许多妊娠妇女由于并发某些疾病尤其是外科急腹症时需要紧急处理,在诊治过程中常涉及一些影像学的检查,包括超声、X线影像学检查和计算机断层扫描(computed tomography, CT)以及磁共振成像(magneticresonance imaging, MRI)。通常医务人员、患者及家属会十分关注或担忧这些物理辐射对胎儿的安全性。因此,有必要对孕期影像学检查建立一套标准有效的认知体系,帮助医患双方正确认识孕期影像学检查的真正风险以及对临床诊断处理可能提供的益处,这对孕期合理应用影像学检查至关重要。 一、超声检查 过去30年来,超声已成为产科的必需工具。超声波是一种能量形式,研究表明,超声波可对动物胎儿的神经、免疫、血液、发育和遗传产生不利影响。2009年Torloni等对人类妊娠期超声波暴露后的胎儿生长发育进行了41项研究的荟萃分析,结果显示妊娠期超声暴露与母亲或围产儿不良结局、儿童残疾或神经发育异常、儿童恶性肿瘤、儿童智力异常或精神疾病发病之间并无关联性。现有证据表明孕期超声诊断是安全的(B级证据)。 二、放射性影像学检查 某些妇女在尚未确诊怀孕前因某些原因,如体检等,已经接受了X线检查,而另一些则是由于孕期并发症,如疑似甲型H1N1流感病毒感染或外科急腹症等,需要进行放射学检查以决定临床处理方式。此时,需要有客观的科学证据来分析这些检查的必要性及其利弊。 (一)辐射对胎儿生长发育的影响 大部分关于辐射导致人类胚胎损伤的资料来自对日本广岛、长崎原子弹爆炸后幸存者的子代的研究,这组人群在宫内即暴露于大剂量的辐射中,由此带来的影响主要分为四类:自然流产、致畸、致癌以及诱发突变。但医学辐射检查的机体吸收剂量极低,进行各种放射性影像学检查时胎儿的估计平均吸收剂量见表1。所以,分析孕期辐射对胎儿影响时需结合暴露时机和吸收剂量。机体对X线辐射的吸收剂量以拉德(rad)为计量单位(1 rad=0.01 Gy)。 1.自然流产:胚龄(受精后)不足2周的胚胎在接受10 rad的辐射剂量后,可能有囊胚植入失败的风险;但如果胚胎存活下来,则这种风险不会再增加。 2.畸形:大剂量X射线引起的胎儿畸形主要是中枢神经系统异常,尤其是小头畸形和精神发育迟缓。二战期间日本原子弹爆炸后的许多幸存者其子代在宫内暴露于10~150 rad的吸收剂量后发生小头畸形。当然,这种剂量远远超过了普通放射性检查时的辐射吸收量,但仍提示X射线对胎儿有潜在损害。 停经4~22周之间的胎儿最容易受到电离辐射影响而发生畸形(小头、小眼球、智力迟钝、发育迟缓以及行为缺陷等),这种致畸效应完全不同于胚龄2周前的胚胎和20周后的胎儿。如果辐射后的吸收剂量不超过致畸阈值,则胎儿发生畸形的风险并未显著增高(B级证据)。可产生致畸效应的最低吸收剂量尚不十分清楚,估计为5~15 rad。因此受精后2~20周非必需的放射学检查应慎重或延期进行。 3.癌变:胎儿在宫内接受辐射后,无论剂量大小,都有一定的致癌风险。1956年报告了第1例宫内辐射后诱发的儿童恶性肿瘤,但这种相关性直到20世纪60年代早期才得到广泛认同。一般认为儿童致死性恶性肿瘤的背景风险(background risk)(即普通人群)的发生率为5/10 000,而宫内暴露于5 rad辐射剂量后,发生儿童恶性肿瘤的相对危险度为2。牛津大学的儿童癌症研究表明,妊娠早、中、晚期暴露于射线的胎儿发生癌变的相对危险度分别为3.19,1.29和1.30,提示孕早期暴露后的致癌风险明显高于孕中、晚期暴露者。美国妇产科医师学院(American College ofObstetricians and Gynecologists, ACOG)在2004年的指南中未说明当患者咨询孕期辐射致癌风险时,应向其提供哪些信息或风险估计,而仅仅是将事件描述为“非常小”,且不建议终止妊娠。 (二)妊娠期碘增强剂的使用动物体内研究未显示孕期使用含碘造影剂有致畸作用。研究证实在人类羊水胎儿造影检查中,向羊膜腔内直接注入含碘的离子型造影剂可能引起新生儿甲状腺功能减退,而静脉注入非离子型造影剂则不会影响新生儿甲状腺功能。美国放射学学会(American College of Radiology,ACR)指南指出,人类妊娠个体静脉注入含碘造影剂是否有风险尚无确切结论,建议只有在绝对必要和取得患者知情同意后方可使用。 三、妊娠期MRI检查美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)的最新指南要求MRI仪器应标明胎儿MRI检查 “尚未建立安全性评估”字样。胎儿安全问题涉及致畸和声学损害两方面。 1.畸变:目前尚未见人类的相关研究资料显示孕妇暴露低于3 tesla(德斯拉)的MRI磁场会对子代产生远期影响。尽管已有动物研究表明孕鼠于妊娠第9天持续暴露于4 tesla磁场9 h后对胎儿发育无影响,仍有少数研究认为早孕期暴露于MRI检查时的磁场中可能对动物胎儿有致畸效应,其可能的致畸机制包括磁共振梯度变化产生的热效应和生物结构电磁场相互作用的非热效应。尽管动物的研究结果并不一定适用于人类,但人类孕早期胎儿MRI检查仍需慎重。1991年英国国立放射防护局的指南指出:妊娠早期不宜行MRI检查。由于妊娠早期是自然流产的高发时段,若自然流产恰发生于MRI检查后,则患者可能会误认为是MRI所致。在临床实践中,妊娠早期行MRI检查通常是由于孕妇本身的病理因素所需,而非胎儿产前诊断,因此只有当MRI检查关乎到孕早期的临床处理决策时,方可选择MRI检查。而2007年美国的放射安全指南提出“只要患者能接受MRI的利弊风险,MRI可以在孕期任何时候安全使用”。 2.听觉损伤:尽管MRI扫描仪线圈可以产生高频噪音,但临床和实验证据表明,孕妇接受MRI检查后,胎儿听力受损的风险可以忽略不计。 3.MRI检查中造影增强剂的使用:动物实验显示大剂量和反复静脉注射钆具有致畸作用。钆可通过胎盘,推测经胎儿肾脏排出体外进入羊水。目前认为钆可诱导胎儿肾脏系统性纤维化,被FDA列为妊娠期C类用药,仅限于“对胎儿的潜在利益大于潜在危险”的情况下。2007年美国放射安全指南建议:为安全使用MRI,应该避免在孕期静脉注射钆,只有绝对必要时方考虑使用。此外,使用钆的利弊必须告知孕妇,并知情同意。 四、妊娠期影像学检查的合理应用 1.可疑急性阑尾炎:妊娠期阑尾炎的临床诊断有时非常困难,超声、CT和MRI都可以用于可疑阑尾炎的影像学诊断。在一项包括42例妊娠期可疑阑尾炎的研究中,超声诊断的敏感性可达100%,特异性96%,准确率98%。另有研究提示CT诊断妊娠期阑尾炎的准确率可达100%。目前认为超声是首选检查,如果超声结果为阴性,应进一步行CT检查。近年来,MRI因无放射性而成为一种较有价值的诊断手段。Pedrosa等对51例临床可疑阑尾炎的孕妇行MRI检查,显示MRI诊断妊娠期急性阑尾炎的总体敏感性为100%,特异性为93.6%。 2.疑似甲型H1N1流感:孕妇是甲型H1N1流感病毒攻击的高危人群,病死率高于普通人群。该病毒主要累及肺脏,恰当应用影像学检查手段对早期识别重症/危重症十分重要。Mollura等研究显示,致命性H1N1流感病毒感染的胸部X线摄片和CT扫描有特异表现:X线摄片可显示肺脏周围片状阴影,CT则显示肺脏周围毛玻璃样浑浊阴影,这些影像学检查均提示存在支气管周围损伤。即使鼻咽拭子H1N1病毒的快速抗原检测为阴性,这些影像学表现仍然提示H1N1病毒感染。因此目前广大学者认为CT是普通人群或孕妇疑似以及确认病例的首选胸部检查项目。 3.可疑肾绞痛:妊娠合并梗阻性尿路结石的发生率约1/3300,超声可检出60%的尿路结石,为首选检查。如果超声结果阴性,应考虑其他影像学检查,如非增强的螺旋CT或静脉肾盂造影。 4.创伤:多数情况下,胎心监护和超声足以对妊娠期创伤的病情进行评估,但当临床或超声提示内脏损伤并腹腔内出血时,应进行CT检查。对于外伤后生命体征不稳定者,MRI检查费时,故不适于紧急危重的情况。 5.可疑肺栓塞:妊娠相关的肺栓塞多发生在子前期、剖宫产和多胎妊娠的产后患者。在各个孕期,胎儿从CT肺动脉造影暴露的X射线吸收剂量远远低于通气灌注显像的剂量,因而是孕期可疑肺栓塞首选的影像技术。 五、妊娠期影像学检查的共识 表2列举了当前国际主流学术机构对孕期影像学检查的共识性意见,目前认为胎儿能够接受的最大累积吸收安全剂量不应超过5 rad。 六、妊娠期影像学检查的医患交流 1.安全性咨询:孕妇进行放射性检查时,最关注的问题是“对我的孩子安全吗?”。回答这个问题时,临床医生必须慎重选择语言,帮助孕妇理解,真正的风险其实是很小的,但同时也应让其意识到,即使风险再小,也是有所增加的。例如,普通人群中自然流产、畸形、精神发育迟缓和儿童恶性肿瘤的总危险度约为286/1000,如果胎儿接受了0.50 rad的辐射量,其不良影响仅仅在背景风险基础上增加0.17/1000,即每6000个接受辐射的胎儿中才会出现一个因辐射诱发的不良结局。然而,如果将这些数据罗列给患者,孕妇听进去的词汇可能只有“危险”、“流产”、“精神发育迟缓”和“儿童恶性肿瘤”等等,这就给医生在患者咨询中如何做到良好的沟通提出了挑战。 “安全”一词是相对的,但临床医生不必避讳使用。如果孕妇需要进行放射影像学检查,ACR建议“医务人员应该告诉患者X射线是相对安全的,并向患者明确告知X线检查的必要性及益处,同时让患者知晓单次检查的吸收剂量远远低于5 rad的安全阈值”。 2.对背景风险的理解:临床医生帮助患者理解背景风险的存在是安全性咨询必不可少的一部分,背景风险意为即使没有任何诱因,出生缺陷也同样会在普通孕妇人群中自然发生。目前在普通人群中胎儿畸形的自然发生率约为4%~6%,因此医生永远不能承诺胎儿不会发生任何出生缺陷。单次X线检查后胎儿的吸收量不太可能对胎儿造成损伤,但如果摄片后出生的胎儿发生了异常,家长常常就把这种异常归咎于放射性检查,此时很难接受“胎儿畸形本身就存在背景风险”的观点,从而可能引发医疗纠纷。故医生的咨询内容必须完整、科学、并有逻辑性。还应客观记录于病历中。 3.合理的提醒:孕期诊断性X线检查一般认为是安全的,面对患者的焦虑,临床医生应当给予恰当提醒。良好的沟通可以增加医患之间的相互信任,因此,拟定检查指征、检查手段以及可能带来的后果都须记录在案并获得患者的充分知情同意。 4.终止妊娠的咨询:Hammer-Jacobsen于1959年提出“丹麦规则(Danishrule)”,即如果胎儿吸收的射线剂量超过10 rad,建议终止妊娠。迄今没有任何一项研究证明单次临床放射性检查的辐射剂量是终止妊娠的理由。在临床实践中,有些孕妇可能由于对辐射暴露心存误解或担心孩子会出现畸形而不恰当地选择终止妊娠。虽然低剂量的射线暴露可能会增加儿童白血病的发生几率,但如果把终止妊娠作为预防白血病的手段,需要流产1999个暴露胎儿才能预防1例白血病的发生。因此,ACOG的指南中明确提出“孕期X射线暴露不是治疗性流产的指征”。在为暴露于X射线的孕妇或无意中暴露于辐射且尚未确定是否怀孕的患者提供咨询的过程中,产科医师应以客观科学的方式为患者提供射线吸收剂量对胎儿风险程度的客观评估,从而帮助患者对是否继续妊娠作出充分的知情选择。 七、小结 妊娠妇女并发某些疾病可对母婴造成严重的不良影响,这些不良影响已经大大超出了低剂量放射性检查所带来的潜在风险。如果放射性检查直接关系到患者进一步的诊断和治疗,临床医生应当毫不犹豫地建议患者接受检查。但是,应尽量避免在受精后2~20周进行非紧急的X线检查,因为这是胎儿中枢神经系统发育最敏感的时期。在进行放射性检查之前,医务人员有责任给予患者正确客观的咨询,良好的沟通有助于减轻患者的焦虑并纠正认识误区,减少医患纠纷。超声检查在整个孕期被认为是安全的,应当作为妊娠期影像学检查的首选方式。
产前胎儿监护可预防胎死宫内,主要监测手段是胎心监护,同时参考适时超声和脐动脉多普勒流速评估胎儿宫内状况。临床上产前胎儿监护技术包括胎动、宫缩应激试验、无应激试验、生物物理评分以及脐动脉多普勒流速。母胎运动评估胎动减少预示着胎死宫内的发生,部分病例出现在胎动减少后的几天内。这一征象提示母亲自数胎动(胎儿踢腿的次数)可作为产前胎儿监护的一种手段。虽然多种计数胎动的方案应用于临床,但是尚未确定理想的胎动计数和胎动间隔。一种监测方法是孕妇左侧卧位计数准确的胎动数,2小时内准确计数的胎动数达到10次即为满意的胎动。一但连续监测到10次胎动就停止计数,连续10次胎动的平均间隔是20.9(±18.1)分钟;另一种监测方法是一周3次,每次计数1小时胎动,如果胎动次数等于或超过孕妇既往的胎动计数基数认为是可靠的。因此,无论采用何种胎动计数方法,如果无法确定准确的胎动数,建议进一步胎儿评估。宫缩应激试验CSTCST是宫缩情况下胎心率变化,理论基础是宫缩会引起胎儿短暂的缺氧。满意的子宫收缩模式是10分钟至少3次宫缩,每次宫缩持续40秒。如果孕妇有满意的自主宫缩,无需诱导宫缩,如果宫缩频率10分钟小于3次,或持续时间短于40秒,可通过刺激乳头或静脉缩宫素诱导宫缩。CST的结果分类如下:阴性:无晚期减速或明显的变异减速;阳性:50%以上的宫缩后出现晚期减速(即使宫缩频率10分钟小于3次);高度可疑阳性:间断出现的晚期减速或明显的变异减速;可疑阳性:每2分钟或更频繁的宫缩期间出现胎心减速,或每次胎心减速持续90秒以上;不满意的CST:10分钟小于3次宫缩或不明确的宫缩。孕37周前行CST是监测胎心反应的安全有效的方法,CST的禁忌症同时也是阴道分娩的禁忌症。无应激试验 NSTNST的理论基础是在没有酸中毒或神经受压的情况下胎心率随胎动加速。胎心率变化是胎儿正常自主活动的良好征象。反应性消失大多数情况下与胎儿睡眠周期相关,但是也可能是中枢神经系统受抑制,如胎儿酸中毒引起。无应激试验分为反应型和无反应型:反应型NST或正常NST的常用定义是:20分钟内出现2次或2次以上胎心加速。无反应型NST是指超过40分钟没有满意的胎心加速。孕32周后行NST有更好的预测价值。NST可能有50%的几率出现变异减速,如果变异减速不是反复出现且持续时间短于30秒,则不会出现胎儿并发症或无需产科干预。反复出现的变异减速(20分钟出现3次)即使是轻度,也会增加剖宫产术终止妊娠的风险。NST中减速持续1分钟以上,剖宫产术及胎死宫内的风险显著增加。这种情况下,综合考虑潜在的利弊风险决定终止妊娠。生物物理评分 BPP胎儿生物物理评分:无应激试验联合适时超声检查的四项观察指标,共有5部分。包括无应激试验NST、胎儿呼吸运动、胎儿运动、胎儿张力和羊水深度。每一项评分2分或0分,8分或10分为正常,6分是可疑,4分以下异常。无论总分多少,羊水过少(羊水最深直径小于2 cm)应该进一步评估。虽然羊水过少可依据羊水最深直径小于2 cm或羊水指数小于5 cm,但是RCT的数据支持以羊水最深直径小于2 cm诊断羊水过少。脐动脉血流多普勒流速脐动脉血流多普勒流速作为一种无创检查技术用于胎儿生长受限的产前监护,因为正常发育的胎儿与生长受限胎儿的脐动脉血流速度波形不同。正常发育胎儿的脐动脉以舒张期高速血流为特征,而生长受限胎儿的脐动脉舒张期血流速度减低。部分严重的胎儿生长受限者脐动脉舒张期血流消失甚至逆流。这种情况下,围产期死亡率显著增加。临床思考及处理如何保证正常产前胎儿监护结果的可靠性多数情况下,正常的胎儿监护结果高度可信,假阴性率低。RCT的数据显示NST的阴性预测值是99.8%,CST、BPP的阴性预测值是99.9%。胎儿脐动脉血流速度测定是宫内生长受限者产前监护的主要监测手段,阴性预测值达100%。这些试验的假阴性率的高低取决于母体临床状况急速恶化过程中的恰当反应。这些监测手段不能预测母胎状况急剧变化所致的死产,如胎盘早剥和脐带扭转。此外,正常的产前监护结果不能代替产时胎儿监护。有无证据表明产前胎儿监护可降低胎儿死亡风险或改善围产儿结局有关产前胎儿监护意义的证据依情况而定,证据主要来源于产前胎儿监护的结果与胎儿死亡率密切相关。目前尚无来自RCT的高质量证据证明产前胎儿监护降低胎儿死亡风险,尽管如此,产前胎儿监护仍在发达国家广泛应用于临床中。