芜湖市第二人民医院科普号

前列腺癌诊疗规范（2018年版）一、概述世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤。亚洲前列腺癌的发病率远远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势，且增长比欧美发达国家更为迅速。根据国家癌症中心的数据，前列腺癌自2008年起成为男性泌尿系统中发病率最高的肿瘤，2014年的发病率达到9.8/10万，在男性恶性肿瘤发病率排名中排第6位；死亡率达到4.22/10万，在所有男性恶性肿瘤中排第9位。值得注意的是我国前列腺癌发病率在城乡之间存在较大差异，特别是大城市的发病率更高。2014年前列腺癌城市和农村的发病率分别为13.57/10万和5.35/10万。从发病年龄来看，我国城市地区自60岁开始出现前列腺癌的发病高峰，而在美国高峰年龄段由50岁开始。上海市男性前列腺癌发病率在65岁以后显著高于香港和台湾地区。由于人均寿命的延长，目前上海市65岁以上人口已经占总人口的10%以上，可以预见前列腺癌的绝对发病数将出现井喷性增长。此外，我国前列腺癌患者的分期构成与西方发达国家存在着巨大差别。以美国的情况为例，在其确诊的新发前列腺癌病例中，接近91%的患者为临床局限型前列腺癌，这些患者的一线治疗为根治性手术或根治性放疗，在接受标准治疗后预后较好，5年生存率接近100%。而我国的新发病例中在确诊时仅30%为临床局限型患者，余者均为局部晚期或广泛转移的患者，这些患者无法接受局部的根治性治疗，预后较差。二、危险因素前列腺癌的病因及发病机制十分复杂，其确切病因尚不明确，病因学研究显示前列腺癌与遗传、年龄、外源性因素如环境因素、饮食习惯等有密切关系。（一）遗传因素及年龄前列腺癌的发病率在不同种族间有巨大的差别，黑人发病率最高，其次是白种人，亚洲人种发病率最低，提示遗传因素是前列腺癌发病的最重要因素之一。流行病学研究显示：一位直系亲属（兄弟或父亲）患有前列腺癌，其本人患前列腺癌的风险会增加1倍以上；2个或2个以上直系亲属患前列腺癌，相对风险会增至5～11倍，有前列腺癌家族史的患者比无家族史的患者确诊年龄约早6～7年。约9%前列腺癌患者为真正家族遗传型前列腺癌，家族遗传型前列腺癌是指3个或3个以上亲属患病或至少2个为早期发病，患者发病时年龄年轻，43%的患者年龄≤55岁。前列腺癌的发病与年龄密切相关，其发病率随年龄而增长，年龄越大发病率越高，高发年龄为65～80岁。（二）外源性因素流行病学资料显示亚洲裔人群移居美国后前列腺癌发病率会明显升高，提示地理环境及饮食习惯等外源性因素也影响前列腺癌的发病。目前，有关前列腺癌的外源性危险因素仍在研究中，部分因素仍在争议。酒精摄入量过多是前列腺癌的高危因素，同时与前列腺特异性死亡率相关。过低或者过高的维生素D水平和前列腺癌的发病率有关，尤其是高级别前列腺癌。阳光暴露能适当增加维生素D的水平，可以降低前列腺癌的患病风险。油炸食品的摄入与前列腺癌的发病相关。在前列腺癌低发的亚洲地区，绿茶的饮用量相对较高，流行病学资料显示绿茶可能是前列腺癌的预防措施之一。荟萃分析显示胡萝卜素有降低前列腺癌发生率的趋势，然而随机对照临床研究并未得出上述结论。研究发现维生素E和硒并不能影响前列腺癌的发病率。对于性腺功能减退的患者，补充雄激素并未增加前列腺癌的患病风险。三、病理分类及分级系统前列腺癌主要好发于前列腺外周带，约占70%，15%～25%起源于移行带，其余5%～10%起源于中央带，其中85%前列腺癌呈多灶性生长特点。2016年WHO出版的《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中，前列腺癌病理类型包括腺癌（腺泡腺癌）、导管内癌、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌以及神经内分泌肿瘤等等。其中前列腺腺癌占主要部分，因此通常我们所说的前列腺癌是指前列腺腺癌。前列腺腺癌的病理分级推荐使用Gleason评分系统。该评分系统把前列腺癌组织分为主要分级区和次要分级区，每区按5级评分，主要分级区和次要分级区的Gleason分级值相加得到总评分即为其分化程度。