碎或破坏胶囊。剂量调整：轻度肝损伤无需调整剂量，中重度肝损伤慎用。轻中度肾损害无需调整剂量。不良事件：角化过度，头痛，发热，关节炎，脱发，手足皮肤综合征联合用药：避免与 CYP3A4 或 CYP2C8 的强抑制剂或强诱导剂合用，增加胃 pH 药物可能减低其浓度。曲美替尼用法：2mgqd剂量调整：轻度肝损伤无需调整剂量，中重度肝损伤慎用。轻中度肾损害无需调整剂量。不良事件：单药 AEs 包括皮疹，腹泻，水肿，肝酶升高，贫血等。联合使用 AEs 包括发热，疲劳，胃肠奥反应，水肿，皮疹，咳嗽等。注意皮肤癌和间质性肺病。MET14 外显子跳跃突变治疗药物包括赛沃替尼，Capmatinib，Tepotinib。赛沃替尼适应证：含铂化疗进展后的 MET14 外显子跳跃突变晚期 NSCLC。上市。非医保。临床研究：赛沃替尼 ORR49.2%，中位 PFS6.8 个月。用法：体重＜50kg，400mgqd；体重 ≥50kg，600mgqd。餐后服用。剂量调整：体重＜50kg，首次减量为 300mgqd，二次减量为 200mgqd；体重 ≥50kg，首次减量为400mgqd，二次减量为 300mg，三次减量为 200mg。轻度肝损伤无需调整剂量，轻中度肾损害无需调整剂量。不良事件：恶心，水肿，乏力，呕吐，转氨酶升高。注意肝毒性和过敏反应。联合用药：尽可能避免与 CYP3A4 中度诱导剂合用，避免与 CYP1C2 强抑制剂或强诱导剂合用，慎与二甲双胍合用，慎与 P-gp 底物合用。卡马替尼（Capmatinib）适应证：MET 外显子 14 跳跃突变的晚期 NSCLC（FDA），中国未上市。临床研究：GEOMETRYmono-1 中初治患者 ORR67.9%，DCR96.4%，PFS9.69 月；经治患者 ORR40.6%，DCR78.3%，PFS5.42 月。用法：400mgbid，空腹或餐后口服，整片吞下。不良事件：水肿，恶心，肌酐升高，呕吐，疲劳，腹泻。注意间质性肺病和肝毒性。联合用药：避免与 CYP3A 强抑制剂，中强诱导剂，CYP1A2 底物，P-gp 底物合用。特泊替尼（Tepotinib）适应证：MET14 外显子跳跃突变晚期或复发性 NSCLC（日本）。未上市。临床研究：VISION 研究，一线 ORR60.0%，中位 PFS15.9 月；二线及以上 ORR47.0%，中位 PFS12.1 月。用法：500mgqd。餐后服用。剂量调整：严重不良事件可暂停用药，减量至 250mgqd。不良事件：周围性水肿，恶心，腹泻，肌酐升高，乏力。注意间质性肺病（3.8%），肝毒性和肾毒性。联合用药：尽可能避免与 CYP3A4，CYP2C8 诱导剂或抑制剂合用，慎与达比加群酯等 P-gp 底物合用。RET 重排普拉替尼和赛普替尼已经在中国上市。普拉替尼适应证：既往经过含铂化疗的晚期 RET 融合 NSCLC。已上市。非医保。临床研究：ARROW 研究，初治患者 ORR72%，中位 PFS13.0 月；经治患者 ORR59%，中位 PFS16.5 月。用法：400mgqd，空腹口服。剂量调整：按 100mg 递减，3 次减量不耐受则永久停药。轻度肝损伤无需调整剂量。不良事件：乏力，便秘，肌肉骨骼疼痛，乏力，发热，腹泻。间质性肺炎发生率 10%，3 级以上发生率2.7%，并注意高血压和肝毒性。联合用药：避免 CYP3A4 强抑制剂和诱导剂同服，避免与 P-gp 抑制剂同服。赛普替尼适应证：晚期 RET 融合 NSCLC。已上市。非医保。临床研究：LIBRETTO-001 研究，初治患者 ORR84%，中位 PFS22.0 月；经治患者 ORR61%，中位PFS24.9 月。用法：体重＜50kg，120mgbid；体重 ≥50kg，160mgbid，空腹或随餐口服。胶囊整个吞服，不可碾碎或咀嚼。剂量调整：按 40mg 递减，3 次减量不耐受则永久停药。轻中度肝损伤无需调整剂量，重度肝损害减量。轻中度肾损害无需调整剂量。