产前胎儿监护的指征母亲状况:●糖尿病●高血压疾病●系统性红斑狼疮●慢性肾病●抗磷脂抗体综合征●甲亢(控制不满意)●血红蛋白病(镰状细胞-地中海贫血)●紫绀性心脏病妊娠相关疾病●妊娠期高血压疾病●子痫前期●胎动减少●妊娠期糖尿病(控制不满意或药物治疗)●羊水过少●胎儿宫内生长受限●晚期或过期妊娠●同种免疫病●前次胎死宫内(原因不明或再次出现的高危因素)●单绒毛膜多台妊娠(胎儿生长显著差异)何时开始行产前胎儿监护妊娠过程中何时开始产前胎儿监护取决于多种因素,包括新生儿生存后的预后、胎死宫内的风险、母亲疾病的严重性以及因监护假阳性结果行医源性终止妊娠后早产儿潜在并发症的风险。基于理论模式和大量临床试验,建议孕32周后开始行产前胎儿监护,这对于大多数孕妇也是合适的。然而,对于多种合并症,尤其是极为复杂高危的孕妇(如:慢性高血压合并胎儿宫内生长受限),产前监护可开始于终止妊娠胎儿可存活的孕周。产前胎儿监护的频率目前尚无大量临床试验指导产前胎儿监护的频率,因此,产前胎儿监护的频率尚无定论,结合临床判断,采用个体化原则。对于大多数胎儿宫内生长受限,每3-4周一次系列超声检查即可充分评估胎儿状况;不建议小于2周的频率行超声检查,因为超声检查的系统误差会干扰正确的评估。一但母胎状况发生显著变化,则需进一步评估。异常的产前胎儿监护应如何处理应该综合考虑临床情况分析产前胎儿监护的异常结果。母体的急性状况(如:糖尿病酮症酸中毒或肺炎导致的低氧血症)可导致胎儿监护结果异常,随着母体病情的好转,监护结果会正常。这种情况下,纠正母体状况,重新监护胎儿状况是最佳处理方式。因为产前胎儿监护的假阳性率高、低的阳性预测值,异常的监护结果常需进一步监护或结合孕周、母胎情况考虑终止妊娠。通常采用多种胎儿监护方法达到很好的阴性预测价值,避免单一监护方法结果的异常所致的不必要的终止妊娠。母亲主诉胎动减少,应行NST、CST、BPP进一步评估。NST结果异常,通常需进一步行CST或BPP。BPP评分6分,可疑阳性,需进一步评估,或结合孕周考虑终止妊娠。如果孕周超过37周,BPP 6分应进一步评估或考虑终止妊娠,反之,24小时重复BPP。BPP4分通常是终止妊娠的指征,即使孕周小于32周,处理应个体化,进一步监护是合理选择。大多数情况下,BPP小于4分是要终止妊娠的。如果无终止妊娠计划(如孕周小于32周),不建议行产前胎儿监护,因为监护结果不影响处理。羊水过少是否影响分娩决定羊水过少的定义是根据超声测量羊水最深池的深度小于2 cm或羊水指数小于5 cm。RCT的数据表明与羊水指数相比,羊水最深池深度诊断羊水过少可减少不必要的产科干预而不增加不良围产结局。如何处理羊水过少,取决于多种因素,包括孕周、母胎状况。专家认为单纯持续羊水过少(羊水最深池的深度小于2 cm)孕36-37周可终止妊娠。孕周不足36周,且胎膜完整的羊水过少,结合孕周及母胎状况个体化治疗,决定是继续维持妊娠还是终止妊娠。如果不打算终止妊娠,随诊羊水量、NST和胎儿生长情况。脐动脉及其他多普勒血流速度研究的意义宫内生长受限的胎儿,脐动脉血流速度测量联合NST、BPP监测可改善预后。其他胎儿动脉超声监测,如大脑中动脉阻力指数可同时评估宫内生长受限的胎儿状况。然而,这些血流指数的测定并未改善围产儿预后,所以这些测量指标的临床意义尚未确定。孕妇需每天监测胎动吗大量研究表明胎动减少与围产儿不良结局的风险增加相关。虽然计数胎动是监测胎儿状况的一种经济方便的方法,但是其预防死产的有效性尚不确定。甚至胎动计数是否有助于建立规律的产前胎儿监护的意义也不确定。RCT的数据表明增加产前监护的次数并不增加产科干预的几率。虽然不是所有的孕妇必须每天监测胎动,但是如果孕妇自己感觉到胎动明显减少,应该告知孕妇积极与产科医师联系,行进一步胎儿监测。结论A级证据●与羊水指数相比,羊水最深池深度诊断羊水过少可减少不必要的产科干预而不增加不良围产结局。●宫内生长受限的胎儿,脐动脉血流速度测量联合NST、BPP监测可改善预后。B级证据●NST结果异常,通常需进一步行CST或BPP。C级证据●对于多种合并症,尤其是极为复杂高危的孕妇(如:慢性高血压合并胎儿宫内生长受限),产前监护可开始于终止妊娠胎儿可存活的孕周。●无产科禁忌症的情况下,产前胎儿监护异常的孕妇可实施引产术,产时密切监测胎心率及宫缩情况。●单纯持续羊水过少(羊水最深池的深度小于2 cm)孕36-37周可终止妊娠。孕周不足36周,且胎膜完整的羊水过少,结合孕周及母胎状况个体化治疗,决定是继续维持妊娠还是终止妊娠。如果不打算终止妊娠,随诊羊水量、NST和胎儿生长情况。
妊娠合并糖尿病包括孕前糖尿病 (pre-gestational diabetes mellitus,PGDM) 和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM),PGDM 可能在孕前已确诊或在妊娠期首次被诊断。随着糖尿病发病率日益升高,以及 GDM 筛查诊断受到广泛重视,妊娠合并糖尿病患者不断增多。中华医学会妇产科学分会产科学组与中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组曾于 2007 年制订了我国《妊娠合并糖尿病临床诊断与治疗推荐指南 (草案)》[简称指南 ( 草案)],在指导临床处理中发挥了重要作用。中华医学会妇产科学分会产科学组与中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组现对指南 (草案) 进行了修改,制订了《妊娠合并糖尿病诊治指南 (2014)》(简称本指南)。主要参考了我国现行的 GDM 诊断标准、国际妊娠合并糖尿病研究组(IADPSG)、国际糖尿病联盟(IDF) 以及英国、澳大利亚和加拿大吲制订的妊娠合并糖尿病指南,并参照国内、外临床研究的大量循证医学证据。本指南推荐的证据分级见表 1。诊断多年来,针对 GDM 的诊断方法和标准一直存在争议。为此,2001 年在美国国立卫生研究院 (National Institute of Health,NIH) 的支持下,进行了一项全球多中心的前瞻性研究,即“高血糖与不良妊娠结局(hyperglycemia and adverse pregnancyoutcomes,HAPO)”研究。根据这一研究结果,IADPSG 在 2010 年提出了 GDM 诊断的新标准,美国糖尿病学会 (American Diabetes Association,ADA) 在 2011 年对 GDM 的诊断标准进行了更新,WHO 在 2013 年也制订出妊娠期高血糖的诊断标准。同时,研究表明,妊娠期轻度高血糖的严格管理可显著改善母儿结局(A 级证据)。因此,本指南推荐采用国际和国内推荐的新 GDM 诊断标准。一、PGDM符合以下 2 项中任意一项者,可确诊为 PGDM。1.妊娠前已确诊为糖尿病的患者。2.妊娠前未进行过血糖检查的孕妇,尤其存在糖尿病高危因素者,首次产前检查时需明确是否存在糖尿病,妊娠期血糖升高达到以下任何一项标准应诊断为 PGDM。(1) 空腹血浆葡萄糖 (fasting plasma glucose,FPG)≥7.0mmol/L(126mg/dl)。(2)75g 口服葡萄糖耐量试验 (oral glucose tolerance test,OGTT,服糖后 2h 血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)。(3) 伴有典型的高血糖症状或高血糖危象,同时随机血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)。(4)糖化血红蛋白 (glycohemoglobin,HbAlc)≥6.5%[采用美国国家糖化血红蛋白标准化项目(national glycohemoglobin standardization program,NGSP)/糖尿病控制与并发症试验(diabetes control and complication trial,DCCT) 标化的方法,但不推荐妊娠期常规用 HbAlc 进行糖尿病筛查。GDM 高危因素包括肥胖 (尤其是重度肥胖)、一级亲属患 2 型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus,T2DM)、GDM 史或巨大儿分娩史、多囊卵巢综合征、妊娠早期空腹尿糖反复阳性等。二、GDMGDM 指妊娠期发生的糖代谢异常,妊娠期首次发现且血糖升高已经达到糖尿病标准,应将其诊断为 PGDM 而非 GDM。GDM 诊断方法和标准如下:1.推荐医疗机构对所有尚未被诊断为 PGDM 或 GDM 的孕妇,在妊娠 24~28 周以及 28 周后首次就诊时行 OGTT。75g OGTT 方法:OGTT 前禁食至少 8 h,试验前连续 3d 正常饮食,即每日进食碳水化合物不少于 150g,检查期间静坐、禁烟。检查时,5min 内口服含 75g 葡萄糖的液体 300ml,分别抽取孕妇服糖前及服糖后 1、2 h 的静脉血 (从开始饮用葡萄糖水计算时间),放人含有氟化钠的试管中,采用葡萄糖氧化酶法测定血糖水平。75g 0GTT 的诊断标准:服糖前及服糖后 1、2h,3 项血糖值应分别低于 5.1、10.0、8.5mmol/L(92、180、153mg/dl)。任何一项血糖值达到或超过上述标准即诊断为 GDM。2.孕妇具有 GDM 高危因素或者医疗资源缺乏地区,建议妊娠 24—28 周首先检查 FPG。FPG≥5.1 mmol/L,可以直接诊断 GDM,不必行 OGTT;FPG<4.4mmol/L(80mg/dl),发生 GDM 可能性极小,可以暂时不行 OGTT。FPG≥4.4mmol/L 且<5.1mmol/L 时,应尽早行 OGTT。3.孕妇具有 GDM 高危因素,首次 OGTT 结果正常,必要时可在妊娠晚期重复 OGTT。4.妊娠早、中期随孕周增加 FPG 水平逐渐下降,尤以妊娠早期下降明显,因而,妊娠早期 FPG 水平不能作为 GDM 的诊断依据。5.未定期检查者,如果首次就诊时间在妊娠 28 周以后,建议首次就诊时或就诊后尽早行 OGTT 或 FPG 检查。妊娠期监测一、孕妇血糖监测1.血糖监测方法:(1) 自我血糖监测 (self-monitored blood glucose,SMBG):采用微量血糖仪自行测定毛细血管全血血糖水平。新诊断的高血糖孕妇、血糖控制不良或不稳定者以及妊娠期应用胰岛素治疗者,应每日监测血糖 7 次,包括三餐前 30min、三餐后 2h 和夜间血糖。血糖控制稳定者,每周应至少行血糖轮廓试验 1 次,根据血糖监测结果及时调整胰岛素用量;不需要胰岛素治疗的 GDM 孕妇,在随诊时建议每周至少监测 1 次全天血糖,包括末梢空腹血糖 (fasting blood glucose,FBG) 及三餐后 2h 末梢血糖共 4 次。(2) 连续动态血糖监测 (continuous glucose monitoring system,CGMS):可用于血糖控制不理想的 PGDM 或血糖明显异常而需要加用胰岛素的 GDM 孕妇。大多数 GDM 孕妇并不需要 CGMS,不主张将 CGMS 作为临床常规监测糖尿病孕妇血糖的手段。2.妊娠期血糖控制目标:GDM 患者妊娠期血糖应控制在餐前及餐后 2h 血糖值分别≤5.3、6.7 mmol/L(95、120mg/d1),特殊情况下可测餐后 1h 血糖≤7.8mmol/L(140mg/dL);夜间血糖不低于 3.3mmol/L(60mg/dl);妊娠期 HbAlc 宜<5.5%。PGDM 患者妊娠期血糖控制应达到下述目标:妊娠早期血糖控制勿过于严格,以防低血糖发生;妊娠期餐前、夜问血糖及 FPG 宜控制在 3.3、5.6mmol/L(60~99mg/dl),餐后峰值血糖 5.6~7.1mmol/L(100~129mg/dl),HbAlc<6.0%。无论 GDM 或 PGDM,经过饮食和运动管理,妊娠期血糖达不到上述标准时,应及时加用胰岛素或口服降糖药物进一步控制血糖。3.HbAlc 水平的测定:HbAlc 反映取血前 2~3 个月的平均血糖水平,可作为评估糖尿病长期控制情况的良好指标,多用于 GDM 初次评估。应用胰岛素治疗的糖尿病孕妇,推荐每 2 个月检测 1 次。4.尿酮体的监测:尿酮体有助于及时发现孕妇碳水化合物或能量摄取的不足,也是早期糖尿病酮症酸中毒 (diabetes mellitus ketoacidosis,DKA) 的一项敏感指标,孕妇出现不明原因恶心、呕吐、乏力等不适或者血糖控制不理想时应及时监测尿酮体。5.尿糖的监测:由于妊娠期间尿糖阳性并不能真正反映孕妇的血糖水平,不建议将尿糖作为妊娠期常规监测手段。二、孕妇并发症的监测1.妊娠期高血压疾病的监测:每次妊娠期检查时应监测孕妇的血压及尿蛋白,一旦发现并发子痫前期,按子痫前期原则处理。2.羊水过多及其并发症的监测:注意孕妇的宫高曲线及子宫张力,如宫高增长过快,或子宫张力增大,及时行 B 超检查,了解羊水量。3.DKA 症状的监测:妊娠期出现不明原因恶心、呕吐、乏力、头痛甚至昏迷者,注意检查血糖和尿酮体水平,必要时行血气分析,明确诊断。4.感染的监测:注意孕妇有无白带增多、外阴瘙痒、尿急、尿频、尿痛等表现,定期行尿常规检测。5.甲状腺功能监测:必要时行甲状腺功能检测,了解孕妇的甲状腺功能。6.其他并发症的监测:糖尿病伴有微血管病变合并妊娠者应在妊娠早、中、晚期 3 个阶段分别进行肾功能、眼底检查和血脂的检测。三、胎儿监测1.胎儿发育的监测:在妊娠中期应用超声对胎儿进行产前筛查。妊娠早期血糖未得到控制的孕妇,尤其要注意应用超声检查胎儿中枢神经系统和心脏的发育,有条件者推荐行胎儿超声心动图检查。2.胎儿生长速度的监测:妊娠晚期应每 4~6 周进行 1 次超声检查,监测胎儿发育,尤其注意监测胎儿腹围和羊水量的变化等。3.胎儿宫内发育状况的评价:妊娠晚期孕妇应注意监测胎动。需要应用胰岛素或口服降糖药物者,应自妊娠 32 周起,每周行 1 次无应激试验 (non-stress test.NST)。可疑胎儿生长受限时尤其应严密监测。4.促胎儿肺成熟:妊娠期血糖控制不满意以及需要提前终止妊娠者,应在计划终止妊娠前 48h,促胎儿肺成熟。有条件者行羊膜腔穿刺术抽取羊水了解胎儿肺成熟度,同时羊膜腔内注射地塞米松 10mg,或采取肌内注射方式,但后者使用后应监测孕妇血糖变化。咨询与治疗一、妊娠前(一) 一般建议建议所有计划妊娠的糖尿病、糖耐量受损 (impaired glucose tolerance,IGT) 或空腹血糖受损 (impaired fasting glucose,IFG;即糖尿病前期) 的妇女,进行妊娠前咨询。有 GDM 史者再次妊娠时发生 GDM 的可能性为 30%~50%,因此,产后 1 年以上计划妊娠者,最好在计划妊娠前行 OGTT,或至少在妊娠早期行 OGTT。如血糖正常,也仍需在妊娠 24~28 周再行 OGTT(B 级证据)。糖尿病患者应了解妊娠可能对病情的影响。妊娠前及妊娠期需积极控制血糖,除高血糖外,早孕反应 (如晨起恶心) 引起的摄食异常也可能增加低血糖的发生风险。糖尿病患者需在计划妊娠前评价是否存在并发症,如糖尿病视网膜病变 (diabetic retinopathy,DR)、糖尿病肾病 (diabetic nephropathy,DN)、神经病变和心血管疾病等。已存在糖尿病慢性并发症者,妊娠期症状可能加重,需在妊娠期检查时重新评价。(二) 糖尿病并发症的评价1.DR:糖尿病患者计划妊娠或明确妊娠时应进行一次眼科检查,并评价可能加重或促使 DR 进展的危险因素。有适应证时,如增殖性 DR,采取激光治疗可减少 DR 病变加重的危险。妊娠期应密切随访眼底变化,直至产后 1 年 (B 级证据)。妊娠前及妊娠期良好的血糖控制,可避免病情发展。2.DN:妊娠可造成轻度 DN 患者暂时 | 生肾功能减退。肾功能不全对胎儿的发育有不良影响;较严重的肾功能不全患者 (血清肌酐>265umol/l),或肌酐清除率<50ml/(min·1.73m2) 时,妊娠可对部分患者的肾功能造成永久性损害。因此,不建议这部分患者妊娠。