Gleason评分系统是目前世界范围内应用最广泛的前列腺腺癌的分级方法，自2004版发布以来经历了几次修改，新版WHO分类中对其进行了详细介绍（图1），具体如下：Gleason1级是由密集排列但相互分离的腺体构成境界清楚的肿瘤结节；Gleason2级肿瘤结节有向周围正常组织的微浸润，且腺体排列疏松，异型性大于1级；Gleason3级的肿瘤性腺体大小不等，形态不规则，明显地浸润性生长，但每个腺体均独立不融合，有清楚的管腔；Gleason4级肿瘤性腺体相互融合，形成筛孔状，或细胞环形排列中间无腺腔形成；Gleason5级呈低分化癌表现，不形成明显的腺管，排列成实性细胞巢或单排及双排的细胞条索。Gleason评分还需遵守以下原则：①Gleason评分2～5分不适用于穿刺活检标本诊断中，且在其他方式切除标本中也应慎用；②筛状腺体归为Gleason4级；③肾小球样结构的腺体应为Gleason4级；④黏液腺癌的分级应根据其生长方式进行判断，而不是均归为Gleason4级；⑤Gleason4级除包括筛状结构和肾小球样结构外，一些分化较差的腺体和融合的腺体也应归为Gleason4级；⑥出现粉刺样坏死即可为Gleason5级；⑦导管腺癌中的筛状和乳头状为Gleason4级，PIN样导管腺癌则归入Gleason3级，伴有坏死者为Gleason5级；⑧在高级别腺癌中，如果低级别成分5%的Gleason5级的成分，最终评分应为Gleason9分（4＋5）；仅出现少量5级成分时，报第三位评分为5级；⑩经治后的肿瘤形态改变明显，可以不评分。新版WHO提出的前列腺癌新的分级分组是基于2014年国际泌尿病理协会（ISUP）共识会议上提出的一种新的分级系统，并称之为前列腺癌分级分组（GradingGroups）系统，该系统根据Gleason总评分和疾病危险度的不同将前列腺癌分为5个不同的组别：1.分级分组1级：Gleason评分≤6，仅由单个分离的、形态完好的腺体组成。2.分级分组2级：Gleason评分3+4=7，主要由形态完好的腺体组成，伴有较少的形态发育不良腺体/融合腺体/筛状腺体组成。3.分级分组3级：Gleason评分4+3=7，主要由发育不良的腺体/融合腺体/筛状腺体组成，伴少量形态完好的腺体。4.分级分组4级：Gleason评分4+4=8；3+5=8；5+3=8，仅由发育不良的腺体/融合腺体/筛状腺体组成；或者以形态完好的腺体为主伴少量缺乏腺体分化的成分组成；或者以缺少腺体分化的成分为主伴少量形态完好的腺体组成。5.分级分组5级：Gleason评分9-10，缺乏腺体形成结构（或伴坏死），伴或不伴腺体形态发育不良或融合腺体或筛状腺体。前列腺癌分期系统目前最广泛采用的是美国癌症分期联合委员会（AmericanJointCommitteeonCancerStaging，AJCC）制订的TNM分期系统，采用2017年第8版。表1.前列腺癌TNM分级系统原发性肿瘤（T）临床TX原发肿瘤无法评估T0没有原发肿瘤证据T1不能被扪及和影像无法发现的临床隐匿性肿瘤T1a在5%或更少的切除组织中偶然的肿瘤病理发现T1b在5%以上的切除组织中偶然的肿瘤病理发现T1c穿刺活检证实的肿瘤（如由于PSA升高），累及单侧或者双侧叶，但不可扪及T2肿瘤可扪及，局限于前列腺之内T2a肿瘤限于单侧叶的二分之一或更少T2b肿瘤侵犯超过单侧叶的二分之一，但仅限于一叶T2c肿瘤侵犯两叶T3肿瘤侵犯包膜外，但未固定也未侵犯临近结构T3a包膜外侵犯（单侧或双侧）T3b肿瘤侵犯精囊（单侧或双侧）T4肿瘤固定或侵犯除精囊外的其他邻近组织结构：如外括约肌、直肠、膀胱、肛提肌和/或盆壁。病理（pT）pT2局限于器官内pT3前列腺包膜外受侵pT3a前列腺受侵（单侧或者双侧），或显微镜下可见侵及膀胱颈pT3b侵犯精囊pT4肿瘤固定或侵犯除精囊外的其他邻近组织结构：如外括约肌、直肠、膀胱、肛提肌和/或盆壁。注：没有病理学T1分类。注：切缘阳性，由R1表示，提示可能存在显微镜下残余病灶。区域淋巴结（N）临床NX区域淋巴结无法评估N0无区域淋巴结转移N1区域淋巴结转移远处转移（M）M0无远处转移M1远处转移M1a非区域淋巴结的转移M1b骨转移M1c其他部位转移，有或无骨转移注：如果存在一处以上的转移，则按最晚期分类pMIc为最晚期。