不良事件：肝酶升高，高血压，白细胞减少，腹泻，乏力，水肿。注意肺炎和肝毒性。联合用药：避免 CYP3A4 强抑制剂和诱导剂及底物同服，避免与 CYP2C8 底物同服，避免服用抑酸药。NTRK 融合具有 NTRK 融合的 NSCLC，靶向治疗有效率很高。目前 NTRK 抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼已经在中国上市。拉罗替尼适应证：NTRK 融合阳性晚期实体瘤。已上市。非医保临床研究：NTRK 融合肺癌 ORR83%，2 年 PFS 率 67%，中位 OS40.7 月。用法：体表面积 ≥1.0m2，100mgbid，体表面积＜1.0m2，100mg/m2bid，随餐或不随餐。整粒吞下，不可咀嚼或压碎。剂量调整：按 25mgbid 递减，3 次减量不可耐受永久停药。轻度肝损伤无需减量，中重度肝损伤患者起始量减量 50%，肾损害无需减量。不良事件：疲劳，恶心，头晕，呕吐，贫血，肝酶升高，咳嗽。联合用药：避免与 CYP3A4 强抑制剂及强诱导剂合用。恩曲替尼适应证：NTRK 融合阳性晚期实体瘤。临床研究：中国人群中 ORR81%，中位 PFS30.3 月，颅内 ORR100%。用法同前所述。EGFR 20 外显子插入（EGFR ex20ins）突变Amivantamab适应证：美国 FDA 批准 EGFRex20ins 突变晚期 NSCLC 二线治疗。中国尚未获批。临床研究：CHRYSALIS 研究中，ORR40%，中位 PFS8.3 个月。用法：体重＜80mg，1050mg 静脉输注；体重 ≥80mg，1400mg 静脉输注。剂量调整：体重＜80mg，可逐次减量至 700mg，350mg；体重 ≥80mg，可逐次减量至 1050mg，700mg。不良事件：皮疹，输液反应，甲沟炎，骨骼肌肉疼痛。特别注意间质性肺病（3.3%）。Mobocertinib适应证：美国 FDA 批准 EGFRex20ins 突变晚期 NSCLC 二线治疗。中国尚未获批。临床研究：ORR28%，疾病控制率（DCR）78%，中位 PFS7.3 月。用法：160mgqd。空腹或随餐。整片吞服，不可掰断或咀嚼。剂量调整：可暂停用药或减量至 80mgqd。轻中度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。不良事件：腹泻，皮疹，甲沟炎，恶心。特别注意 QT 间期延长（11%）和间质性肺病（4.3%）。联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。KRASG12C 突变目前 FDA 批准 Sotorasib 和 Adagrasib 上市，两款药物尚未进入中国。Sotorasib适应证：既往全身治疗失败的 KRASG12C 突变晚期 NSCLC。中国尚未获批。临床研究：CodeBreaK200 研究中，Sotorasib 对比多西他赛的中位 PFS5.6 月  vs4.5 月，ORR28.1%vs13.2%。用法：960mgqd。空腹或随餐。可溶水后口服。剂量调整：首次减量为 480mgqd，第二次减量为 240mgqd。不良事件：腹泻，恶心，肝酶升高，乏力。特别注意肝毒性和间质性肺病。联合用药：尽量避免与质子泵抑制剂和 H2 受体抑制剂联合使用。避免与 CYP3A4 强诱导剂和底物合用。避免与 P-gp 底物合用。Adagrasib适应证：既往全身治疗失败的 KRASG12C 突变晚期 NSCLC。中国尚未获批。临床研究：KRYSTAL-1 研究，ORR43%，DCR80%，中位 DOR8.5 月。用法：600mgbid。空腹或随餐。整片吞服，不可掰断或咀嚼。剂量调整：首次减量为 400mgbid，第二次减量为 600mgqd。轻中度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。不良事件：腹泻，恶心，疲劳，呕吐，骨骼肌肉疼痛，肝毒性。