DN 肾功能正常者,如果妊娠期血糖控制理想,对肾功能影响较小。3.糖尿病的其他并发症:糖尿病神经相关病变包括胃轻瘫、尿潴留及体位性低血压等,可进一步增加妊娠期间糖尿病管理的难度。如潜在的心血管疾病未被发现和处理,妊娠可增加患者的死亡风险,应在妊娠前仔细检查心血管疾病证据并予以处理。计划妊娠的糖尿病妇女的心功能应达到能够耐受运动试验的水平。(三) 妊娠前药物的合理应用PGDM 妇女妊娠前应停用妊娠期禁忌药物,如血管紧张素转换酶抑制剂 (angiotensin converting enzvme inhibitor,ACEI) 和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等。如果妊娠前应用 ACEI 治疗 DN,一旦发现妊娠,应立即停用。产前咨询时应告知患者,妊娠前或妊娠期停用 ACEI 后蛋白尿可能会明显加重。1.糖尿病合并慢性高血压的孕妇,妊娠期血压控制目标为收缩压 110-129mmHg(1mmHg=0.133kPa),舒张压 65-79mmHg。现有证据表明,妊娠早期应用拉贝洛尔、钙离子通道阻滞剂等药物,均不明显增加胎儿致畸风险,可在妊娠前以及妊娠期应用。ACEI 类药物在妊娠早期应用,不增加胎儿先天性心脏病的发生风险,但妊娠中及晚期禁忌使用 ACEI 及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (E 级证据)。2.糖尿病患者妊娠前和妊娠早期应补充含叶酸的多种维生素。3.应用二甲双胍的 T2DM 患者,需考虑药物的可能益处或不良反应。如果患者愿意,可在医师指导下继续应用。(四) 妊娠前血糖控制血糖控制不理想的糖尿病孕妇妊娠早期流产及胎儿畸形发生风险明显增加,妊娠前后理想的血糖控制可显著降低上述风险,但目前尚无确切降低上述风险的血糖阈值标准。计划妊娠的糖尿病患者应尽量控制血糖,使 HbAlc<6.5%,使用胰岛素者 HbAlc 可<7%(B 级证据)。二、妊娠期(一) 医学营养治疗医学营养治疗的目的是使糖尿病孕妇的血糖控制在正常范围,保证孕妇和胎儿的合理营养摄入,减少母儿并发症的发生。2005 年以来的 2 项随机对照试验为 GDM 营养治疗和管理提供了强有力的证据。一旦确诊 GDM,应立即对患者进行医学营养治疗和运动指导,并进行如何监测血糖的教育等。医学营养治疗和运动指导后,FPG 及餐后 2h 血糖仍异常者,推荐及时应用胰岛素。(二) 营养摄人量推荐1.每日摄人总能量:应根据不同妊娠前体质量和妊娠期的体质量增长速度而定。见表 2。虽然需要控制糖尿病孕妇每日摄入的总能量,但应避免能量限制过度,妊娠早期应保证不低于 1500 kcal/d(1kcal=4.184kJ),妊娠晚期不低于 1800kcal/d。碳水化合物摄人不足可能导致酮症的发生,对孕妇和胎儿都会产生不利影响。2.碳水化合物:推荐饮食碳水化合物摄入量占总能量的 50%~60%为宜,每日碳水化合物不低于 150g 对维持妊娠期血糖正常更为合适。应尽量避免食用蔗糖等精制糖,等量碳水化合物食物选择时可优先选择低血糖指数食物。无论采用碳水化合物计算法、食品交换份法或经验估算法,监测碳水化合物的摄人量是血糖控制达标的关键策略 (A 级证据)。当仅考虑碳水化合物总量时,血糖指数和血糖负荷可能更有助于血糖控制 (B 级证据)。3.蛋白质:推荐饮食蛋白质摄人量占总能量的 15%~20%为宜,以满足孕妇妊娠期生理调节及胎儿生长发育之需。4. 脂肪:推荐饮食脂肪摄人量占总能量的 25%~30%为宜。但应适当限制饱和脂肪酸含量高的食物,如动物油脂、红肉类、椰奶、全脂奶制品等,糖尿病孕妇饱和脂肪酸摄人量不应超过总摄人能量的 7%(A 级证据);而单不饱和脂肪酸如橄榄油、山茶油等,应占脂肪供能的 1/3 以上。减少反式脂肪酸摄人量可降低低密度脂蛋白胆固醇、增加高密度脂蛋白胆固醇的水平 (A 级证据),故糖尿病孕妇应减少反式脂肪酸的摄人量 (B 级证据)。5.膳食纤维:是不产生能量的多糖。水果中的果胶、海带、紫菜中的藻胶、某些豆类中的胍胶和魔芋粉等具有控制餐后血糖上升程度、改善葡萄糖耐量和降低血胆固醇的作用。推荐每日摄人量 25~30g。饮食中可多选用富含膳食纤维的燕麦片、荞麦面等粗杂粮,以及新鲜蔬菜、水果、藻类食物等。6.维生素及矿物质:妊娠期铁、叶酸和维生素 D 的需要量增加了 1 倍,钙、磷、硫胺素、维生素 B6 的需要量增加了 33%~50%,锌、核黄素的需要量增加了 20%~25%,维生素 A、B12、C、硒、钾、生物素、烟酸和每日总能量的需要量增加了 18%左右。因此,建议妊娠期有计划地增加富含维生素 B6、钙、钾、铁、锌、铜的食物,如瘦肉、家禽、鱼、虾、奶制品、新鲜水果和蔬菜等。7.非营养性甜味剂的使用:ADA 建议只有美国食品药品监督管理局 (Food and Drug Administration,FDA) 批准的非营养性甜味剂孕妇才可以使用,并适度推荐。目前,相关研究非常有限(E 级证据)。美国 FDA 批准的 5 种非营养性甜味剂分别是乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、纽甜、食用糖精和三氯蔗糖。(三) 餐次的合理安排少量多餐、定时定量进餐对血糖控制非常重要。早、中、晚三餐的能量应控制在每日摄入总能量的 10%~15%、30%、30%,每次加餐的能量可以占 5%~10%,有助于防止餐前过度饥饿。医学营养治疗过程应与胰岛素应用密切配合,防止发生低血糖。膳食计划必须实现个体化,应根据文化背景、生活方式、经济条件和受教育程度进行合理的膳食安排和相应的营养教育。(四)GDM 的运动疗法1.运动治疗的作用:运动疗法可降低妊娠期基础胰岛素抵抗,是 GDM 的综合治疗措施之一,每餐 30min 后进行中等强度的运动对母儿无不良影响。2.运动治疗的方法:选择一种低至中等强度的有氧运动 (又称耐力运动),主要指由机体大肌肉群参加的持续性运动。步行是常用的简单有氧运动。3.运动的时间:可自 10min 开始,逐步延长至 30min,其中可穿插必要的间歇,建议餐后运动。4.运动的频率:适宜的频率为 3~4 次 / 周。5.运动治疗的注意事项:(1) 运动前行心电图检查以排除心脏疾患,并需确认是否存在大血管和微血管的并发症。(2)GDM 运动疗法的禁忌证:1 型糖尿病合并妊娠、心脏病、视网膜病变、多胎妊娠、宫颈机能不全、先兆早产或流产、胎儿生长受限、前置胎盘、妊娠期高血压疾病等。(3) 防止低血糖反应和延迟性低血糖:进食 30min 后再运动,每次运动时间控制在 30~40min,运动后休息 30min。血糖水平<3.3mmol/L 或>13.9mmol/L 者停止运动。运动时应随身携带饼干或糖果,有低血糖征兆时可及时食用。(4) 运动期间出现以下情况应及时就医:腹痛、阴道流血或流水、憋气、头晕眼花、严重头痛、胸痛、肌无力等。(5) 避免清晨空腹未注射胰岛素之前进行运动。(五) 胰岛素治疗1.常用的胰岛素制剂及其特点:(1)超短效人胰岛素类似物:门冬胰岛素已被我国国家食品药品监督管理局 (State Food and Drug Administration,SFDA) 批准可用于妊娠期。其特点是起效迅速,药效维持时间短。具有最强或最佳的降低餐后血糖的作用,不易发生低血糖,用于控制餐后血糖水平。(2) 短效胰岛素:其特点是起效快,剂量易于调整,可皮下、肌内和静脉注射使用。静脉注射胰岛素后能使血糖迅速下降,半衰期 5-6min,故可用于抢救 DKA。(3) 中效胰岛素:是含有鱼精蛋白、短效胰岛素和锌离子的混悬液,只能皮下注射而不能静脉使用。注射后必须在组织中蛋白酶的分解作用下,将胰岛素与鱼精蛋白分离,释放出胰岛素再发挥生物学效应。其特点是起效慢,药效持续时间长,其降低血糖的强度弱于短效胰岛素。(4) 长效胰岛素类似物:地特胰岛素也已经被 SFDA 批准应用于妊娠期,可用于控制夜间血糖和餐前血糖。妊娠期各种常用的胰岛素制剂及其作用特点见表 3。2.胰岛素应用时机:糖尿病孕妇经饮食治疗 3~5d 后,测定 24h 的末梢血糖 (血糖轮廓试验),包括夜间血糖、三餐前 30min 及三餐后 2h 血糖及尿酮体。如果空腹或餐前血糖≥5.3mmol/L(95mg/dl),或餐后 2h 血糖≥6.7mmol/L(120mg/d1),或调整饮食后出现饥饿性酮症,增加热量摄人后血糖又超过妊娠期标准者,应及时加用胰岛素治疗。3.胰岛素治疗方案:最符合生理要求的胰岛素治疗方案为:基础胰岛素联合餐前超短效或短效胰岛素。基础胰岛素的替代作用可持续 12~24h,而餐前胰岛素起效快,持续时间短,有利于控制餐后血糖。应根据血糖监测结果,选择个体化的胰岛素治疗方案。(1) 基础胰岛素治疗:选择中效胰岛素睡前皮下注射,适用于空腹血糖高的孕妇;睡前注射中效胰岛素后空腹血糖已经达标但晚餐前血糖控制不佳者,可选择早餐前和睡前 2 次注射,或者睡前注射长效胰岛素。(2) 餐前超短效或短效胰岛素治疗:餐后血糖升高的孕妇,进餐时或餐前 30min 注射超短效或短效人胰岛素。(3) 胰岛素联合治疗:中效胰岛素和超短效或短效胰岛素联合,是目前应用最普遍的一种方法,即三餐前注射短效胰岛素,睡前注射中效胰岛素。由于妊娠期餐后血糖升高显著,一般不推荐常规应用预混胰岛素。4.妊娠期胰岛素应用的注意事项:(1) 胰岛素初始使用应从小剂量开始,0.3~O.8U/(kg·d)。每天计划应用的胰岛素总量应分配到三餐前使用,分配原则是早餐前最多,中餐前最少,晚餐前用量居中。每次调整后观察 2-3d 判断疗效,每次以增减 2—4u 或不超过胰岛素每天用量的 20%为宜,直至达到血糖控制目标。(2) 胰岛素治疗期间清晨或空腹高血糖的处理:夜间胰岛素作用不足、黎明现象和 Somogyi 现象均可导致高血糖的发生。前 2 种情况必须在睡前增加中效胰岛素用量,而出现 Somogyi 现象时应减少睡前中效胰岛素的用量。(3) 妊娠过程中机体对胰岛素需求的变化:妊娠中、晚期对胰岛素需要量有不同程度的增加;妊娠 32~36 周胰岛素需要量达高峰,妊娠 36 周后稍下降,应根据个体血糖监测结果,不断调整胰岛素用量。(六) 口服降糖药在 GDM 孕妇中的应用大多数 GDM 孕妇通过生活方式的干预即可使血糖达标,不能达标的 GDM 孕妇应首先推荐应用胰岛素控制血糖。目前,口服降糖药物二甲双胍和格列本脲在 GDM 孕妇中应用的安全性和有效性不断被证实。但我国尚缺乏相关研究,且这 2 种口服降糖药均未纳入我国妊娠期治疗糖尿病的注册适应证。但考虑对于胰岛素用量较大或拒绝应用胰岛素的孕妇,应用上述口服降糖药物的潜在风险远远小于未控制的妊娠期高血糖本身对胎儿的危害。因此,在知情同意的基础上,部分 GDM 孕妇可慎用。口服降糖药的分类及其特点见表 4。1.格列本脲:是临床应用最广泛的治疗 GDM 的口服降糖药,作用靶器官为胰腺,99%以蛋白结合形式存在,极少通过胎盘屏障。目前临床研究显示,妊娠中、晚期 GDM 孕妇应用格列本脲与胰岛素治疗相比,疗效一致,但前者使用方便,且价格便宜。但用药后发生子痫前期和新生儿黄疸需光疗的风险升高,少部分孕妇有恶心、头痛及低血糖反应。2.二甲双胍:可增加胰岛素的敏感性,目前的资料显示,妊娠早期应用对胎儿无致畸性,在多囊卵巢综合征的治疗过程中对早期妊娠的维持有重要作用。由于该药可以透过胎盘屏障,妊娠中晚期应用对胎儿的远期安全性尚有待证实。三、分娩时机及方式(一) 分娩时机1.无需胰岛素治疗而血糖控制达标的 GDM 孕妇,如无母儿并发症,在严密监测下可待预产期,到预产期仍未临产者,可引产终止妊娠。2.PGDM 及胰岛素治疗的 GDM 孕妇,如血糖控制良好且无母儿并发症,在严密监测下,妊娠 39 周后可终止妊娠;血糖控制不满意或出现母儿并发症,应及时收入院观察,根据病情决定终止妊娠时机。3.糖尿病伴发微血管病变或既往有不良产史者,需严密监护,终止妊娠时机应个体化。(二) 分娩方式糖尿病本身不是剖宫产指征。决定阴道分娩者,应制定分娩计划,产程中密切监测孕妇的血糖、宫缩、胎心率变化,避免产程过长。择期剖宫产的手术指征为糖尿病伴严重微血管病变,或其他产科指征。妊娠期血糖控制不好、胎儿偏大 (尤其估计胎儿体质量≥4250 g 者) 或既往有死胎、死产史者,应适当放宽剖宫产指征。特殊情况下的处理一、分娩期及围手术期胰岛素的使用原则1.使用原则:手术前后、产程中、产后非正常饮食期间应停用所有皮下注射胰岛素,改用胰岛素静脉滴注,以避免出现高血糖或低血糖。应给孕产妇提供足够的葡萄糖,以满足基础代谢需要和应激状态下的能量消耗;供给胰岛素,防止 DKA 的发生、控制高血糖、利于葡萄糖的利用;保持适当血容量和电解质代谢平衡。2.产程中或手术前的检查:必须检测血糖、尿酮体水平。择期手术还需检查电解质、血气分析和肝肾功能。3.胰岛素使用方法:每 1-2 小时监测 1 次血糖,根据血糖值维持小剂量胰岛素静脉滴注。妊娠期应用胰岛素控制血糖者计划分娩时,引产前 1d 睡前正常使用中效胰岛素;引产当日停用早餐前胰岛素,并给予 0.9%氯化钠注射液静脉内滴注。正式临产或血糖水平<3.9 mmol/L 时,将静脉滴注的 0.9%氯化钠注射液改为 5%葡萄糖、乳酸林格液,并以 100—150ml/h 的速度滴注,以维持血糖水平在 5.6mmol/L(100mg/d1)。如血糖水平>5.6mmol/L,则采用 5%葡萄糖液加短效胰岛素,按 1~4U/h 的速度静脉滴注。血糖水平采用快速血糖仪每小时监测 1 次,用于调整胰岛素或葡萄糖输液的速度。也可按照表 5 的方法调控血糖。二、妊娠合并 DKA 的处理1.妊娠合并 DKA 的临床表现及诊断:恶心、呕吐、乏力、口渴、多饮、多尿,少数伴有腹痛;皮肤黏膜干燥、眼球下陷、呼气有酮臭味,病情严重者出现意识障碍或昏迷。实验室检查显示高血糖>13.9mmol/L(250mg/dl)、尿酮体阳性、血 pH<7.35、二氧化碳结合力<13.8mmol/L、血酮体>5mmol/L、电解质紊乱。2.发病诱因:妊娠期间漏诊、未及时诊断或治疗的糖尿病;胰岛素治疗不规范;饮食控制不合理;产程中和手术前后应激状态;合并感染;使用糖皮质激素等。3.治疗原则:给予胰岛素降低血糖、纠正代谢和电解质紊乱、改善循环、去除诱因。4.治疗具体步骤及注意事项:(1) 血糖过高者 (>16.6mmol/L),先予胰岛素 0.2-0.4u/kg 一次性静脉注射。(2) 胰岛素持续静脉滴注:0.9%氯化钠注射液 + 胰岛素,按胰岛素 0.1U/(kg·h) 或 4~6U/h 的速度输入。(3) 监测血糖:从使用胰岛素开始每小时监测 1 次血糖,根据血糖下降情况进行调整,要求平均每小时血糖下降 3.9~5.6mmol/L 或超过静脉滴注前血糖水平的 30%。达不到此标准者,可能存在胰岛素抵抗,应将胰岛素用量加倍。(4) 当血糖降至 13.9mmol/L 时,将 0.9%氯化钠注射液改为 5%葡萄糖液或葡萄糖盐水,每 2.4 克葡萄糖加入 1U 胰岛素,直至血糖降至 11.1mmol/L 以下、尿酮体阴性、并可平稳过渡到餐前皮下注射治疗时停止补液。(5) 注意事项:补液原则先快后慢、先盐后糖;注意出人量平衡。开始静脉胰岛素治疗且患者有尿后要及时补钾,避免出现严重低血钾。当 pH<7.1、二氧化碳结合力<10mmol/L、HCO3-<10mmol/L 时可补碱,一般用 5%NaHCO3- 100ml+ 注射用水 400ml,以 200ml/h 的速度静脉滴注,至 pH≥7.2 或二氧化碳结合力>15mmol/L 时停止补碱。三、产后处理1.产后胰岛素的应用:产后血糖控制目标以及胰岛素应用,参照非妊娠期血糖控制标准。(1) 妊娠期应用胰岛素的产妇剖宫产术后禁食或未能恢复正常饮食期间,予静脉输液,胰岛素与葡萄糖比例为 1:(4-6),同时监测血糖水平及尿酮体,根据监测结果决定是否应用并调整胰岛素用量。(2) 妊娠期应用胰岛素者,一旦恢复正常饮食,应及时行血糖监测,血糖水平显著异常者,应用胰岛素皮下注射,根据血糖水平调整剂量,所需胰岛素的剂量一般较妊娠期明显减少。(3) 妊娠期无需胰岛素治疗的 GDM 产妇,产后可恢复正常饮食,但应避免高糖及高脂饮食。2.产后复查:产后 FPG 反复≥7.0 mmol/L,应视为 PGDM,建议转内分泌专科治疗。3.鼓励母乳喂养:产后母乳喂养可减少产妇胰岛素的应用,且子代发生糖尿病的风险下降。4.新生儿处理:(1) 新生儿出生后易发生低血糖,严密监测其血糖变化可及时发现低血糖。建议新生儿出生后 30min 内行末梢血糖检测。(2) 新生儿均按高危儿处理,注意保暖和吸氧等。(3) 提早喂糖水、开奶,必要时以 10%葡萄糖液缓慢静脉滴注。(4) 常规检查血红蛋白、血钾、血钙及镁、胆红素。(5) 密切注意新生儿呼吸窘迫综合征的发生。GDM 孕妇的产后随访GDM 孕妇及其子代均是糖尿病患病的高危人群。荟萃分析结果显示,GDM 患者产后患 T2DM 的相对危险度是 7.43(95%CI:4.79~11.51)。美国糖尿病预防项目 (Diabetes Prevention Program,DPP) 的一项研究结果显示,通过改变生活方式和药物治疗可以使有 GDM 史的妇女发生糖尿病的比例减少 50%以上。因此,现有的关于 GDM 诊断治疗标准都对产后随访问题进行了规范。推荐所有 GDM 妇女在产后 6~12 周进行随访(E 级证据)。产后随访时应向产妇讲解产后随访的意义;指导其改变生活方式、合理饮食及适当运动,鼓励母乳喂养。随访时建议进行身高、体质量、体质指数、腰围及臀围的测定,同时了解产后血糖的恢复情况,建议所有 GDM 妇女产后行 OGTT,测定空腹及服糖后 2 h 血糖水平,并按照 2014 年 ADA 的标准明确有无糖代谢异常及其种类,见表 6。有条件者建议检测血脂及胰岛素水平,至少每 3 年进行 1 次随访 (E 级证据)。建议对糖尿病患者的子代进行随访以及健康生活方式的指导,可进行身长、体质量、头围、腹围的测定,必要时检测血压及血糖。