风险分组1)极低危：T1c，Gleason评分≤6/分级分组1级，PSA10ng/ml；③复查PSA4～10ng/ml、%fPSA、PSAD值、DRE或影像学表现异常，如TRUS或MRI检查提示可疑癌灶，可在影像融合技术下行兴趣点的靶向穿刺；④PSA4～10ng/ml，%fPSA、PSAD值、DRE、影像学表现均正常的情况下，每3个月复查PSA。如PSA连续2次>10ng/ml，或PSA速率（PSAV）>0.75ng/ml，需要重复穿刺。重复穿刺前除常规检查外，推荐行多参数MRI检查，基于多参数MRI的靶向穿刺可显著提高重复穿刺阳性率并避免漏诊高危前列腺癌。关于重复穿刺的时机，两次穿刺间隔时间尚有争议，建议3个月或更长，待组织结构完全恢复。重复穿刺前如影像学发现可疑灶，应对可疑灶行靶向穿刺。4.前列腺系统穿刺的局限性及新策略经直肠或经会阴前列腺系统穿刺活检术的主要局限在于假阴性、漏诊高危前列腺癌和过度诊断。如何在提高穿刺阳性率的同时避免过度诊断是前列腺癌早期诊断中面临的巨大挑战。近年来，以超声增强造影、超声弹性成像和多参数MRI为靶向的前列腺穿刺活检术在发现有临床意义前列腺癌、避免过度诊断方面展现了明显的优势。MRI引导的靶向穿刺可在MRI引导下直接对可疑灶进行取材，其精确性最高。已有多项研究显示，MRI引导前列腺穿刺活检可以提高重复穿刺时高级别前列腺癌的检出率。但操作相对复杂，且价格昂贵，有一定推广难度。MRI/TRUS融合技术结合了MRI定位的精度与经直肠超声引导穿刺的便利，在显著提高穿刺阳性率的同时，能够增加发现有临床意义的前列腺癌的比例并避免发现无临床意义的前列腺癌，与MRI下的穿刺相比操作更加便利。五、前列腺癌的治疗（一）观察等待（watchfulwaiting）与主动监测（activesurveillance）观察等待包括前列腺癌病程监测，以期在症状出现、检查结果改变或PSA提示即将出现症状时能及时提供姑息治疗。因此，观察不同于主动监测。观察的目的是在前列腺癌不太可能导致死亡或显著发病时，通过避免非治愈性治疗保持患者的生活质量。观察的主要优势是避免不必要的治疗（如ADT）可能引起的不良反应。一般适用于预期寿命小于10年的各期患者。主动监测包括对疾病进程的主动动态监测，以期在发现肿瘤进展时能及时采取以根治为目的的干预措施，主要适用于预期寿命10年以上的低危前列腺癌患者，目的是在不影响总生存期的前提下，推迟可能的治愈性治疗从而减少治疗可能引起的副作用。由于这类患者有着更长的预期寿命，因此应当对他们进行密切随访，包括DRE、PSA、mpMRI以及重复穿刺等，一旦发现肿瘤进展，应立即开始治疗以免错过治愈机会。主动监测的患者入选标准包括：预期寿命10年以上，肿瘤分期cT1或cT2，PSA≤10ng/ml，活检Gleason评分≤6，阳性针数≤2个，每个穿刺标本中肿瘤所占比例≤50%。对这类患者实施主动监测前，要与患者充分沟通根治性手术和根治性放疗的情况，告知患者在未来的某个阶段可能要接受根治性的手术或者放疗。随访过程中要进行DRE（至少每年1次）、PSA（至少每半年1次）、mpMRI以及重复穿刺（至少每3-5年1次）等检查。当重复活检后的病理发生变化时，如Gleason评分、阳性针数或者肿瘤所占体积，以及T分期进展，则应将主动监测调整为积极治疗。（二）根治性前列腺切除术根治性前列腺切除术的目的是彻底清除肿瘤，同时保留控尿功能，尽可能地保留勃起功能。手术可以采用开放、腹腔镜以及机器人辅助腹腔镜等方式。机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术可以缩短手术时间，减少术中失血，但在早期功能恢复以及肿瘤效果方面并无明显优势。无论何种手术方式，经验丰富的外科医师，术后病理切缘阳性的比例较低，对肿瘤的控制更好。治疗方式的选择应基于多学科医师与患者的充分交流，包括泌尿外科、放疗科、肿瘤内科以及影像科，内容应包括各种治疗方式的获益以及可能的并发症。1.低危前列腺癌由于根治性前列腺切除术围手术期存在并发症的可能，根治性前列腺切除术应用于预期寿命10年或10年以上的患者。有研究指出，接受根治性前列腺切除术患者的15年前列腺癌特异性死亡率低达12%，而低危患者仅为5%。一项在695例早期前列腺癌患者（大多数为T2期）中实施的随机临床试验，对比了根治性前列腺切除术和观察等待两种方法的治疗效果。