特别注意 QT 间期延长，间质性肺病和肝毒性。联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂，强抑制剂，敏感底物合用，避免与 CYP2C9，CYP2D6 敏感底物合用，避免与 P-gp 底物合用。HER2 突变德喜曲妥珠单抗（T-DXd）是 HER2 突变 NSCLC 中唯一获批的靶向药物，目前尚未在中国上市。德喜曲妥珠单抗（T-DXd）适应证：既往全身治疗失败的 HER2 突变晚期 NSCLC（FDA）。中国未上市。临床试验：DESTINY-Lung01 研究中，ORR55%，中位 PFS8.2 个月，中位 OS17.8 个月。用法：6.4mg/kgivq3w剂量调整：最低可减量至 3.2mg/kg。不良事件：恶心，白细胞减少，贫血，中性粒细胞减少，天冬氨酸转氨酶升高。注意间质性肺病（9%），骨髓抑制和左心室功能不全。抗血管生成药物贝伐珠单抗适应证：联合化疗用于晚期非鳞 NSCLC 一线治疗。联合厄洛替尼一线用于 EGFR 敏感突变晚期非鳞NSCLC（欧盟获批）。临床试验：ECOG4599，OS12.3 月 vs10.3 月，PFS6.4 月 vs4.8 月，ORR29.0%vs12.9%。用法：15mg/kgq3w（7.5mg/kgq3w）剂量调整：不推荐降低剂量，发生穿孔，重度出血等停药。不良事件：高血压，骨髓抑制，周围神经病，胃肠道反应，乏力，血栓栓塞，出血，安罗替尼适应症：至少接受过 2 种系统化疗后进展的晚期 NSCLC。具有 EGFR/ALK 基因突变的应接受过相应靶向药物治疗。至少接受过 2 种系统化疗后进展的 SCLC。临床研究：ALTER0303，OS9.46 月 vs6.37 月，PFS5.37 月 vs1.40 月。用法：12mgqd 用 2 周停 1 周 q21d剂量调整：按 2mg 递减，8mgqd 不能耐受永久停药。轻中度肝损害慎用，重度肝肾损害禁用。不良事件：高血压，乏力，手足皮肤综合征，胃肠道反应，肝损害，甲状腺功能异常，蛋白尿。注意间质性肺病（1.35%），大出血和血栓栓塞事件。联合用药：避免与 CYP1A2 和 CYP3A4 强抑制剂和强诱导剂合用。重组人血管内皮抑制素适应证：联合 NP 方案一线治疗晚期 NSCLC临床研究：Ⅲ期研究 PFS6.25 月 vs3.59 月，OS14.87 月 vs9.90 月。用法：7.5mg/m2d1-14q3w不良事件：心律失常，心功能下降，出血，过敏。肾功能不全慎用。附：CYP3A4 强抑制剂：伊曲康唑，酮康唑，伏立康唑，阿扎那韦，利托那韦，克拉霉素，葡萄柚等。CYP3A4 诱导剂：利福平，利福喷丁，苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草等。CYP3A4 底物：苯二氮卓类，钙离子通道阻断剂，那格列奈，麦角碱衍生物，激素避孕药等。P-gp 抑制剂：利托那韦，奈非那韦，环孢素 A，酮康唑，伊曲康唑，红霉素，维拉帕米，奎尼丁，他克莫司，胺碘酮等。P-gp 诱导剂：利福平，苯妥英，苯巴比妥，贯叶连翘等。CYP2D6 底物：心律失常药物，抗抑郁药，安定类药物等。CYP2C8 底物：瑞格列奈等

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最近的“倒春寒”疫情是上海疫情防控常态化以来形势最严峻的一次考验，希望在“全域静态管理、全员核酸检测”的防控举措下，上海会迎来春天。在这期间，有些病友私信我，“术后是否可以接种新冠疫苗”，“术后多久可以接种新冠疫苗”？2022年3月22日，中国香港大学李嘉诚医学院的一项研究显示，接种三针灭活疫苗，或者接种三针mRNA疫苗，都能有效预防重症或死亡，保护力均超过97%。两种疫苗对于预防严重和致命疾病的效果，非常相似。所以，接种疫苗可以有效防止新冠病毒引起的危重症情况的发生。目前新冠疫苗的禁忌症有哪些呢？