糖尿病显然是任何一个专科都很常见的疾病,如何降糖是烦恼很多医生一个问题,每次都请内分泌会诊总不是办法,根据会诊意见来执行也只是缺乏灵魂的行尸走肉。自己掌握降糖方法至关重要。(一)使用胰岛素的适应证(1)T1DM(2)DKA、高血糖高渗(3)严重DM的急慢并发症(4)T2DM β细胞明显减退(5)手术、妊娠(6)某些特殊类型DM。(二)常用的胰岛素品牌和剂型什么诺和灵、什么诺和锐、什么特充、什么30R、N,这是一个烦恼着所有外科医生和大部分非内泌的内科医生的一个问题。品牌方面,比较大的牌子有诺和公司吧,出诺和灵和诺和锐;像我们医院还有礼来公司出的优泌林,据说拜耳公司也打算来了。下面主要从作用时间来分类。(1)短效--标志字母为R(Rapid)。制剂(品牌):诺和灵R、诺和锐、优泌林R、RI(普通胰岛素)(注:只写诺和锐没有R字的就是短效,比较特殊),胰岛素中只有此类可静脉用(其他中、长效都只能皮下),0.5h起效,1.5h高峰,维持3-6h。(2)中效--标志字母为N。制剂(品牌):诺和灵N、优泌林N。2h起效,持续10-18h。(3)预混--制剂(品牌):锐和锐30、诺和灵30R、优泌林(预混),其中诺和锐30为30%超短效+70%中效,故用后15’起效,需餐前15’打;而30R或预混为短效+中效,需餐前30’打。2-8h达峰,可维持24h(--《内分泌学》,但另有人认为是10-18h,我偏向后者)。(4)长效--甘精胰岛素,维持24小时。用法为睡前皮下注射,一般10U开始用起,根据血糖情况再调。不管什么剂都好,将他们怎么组合来都好,最终的目的都是为了控制24小时的每个小时的血糖,而DM一天里血糖最高的一般三餐后。由上不难理解:短效起效快,持续短,用于三餐前打以控制餐后血糖。而中效、长并效持续时间长,用于睡前打,用于控制夜间血糖或全天血糖。补充:胰岛素除了剂型、牌子,还常出现“特充”二个字,例如“诺和灵30R(特充)”,其实是和诺和灵30R一样的,但特充配有一次性的笔,打完这300U后就扔掉了,而不是特充的就要另外再买一支诺和笔(300元/支),将这些30R装在这个笔上打,打完一支30R以后还可以继续用这支笔装。还不理解就看这个图,我服务这么周到还画图,是因为我曾被这个问题烦恼过,而遇到这个问题时曾十分猥琐,希望大家理解后不再猥琐。(三)如何定方案1)较常用的组合如下:(1)早晚餐前各打一次预混(诺和灵30R、诺和锐30、优泌林预混)(2)三餐前各打一次诺和锐30(而其他预混,如诺和灵30R一般不打三次的)(3)三短一中、三短一长:三餐前各打一次短效+睡前一次中效或长效。(4)睡前打一次长效(单用或+口服降糖药)(5)胰岛素泵:可以24小时持续泵入短效胰岛素并在泵上预先调查好各时间段的量,一般是内分泌专科才有,100多元/天。具体什么病人选择用哪些方案呢?有文献认为可根据患者的依从性和血糖水平来选择。例如,(4)每天只打一次,依从性较好,但血糖太高显然无法控制;(1)只打二次也相对较易得到配合,不过11点可能易低血糖,午餐后血糖易高。(3)是最好控制血糖的,较常用,但一天打四次毕竟痛苦,但对于血糖较难控制的也没办法了。(5)毕竟贵,一般是住院期间短期用,出院后毕竟来拆算回常规用法。2)用量及分配全胰切除病人日需40-50U,多数病人可从18-24U/d开始,再根据血糖调整。国外主张T1DM按0.5-0.8U/kg,不超过1.0;T2DM按0.3-0.8U/kg。早餐多(25-30%),晚餐中(20-25%),睡前小(20%)中,餐少(15-20%)。胰岛素泵:40%作为基础量持续皮下;其他60%,早中晚睡各占20%、15%、15%、10%(我们常只给予三次即三餐前)。确定该病人有使用胰岛素的适应证后,具体上血糖多高就用多少量文献没提到,可能要根据个人经验了吧,但没把握的话或血糖不是很高,从少量,例如18U/d用起再根据血糖来调可能会安全些。而且更多见的是病人已经胰岛素多年现在不好要重新调,或住院期间血糖不好要再调。所以平时更多的是“调”。此外,一定要注意患者饮食情况,血糖受饮食影响大,若患者饮食不规则,那根本无法调好血糖。一些病人虽规则饮食,但其血糖脆性高,即多一点高血糖,少一点低血糖,也是很难调。举二个最常见实例。初诊T2DM男50kg,第一二天三餐前、睡前血糖为17、12、16、10及15、15、20、16,考虑血糖不是很高,我们先予0.5U/kg,即26U/d,予“诺和锐30,14、12U iH早晚餐前15’ ”用后血糖为4.8、9、11、3.9。可看出早餐前、餐前略低甚至可能有低血糖危险,而午、晚餐前偏高。预混的高峰是在2-8h,故应加量早餐前的,减量晚餐前的,改为“诺和锐30,16、10U iH早晚餐前15’ ”,用后血糖为5.8、7、8.1、5.0,较理想!50岁T2DM男60kg,目前使用“诺和锐 10U、10U、10U 三餐前 iH+甘精胰岛素12U睡前iH”。三餐前、睡前血糖为:11、7.2、8.4、8.5。感觉全天均略高,早餐前明显,于是予加量早餐前短效,加量长效,改为“诺和锐 12U、10U、10U 三餐前 iH+甘精胰岛素14U睡前iH”。3)DKA或高血糖高渗状态RI的用法RI:0.1U/kg.h,休克或严重代酸的可先注射10-20U。每小时降低不超过6mmol/L为宜血糖<13.9时可改用糖水+ri。陈:>33.3时,0.2U/kg.h。(一般RI 50U+NS50ml 微泵,例如该患者50kg。即需10U /h。即调查到10ml/h)23.3-33.3 --0.15 U/kg.h,即调到7.5 13.9-23.3--0.1,即调到57.8-13.8--0.05即调查到2.5<7.8若酮症没纠正要用,1U/h,即调到1。(四)控制得怎么算达标?简单地说,就是空腹<7而餐后<10而不低血糖就是理想的!有人认为年龄越大应越宽松:60岁6、70岁7、80岁8。< p="">实习医师还要记住这句话:“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。”毕竟低血糖会死人,高血糖不会。(五)口服降糖药 非本文重点,简单提。1、促胰岛素分泌剂:无特别禁忌顾名思义,即要求机体有相当数量胰岛?细胞,才能促得出胰岛素来。(1)磺脲类非肥;病程<5年(保证有相当数量胰岛细胞)。< p="">达美康(格列齐特缓释片)30mg-120mg qd早餐前格列美脲2mg qd(陈:2mg=90mg达美康)(2)格列奈类适用早期餐后高的老年人。诺和龙(瑞格列奈)常1mg tid(陈:糖尿肾病若是都要用口服降糖,只推荐诺和龙)2、双胍类无明显消瘦伴脂异常、高血压的一线药,或T1DM与胰岛素联合。高热、心肺肝肾功能减退禁忌。格华止(二甲双胍) 0.5Tid(缓释片0.5 bid)副作用为胃肠道症状:恶呕、腹泻。准备注造影剂的应先停服。3、胰岛素增敏剂(格列酮类)能改善血脂、血管内皮功能、提高纤溶活性等,保护心、肾。但水肿、体重;心脏病、心衰倾向或肝病不用或慎用。吡格列酮15-30mg Qd罗格列酮(文迪雅)好像因明确增加心血管意外风险已禁用。4、a葡萄糖甘酶抑制剂适用餐后高的。不良反应:腹胀排气腹泻。阿卡波糖(拜唐苹)50-100mgTid第一口饭后服。
摘要:多囊卵巢综合征是一种常见疾病,根据定义影响着6-25%的育龄妇女。在过去的30年里,通过不断的研究,对它的认识也从最开始的相对未知日益认识到它是一种常见的内科疾病。该病影响多个系统,需要从综合医疗保健的角度进行有效的治疗。它带来的代谢紊乱和相关的并发症包括胰岛素抵抗、糖尿病、高脂血症、高血压、脂肪肝、代谢综合征和睡眠呼吸暂停。生育并发症包括月经稀发/闭经、生育能力低下、子宫内膜增生和癌症。相关的心理问题包括抑郁症和饮食失调。此外,美容方面的问题包括:多毛,雄激素性脱发和痤疮。本次综述围绕“我的多囊卵巢综合征”(“MY PCOS”)及其涉及的多系统问题进行探讨,并对这种疾病的生殖、美容和代谢并发症进行评估和治疗。引言在过去的25年,从相对未知的医学领域得出了多囊卵巢综合征的诊断。自上世纪80年代末,研究着重于试图揭示这个常见却又复杂的综合征。在那段时间里,特别是在过去十年中,不满足诊断标准的一些疾病状态引起了医生和患者的关注。结果有更多的妇女得到了适当的诊断,并且评估了有效治疗方面的证据。本文提供有关多囊卵巢综合征诊疗方面的进展。此讨论围绕“我的多囊卵巢综合征”进行组织,以强调管理这种疾病需处理的多个不同的问题。[1]诊断目前对于多囊卵巢综合征的诊断存在几种标准,虽然各种诊断标准不同,但均依赖于三个主要条件的组合来作出诊断:排卵功能障碍,雄激素过多症(临床或生物化学),和卵巢的形态。美国国立卫生研究院(NIH)[2]和雄激素过多协会[3]强调雄激素过多在诊断中的重要性,并指出,这可有助于识别代谢并发症风险更大的表型。与此相反,鹿特丹定义中包括一种不表现雄激素过多的表型:即无排卵及多囊性卵巢的形态,但没有多毛症。[4]因为多囊卵巢综合征这个名字侧重于症状相对轻微的表型,且与综合征中所占分量不一致,最近美国国立卫生研究院研讨会呼吁对多囊卵巢综合征进行更名。[5]诊断时需考虑几个细微差别:●多囊性卵巢的形态,依鹿特丹标准的定义,要求经阴道超声下每侧卵巢存在12个或以上直径2-9毫米卵泡,和/或在没有>10 mm的优势卵泡存在的情况下,卵巢体积增大(> 10毫升)●正常女性和多囊性卵巢综合征患者睾酮的测量往往不准确,并且“高雄激素血症”的定义通常模糊。●排卵功能障碍通常会导致月经稀发或闭经,但很多排卵不规则的女性有 “规律”月经。因此,规律的月经史不排除多囊卵巢综合征。[3]●新的诊断工具可能会有一定的前景。抗苗勒管激素(由窦状卵泡产生,多囊性卵巢中存在许多窦状卵泡)结合促黄体生成激素水平对于诊断多囊卵巢综合征具有较高的敏感性和特异性。[6]发病机制多囊卵巢综合征的发病机制尚不清楚,最近的综述对其潜在的病因进行了探索。[7]遗传和生活方式等因素共同促进多囊卵巢综合征表型的发展。有研究已评估了潜在的病因,包括不正常的促性腺激素分泌、胰岛素抵抗、卵巢因素。评价具有多囊卵巢综合征典型症状和体征的妇女几乎均患有多囊卵巢综合征。[8]慢性无排卵和高雄激素血症的其他原因相对少见,而多囊卵巢综合征的诊断可以通过仔细询问病史并结合有针对性的实验室检查得出。多囊卵巢综合征的一个主要特点是症状的病程。症状通常是慢性的,开始于青春期并随着时间逐渐的进展。某些事件可以引起症状发展的非典型模式。举例来说,体重的增加会加剧不排卵及多毛症,超重和肥胖的多囊卵巢综合征患者体重减轻后会增加排卵的次数。长期服用激素类避孕药可以预防雄激素过多症,停止口服避孕药(OCPs)后,症状可能发展。即使在典型的病程中,也需考虑稀发排卵/无排卵和高雄激素血症的其他原因。需排除高催乳素血症和甲状腺功能异常,因为这两种疾病可引起排卵障碍(尽管多毛症在这些疾病种很少见)。稀发排卵/无排卵和多毛症的两个重要而不常见的原因包括非经典先天性肾上腺皮质增生症和库欣综合征。非经典肾上腺皮质增生症在雄激素过多症的女性中占不到5%,[9]可以通过晨间17-羟孕酮<200 ng/dl进行排除。库欣综合征可能存在于大于5.8%的伴有多囊卵巢综合征症状的女性中。[10]很难做出这些疾病的诊断,一部分原因是因为疾病呈阵发性或很轻微。通常需要多种检测方法并且重复测量才能诊断。下丘脑性闭经是另一种在评估多囊卵巢综合征症状时需考虑的情况。两者均可出现闭经和一定程度的多毛症。下丘脑性闭经时,促性腺激素释放激素的分泌抑制中枢神经系统导致低水平的促卵泡激素、促黄体激素和雌激素。这与多囊卵巢综合征相反,在多囊卵巢综合征中这些激素均未被抑制。实验室检测可显示这两者的差异。然而,这两种情况都常使用OCP,在使用激素情况下区别这两种疾病的诊断具有挑战性。在这两种情况下,OCP的使用可导致低促性腺激素及雌激素水平。提示下丘脑性闭经的线索包括过度运动、生活压力或饮食失调的病史。管理多囊卵巢综合征是一种异质性综合征,其中一个关键的挑战是支持病人进行自我管理达到降低其发病率。在以前的书本章节中,我们介绍了记忆“我的多囊卵巢综合征”的方式来组织多囊卵巢综合征女性的多系统管理。[1]各要素如表3所示,以下将对每个要素进行描述。代谢(Metabolic-MY PCOS里的M)诊断多囊卵巢综合征的一个重要原因是对受疾病影响的女性采取早期预防和治疗措施。多种代谢问题已得到确认,其中包括早期糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常和脂肪肝。总结了发生这些并发症的危险性的多项研究结果。代谢筛查包括:●口服葡萄糖耐量试验。该检测对于有其他糖尿病危险因素或体重指数>30的女性尤其重要。然而,一些研究显示,伴有糖尿病前期或糖尿病的多囊卵巢综合征妇女占很大比例,并且没有其他危险因素,这表明所有的多囊卵巢综合征妇女均应该接受口服葡萄糖耐量试验。[11]糖化血红蛋白可用于筛查糖尿病,但它对于糖尿病前期不敏感。[11]●血脂谱●转氨酶,如果患者具有其它危险因素,例如与脂肪肝相关的代谢综合征可进行转氨酶筛查。减轻体重(如果超重)、健康的饮食和规律的运动这样的生活方式调整是多囊卵巢综合征的一线治疗方案。[12]即使不减重,中等强度的运动也可以改善多囊卵巢综合征的代谢状态。减肥手术也可能是一种有效的减重方法,但应用于无法通过改变生活方式治疗获得减重目标的患者。对于那些有糖尿病前期或糖尿病的患者,可考虑使用二甲双胍治疗,特别是在那些无法通过生活方式干预达到治疗目标的患者。在这种情况下,如果可以耐受且没有禁忌,二甲双胍可做为一线药物治疗。使用二甲双胍治疗单独胰岛素抵抗(无糖尿病前期或糖尿病)在理论上是有用的,但评估临床疗效的研究并不支持这一观点。研究显示噻唑烷二酮可减缓糖尿病前期进展为糖尿病,但成本、安全性问题以及对胎儿可能的不利影响,限制了它们的使用。他汀类药物可考虑用于满足适应症患者的血脂异常的治疗(参照成人治疗小组-III或美国心脏病学会/美国心脏协会指南)。最近的研究表明,他汀类药物可以抑制卵泡膜细胞生长并降低卵巢雄激素的产生。[13]然而,在推荐其用于血脂异常以外的疾病之前还需要进一步的研究来评估他汀类药物治疗多囊卵巢综合征的作用。