经过12.8年的中位随访时间后，根治性前列腺切除术组患者的肿瘤特异性生存率、总生存率以及转移和局部进展风险出现了显著改善。在23年的随访中死亡率显著降低，绝对差异为11%。总体上需要治疗8例患者以防止1例死亡；而对于65岁以下的患者，需要治疗4例患者而防止1例死亡。该研究结果支持根治性前列腺切除术作为临床局限性前列腺癌的治疗选择。低危前列腺癌，病理盆腔淋巴结阳性率小于5%，手术中没有必要行盆腔淋巴结清扫术。2.中危前列腺癌一项SPCG-4研究表明，对于中危局限性前列腺癌，根治性前列腺切除可以在术后18年时降低总死亡率、肿瘤特异性死亡率以及远处转移率。而另一项PIVOT研究表明，根治性前列腺切除可以在术后10年时降低总死亡率，但并不降低肿瘤特异性死亡率。中危前列腺癌淋巴结阳性的比率在3.7%与20.1%。如果评估淋巴结阳性风险超过5%，在根治性前列腺切除术的同时应进行扩大淋巴结清扫，其他情况可以不做。3.高危前列腺癌尽管并不是所有高危前列腺癌患者，根治性前列腺切除术后预后都较差，但这类患者术后PSA复发、需要术后辅助治疗、疾病转移进展以及死亡的危险较高。高危前列腺癌的治疗尚无统一的标准方案。对于肿瘤并没有固定盆壁，或者肿瘤未侵犯尿道括约肌的患者，根治性前列腺切除术仍是一个合理的选择。由于高危前列腺癌盆腔淋巴结阳性的可能性为15%～40%，对于所有这类患者，根治性手术同时都应同时实行扩大盆腔淋巴结清扫术。4.盆腔淋巴结清扫术目前尚无足够的证据证实根治性前列腺切除术中同时行盆腔淋巴结清扫术会有肿瘤治疗效果方面的获益。然而目前普遍认为淋巴结清扫术可以提供明确的病理分期以及预后的数据，其他任何现有的方法都无法代替。专家组建议使用在纪念斯隆-凯特琳癌症中心开发的列线图来预测淋巴结转移的风险，包括治疗前PSA、临床分期和Gleason评分。是否实施淋巴结清扫术应按淋巴结转移的概率来决定，可应用2%或者5%做为淋巴结清扫术的的临界点。淋巴结清扫术都应当采用扩大的盆腔淋巴结清扫术，清扫范围包括：上界为髂外静脉，外侧界为盆壁，内侧界为膀胱壁，下界为为盆腔底部，远端为库柏氏韧带，近端为髂内动脉。有几项研究支持扩大的淋巴结清扫术具有生存优势，这可能是由于切除了微小转移病变。淋巴结清扫术可通过腹腔镜、机器人辅助腹腔镜或者开放手术完成，这三种手术方式的并发症发生率相似。有研究表明，对于cN0的患者，根治性前列腺切除术中行淋巴结清扫术证实为pN1，15年的肿瘤特异性生存率和总生存率分别为45%和42%。淋巴结清扫的个数，阳性淋巴结的个数，淋巴结内肿瘤所占体积以及肿瘤是否侵犯淋巴结被膜是pN1患者根治性前列腺切除术后早期复发的预测因素。阳性淋巴结的密度大于20%提示预后不良。5.根治性前列腺切除术后辅助治疗对于术后pT3pN0的患者，由于切缘阳性（影响最大）、肿瘤突破包膜、或者侵犯精囊等因素术后局部复发的风险较高，尽管PSA<0.1ng/ml，应考虑针对前列腺窝的辅助放疗或者挽救性放疗。辅助应用内分泌治疗可能具有无疾病进展生存（PFS）优势，但没有总生存期（OS）优势。对于pN1的患者，根治术后早期联合辅助内分泌治疗10年的肿瘤特异性生存率可以达到80%，这种肿瘤特异性生存率和总生存率的提高已经在前瞻性随机对照临床研究中证实。对于pN1的患者，术后辅助放疗可能获益。然而，受益程度主要取决于肿瘤的特点，如3～4个以下阳性淋巴结，Gleason评分7～10分，pT3～4期，以及切缘阳性。SEER数据库回顾性研究指出，根治术后辅助放疗，总生存期有提高的趋势，无统计学显著意义，而肿瘤特异性生存无明显延长。辅助放疗的放射范围尚无统一意见，大多数采取整个盆腔放疗。根治术后的辅助化疗尚无明确结论，仍处于临床试验阶段。6.保留性神经手术的适应证大多数局限性前列腺癌都可以采取保留性神经的根治性前列腺切除术，明确的手术禁忌证是包膜外受侵高风险的患者，如cT2c或者cT3期前列腺癌，或者是活检Gleason评分7分以上前列腺癌。术前mpMRI可能对选择患者有所帮助，如果术中发现可能残存肿瘤，术者应切除血管神经束，术中冰冻可能对这些决策有所帮助。7.放疗后生化复发的手术治疗根治性前列腺切除术是前列腺癌外放疗后生化复发患者的一种挽救性治疗，但是与根治性前列腺切除术做为初始治疗相比，其并发症（包括尿失禁、勃起功能障碍和膀胱颈挛缩）发生率仍较高。