1、对疫苗的活性成分、任何一种非活性成分、生产工艺中使用的物质过敏者，或以前接种同类疫苗时出现过敏者。2、既往发生过疫苗严重过敏反应者（如急性过敏反应、血管神经性水肿、呼吸困难等）。3、患有未控制的癫痫和其他严重神经系统疾病者（如横贯性脊髓炎、格林巴利综合症、脱髓鞘疾病等）。4、正在发热者，或患急性疾病，或慢性疾病的急性发作期，或未控制的严重慢性病患者。5、妊娠期妇女。6、已被诊断为患有先天性或获得性免疫缺陷、HIV感染、淋巴瘤、白血病或其他自身免疫疾病者。7、已知或怀疑患有严重呼吸系统疾病、严重心血管疾病、肝肾疾病、恶性肿瘤者。8、使用抗肿瘤药物等免疫抑制剂者。而肺癌术后，尤其是早期肺癌术后患者（不需要化疗+免疫等治疗者），他们的病情已得到控制，肿瘤已经被切除根治，这种情况下，并不属于疫苗接种的禁忌症。另外，我国将接种对象分为高风险人群、高危人群和普通人群。1、高风险人群主要是指一线的医疗防疫人员，边境、口岸工作人员，还有由于工作原因必须要去高感染风险地区或国家的工作人员，还有我们要保证城市基本运行的一些工作人员。2、高危人群主要是指老人、儿童、孕妇以及患有基础疾病的人群。这类人群一旦感染新冠，出现重症或者危重症的比例远远大于其他人群。而肺癌、食管癌等术后患者属于有基础疾病的高危人群，建议接种新冠疫苗。所以，对于早期肺癌术后的患者，建议大家待身体恢复，伤口愈合后去接种新冠疫苗。【接种疫苗注意事项】建议一周内不要喝酒。虽然目前并没有规定打新冠疫苗后不能喝酒，但酒精毕竟属于刺激性的食物，接种完疫苗后以防对疫苗效果产生不良影响，最好的做法是在一段时间内禁止饮酒，一般一个星期为宜，尤其是对酒精敏感的人，更不能喝，以免诱发酒精过敏症状，导致加重疫苗的不良反应或疫苗失去效用。接种前注意事项接种前，应提前了解新冠疾病、新冠疫苗相关知识及接种流程；了解自己的身体状况，好好休息，让身体保持在一个较好的生理状态，最好不要空腹接种；新冠病毒疫苗接种部位为上臂三角肌，建议穿方便穿脱的宽松衣服；按组织接种人员通知携带身份证、手机等物品，佩戴好口罩前往。接种剂次和间隔1.新冠病毒灭活疫苗（Vero细胞） 接种2剂；2剂之间的接种间隔建议≥3周，第2剂在8周内尽早完成。2.重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体） 接种1剂。3.重组新冠病毒疫苗（CHO细胞） 接种3剂；相邻2剂之间的接种间隔建议≥4周。第2剂尽量在接种第1剂次后8周内完成，第3剂尽量在接种第1剂次后6个月内完成。接种时注意事项全程佩戴口罩，按接种点标识有序排队，保持一米以上社交距离；向医生主动提供自己健康状况，近期服用的药物信息，并如实填写知情同意书；如果接种部位有伤口，尽量避开伤口选择另一侧接种。接种后注意事项1.接种完毕，需在接种点留观30分钟；止血棉签丢入医疗垃圾桶或黄色医疗废物垃圾袋中。2.等在接种点留观区观察30分钟，无不适症状后才可以离开接种点；接种当日注射部位保持干燥并注意个人卫生；如果出现持续发烧等现象，应及时就医并向接种单位报告。3.迟种补种 对2剂或3剂次程序的疫苗，未按程序完成接种者，建议尽早补种。免疫程序无需重新开始，补种完成相应剂次即可。对在14天内完成2剂新冠病毒灭活疫苗接种者，在第2剂接种3周后尽早补种1剂灭活疫苗。对在14-21天完成2剂新冠病毒灭活疫苗接种的，无需补种。4.与其他疫苗同时接种 暂不推荐与其他疫苗同时接种。其他疫苗与新冠病毒疫苗的接种间隔应大于14天。当因动物致伤、外伤等原因需接种狂犬病疫苗、破伤风疫苗、免疫球蛋白时，可不考虑与新冠病毒疫苗的接种间隔。5.不同疫苗产品替换 现阶段建议用同一个疫苗产品完成接种。如遇疫苗无法继续供应、受种者异地接种等特殊情况，无法用同一个疫苗产品完成接种时，可采用相同种类的其他生产企业的疫苗产品完成接种。

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