其他相对良性的治疗,例如鱼油或车前草纤维可能对部分患者有用。有趣的是,使用4克/天的ω-3脂肪酸治疗多囊卵巢综合征妇女的一个小型研究表明它可改善甘油三酯,血压和肝脏脂肪含量。[14]月经周期调整(Cycle Control-MY PCOS里的Y)多囊卵巢综合征女性具有许多确定的子宫内膜癌及其癌前病变-子宫内膜增生的危险因素,这些危险因素包括月经不规则、孕激素缺乏、抗雌激素暴露、肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病。多囊卵巢综合征女性子宫内膜癌的风险似乎增加至3倍(2.70,95%可信区间(CI):1.0-7.29)。[15]并不推荐进行测量子宫内膜厚度的常规超声筛查,[16]但是,应调整月经周期,至少每3个月来一次月经(除非故意诱发闭经)。多种方法可用于调整月经周期。一线治疗方案为激素避孕药,其风险和益处将在下文进行讨论(“美容问题”一节)。由于二甲双胍可提高排卵率,[17]可考虑将其用于调整周期的二线治疗方法。然而,提高排卵率是否足以防止子宫内膜增生仍未知。心理(Psychosocial-MY PCOS里的P)虽然评估心理问题的研究规模很小,但多囊卵巢综合征女性抑郁症的患病率似乎是正常对照组的三倍(35% vs 11%,P <0.001)。[18]饮食失调也多见于多囊卵巢综合征妇女,[19]尤其是暴饮暴食(多囊卵巢患者为12.6%,对照组患者为1.9%,P <0.01)。[18]因此,对多囊卵巢综合征妇女进行抑郁症和饮食失调的筛查是很重要的。通过询问关于情绪和快感缺乏的两个简单问题即可有效地筛查抑郁。[20]根据我们的经验,很多多囊卵巢综合征妇女有这样的经历,即并没有觉得他们的诊断和相关的症状被视为重要的医疗问题。因此提供非评判的支持,重视健康行为和自我保健方面的正面信息,并证实多囊卵巢综合征及其相关并发症对诊断和治疗非常重要,这些都是临床诊疗过程中的重要方面。美容问题(Cosmetic-MY PCOS里的C)多囊卵巢综合征妇女多毛的发病率达75%以上。[21]痤疮和雄激素性脱发(男性型脱发)是高雄激素血症的其他表现。激素治疗可以显着改善多毛和痤疮。含雌激素的OCPs可抑制促性腺激素的分泌,从而降低卵巢雄激素的产生。OCPs里的雌激素成分可增加性激素结合球蛋白,降低雄激素的生物利用。已有小型的研究探索OCPs的不同配方对多囊卵巢综合征女性的效果。但目前对首选药物没有达成共识。使用低剂量炔雌醇的配方可以最大限度地减少雌激素不良反应的影响。孕激素的选择更为复杂。一些较新的孕激素(包括去氧孕烯,诺孕二烯酮,屈螺酮)相比老孕激素左炔诺孕酮,具有低雄激素活性的优点。然而,他们也增加静脉血栓栓塞的风险(虽然仍然很低)。[22]尽管据估计,为防止1年内1例静脉血栓栓塞事件的发生,需2000名使用含有这些较新孕激素的OCPs女性换成使用含有左炔诺孕酮的OCP。多囊卵巢综合征中这种风险增加的意义仍不明确。这类人群可能本身比未患病女性的静脉血栓栓塞的危险性更高。 [23]因此,OCP的选择须基于患者的症状、既往OCP经验和其它代谢危险因素进行个体化选择。抗雄激素药物通常超出说明书用于治疗多毛症和痤疮。它们有潜在致畸可能,可能导致男性胎儿假两性畸形。可靠的避孕措施是必不可少的。螺内酯是美国最常用的抗雄激素药物。每天50-200毫克剂量可阻塞毛囊的雄激素受体。非那雄胺(每日2.55毫克)可抑制5-α还原酶,这种酶可将睾酮转换为更具活性的双氢睾酮,与螺内酯的效果相同。[24]氟他胺是一种同样有效的雄激素受体阻断剂,但它的使用因严重的肝毒性受到限制。虽然醋酸环丙孕酮——一种有效的雄激素受体阻滞剂不在美国上市,但它能有效治疗多毛和痤疮且一般耐受性良好。多毛症的其他治疗方法包括激光、电解、手动去除(打蜡、剃须、贴片)、漂白和脱毛膏。激光和电解是两种使毛发永久性减少的方法,但经常需要定期维持治疗。激光的效果依赖于肤色和毛发色素之间的差异,从而对黑色终毛生长的浅肤色女性行之有效。但对毳毛(“绒毛”)无效。深色皮肤及棕褐色皮肤的患者需要较高的能量脉冲,这会增加烧伤的危险,因此,需要具有冷却装置且能调节能量水平的专门的激光器进行处理。电解需要插入一个电极至单个毛囊以破坏毛囊,可以做为局部区域需要治疗的患者的一种选择。盐酸依氟鸟氨酸奶油(Vaniqa)可改善58%不希望毛发生长女性的面部多毛症,可显著改善32%的这类人群的面部多毛症,安慰剂组的改善率仅为8%。[25]如上所述的含雌激素口服避孕药和/或抗雄激素药物的激素治疗能有效治疗痤疮。另外,用于治疗痤疮的局部制剂、类视色素、抗菌剂、苯甲酰过氧化物和水杨酸也有效。局部用米诺地尔(2%或5%)可用于治疗男性型脱发。排卵和生育(Ovulation and Fertility-MY PCOS里的O)关于多囊卵巢综合征患者自发排卵率只有很少的数据。但是,针对多囊卵巢综合征妇女的一个比较大的随机临床试验的安慰剂组中,自发排卵发生在32%的月经周期中。[26]除了排卵减少,与胰岛素抵抗相关的子宫内膜的改变、植入减少和流产率增加均可能导致生育能力低下。如果需要生育,应该讨论增加排卵次数的方法。如果患者肥胖,则推荐减轻体重。虽然没有减轻体重对怀孕及活产率影响的长期对照试验,但几项小型多囊卵巢综合征女性的研究报道减轻体重可改善月经周期和排卵。因此,考虑到饮食、锻炼和减轻体重对超重和肥胖者的作用,推荐健康的生活方式调整。克罗米芬克罗米芬(CC)是多囊卵巢综合征妇女促排卵的一线药物。抗雌激素作用阻止内源性雌激素对下丘脑和垂体的负反馈。从而增加卵泡刺激素,并最终排卵。排卵发生在60-85%的患者,六个排卵周期后妊娠率达30-50%。[27]二甲双胍二甲双胍提高多囊卵巢综合征妇女的排卵率。[17]然而,包括626名不孕多囊卵巢综合征妇女的最大的随机对照试验证明单用CC(22.5%)或联合用药(CC加二甲双胍)(26.8%)比单纯使用二甲双胍(7.2%,单独使用二甲双胍与单独CC和联合治疗:P <0.001)能取得更好的活产率。[28]与单独CC相比,联合用药没有任何好处。此外,最近的Cochrane系统评价报告对于活产率而言,与安慰剂相比,使用二甲双胍没有益处,二甲双胍与CC联合使用与单独使用CC相比也没有益处。[17]使用二甲双胍以防止流产和/或妊娠并发症也进行了研究。相较于安慰剂,二甲双胍本身并没有影响流产率(OR 0.36,95%CI为0.09-1.47)。[17]此外,二甲双胍和CC联合使用与单独使用CC相比,联合使用并不显著增加流产率(OR 1.61,95%CI为1.00~2.60)。[17]因此,尽管有二甲双胍降低流产风险、预防流产的初步报道,但目前不是多囊卵巢综合征妇女使用二甲双胍的指征。多囊卵巢综合征妇女有妊娠糖尿病、妊娠高血压、先兆子痫和早产的高风险。[29]尽管最初的研究表明二甲双胍可降低多囊卵巢综合征妇女妊娠的并发症,随后二甲双胍与安慰剂的更大的多中心随机对照试验发现在主要结果上两组间无明显差异:先兆子痫(二甲双胍组为7.4%,安慰剂组为3.7%,P =0.18)、早产(二甲双胍组为3.7%,安慰剂组为8.2%,P =0.12)、妊娠糖尿病(二甲双胍组为17.6%,安慰剂组为16.9%,P =0.87),或三种结局的组合(二甲双胍组为25.9%,安慰剂组为24.4%,P =0.78)。[30]因此,二甲双胍似乎并不能预防多囊卵巢综合征妇女的妊娠并发症。睡眠呼吸暂停(Sleep apnea-MY PCOS里的S)阻塞性睡眠呼吸暂停与胰岛素抵抗和2型糖尿病以及多囊卵巢综合征相关。一项回顾性研究表明53名多囊卵巢综合征患者相对于452名绝经前对照组,[31]睡眠呼吸障碍(17.0% vs 0.6%,P <0.001),白天过度嗜睡(80.4% vs 27.0%,P <0.001)的发生率增高。多囊卵巢综合征患者阻塞性睡眠呼吸暂停的危险和严重程度与胰岛素抵抗密切相关。每晚至少持续气道正压治疗4小时可改善胰岛素敏感性,降低去甲肾上腺素水平和舒张期血压,降低心脏的交感神经活性。[32]因此,筛选多囊卵巢综合征患者的睡眠呼吸暂停的症状很重要(白天嗜睡,打鼾,目击呼吸暂停发作,晨起头痛),如果发现症状则提供睡眠学习。加入持续气道正压治疗可改善这些患者的代谢参数。结论认识到多囊卵巢综合征妇女以稀发排卵和雄激素过多症为表现非常重要,可针对这种对患者产生多系统影响的疾病开始预防和治疗的终生讨论。识别这种疾病提供给医生和患者关于预防和早期治疗代谢紊乱的讨论机会。也可针对月经周期调整和防止子宫内膜增生进行讨论,并关注情绪、饮食和身体形象以及美容、生育和睡眠这些方面的问题。这里的每一项对这种常见疾病的患者的健康和生活质量都非常重要。
子宫内膜癌是妇科三大常见恶性肿瘤(子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌)之一。随着人们生活水平的普遍升高,子宫内膜癌的发生率呈上升趋势,而且表现出年轻化倾向。我们在此罗列一下子宫内膜癌发生的相关高危因素,希望引起大家的注意,达到预防和早期发现的目的。子宫内膜癌是一种雌激素依赖性肿瘤。内膜癌发生的高危因素都与雌激素水平升高或雌/孕激素失衡有关。绝经前,卵巢是女性激素(雌激素和孕激素)的主要来源。正常情况下,雌/孕激素间的平衡随月经周期会不断发生变化,而这种激素变化会导致每个月的月经来潮,从而保持子宫内膜的健康状态。当这种雌/孕激素间的平衡向高雌激素倾斜时,将增加女性患子宫内膜癌的风险。肥胖01. 肥胖肥胖是一个很重要的子宫内膜癌危险因素,主要与体内雌激素水平变化有关。在绝经前,卵巢是体内雌激素的主要来源,另外,脂肪组织也可以将肾上腺来源的雄激素转化为雌激素,增加体内雌激素水平。绝经后,脂肪组织中转化来的雌激素成为体内雌激素的主要来源。肥胖女性因拥有更多的脂肪组织,体内的雌激素水平明显增加,从而增加子宫内膜癌的发生风险。超重女性(BMI25至29.9)子宫内膜癌的发病率是体重适中女性的2倍,而肥胖女性(BMI>30)子宫内膜癌的发病率达到3倍多。因此,你可以通过计算BMI来预测患子宫内膜癌的风险程度。雌激素02. 雌激素绝经后单用雌激素治疗会增加内膜癌发生的风险。服用激素类药物治疗更年期症状称为激素替代疗法。雌激素是更年期激素治疗的主要成分,雌激素治疗有助于减少潮热,改善阴道干燥,并有助于防止骨质疏松症的发生;但是,单独使用雌激素会导致子宫内膜癌。为了降低这种风险,雌激素必须和孕激素(黄体酮或类似的药物)一起服用,这就是所谓的雌孕激素联合疗法。雌孕激素联合疗法治疗更年期症状不会增加患子宫内膜癌的风险。不过,值得警惕的是:服用孕激素有可能增加女性患乳腺癌的概率,也会增加血栓风险。如果你计划在绝经后服用激素来缓解更年期症状,首先要与医生讨论可能的风险(包括癌症、血栓、心脏病发作和中风)。用药期间,需要每年进行一次体格检查,包括妇科检查。如果有任何异常阴道出血或异常阴道分泌物增多,应该马上去妇科门诊就诊。月经03. 月经一生中月经周期的总数也与子宫内膜癌的发生有关。每个女性一生中的月经周期总数不同,月经周期总数多的女性患子宫内膜癌的风险会增加。所以,初潮早(12岁以前月经初潮)和/或绝经晚的女性子宫内膜癌的发生风险会增加。当然,对早绝经妇女,初潮早也很少增加子宫内膜癌的发生风险;同样道理,对初潮晚的女性,晚绝经也不太可能增加内膜癌发生风险。三苯氧胺04. 三苯氧胺服用三苯氧胺可能增加子宫内膜癌的风险。三苯氧胺(他莫昔芬)是一种治疗乳腺癌的药物。三苯氧胺在乳腺组织中起抗雌激素作用,但在子宫中发挥类雌激素作用。服用三苯氧胺会刺激子宫内膜生长,从而增加子宫内膜癌的风险。如果你正在服用三苯氧胺,应该每年做妇科检查,并且一定要警惕任何异常出血情况,因为这可能是发生子宫内膜癌的征兆。卵巢肿瘤05. 卵巢肿瘤部分卵巢肿瘤可能增加子宫内膜癌的风险。众多的卵巢肿瘤中有一种类型是卵巢颗粒细胞瘤,常常产生雌激素。卵巢肿瘤产生雌激素不会像正常卵巢释放激素那样受调控,有时会导致雌激素水平过度升高,由此产生的激素失衡会刺激子宫内膜增生,甚至导致子宫内膜癌。事实上,有时子宫内膜癌所致的阴道出血可能就是卵巢颗粒细胞瘤的首发症状。多囊卵巢综合症06. 多囊卵巢综合症多囊卵巢综合征女性发生子宫内膜癌的风险明显增加。患多囊卵巢综合征(PCOS)的女性都有激素水平异常,如高雄激素和高雌激素,而孕激素水平较低。雌激素相对性升高(与孕激素相比)会明显增加多囊卵巢综合征女性患子宫内膜癌的概率。年龄07. 年龄年龄是子宫内膜癌的重要高危因素。随着女性年龄的增长,子宫内膜癌发生的风险增加。子宫内膜癌的平均发病年龄在60岁左右。饮食和运动08. 饮食和运动高脂肪饮食会增加许多癌症的发生风险,包括子宫内膜癌。一般认为,高脂食物是高热量食物,会导致肥胖,而肥胖增加子宫内膜癌发生的风险;也有科学家认为,高脂食物可能直接影响人体对雌激素的利用,从而增加子宫内膜癌的风险。体育锻炼可以降低子宫内膜癌的发生风险。运动量大的妇女患子宫内膜癌的风险较低。久坐妇女患子宫内膜癌的风险升高。糖尿病09. 糖尿病糖尿病是子宫内膜癌的高发因素。II型糖尿病妇女发生子宫内膜癌的风险可能是普通妇女的2倍。糖尿病更常见于超重和活动量较少的人,而超重和活动少也是子宫内膜癌发生的高危因素。家族史10. 家族史子宫内膜癌往往容易在一些家族中发生,其中部分家族会同时有患结肠癌的高风险,这种疾病被称为遗传性非息肉病性结肠癌,也称林奇(Lynch)综合症。患有林奇综合征的妇女在某些时候有高达70%的风险患上子宫内膜癌(通常女性患子宫内膜癌的风险约为3%)。另外,林奇综合征妇女患卵巢癌的风险也会增加。乳腺癌/卵巢癌11. 乳腺癌/卵巢癌患乳腺癌或卵巢癌的妇女患子宫内膜癌的风险也比较高。导致乳腺癌和卵巢癌发生的一些饮食、激素和生殖等方面的高危因素,也会增加子宫内膜癌的发生风险。子宫内膜增生12. 子宫内膜增生子宫内膜增生的女性发生子宫内膜癌的风险增加。单纯性增生是最常见的一种子宫内膜增生,发展为子宫内膜癌的风险很小,可能会自行消失,也可能在激素治疗后消失。子宫内膜非典型增生转化为癌症的几率明显升高。如果不治疗,单纯性非典型增生大约有8%会转化成内膜癌,复杂性非典型增生高达29%有转化成内膜癌的风险,而且,有同时存在未被发现的子宫内膜癌的高风险。因此,单纯性或复杂性非典型增生通常均需积极治疗。盆腔放疗史13. 盆腔放疗史既往有盆腔放疗史的人发生子宫内膜癌的风险也会增加。用于治疗其他癌症的放疗辐射会破坏区域内细胞的DNA,会增加患第二种癌症的风险。盆腔照射有增加子宫内膜癌发生的风险。口服避孕药14. 口服避孕药口服避孕药可以降低子宫内膜癌的风险。长期服用口服避孕药的妇女内膜癌发生的风险最低,而且这种保护作用在妇女停止服用避孕药后至少持续10年。怀孕15. 怀孕怀孕有助于预防内膜癌。在怀孕期间,雌/孕激素平衡倾向更多的孕激素。因此,多次怀孕有助于预防子宫内膜癌。从未怀孕过的妇女有较高发生子宫内膜癌的风险,特别是曾患不孕症的未孕妇女。宫内节育器16. 宫内节育器放置宫内节育器(IUD)的女性发生子宫内膜癌的风险降低。这种保护作用是指不含激素的宫内节育器。近年应用较多的曼月乐是能释放孕激素的新型宫内节育器,减少子宫内膜癌发生风险的作用更值得期待。而且,对于年轻的子宫内膜癌前病变和子宫内膜癌妇女,如果希望保留生育功能,放置曼月乐也是一种供选择的治疗手段。对于子宫内膜癌的高危因素我们要重视和认真对待,尽量减少和避免发生这些高危因素。当然,我们在此也要强调一点:尽管某些因素会增加患子宫内膜癌的风险,但并不是一定会导致子宫内膜癌。比如,许多有高危因素的妇女并没有患子宫内膜癌;而一些患子宫内膜癌的妇女并没有任何已知的高危因素。