10年总生存率和肿瘤特异性生存率分别是54%～89%和70%～83%。患者的选择非常重要，挽救性前列腺切除术应由经验丰富的外科医师进行。（三）外放射治疗（externalbeamradio-therapy，EBRT）根治性外放射治疗：根治性EBRT与根治性前列腺切除术相似，是前列腺癌患者最重要的根治性治疗手段之一。主要有三维适形放射治疗（three-dimensionalconformalradiotherapy，3D-CRT）和调强适形放疗（intensitymodulatedradiotherapy，IMRT）、图形引导下放射治疗（imageguidedradiationtherapy，IGRT）等技术，目前已成为放射治疗的主流技术。EBRT具有疗效好、适应证广、并发症及不良反应小等优点。对于低危前列腺癌患者能达到与根治性手术治疗相似的疗效。根据放疗治疗目的不同，EBRT分为三类，根治性放疗，是局限性和局部进展期前列腺癌患者的根治性治疗手段之一；术后辅助和术后挽救性放疗；转移性癌的姑息性放疗，以减轻症状、改善生活质量。1.根治性外放疗的适应证局限性前列腺癌：低危患者（T1～2a，Gleason≤6，PSA20ng/ml）：首选外放射治疗，需联合长程新辅助/同期/辅助内分泌治疗（2～3年），但可选择手术。局部进展期前列腺癌（T3～4N0M0）：首选根治性外放射治疗，需联合长程新辅助/同期/辅助内分泌治疗（2～3年）。在过去的几十年间随着RT技术的发展，已能够安全地采用较高的放射剂量进行治疗。三维适形放疗（3D-CRT）使用计算机软件，结合治疗部位内部解剖CT图像，能够以较低的迟发性反应风险，施加更高的累积剂量。第二代三维技术[调强放疗（IMRT）]在实际应用中越来越多，因为在部分而非所有研究中，IMRT与3D-CRT相比降低了胃肠道毒性风险。对于3D-CRT或IMRT，必须每日采用影像引导放疗技术（IGRT）进行前列腺定位，以达到靶区边界缩小和治疗精确的目的。常规采用的70Gy剂量被认为已经不够。对于低危患者适合采用75.6～79.2Gy的总剂量，常规分次照射前列腺（包括或不包括精囊）。中危和高危患者可接受最高达81.0Gy的放疗剂量。大分割影像引导IMRT方案（每次2.4～4Gy，共4～6周），其疗效和毒性与常规分割IMRT相似。可以考虑使用这些放疗技术代替常规分割方案，临床随机试验的结果已表明，剂量提升与生化结果的改善具有相关性。立体定向体部放疗（SBRT）是一种新兴的治疗技术，在5次或更少次数分割治疗中提供高适形、高剂量辐射，只有在精确的影像引导，这种治疗才是安全的。与标准放疗技术相比，SBRT具有较好的无生化进展生存率和相似的早期毒性（膀胱、直肠和生活质量）。但与IMRT相比，SBRT可能不良反应相对更加严重。2.外放射治疗并发症放疗引起的不良反应与单次剂量和总剂量、放疗方案和照射体积有关。急性期常见的不良反应包括尿频、血尿、腹泻、便血等，放疗结束后数周基本消失。晚期副反应包括直肠出血，放射性膀胱炎出血等。采用适形放疗和调强放疗技术治疗后上述并发症发生率显著降低，但盆腔放疗可能增加患者患直肠癌或膀胱癌等第二原发肿瘤的风险。3.根治术后即刻或者辅助放疗对于包膜外侵犯pT3，Gleason评分>7分，以及切缘阳性R1的患者，术后5年局部复发的概率高达50%。全球范围内主要有3项RCT研究涉及这类患者术后辅助放疗的问题。目前的结论是对于pT3pN0患者，术后PSA水平<0.1ng/ml，由于切缘阳性（最重要的因素）、包膜侵犯和（或）侵犯精囊而引起局部复发的风险较高，目前可以有两种选择与患者交流：①在排尿功能恢复后即刻对手术区域进行辅助放疗。②临床上密切随访，在PSA超过0.5ng/ml时开始进行挽救性放疗。4.远处转移的放射性治疗对于前列腺癌的骨转移，放疗是一种有效的姑息疗法。孤立的有症状的骨转移病灶可通过EBRT治疗。通常可以采用短疗程照射治疗伴骨转移前列腺癌对于非椎体转移的患者，根据美国放射学会的治疗指南，大部分都应当采用单次8Gy治疗。（四）近距离放射治疗近距离放射治疗（brachytherapy）是一种治疗局限性前列腺癌的技术手段，通过三维治疗计划系统的准确定位，将放射性粒子植入前列腺内，提高前列腺的局部剂量，减少直肠和膀胱的放射剂量，其疗效肯定、创伤小，尤其适合于不能耐受根治性前列腺切除术的高龄前列腺癌患者。