子宫内膜息肉,切了就没事了吗?马博说 2022-07-2712:49 发表于上海 内 膜息 肉有没有听说过鼻息肉?肠息肉?声带息肉?子宫内膜息肉?……今天我们的主角就是它!——子宫内膜息肉生长在子宫腔内、突出于内膜表面的“肉疙瘩”(赘生物)子宫内膜息肉的诊治现状子宫内膜息肉,是一种妇科常见疾病,是良性疾病。据统计,中国女性发病率居然可高达24%(果真是非常常见的疾病)。目前已有成熟的子宫内膜息肉治疗方案,标准的治疗方式是宫腔镜下子宫内膜息肉切除术。手术治疗效果确切,且微创、安全。这样看来,子宫内膜息肉的治疗似乎颇为简单。然而,子宫内膜息肉术后会复发!只要有雌激素在,就有可能复发,而且复发率貌似还不低。从发病机制来看,子宫内膜息肉是局部内膜腺体和间质受雌激素刺激,发生过度增生所致,因此内膜息肉切除术后,体内雌激素环境并没有发生改变,内膜仍有可能再次发生异常增生,从而造成息肉的复发。宫腔镜术后内膜息肉复发率究竟有多高?目前仍难以明确,文献报道多为2.5%-43.6%,但在特定人群或更长的随访时间中,该发生率可能更高。请注意了!这些人子宫内膜息肉更容易复发息肉术后复发的高风险患者1、肥胖,经常合并存在子宫内膜异常增生2、乳癌术后使用他莫西芬治疗者3、绝经后激素治疗者4、前次手术为多发性子宫内膜息肉者。当宫腔内息肉数目多于6个时,术后1年的复发率远高于单发息肉者(45.5%vs13.4%)5、前次手术方式为盲刮或者抓取6、子宫内膜息肉同时合并存在子宫内膜异位症者7、某些遗传性综合征患者(如Lynch综合征和Cowden综合征女性)如何预防息肉复发?是饮食忌口?还是服药控制?1、肥胖者减重:改善饮食结构,适当增加运动,如果减重有困难,可以至减重门诊寻求帮助2、减少外源性雌激素摄入:除了正常均衡饮食,不建议额外服用补品(像燕窝、e胶、taitai口服液诸如此类的,谁也不知道其中是否含有激素)必须进行激素补充治疗的患者,注意避免高剂量雌激素,注意用药剂量,并配合运用孕激素抑制内膜过度增生3、添加孕激素保护子宫内膜:内膜息肉术后服用后半周期孕激素治疗或者子宫内放置曼月乐(含有孕激素的避孕环)息肉复发了,一定要再次手术吗?有症状的,要手术有恶变风险的,要手术手术方式首选宫腔镜伴有月经量多,经期延长,月经间期出血,绝经后出血,不孕者,建议手术。年龄大、绝经后,使用他莫昔芬者,有高血压、肥胖、糖尿病等代谢性疾病者,癌症家族史,息肉大时,有恶变风险,建议手术。手术还是首选宫腔镜。暂时不需做手术者,仍需要密切观察定期随访,一旦出现异常症状或当怀疑宫腔占位有恶变时必须及时宫腔镜手术干预。小结Summary 子宫内膜息肉,不是“一切了之”关注复发高危人群术后积极预防,定期监测即使复发,也别着急评估风险,选择合适的治疗方案
什么是子宫内膜息肉子宫内膜息肉是子宫内膜的局部过度增生,表现为突出于子宫腔内的单个或多个肿物。为什么会有子宫内膜息肉?发病原因不明,常见高危因素有:1.年龄增长2.内分泌因素:雌激素可促使子宫内膜增生而产生月经,但雌激素水平过高与子宫内膜息肉的形成密切相关。3.炎症因素:长期炎症刺激、宫腔内异物(如避孕环)刺激、分娩、流产、产褥期感染、手术操作或机械刺激等。4.其它因素:代谢相关疾病(如肥胖、糖尿病等),乳腺癌术后长期应用他莫昔芬,遗传因素等。子宫内膜息肉有什么症状?子宫内膜息肉可发生于青春期后任何年龄!单个较小的子宫内膜息肉多数无症状。多个子宫内膜息肉或者体积过大的息肉常引起子宫不规则出血、腹痛、白带异常、不孕症等。子宫内膜息肉VS 备孕不孕患者可能存在子宫内膜息肉生育年龄女性的子宫内膜息肉总体患病率:7.8-34.9%。不孕女性子宫内膜息肉检出率6-32%,其中:原发不孕患者中检出率3.8-38.5% ;继发不孕患者中检出率1.8-17%;复发性流产患者中检出率15-50%。 不孕合并子宫内膜息肉,手术去除息肉后可提高妊娠率子宫内膜息肉合并不孕症,行宫腔镜下子宫内膜息肉切除,术后有助于提高自然妊娠率及辅助生殖技术妊娠率。人工授精人工授精的不孕症患者,手术切除息肉后妊娠率较未手术前提高35%。IVF体外受精-胚胎移植的不孕症患者,术后临床妊娠率上升22%,活产率上升14%。助孕时机术后1次月经周期后即可开始,120d内,妊娠率最高。息肉引起不孕的可能机制:1.机械性堵塞宫颈管、输卵管开口处的息肉,影响通路——干扰精子行进。2.内膜局部炎症反应诱导肥大细胞及基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9介导的局部炎症改变——干扰胚胎种植。3.子宫内膜容受性降低息肉部位内膜腺体、间质对孕激素敏感性下降,影响子宫内膜蜕膜化——降低子宫内膜容受性,影响胚胎着床。4.出血症状因为阴道出血,性生活次数减少——降低了怀孕概率。总的来说,子宫内膜息肉可能是导致不孕和复发性流产的因素之一,在处理其他原因的同时,建议行宫腔镜下子宫内膜息肉切除术。如果正在备孕中发现子宫内膜息肉,而短期备孕未能成功,很可能子宫内膜息肉就是那个阻挡好孕的原因,需要及时处理了。
在过去几十年中,唐氏综合症很多的筛查标记物及方法得到发展。妊娠早期和中期联合超声及血清标记物检测的计算程序已经被评估。而且,根据年龄切割点决定孕妇是否需要接受筛查试验或侵入性诊断试验的策略受到挑战。本文旨在:1)提出和评价在妊娠期选择性非整倍体的筛查应用超声以及血清标记物是最可用的证据。2)在实践中实施唐氏综合症筛查提供实际的建议。 背景 分娩时年龄≥35岁母亲一直以来认为是怀有唐氏综合症胎儿的高危人群。对这些孕妇我们提供遗传咨询以及羊膜穿刺术或绒毛膜绒毛取样活检术(CVS)。1984年报道了年龄<35岁孕妇唐氏综合症的血清生物化学筛查,结果显示母血中甲胎蛋白(AFP)水平低与唐氏综合症之间有关联(1)。20世纪90年代,联合血清绒毛膜促性腺激素(hCG)、游离雌三醇以及AFP提高了唐氏综合症以及18-三体的检出率。唐氏综合症妊娠的血清平均AFP水平的中位数(MoM)降到整倍体妊娠的0.74(2)。在受影响的妊娠中,总体hCG水平是增高的,平均MoM值为0.75,而游离雌三醇的平均MoM值降至0.75(2)。但联合使用所有三种血清学标记物(三联试验)来重新评估母体年龄相关性的唐氏综合症时,唐氏综合症的检出率约为70%,相当于大约每平均5%的孕妇就有一例筛查阳性病例。典型的18-三体胎儿,三个血清学标记物水平均降低。三联试验再联合抑制素A(四联试验)可以将唐氏综合症的检出率提高至80%左右。唐氏综合症妊娠中抑制素A的中位数值增高至1.77MoM(3),但抑制素A并没有用来估计18-三体的发生风险。越来越多地通过生化标记物、超声检查或二者联合对所有妊娠妇女进行筛查,为唐氏综合症个体发生风险提供更为准确的评估方法。由于其高敏感性或高检出率(定义是确定为阳性结果的唐氏综合症百分率)低假阳性率使筛查试验越来越多的被使用,而羊膜穿刺术的临床使用率降低。 20世纪90年代早期及中期,研究发现早期妊娠胎儿颈背部皮下组织内液体积聚的尺寸,也称作胎儿颈项透明层厚度与21-三体发生风险有很强的相关性(4)。现在普遍认为颈项透明层增厚是胎儿许多染色体、基因异常以及结构畸形的早期特征表现。但是,早期研究显示应用颈项透明层测量在唐氏综合症的检出率方面存在变异性,这限制了其在临床的实际应用(5)。如今颈项透明层系统的测量指南已标准化(6),建议包括颈项透明层测量的筛查项目中标准化测量方法的专门培训和检查质量的审核(7)。妊娠早期,另一项超声指标例如鼻骨回声缺失以及三尖瓣返流被认为是唐氏综合症潜在性的筛查试验,但是其临床有效性仍有待商榷。 美国以及英国进行的大规模研究在妊娠早期唐氏综合症筛查方面取得重大突破,论证了当颈项透明层值达到MoM值时,可以联合两项妊娠早期的游离β-hCG及妊娠相关蛋白(PAPP-A)血清学检测筛查唐氏综合症。怀唐氏综合症胎儿的患者妊娠早期游离β-hCG平均值增加到1.98 MoM(8),而且一种由滋养细胞分泌的类似于hCG的糖蛋白PAPP-A,其平均值几乎降低至0.43 MoM(9)。妊娠早期检测母体血清中PAPP-A、hCG或游离β-hCG进行唐氏综合症的筛查是有效的,而AFP、游离雌三醇以及抑制素A检测只有在妊娠中期筛查才有效。 表1列出在妊娠早、中期对唐氏综合症几种筛查方法的评价。不是所有筛查策略包括颈项透明层测量的方法在所有的区域都有效,由于颈项透明层测定需要通过专门的训练才能获得,而且在某个例的孕妇可能无法成功的完成测量。 表1 唐氏综合症筛查试验及检出率(5%阳性筛查率)筛查试验检出率(%)妊娠早期NT测量64-70NT测量,PAPP-A,游离或总hCG82-87妊娠中期三联筛查(MSAFP,hCG,游离雌三醇)69四联筛查(MSAFP,HCG,游离雌三醇,抑制素A)81妊娠早期加中期联合筛查(NT,PAPP-A,四联筛查)94-96血清联合筛查(PAPP-A,四联筛查)85-88逐步逐次检验96妊娠早期试验结果: 阳性:提议诊断性试验 阴性:提议妊娠中期试验 最终评价:结合妊娠早期和中期筛查结果进行风险评估序贯筛查88-94妊娠早期试验结果: 阳性:提议诊断性试验 阴性:不必进一步试验 中间状态:提议妊娠中期试验 最终评价:结合妊娠早期和中期筛查结果进行风险评估缩写:MSAFP:母体血清甲胎蛋白 临床思考及建议 是否所有孕妇均建议进行非整倍体筛查? 妊娠20周前所有孕妇无论年龄大小均进行非整倍体的筛查当然是理想的。让患者从如此众多的可能用到的筛查方法中进行选择是不切实际的。在决定应用那个方法或那些方法进行筛查之前,先回顾一下本文所记载的筛查方法,然后判断那些试验在你的医疗单位可以实施,然后再决定哪种或哪些筛查方法最适用于你的病人。对于在妊娠中期才进行初次产前检查的孕妇来说,筛查试验就仅限于四联筛查试验以及超声检查了。对在妊娠早期即寻求产前检查的孕妇,应该进行的策略包括妊娠早期和中期的筛查试验。 无论你决定用那种方法对你的孕妇进行筛查,都应该向孕妇提供筛查方案的检出率、假阳性率、益处、弊端和局限性以及诊断过程的风险与收益的有关信息,使得她们可以做出知情选择。由于孕妇决定是否采用诊断性试验方法时没有运用这些信息,或者由于她们希望避免筛查结果假阳性的机会,所以可能会拒绝唐氏综合症筛查。筛查方法的选择取决于许多因素,包括初次产检的孕周、胎儿数目、既往产科病史、家族史、颈项透明层厚度测定的可行性、试验敏感性及局限性、侵入性诊断过程的风险、希望提早得知试验结果以及更早终止妊娠的选择。一些患者特别是有染色体异常、遗传性疾病或先天性畸形家族史的孕妇,可从与遗传学专家或母胎医学专家更为广泛的沟通中获益。 与诊断性试验比较,非整倍体筛查试验的利与弊 唐氏综合症、18-三体或13-三体高风险的胎儿母亲需要进行非整倍体的筛查。如果其筛查试验阳性,需要进一步做诊断性试验比如CVS或羊膜穿刺术,这比在未行筛查的人群中进行诊断性试验更可以提高受影响胎儿的检出机会。对于已接受筛查的孕妇,将较少需要进行侵入性操作来进一步确定是否为非整倍体胎儿,因此正常胎儿与操作相关的丢失数目是下降的。 非整倍体筛查试验的主要弊端是受影响胎儿并不是所有均能被检测出来。虽然现在有效的方法在低筛查阳性率的情况下可以获得相对高的检出率(敏感性),但是孕妇应该理解筛查提供的只是个体患病风险的评估而不是诊断,因此不能发现所有的染色体畸形。医生应该根据患者所考虑单一或多种的筛查方法,其具体的检出率以及假阳性率来提供相应的咨询服务。 与筛查试验的敏感性相比较,侵入性诊断试验最大的益处是可以检出所有的常染色体三体。诊断性试验还将准确检测出性染色体非整倍体、染色体的大缺失或复制和染色体嵌合现象。在未接受筛查的人群,对于每个受影响胎儿的识别将进行更多侵入性的检查,这与已筛查人群相比较将导致更多正常胎儿的丢失。特别是那些有非整倍体胎儿风险增加的患者应被告知各种风险,然后可以选择采取诊断性试验,而不首先应用筛查试验。 如何理解非整倍体筛查试验的结果 筛查试验结果的实验室报告通常给临床医生提供关于患者的年龄相关性风险和基于年龄、血清检测物水平以及如果有可用的颈项透明层测定校正后风险的数字信息。筛查过后和孕妇沟通数字性的风险评估可以使孕妇及其配偶权衡生养有特殊问题孩子以及侵入性诊断试验两者的风险和后果。由于这个决定涉及个人的价值观,给患者提供基于筛查试验的数值风险评估而不是采用任意切割值得出的阳性或是阴性的筛查结果更为合适。比较基于筛查试验的数值风险与筛查前普通人群的风险及年龄相关风险通常是有用的。 筛查试验结果根据固定的切割值可能报告筛查阳性或是阴性。在临床研究中固定切割值是有价值的,原因就在于固定切割值可以在不同的研究组或者不同的研究中提供敏感性(检出率)以及患者的可接受性、假阳性率比较的基准。通常与特定年龄妇女的风险相比较得出的固定切割值已经被人为确定,应用固定切割值似乎为与侵入性诊断试验导致的妊娠丢失提供适宜的平衡。当充分考虑人群中的利益、风险以及经费后,固定筛查切割值在公共政策的制定方面也是有益的。 妊娠早期仅测量颈项透明层对于非整倍体来说是敏感的筛查试验吗? 虽然单独测量颈项透明层对唐氏综合症有相对较高的检出率,但最近美国及英国的研究证明颈项透明层测量联合生化标记物筛查改进唐氏综合症检测降低假阳性率。颈项透明层测量在评估多胎妊娠时可能是有益处的,因为与单胎妊娠相比,多胎妊娠进行血清学筛查不准确(双胎)或者不可行(三胎或以上)。 用标准化的方法测量颈项透明层对唐氏综合症、18-三体以及特纳综合征来说可以获得更高的检出率。虽然在10+4到13+6周之间测量颈项透明层都是有效的,但最佳时期为12-13孕周。学习颈项透明层测量的标准化技术是需要培训的,必须遵循具体的指南进行测量操作才能保持其检出率。在随机的人群中,唐氏综合症筛查的阳性率为5%,其中检出率为72%(10)。除此之外,18-三体检出率74.8%,13-三体检出率72%,纳综合征检出率87%,染色体三倍体检出率59%,其他明显的染色体缺陷检出率55%。有学者对过去10年关于妊娠早期筛查试验的前瞻性研究进行综述分析,其中包括了871例唐氏综合症,单独应用颈项透明层测量筛查的检出率为76.8%,筛查阳性率为4.2%(11)。妊娠早期颈项透明层厚度测量增加的胎儿中约1/3有染色体的缺陷,唐氏综合症大约占这些染色体异常疾病的50%左右(10)。 何谓妊娠早期筛查的敏感性? 几项大型的多中心试验证实在妊娠早期,颈项透明层测量联合血清学标记物(PAPP-A, 游离或总β-hCG,)以及母体年龄进行唐氏综合症筛查是非常有效的(表2)。这种方法被称为联合筛查。对于分娩时年龄<35岁孕妇来说,联合筛查在妊娠早期唐氏综合症的检出率与妊娠中期的四联筛查相当。对年龄≥35孕妇来说,其检出率约为90%左右,但是筛查阳性率更高(大约16-22%)(12,13)。对于所有年龄段的孕妇来说,筛查阳性率为2%,其中18-三体检出率90%(13)。 表2.妊娠早期联合筛查的前瞻性研究结果筛查方法患者例数唐氏综合症例数检出率(%)BUN 8,216 61 79FASTER33,557 8483SURUSS47,053 10183OSCAR15,030 8290汇总103,856 32884BUN:母体血生化标记物联合胎儿NT值测量 FASTER:妊娠早期、中期的风险评估试验 SURUSS:妊娠早、中期产前唐氏筛查,血清、尿液以及超声筛查试验 OSCAR:妊娠早期联合超声及母体血清生化的一站式染色体异常筛查 妊娠早期筛查的益处是什么? 妊娠早期筛查的益处在于对孕14周前即来医院接受产前检查的孕妇可以更早的获得相关信息。如果发现其属于胎儿非整倍体高危人群,可以向她提供遗传咨询如果有条件可进行CVS,或者,患者也可以选择妊娠中期的羊膜穿刺术。 妊娠早期和中期筛查试验可以各自单独进行吗? 妊娠期间施行早期和中期筛查试验并且个体地解读,可以获得唐氏综合症的高检出率(94-98%);但是代价却是假阳性率增高,导致实施更多不必要的侵入性操作(11-17%)(12,14)。基于这个原因,在妊娠早期接受了非整倍体筛查的孕妇不必再接受妊娠中期的血清学筛查。但是如果对于期望获得高检出率的孕妇来说,她们可以进行整合筛查或序贯筛查试验,这种筛查方法联合了妊娠早期及中期的筛查试验结果。 什么是整合筛查? “整合”意为使用妊娠早期和中期筛查的标记物,可以校正孕妇年龄相关的唐氏综合症胎儿的风险(15),最终结果只能等到妊娠早、中期筛查试验全部完成后。FASTER(早期和中期风险的评价)试验的筛查阳性率为5%,其中唐氏综合症的检出率为94-96%(12)。SURUSS(血清、尿液和超声筛查研究)试验可以获得相近的结果(16)。进一步细化的解释可以使敏感性提高,但筛查阳性率却会降低。 