传统上近距离放疗用于低风险病例，因为早期研究发现对于高风险患者，近距离放疗的疗效低于EBRT。但是，越来越多的证据表明，随着近距离放疗的技术进步，在高危局限性和局部晚期前列腺癌中，近距离放疗也能发挥一定的作用。目前主要有两种前列腺近距离放疗方法：低剂量（LDR）和高剂量（HDR）近距离放疗。LDR近距离放疗包括在前列腺中放置永久性粒源植入物。从这些低能量场源发射的小范围辐射允许将足够的放射剂量作用到前列腺内的病变，避免了膀胱和直肠的过度照射。永久性近距离放疗作为一种单一疗法，适合治疗低危患者（cT1c～T2a、Gleason分级为≤6、PSA<10ng/ml）。对于中危前列腺癌，近距离放疗可结合EBRT（45Gy），以及加用或不加用新辅助ADT。高危患者通常被认为不适合单纯使用永久性近距离放疗。前列腺过大或过小、有膀胱出口梗阻症状（国际前列腺症状评分较高）、或之前接受过TURP的患者并非近距离放疗的理想候选者。对于这些患者，植入可能会更困难，且发生副作用的风险增加。HDR近距离放疗是指临时插入辐射源，是对高危前列腺癌患者在EBRT治疗中的一种增强剂量的新方法。联用EBRT（40～50Gy）和HDR近距离放疗，可在高危局限性或局部晚期前列腺癌患者中提高放射剂量，同时最大限度地减少急性或晚期毒性。近距离放疗联合EBRT，同时加入ADT（2或3年）是治疗高危患者的常见方案。三种治疗联合应用效果较好，有研究表明9年无疾病进展生存率和疾病特异性生存率分别达87%和91%。与LDR近距离放疗相比，HDR近距离放疗患者尿频、尿急和直肠疼痛的风险更低。有研究指出HDR近距离放疗后勃起功能障碍风险低于LDR近距离放疗。（五）质子治疗早在上世纪五十年代就开始应用质子束放疗治疗癌症患者。质子治疗的支持者认为，这种形式的放疗在某些临床情况下可能优于X射线（光子）为基础的放疗。质子治疗可以将高度适形的放射剂量送到前列腺。以质子为基础的治疗在前列腺周围正常组织照射到剂量更低。然而，这些组织并不是前列腺放疗不良反应的常规致病因素，所以降低对这些非关键组织的剂量，益处并不明显。美国放射肿瘤协会（ASTRO）认为质子束治疗与其他前列腺癌治疗的疗效比较尚无明确结论。因此目前可用的治疗方案中，质子束治疗局限性前列腺癌的作用尚不明确。虽然质子束治疗不是一种新技术，但其在治疗前列腺癌中的应用还要继续发展。ASTRO强烈支持对临床试验中的患者数据进行开发，对达成质子治疗前列腺癌的共识非常必要，特别是对比较质子治疗与其他放疗方式（如IMRT和近距离放疗）至关重要。由于我国目前质子放疗设备普及率较低，费用昂贵，鉴于上述情况，目前并不建推荐大范围广泛开展质子治疗。（六）局限性前列腺癌的其他治疗对于局限性前列腺癌，除了上述提到的治疗方法以外，还相继出现了多种其他方法。目前比较成熟而且有一定数据支持的方法主要是前列腺冷冻消融（CSAP）和高能聚焦超声（HIFU）。冷冻消融（CSAP），是通过局部冷冻来破坏肿瘤组织。有研究指出，低危患者经过冷冻治疗后5年无生化复发率在65%～92%。冷冻治疗和根治性前列腺切除术对于单侧前列腺癌具有类似的肿瘤治疗结果。有研究对比了T2或T3期前列腺癌患者冷冻治疗和EBRT的治疗效果。所有患者均接受新辅助ADT治疗。结果显示在3年总生存期和无疾病生存期上都无显著差异，接受冷冻治疗的患者治疗后性功能较差。但也有研究发现，冷冻消融相比EBRT无生化进展生存率较低，尽管肿瘤特异性生存期和总体生存期相似。CSAP潜在的适应患者包括局限性前列腺癌，PSA<20ng/ml，Gleason评分<7分，低危前列腺癌或者中危前列腺癌患者但身体状况不适合放疗或者手术治疗，前列腺体积<40ml。目前尚无10年以上有关肿瘤治疗效果的长期数据，因此对于预期寿命10年以上的患者，应充分告知。高能聚焦超声（HIFU）是利用超声波，通过机械作用和热作用损伤肿瘤组织，达到治疗作用。HIFU目前已经用于前列腺癌的初始治疗以及放疗后复发。一项前瞻性研究显示，111例局限性前列腺癌患者使用HIFU。2年无其他根治治疗生存率为89％，12个月时患者保留控尿功能和勃起功能的比例分别为97％和78％。在中位随访64个月后，48％的患者避免应用ADT治疗。HIFU也可用于放疗后复发的患者。研究指出，HIFU治疗后，中位无生化复发生存期为63个月，5年总生存率88％，肿瘤特异性生存率94％。在中位随访64个月后，48％的患者避免应用ADT治疗。其他新兴的局部疗法，如血管靶向光动力学（VTP）治疗，值得进一步研究。一项多中心、开放、3期随机对照试验中，413例低危前列腺癌患者随机接受VTP治疗（静脉注射帕利泊芬，光纤插入前列腺中，随后激光激活）或动态监测。中位随访24个月后，VTP组中28％的患者疾病进展，而主动监测组为58％。VTP组中前列腺再次活检结果阴性更为普遍。VTP组最常见的严重不良反应是尿潴留，均在2个月内缓解。（七）雄激素剥夺治疗雄激素剥夺治疗（ADT）作为晚期前列腺癌患者的主要全身性治疗，或者作为新辅助/辅助治疗联合放疗，用于治疗局限性或局部晚期前列腺癌。公认的去势水平的定义是睾酮<50ng/dl（1.7nmol/L），这是40多年前制定的标准，当时的检测技术水平有限。现有的方法证实手术去势后睾酮的平均水平是15ng/dl，因此睾酮、较高的临床骨折发生率、肥胖、胰岛素抵抗、血脂改变、糖尿病、肾脏损伤和心血管疾病等风险。最近的证据提示在ADT和认知功能减退或未来阿尔茨海默氏病之间可能存在联系，总体而言，持续使用ADT的副作用随着治疗时间的延长而增加。12.ADT中的骨骼健康ADT与更高的临床骨折风险有关。例如，在大规模人群研究中，ADT与骨折风险相对增加21%～54%。长时间的治疗时间使骨折的危险性更大。ADT加速骨代谢并降低骨矿物质密度，建议按照骨质疏松症的推荐：1）所有50岁以上的男性补充钙（每日1200mg）和维生素D3（每日800～1000IU）。2）当男性髋骨骨折的10年可能性≥3%或严重骨质疏松症相关性骨折的10年可能性≥20%时，便应给予额外治疗。目前，如果药物治疗会引起绝对骨折风险，建议采用地诺单抗（每6个月60mg）、唑来膦酸（每年5mg静注）或阿屈磷酸盐（每周70mg口服）治疗。13.ADT与糖尿病和心血管疾病研究显示，ADT与较高的糖尿病和心血管疾病发生率相关。ADT治疗期间较高的糖尿病和心血管病风险可由几种机制进行说明。ADT增加脂肪量，增加空腹血浆胰岛素水平，并降低胰岛素灵敏度。ADT还增加血清胆固醇和甘油三酯水平。心血管疾病和糖尿病是普通人群发病率和死亡率的主要原因。根据所观察到的由ADT引起的不良代谢反应以及ADT与较高糖尿病和心血管疾病发生率间的相关性，建议对接受ADT治疗的患者进行筛查和干预以预防/治疗糖尿病和心血管病。（八）去势抵抗性前列腺癌的治疗1.去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的定义CRPC是指睾酮达到去势水平后（<50ng/dl或1.7nmol/L），至少出现下面情况的一种：1）生化复发：间隔1周以上连续3次PSA上升，２次升高均在PSA低点50%以上，并且PSA>2ng/ml。2）影像学进展：新发病灶的出现，包括骨扫描提示2处或以上的新发骨转移病灶，或者是应用RECIST标准评价的新发软组织病灶。单纯症状上进展不能够诊断为CRPC，需要进一步的评估。2.无症状非转移性CRPC（M0CRPC）相对频繁的治疗后PSA监测，使得CRPC可以更早的发现，有研究表明，PSA开始上升的2年内，约有三分之一的患者会发生骨转移。最新两项有关M0CRPC的临床研究，改变了这类患者的标准治疗方案。阿帕鲁胺（apalutamide）是一种新的非甾体雄激素受体阻断剂，其与雄激素受体的结合力是比卡鲁胺的7～10倍，能够强效抑制雄激素受体的功能。SPARTAN是多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，观察阿帕鲁胺在M0CRPC中的疗效。研究共纳入了1207例M0CRPC患者，PSA倍增时间小于10个月，按照阿帕鲁胺和安慰剂2∶1的比例入组。所有患者均维持内分泌治疗。结果显示，无转移生存时间在阿帕鲁胺组为40.5个月，安慰剂组为16.2个月（HR0.28，P＜0.001），次要观察终点如症状进展时间（HR0.45，P＜0.001）、出现转移时间（HR0.27，P＜0.001）在阿帕鲁胺组也是显著延长的。总生存（OS）数据在研究报道时尚不充分，但差异没有显著性（HR0.70，P＝0.07），有待进一步随访观察。安全性方面，由于不良反应而停止治疗的患者比例在阿帕鲁胺组为10.6%，安慰剂组为7.0%。