整合筛查也可以仅用妊娠早、中期的血清学标志物而无需联合颈项透明层测定而完成。在FASTER试验中,血清标志物整合筛查的检出率为85-8%(12)。对享受不到颈项透明层测量的筛查或者测量值不可靠的孕妇来说,这种筛查方法是理想的选择。最近一项前瞻性的试验对于CVS检测受限的人群采用单纯血清学标记物整合筛查的方法,结果显示大多数参与调查的患者都接受这种筛查方案(17)。 整合妊娠早期和中期筛查唐氏综合症的利与弊(妊娠早中期标志物综合分析(整合),与单独妊娠中期的结果分析) 整合筛查通过提供最高敏感性以及最低假阳性率满足最好的筛查目标。假阳性率低导致更少的侵入性操作,由此减少侵入性操作带来的正常胎儿的丢失(12,18)。虽然一些患者重视早期筛查,但如果另一些人等待几周可以提高检出率以及降低侵入性操作的话,患者还是乐意等待几周的(19)。对于整合筛查,患者关心的是从开始到结束筛查需等待3-4周才能产生最终结果,等待期间所产生的焦虑,以及如果妊娠早期筛查试验为非整倍体高风险时会丧失CVS检查的机会(20)。在妊娠早期系列筛查结束后,由于患者为等待筛查结果需一段时间会离开是另一种潜在的弊端,导致患者没有能完成妊娠中期阶段筛查试验的可能性。 唐氏综合症应用序贯筛查试验有益处吗? 序贯筛查由于可以消除整合筛查的一些弊端其应用有所发展。这个策略,告知患者妊娠早期筛查试验结果。对于那些高风险患者可以选择早期的诊断性方法,而那些低风险的患者可以继续得益于追加的妊娠中期筛查试验的高检出率。 有两种策略被建议:“阶段序贯筛查”以及“酌情序贯筛查”。在阶段序贯筛查模式中,如果妊娠早期筛查试验证实该孕妇是高风险(唐氏综合症风险在预定切割值以上),将被提供遗传咨询以及建议行侵入性检查。而对于在切割值以下的孕妇提议在妊娠中期进行筛查试验。酌情序贯筛查已经被推荐为一种模式,但是大规模的临床试验结果尚未正式发表。酌情序贯筛查模式是根据妊娠早期的筛查试验结果评定妊娠风险分类为高危、中危或低危三种。高危风险孕妇施以CVS检查,低危风险孕妇无需进一步的筛查或检测。只有中危风险的孕妇需接受妊娠中期筛查。因此,只有少数孕妇继续进行妊娠中期的筛查。无论是阶段序贯筛查也好还是酌情序贯筛查也好,妊娠早期筛查试验判定高风险的患者需进行早期的诊断性检查。妊娠早、中期的筛查结果用来计算低风险孕妇非整倍体的最终风险。序贯筛查的优势在于通过联合妊娠早、中期筛查结果获得的高检出率,而同时其假阳性率仅仅是最低限度的增加。理论上来说,酌情序贯筛查可以保持高检出率、低假阳性率而减少需接受妊娠中期筛查的患者例数。 妊娠早期筛查后需要进行随后的评估吗? 妊娠早期筛查发现非整倍体高风险的孕妇应接受遗传咨询以及CVS或妊娠中期的羊膜穿刺术等诊断性试验。对于仅仅在妊娠早期进行非整倍体筛查或CVS结果正常的孕妇需要在妊娠中期进行神经管缺陷筛查。神经管缺陷筛查包括妊娠中期血清甲胎蛋白(AFP)筛查或超声检查。妊娠早期颈项透明层测量值≥3.5mm的孕妇的胎儿即使非整倍体结果阴性和/或胎儿染色体结果正常,但是由于这些胎儿存在包括先天性心脏缺陷、腹壁缺损、膈疝以及遗传综合征的非染色体畸形的明显风险,所以这些孕妇都应该接受靶向性超声检查和/或胎儿心超检查(21-25)。 妊娠早期血清标志物筛查结果异常或胎儿颈项透明层测量值增厚的患者也可能是不良妊娠结局如孕24周前的自然流产、死胎、低出生体重或早产的高危人群(26,27)。现在,尚无数据提示妊娠晚期的胎儿监护对这些孕妇的保健是否有帮助。 妊娠早期筛查结果阴性的孕妇在妊娠中期进行超声检查,其超声指标的重要性尚不明确。唐氏综合症与各种各样的超声检查结果有关联。主要的畸形如心脏缺陷应当接受进一步评估。更多细微的发现(“软指标”)例如单独地肾盂扩张、缩短的股骨或肱骨或肠管强回声等并没有显著的增加唐氏综合症的风险。但是,根据这些发现应该在筛查的结果、患者年龄以及病史的背景下综合考虑。 妊娠早期其他的超声指标对于唐氏综合症筛查有益吗? 妊娠早期其他几个超声指标包括鼻骨回声缺失、三尖瓣返流、头臀长、股骨和肱骨长度、头和躯干的体积以及脐带直径已作为妊娠早期非整倍体筛查评估的潜在标记物。对妊娠早期高风险人群的研究发现唐氏综合症胎儿B超探测鼻骨回声缺失发生率高。三个欧洲的试验报道唐氏综合征的检出率为66.7-80%,假阳性率0.2-1.4%(28-30)。普通人群中,超声进行鼻骨的评估在唐氏综合症筛查试验里的价值尚存在争议。在美国进行的妊娠早期的一项研究没有发现这项试验的用处(12)。除此之外,在鼻骨缺失流行地区也存在种族差异,高加索人整倍体胎儿中鼻骨缺失发生率仅为2.8%,与之相比,亚洲人中的发生率为6.8%、非洲裔加勒比人中发生率为10.4%(31)。提示鼻骨评估应当标准化(32),这项技术应用于普通人群之前,应同时制订广泛的培训以及质量控制程序(33)。针对在妊娠早期联合性筛查试验后为高风险妊娠的部分妇女制定鼻骨评估而不是整个人群的限制性策略似乎更可行,也正在研究中。 妊娠中期超声检查作为对唐氏综合症的一种筛查手段的益处和局限性是什么? 对唐氏综合症筛查,特别是用于筛查低风险人群时,妊娠中期个体的超声指标例如肠管强回声、心脏内的局灶性回声以及肾盂扩张是低敏感性及低特异性(34)。研究证实系统性的联合超声指标和大体异常例如颈背褶皱增厚或心脏缺陷可以获得最高的检出率(35,36)。高危人群中的研究结果显示妊娠中期检出率为50-75%左右,但是假阳性率高(例如,唐氏综合症检出率100%,其中假阳性率为21.9%)(37)。研究报道如果在专业的筛查中心经过熟练的超声检查人员细致的扫描以后确定没有异常超声标记,原先定为唐氏综合症高风险患者(母体年龄增加,血清学筛查异常)的风险降低82-88%(38)。由于RADIUS(常规产前诊断性超声影像)试验(39)以及其他检查显示甚至一些主要的胎儿畸形超声检查也经常会漏诊,应该仔细考虑行唐氏综合症筛查单独地依赖超声检查的弊端。妊娠中期超声检查联合生化标记物的检测是相对新的方法,相比要么单纯超声检查或要么只查妊娠中期血清标记物已经显示出是一种改善唐氏综合症筛查性能的可行方法(40)。 妊娠中期超声指标进行筛查的一个主要局限性在于缺乏测量的标准化以及哪些是异常标记物的定义。这在不同研究组中会引起诊断报告表示的可变性。最近美国的一项大规模随机选择病例的前瞻性研究应用专门的标准来定义异常超声指标,研究证实和妊娠中期正常病例相比较,唐氏综合症的个体超声各种标记物的频率在统计学上明显增高(41,42)。此时,基于妊娠中期超声各种标记物进行风险评估的调整应该仅限于配有专门超声专家的中心和从事临床研究以发展标准化的方法评估标记物的医疗中心进行。但是,妊娠中期超声证实为主要器官先天性异常的胎儿非整倍体的发生风险显著增加,这些孕妇需要进一步的遗传咨询以及诊断性试验。 多胎妊娠时的非整倍体筛查有何不同? 血清筛查试验在双胎或三胞胎中是不敏感的,部分原因在于多胎妊娠包括非整倍体胎儿的相关数据稀缺,以至专家对标记物的标准需要通过数学模型进行评判。除此之外,正常胎儿和异常胎儿体内的物质均进入母体血清中并混合一起,因此掩盖了受影响胎儿的异常水平。在单绒毛膜双胎妊娠中,38%最终会发展成严重的双胎输血综合症,这些胎儿的颈项透明值中位数要更大(43)。而且,如果仅仅一个胎儿受影响的情况下,孕妇必须考虑一组不同处理方法的选择,所以遗传咨询更加复杂。妊娠早期颈项透明层筛查提供了是否进一步做CVS或较早选择性减胎术对一些孕妇来讲是值得的。对于三胎妊娠的经验有限,但一些研究提示颈项透明层测量是切实可行的。然而,多胎妊娠的风险评估至少在进一步的研究结果出来前应该是谨慎的,非整倍体风险增高的患者应该接受关于诊断性试验的咨询。 所有孕妇因筛查非整倍体都要选用侵入性的诊断试验吗? 所有孕妇,排除年龄因素,应该均可以选择侵入性试验。孕妇决定行羊膜穿刺术或CVS是基于多种因素的:包括胎儿患染色体异常的风险、侵入性操作导致胎儿丢失的风险以及未行诊断性试验后生育异常孩子的后果。评价孕妇选择倾向的研究显示孕妇在权衡潜在的后果上存在差异。决定要行侵入性试验时应该考虑到这些个体的意愿,而不应仅仅考虑年龄的因素,有关筛查试验和诊断试验的差异应和所有的孕妇进行沟通。因此,孕妇单独年龄35岁不应再被当做是确定谁行筛查试验与谁行侵入性试验的一个切割值。 如此多的唐氏综合症筛查试验,我们如何选择呢? 选择筛查试验的目的在于其高检出率、低假阳性率以及可以给患者提供她们需要考虑诊断的选择。最理想地是,患者在早期妊娠即应当行非整倍体筛查,以后联合妊娠早期和中期的筛查检测(整合性或序贯性)。筛查方案的选择将取决于在该地区CVS和颈项透明层测量已培训的专业人员可行性。如果无法实行CVS,为了能利用更高的检出率以及低假阳性率,对妊娠早期来院的孕妇提供整合筛查,对在13+6周后来院产检的孕妇提供妊娠中期筛查。如果无法使用颈项透明层测量或某个体孕妇无法获得测量,对来院产检早的孕妇提议血清学整合筛查,对那些产检较晚的孕妇提供妊娠中期筛查是合理的方案。每种筛查策略均可行的地区,在实际中选择两种筛查方法是通情达理的,例如孕14周前初次产检的孕妇进行序贯筛查(因为提供给他们的是妊娠早期风险评估以及等待至妊娠中期包括妊娠中期血清学筛查结果进行校正风险评估)、对13+6周后初次产检的孕妇行妊娠中期血清筛查。在某些情况下,考虑孕早期终止而不是中期终止妊娠的患者可能只想行妊娠早期的筛查。 建议和结论的总结 以下的建议是基于良好的和一致的科学证据(A级证据): 在一般人群中,妊娠早期应用颈项透明层测量及生化标记物的检测对唐氏综合症是有效的筛查。在假阳性率相同的情况下,这种筛查方案比妊娠中期母体血清三联筛查获得唐氏综合症的检出率更高,和四联筛查的检出率相当。 妊娠早期单独颈项透明层的测量不如联合试验(颈项透明层测量和生化标记物检测)更有效。 妊娠早期筛查发现非整倍体高风险的孕妇应该进行遗传咨询并提供CVS检查或妊娠中期羊膜穿刺术的选择。 专门培训、标准化、适用的超声设备以及不断质量评估,在对唐氏综合症的风险评估中能获得颈项透明层测量的最优值是很重要的。这项操作应该仅限于符合这些标准的医疗中心以及个体才可开展。 对妊娠早期仅选择非整倍体筛查的孕妇,在妊娠中期应提供神经管缺陷筛查。 以下的建议是基于有限的或不一致的科学证据(B级证据): 非整倍体筛查试验以及侵入性诊断试验对于在孕20周前参与产检,不管年龄大小的所有孕妇都是可行的。应当向孕妇提供关于筛查试验与侵入性诊断试验之间差异的咨询服务。 妊娠早期和中期整合筛查比单独妊娠早期筛查有更高的敏感性和较低的假阳性率。 在颈项透明层测量无法实行或不能获取的那些地区的孕妇选择血清整合筛查试验是有益的。 如果妊娠中期超声检查确认有重大先天性畸形的异常发现,非整倍体的发生风险就明显增加,保证给予进一步的咨询并提供诊断性检查。 对于妊娠早期胎儿颈项透明层测量值≥3.5mm的患者,即使非整倍体筛查阴性或胎儿染色体正常,都应该接受针对性超声检查和/或胎儿心超检查。 在多胎妊娠中应用妊娠早期或中期血清学试验对唐氏综合症的风险评估没有单胎妊娠准确。 妊娠早期颈项透明层筛查唐氏综合症在双胎或三胎妊娠中是可取的,但是相对于单胎妊娠的妊娠早期筛查来说,试验的敏感性更低。 以下的建议是基于主要共识和专家的观点(C级证据): 妊娠早期筛查以后,除非随后的妊娠中期唐氏综合症筛查试验是整合筛查、阶段序贯或酌情序贯筛查的一个组成部分,否则不需要做。 应该结合患者的年龄、病史以及血清筛查结果的背景下对患者解释妊娠中期精细的超声标记。
妊娠恶心呕吐是一种同时影响孕妇与胎儿健康的常见症状。它会降低孕妇的生活质量,也显著增加卫生保健成本并。由于在妊娠早期“孕妇晨吐”很常见,妊娠恶心呕吐容易受到卫生保健人员和孕妇的极度轻视(1)而缺乏治疗。一研究者发现,在随后因严重恶心呕吐未受到任何止吐治疗而终止妊娠的孕妇中,不足50%的孕妇呼叫过妊娠恶心呕吐的求助热线(2,3)。在接受治疗的孕妇中,90%提供的养生之道也不可能是有效的。此外,有些孕妇是因为担心安全而不寻求治疗(4)。然而,一旦妊娠恶心呕吐症状进展,治疗会变得更加困难,因此早期治疗可预防更严重的并发症,包括住院(5)。轻微的妊娠恶心呕吐可通过生活方式和饮食改变来缓解,安全有效的治疗对更严重的病例有效。孕妇对自身症状严重性的认识在判断是否治疗、何时以及如何治疗妊娠恶心呕吐方面起决定性的作用。更为重要的是,妊娠恶心呕吐应和其他原因引起的恶心呕吐相鉴别。本文旨在回顾妊娠恶心呕吐诊断和管理方面的最佳证据。定义和发病率 是一种影响到70%-85%妊娠妇女常见症状(6)。在妊娠妇女中,50%同时有恶心与呕吐症状,25%只有恶心症状,25%无恶心呕吐等不适症状(7,8)。一项研究以每天恶心呕吐持续时间(少于1小时为轻度,超过6小时为重度)和呕吐、干呕的次数(最多2次为轻度和中度,超过5次为重度)的评估为标准,划分妊娠恶心呕吐的严重程度(1)。虽然这些分类确认了妊娠恶心呕吐症状上的连续性划分,但这种分类可能对临床治疗无益处。患者对自身症状严重性的认识和对治疗的意愿可能更影响临床治疗决策。 从流行病学角度来看,妊娠剧吐似乎代表着妊娠恶心呕吐系列症状的危重程度(9)。妊娠剧吐的发生率约为0.5%-2%。发病率的报道因诊断标准的不同和研究人群的种族差异而不同。妊娠剧吐没有一简单公认的定义;它是基于典型临床表现却无法由其他疾病解释的排除性临床诊断(10)。最常引用的诊断标准为:与其他原因无关的持续性呕吐,可测到急性饥饿(通常伴有大量尿酮体),和一些间断性的体重减轻,通常至少减轻5%的孕前体重(11)。也可能伴随电解质、甲状腺、肝功能的异常。妊娠剧吐是导致早孕期住院的最常见疾病,是仅次于早产的孕期最常见住院治疗原因(12,13)。鉴别诊断 恶心呕吐开始的时间很重要:几乎所有受影响的妇女都在孕9周前出现恶心呕吐症状。当患者在孕9周之后首次出现恶心呕吐,要认真考虑与下述疾病进行鉴别(见下表)。要寻找怀孕前与恶心呕吐相关的慢性病史(如:胆石症、糖尿病患者植物神经功能紊乱)。与激素-受体相互作用的孟德尔疾病(14)以及线粒体病(15)相关的罕见妊娠剧吐病例表明,至少有一部分的剧吐是由于妊娠期个别疾病状态的暴露或恶化引起的。。妊娠期恶心呕吐的鉴别诊断胃肠道疾病胃肠炎胃痉挛贲门失驰缓症胆道疾病肝炎肠梗阻消化道溃疡胰腺炎阑尾炎泌尿生殖道疾病肾盂肾炎尿毒症卵巢扭转肾结石子宫平滑肌瘤变性代谢性疾病糖尿病酮症酸中毒卟啉病阿狄森氏病甲状腺功能亢进神经失调假性脑瘤前庭病变偏头痛中枢神经系统肿瘤其他药物中毒或过敏反应心理性妊娠相关性疾病妊娠期急性脂肪肝子痫前期 一些化验结果会揭露由其它疾病引起的妊娠恶心呕吐症状。腹痛不是妊娠恶心呕吐的主要特征;妊娠恶心呕吐除了干呕之后的轻微上腹部不适外,不会出现腹部疼痛或压痛。,却是许多其他与恶心呕吐相关疾病的体征。头痛不是妊娠恶心呕吐的特征。异常的神经系统检查提示原发性神经系统紊乱是引起恶心呕吐的原因,虽然这可能很少被作为严重妊娠恶心呕吐的结果遇到(例如:硫胺缺乏性脑病或脑桥中央髓鞘溶解)。虽然妊娠剧吐可出现提示甲状腺功能亢进的生化指标,但妊娠恶心呕吐未发现过甲状腺肿。如果出现甲状腺肿的表现,应怀疑原发性甲状腺疾病。病因和高危因素妊娠恶心呕吐病因未明。有提出包括心理倾向(16)、进化适应(17)和激素刺激多种学说。是否某些人格类型或特定心理障碍易于患妊娠剧吐的问题已经在文献中被提及许多年。已有两种较为普遍的假说认为妊娠恶心呕吐是一种神经病理学表现:1)心理分析理论认为,妊娠剧吐是转换或躯体化失调,以及2)妇女不能应对过重的生活压力。尚没有对照研究支持这些假说。近期一篇解释妊娠恶心呕吐病因的心理学理论回顾分析认为,关于妊娠恶心呕吐是由于转换失调或对压力反应异常的证据是“值得商榷的”(18)。妊娠恶心呕吐反应是一种心理障碍的观念很可能已经阻碍了对其真正病因的进一步认识(19)。也有人假定妊娠恶心呕吐是由一种进化适应,以保护孕妇及其胎儿免受潜在危险食物的伤害(20)。这一理论可以解释孕妇短暂的味觉和嗅觉反感的经历。适应理论支持者认为妊娠恶心呕吐是有益于妊娠健康的保护性反应。然而,这一理论的临床应用可能导致对那些因妊娠恶心呕吐而生活质量降低妇女的治疗不足。激素人绒毛膜促性腺激素由于人绒毛膜促性腺激素(hCG)浓度的峰值与妊娠恶心症状出现的时间峰值存在密切的时间关系,hCG已被认为是一种产自胎盘的致吐刺激物。几乎所有孕期甲状腺激素研究表明一过性的甲亢与妊娠恶心呕吐相关,这一事实表明了hCG的另一作用。已证实hCG是孕期甲状腺的刺激物(21);因为甲亢本身极少引起呕吐,这一发现将注意力重新回到hCG及其与妊娠恶心呕吐的关系上。在许多比较有与无呕吐的妇女体内非甲状腺激素的研究中,仅发现hCG和雌二醇与之相关。一些证明妊娠恶心呕吐与hCG关联性研究的失败,可能与不同hCG亚型相应的生物活性及妇女对致吐物刺激的敏感性不同有关。hCG刺激的程度可因升高其浓度的胎盘状态(如多胎妊娠、葡萄胎))和影响激素效果的激素受体作用而改变。雌激素已知的另一种影响妊娠恶心呕吐的激素是雌激素。妊娠恶心呕吐在雌二醇水平升高时常见,在雌二醇水平降低时较少见(22,23)。吸烟与同时降低hCG和雌二醇的水平相关(24),许多研究表明吸烟者不太可能出现妊娠剧吐。复合避孕药丸中的雌激素被证明以一剂量依赖的方式诱发恶心呕吐(25)。雌激素暴露后恶心呕吐的妇女比那些未被证实对雌激素如此敏感的妇女更容易出现妊娠恶心呕吐(26)。雌激素治疗敏感的妇女比对雌激素治疗不敏感的妇女妊娠后更易出现恶心呕吐症状。高危因素胎盘质量增加(如晚期葡萄胎、多胎妊娠)妇女有妊娠剧吐的风险。其他的高危因素包括家族史(遗传学)或者既往妊娠有妊娠剧吐病史。一项研究发现,大约2/3的妇女描述前次妊娠严重呕吐,会在下次妊娠出现类似症状;一半妇女描述前次妊娠症状轻微,在下一次妊娠时症状加重(7)。妊娠剧吐妇女的女儿或姐妹更易有相同问题,和怀女性胎儿的妇女一样(27)。另外的高危因素包括有晕动症或偏头痛病史(26)。妊娠恶心呕吐对母体的影响直到60年前,妊娠恶心呕吐是导致孕产妇死亡的重要原因。20世纪30年代,美国报道85名严重呕吐的妇女中7名死亡(28)。虽然现在很少见死于妊娠恶心呕吐的报道,但最近几年已有脑病、脾撕裂、食管破裂、气胸和急性肾小管坏死等严重并发症的报道(29-36)。过去的20年已报道33例韦尼克氏脑病(由维生素B1缺乏导致)与妊娠剧吐相关。它常常伴随孕产妇死亡或永久性的神经系统障碍(29-31)。除了增加住院几率(37,38),有些妇女经受着由妊娠恶心呕吐引起的严重心理社会学疾患,最终终止妊娠。一些可以产生妊娠恶心呕吐症状的亚急性疾病已被描述,他们产生的恶心呕吐症状是可逆的,这些疾病包括抑郁症、躯体化和臆想症(16)。在拨打妊娠恶心呕吐援助热线的妇女中,85%的人表示缺乏配偶的支持(3)。妊娠恶心呕吐对胎儿的影响孕妇呕吐对胚胎和胎儿的影响取决于疾病的严重程度。轻或中度呕吐对妊娠结局几乎没有明显影响。最常可检测到得结局是低出生体重儿。7项研究表明妊娠恶心呕吐不增加低出生体重儿的发生率(9,10,39-43)。但是,有三项研究发现无妊娠恶心呕吐妇女的低出生体重儿发生率更高(41-43)。无论如何,已报道妊娠剧吐妇女的低出生体重儿发生率较高(44-49)。 许多的研究证明,与对照组相比,妊娠恶心呕吐和妊娠剧吐妇女的流产率较低。这个结果被认为是与健康妊娠中强健胎盘的形成有关,而不是呕吐的保护作用。妊娠剧吐未必与后代畸形风险的显著增加有关(50)。很少看到过关于怀孕期并发妊娠剧吐后儿童和妇女长期健康状况的报道。虽然有报道一些胎儿死亡的,但很罕见且通常局限于个别妊娠剧吐的病例。因此,妊娠恶心呕吐甚至妊娠剧吐最常预示良好妊娠结局,这对孕妇也是一种很好的安慰。临床的思考和建议许多研究混淆了妊娠剧吐和其他不同程度妊娠恶心呕吐的患者。因为妊娠剧吐可能是妊娠恶心呕吐连续性发展的一部分,而且证据表明早期妊娠恶心呕吐的治疗失败会提高因妊娠剧吐住院的可能性(37,38),以下的讨论致力于妊娠所有阶段恶心呕吐的治疗。非药物治疗妊娠恶心呕吐是否有效?妊娠恶心呕吐的治疗从预防开始。两项研究发现在受孕时服用复合维生素片的妇女不太可能需要医学治疗呕吐(51,52)。因此,建议前次怀孕有恶心呕吐或妊娠剧吐病史的妇女在下次受孕时服用复合维生素是合理的。妇女对自身症状严重性的认识和对治疗的意愿会影响临床决策。通常建议用休息和避免会引起症状的感官刺激以缓解妊娠恶心呕吐的初期表现。常推荐少量多餐。妇产科医生常常建议避免辛辣和高脂食物,禁用含铁药片,在早晨起床前食用清淡的或干的食品、高蛋白点心和饼干(53)。 然而,很少有关于饮食改变能有效预防或治疗妊娠恶心呕吐的公开证据。一项小规模研究表明蛋白质饮食比碳水化合物和高脂饮食更易于减轻妊娠恶心呕吐(54)。一项在27名妊娠剧吐妇女中进行250mg姜粉胶囊和安慰剂的比较性研究,发现姜减少呕吐发作(55)。另一项70名患有不同程度妊娠恶心呕吐的妇女使用类似姜养生法的研究发现恶心呕吐明显改善(56)。按压或电刺激手腕内P6(或Neguian)点已用于妊娠恶心呕吐研究,得到相互矛盾的结果。绝大多数文献表明其益处,但许多研究存在明显的方法学缺陷,而且2项最大的、最好的设计研究表明虚假的刺激没有任何益处(57)。有趣的是,这2项研究结果与大量安慰剂效应是一致。一项针对不同程度妊娠恶心呕吐症状进行针灸和商业经皮电刺激仪的随机对照实验发现,针灸可改善早孕期的恶心呕吐症状(58)。药物治疗妊娠恶心呕吐是否有效?有效的药物治疗是可用的,但近年来合适时机止吐药治疗的一致性已改变。两项随机对照研究评价吡哆醇(即维生素B6)治疗不同严重程度的妊娠恶心呕吐。一每8小时25mg的与安慰剂比较发现,可明显减少严重呕吐,但对轻微呕吐影响极小(59)。一项大样本研究(n=342)比较吡哆醇(每8小时10mg)和安慰剂,结果发现,吡哆醇可同时减少恶心和呕吐(60)。从1958到1983,当10mg维生素B6和10mg抗敏安复合物在美国可以使用时,估计孕妇中25-30%使用这一制剂。分析在此期间的住院表明,唾手可得的维生素B6和抗敏安用于治疗妊娠恶心呕吐,与因妊娠剧吐住院的减少少有关(38)。自1983年这一复合物从美国市场撤出后,治疗妊娠恶心呕吐的止吐药使用相对减少,于是,妊娠恶心呕吐的住院率增加了(38)。图1描绘平衡安全性和有效性层次结构的治疗性干预措施。尽管事实上在美国市场不再能获得抗敏安和维生素B6的复合物,但它处在一线治疗方法中。许多社区的个人配药药房一经要求会制作10mg抗敏安和10mg吡哆醇的复合物。唯一用安慰剂的随机对照试验发现妊娠恶心呕吐减少了70%(61-63)。几个超过170000人参与的病例对照和队列研究发现该复合物对胎儿健康无影响(64)。 文献中还提到许多其他传统的止吐药用于治疗妊娠恶心呕吐(表1)。这些药物中的几个类别已有显示其安全性与有效性的数据。抗组胺H1受体拮抗剂(如抗敏安)的安全性已通过超过200000例早孕时服用的回顾分析得到支持(65)。一项研究认为吩噻嗪类是致畸的可能原因(66),但总体的研究证明它是安全(67)。三项研究证明三甲氧苯酰胺的安全性(68-70)。一些药物包括抗胆碱能药和胃复安相当安全,但没有确凿的证据证明其有效性。另外,5羟色胺3拮抗剂治疗妊娠恶心呕吐安全性和有效性的证据有限;但由于在降低化疗诱导呕吐方面的有效作用,其使用有增加的趋势。虽然证据不足,氟哌利多剂量大于25mg时与Q-T间期延长有关,以致有些病例出现潜在致死性的室性心律失常。这种药物必须慎重使用。。 这个方法假定已将其他引起恶心呕吐的原因排除。在任何步骤,如果发现脱水或持续体重减轻,应考虑肠外营养。替代疗法可添加在随后的任何时期,这取决于病人的接受和临床医生的熟悉情况;有腕带P6针压法或针刺法或者每天4次250mg的姜胶囊。在美国,抗敏安是作为一些非处方安眠药的活性成分。含量25mg片剂的一半可以提供12.5mg的抗敏安。静脉补充维他命乙,每天100mg连用2-3天(之后静脉补充多种维生素),推荐用于每一个需要静脉补液和呕吐超过3周的妇女。没有不同液体治疗妊娠恶心呕吐的比较性研究。在妊娠前10周,皮质类固醇增加唇腭裂的风险。安全性尚未确定,尤其在妊娠期前三个月;对恶心作用更小。图1:妊娠期恶心呕吐的药物治疗。(Adapted from Levichek Z, Atanackovic G, Opkes D, Maltepe C, Einarson A, Magee L, et al. Nausea and vomiting of pregnancy. Evidence-based treatment algorithm. Can Fam Physician 2002;48:267-8,277.)表1:用于治疗妊娠恶心呕吐的药物摘要 药剂随机对照研究疗效评价安全性评价H1拮抗剂抗敏安苯海拉明氯茶碱西替利嗪氯苯甲嗪布克利嗪羟嗪苯海拉明抗胆碱能类莨菪碱多巴胺受体拮抗剂苯甲酰胺三甲氧苯酰胺胃复安丁酰苯氟哌利多氟哌啶醇吩噻嗪类异丙嗪普鲁氯嗪氯丙嗪羟哌氯丙嗪苯二氮卓类安定5-羟色胺3受体激动剂恩丹思酮类固醇促肾上腺皮质激素皮质类固醇有效减少妊娠恶心呕吐没有妊娠恶心呕吐的有效性试验有效减少妊娠恶心呕吐没有关于有效性的试验有效减少妊娠恶心呕吐一项试验发现与异丙嗪效果相同汇总的结果没有显示有益于减少妊娠恶心呕吐不增加致畸风险不增加致畸风险没有已知的畸形没有已知的畸形一项权力有限的研究证实没有已知的畸形延长孕妇Q-T间期的风险大量证据表明没有致畸性(在荟萃分析里将个案报道#忽略)没有畸形记录唇腭裂风险轻微增加该药物至少通过一项随机对照试验评估。Rumeau-Rouquette C,Goujard J,Huel G.Possible teratogenic effect of phenothiazines in human beings.Teratology 1977;15:57-64.Data from Jewell D,Young G.Interventions for nausea and vomiting in early pregnancy(Cochrane Review).In:The Cochrane Library,Issue 4,2003.Chichester,UK:John Wiley&Sons,Ltd.;and Magee LA,Mazzotta P,Koren G.Evidence-based view of safety and effectiveness of pharmacologic therapy for nausea and vomiting of pregnancy(NVP).Am J Obstet Gynecol 2002;186:S256-61.过去十年的数个病例系列显示了激素治疗妊娠剧吐的好处。一项在住院患者中随机比较口服甲龙(16mg,3/日,连服3天,之后2周递减)和异丙嗪的研究显示相同的改善率; 然而,那些服用激素者出院2周内再入院的发生明显较少(71)。相反的,在随后的一项妊娠剧吐住院妇女使用静脉注射甲基强的松龙后逐渐减量口服强的松的随机对照研究发现,,糖皮质激素的使用没有减少再次入院治疗需要(72)。最近已有三项研究证实了唇腭裂与孕早期使用甲龙有关(73-75)。致畸作用很弱,大概每1000例治疗孕妇占不到1-2例(76)。尽管如此,由于这种可能的关系,妊娠剧吐应慎用皮质类固醇,并且避免在妊娠10周内使用。对于那些由于体重减轻需要肠内或肠外营养的患者,皮质类固醇可被视为是最后的方法。最常描述的方案是甲基强的松龙,48mg/天,连续3三天,口服或静脉给药。患者3天内不见效果,则不大可能会有效果,治疗就应停止。对那些有效果的,可超过两周时间逐渐减量。对于再发性呕吐,应停止减量,并且患者维持有效剂量直至6周。为限制孕妇严重的副反应,皮质类固醇治疗妊娠剧吐的持续时间不得超过这个时限(77)。实验室或影像学评估对诊断妊娠剧吐是否有用?大多数的妊娠恶心呕吐不需要实验室评估,但对于那些严重的、持续时间长或进行性加重的妊娠恶心呕吐,实验室评估有助于妊娠剧吐的鉴别诊断,且可评估疾病的严重性。妊娠剧吐常见的实验室异常值包括肝酶(一般<300U/L)、血清胆红素(<4mg/dL),和血清淀粉酶或脂肪酶浓度(可高于正常水平的5倍)。原发性肝炎是妊娠恶心呕吐导致肝酶水平升高的一个原因,常常升高达数千;胆红素浓度同时常大幅度升高。急性胰腺炎可引起呕吐和淀粉酶浓度升高,但血清淀粉酶浓度常5-10倍大于因妊娠恶心呕吐上升的浓度。 低氯性代谢性碱中毒可见于任何原因引起的严重呕吐。血清hCG浓度对决定呕吐是否因妊娠剧吐导致的是没有帮助的。尿液检验可显示尿比重或酮体或两者同时升高。对标准治疗无反应的持续妊娠剧吐患者可能存在溃疡;用抗菌素和H2受体拮抗剂治疗是安全的(78,79),且已有案例报道是有益的(80)。近70%的妊娠剧吐患者将出现促甲状腺激素水平抑制或游离甲状腺激素浓度升高(81)。妊娠前没有甲亢病史且没有甲状腺肿的患者,妊娠剧吐导致的甲亢可期待妊娠20周内自愈,不需特定的抗甲状腺治疗。甲亢本身很少可能出现严重呕吐(82),但对于无甲状腺肿的患者,无需常规行甲状腺功能检查以明确鉴别诊断。为了在妊娠恶心呕吐中确诊甲亢,应该测量游离甲状腺激素和游离T3的浓度。超声评估严重的妊娠恶心呕吐病例可能是有效的。它可以确定诱发因素,比如多胎妊娠或葡萄胎。什么时候推荐肠内或肠外营养?采用额外营养策略的主要标准是持续的体重减轻。在那些即便使用止吐治疗仍不能维持体重的妇女,妊娠剧吐的严重并发症会出现在妇女和胎儿身上。静脉补液应当用于不能耐受长时间口服补液或出现临床脱水体征的患者。应着重注意纠正酮症和维生素缺乏。葡萄糖和维生素,特别是维生素B1,应包括在出现长期呕吐的治疗中。没有在那些使用了止吐治疗但仍持续体重减轻的妊娠恶心呕吐的妇女进行肠内和肠外营养比较的随机试验。几个个案报告和一个小系列研究(83)表明孕期使用肠内管饲耐受性好。由于有肠外营养危及生命并发症的报道(35,36,84),故首先尝试肠内管饲是合理的。对于那些热量需求不大和治疗时间预计不超过几天的患者使用高脂配方的次要的肠外营养。妊娠剧吐的个案报告和2个小系列研究表明,对那些需要长期支持和不能耐受肠内管饲的患者使用完全肠外营养(35,85)。使用外周中心静脉插管可以避免一些中央导管的并发症(86),但它还是和重要的发病率相关(87)。什么时候有指征住院?没有比较妊娠剧吐住院治疗和门诊治疗的对照试验。当患者无法在不呕吐的情况下耐受液体且对门诊治疗无反应时,建议住院评估和治疗。将患者收治一次入院并检查其严重呕吐的原因后,静脉补液、营养支持和止吐治疗的修正常常可以在家完成。然而,生命体征或情绪变化以及体重持续减轻的患者,仍应考虑留院观察和进一步评估。心理治疗是否有效?几乎没有妊娠剧吐传统心理治疗效果的证据。没有对照研究评估过妊娠恶心呕吐的行为治疗,但有数据表明化疗后的延迟或预期的恶心和呕吐经过系统的脱敏治疗(88)和放松疗法(89)后有所减轻。至少有一项对照研究支持这样的假说(90),那就是被催眠的严重妊娠恶心呕吐的妇女比对照组更容易受暗示的影响。为数不多的无对照研究表明(91,92),催眠能减少化疗病人和妊娠剧吐患者的呕吐次数(93,94)。摘要推荐下列建议基于良好和一致的科学证据(A):受孕时期服用多种维生素剂可减轻妊娠恶心呕吐的严重性。应用维生素B6或维生素B6-多西拉敏复合制剂治疗妊娠恶心呕吐是安全有效的,并且应考虑作为一线用药。妊娠剧吐合并促甲状腺素水平抑制的患者,没有甲状腺本身疾病(如甲状腺肿和/或甲状腺自身抗体)的证据,不应治疗甲亢。下列建议基于有限或不一致的科学证据(B):用姜治疗妊娠恶心呕吐显示有益的效果,可以考虑作为非药物治疗的选择。妊娠恶心呕吐的难治性病例,以下药物被认为是孕期安全和有效的:抗组胺H1受体拮抗剂、吩噻嗪类和苯甲酰胺类。建议早期治疗妊娠恶心呕吐,以防止进展为妊娠剧吐。用甲龙治疗难治性的严重妊娠恶心呕吐或妊娠剧吐的病例可能是有效的,然而,甲基强的松龙的风险资料建议它应该是治疗的最后方法。下列建议基于初步共识和专家意见(C):静脉补液应当用于不能长时间耐受口服补液或出现脱水临床体征的患者。应着重注意纠正酮症和维生素缺乏。葡萄糖和维生素,特别是维生素B1,应包括出现长期呕吐的治疗中。任何因为呕吐不能维持体重的患者应使用肠内或肠外营养。