阿帕鲁胺组常见的副反应为乏力、高血压、皮疹等，需要指出的是阿帕鲁胺组出现甲状腺功能减退的比例为8.1%，高于安慰剂组的2%，提示今后临床使用阿帕鲁胺时需要加强对甲状腺功能的监测。恩杂鲁胺也是新的非甾体雄激素受体阻断剂，其与雄激素受体的结合力是比卡鲁胺的5～8倍，也能够强效抑制雄激素受体的功能。恩杂鲁胺有关M0CRPC的研究有STRIVE研究和PROSPER研究。STRIVE研究入组了转移性CRPC和M0CRPC患者，观察恩杂鲁胺和比卡鲁胺的疗效差异。结果显示，在研究发表时，M0CRPC患者中恩杂鲁胺组中位无进展生存（PFS）没有达到，但显著长于比卡鲁胺对照组的8.6个月（HR0.24，P＜0.001），PSA下降超过50%和90%的比例在两组分别为91%对42%、76%对12%。该研究没有报道OS数据。PROSPER研究是一项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，目前PROSPER研究的结果没有正式发表。该研究的入组标准与SPARTAN研究类似，无转移生存时间在恩杂鲁胺组显著延长（36.6个月对14.7个月，HR0.29，P＜0.001），至PSA进展的时间分别为37.2个月对3.9个月（HR0.07，P＜0.001），中期分析没有发现两组在OS方面存在显著差异。基于上述Ⅲ期临床研究，对于转移风险较高（PSADT小于10个月）的M0CRPC患者的标准治疗是在ADT治疗的基础上联合阿帕鲁胺或恩杂鲁胺。考虑到积极联合治疗的OS尚没有显著差异，因此对这类患者在ADT治疗基础上观察也是一种推荐意见。考虑到阿帕鲁胺和恩杂鲁胺是通过进一步抑制雄激素信号通路来延缓M0CRPC患者的肿瘤进展，因此在逻辑上采用阿比特龙治疗也可能起到类似作用。IMAAGEN研究证实了这一想法。该研究是单臂研究，入组132例M0CRPC患者，采用阿比特龙联合泼尼松治疗后，PSA下降大于50%和90%的比例分别为86.9%和59.8%，中位PSA进展时间为28.7个月。因此，对于临床上获得阿帕鲁胺或恩杂鲁胺困难、又不愿意接受观察的患者，可以选择使用阿比特龙联合泼尼松治疗。既往对这类患者可以选择使用一代抗雄药物或酮康唑治疗，但没有生存获益的依据。另外需要指出的是，在上述研究中，筛查转移灶使用的是传统的影像学工具，如CT、MRI、骨扫描等。但随着PET-CT在临床的应用开展，一些患者采用传统影像学检查没有发现转移灶，而PET-CT却发现转移灶，这些患者实际上是有转移的CRPC，不能完全照搬上述研究结论，需要临床积极治疗，密切随诊。对转移风险高的M0CRPC患者的治疗意见总结如下。（1）建议使用阿帕鲁胺或者恩杂鲁胺。（2）在上述两种治疗策略临床实行困难时可以选择使用阿比特龙联合泼尼松治疗。（3）若因为各种原因不接受上述治疗，也可以选择持续内分泌治疗的基础上观察。（4）不建议在临床试验之外使用化疗或者免疫治疗。3.转移性CRPC（1）CRPC患者去势治疗的作用前列腺癌最终进入CRPC阶段，仅有两项研究证实了在二三线治疗中维持去势治疗的较微弱的生存优势。然而在缺乏前瞻性研究的前提下，维持去势治疗可能获得的收益超过治疗可能带来的风险，目前所有的临床研究也都基于维持去势水平，因此在这类患者人群中应维持去势治疗。（2）转移性CRPC的常用一线治疗药物①阿比特龙2011年4月，FDA批准了雄激素合成抑制剂醋酸阿比特龙（阿比特龙）联合低剂量强的松用于治疗存在转移性CRPC的患者，这些患者之前曾接受含有多西他赛的化疗案。FDA批准阿比特龙用于多西他赛治疗后的患者，是基于在先前曾接受含多西他赛方案化疗的转移性CRPC患者中实施的一项三期随机安慰剂对照临床试验（COU-AA-301）的结果。患者随机分组接受每日一次口服1000mg阿比特龙（n=797）或每日一次安慰剂（n=398），且两组每日均接受泼尼松治疗。在最后的分析中，阿比特龙和安慰剂组的中位生存期分别为15.8个月对11.2个月（HR0.74；95%CI0.64-0.86；P50%降低）和影像学缓解（36%对16%RECIST缓解）更常见。阿比特龙/泼尼松最常见的不良反应是疲劳（39%）；背部或关节不适（28%~32%）；外周性水肿（28%）；腹泻、恶心或便秘（22%）；低血钾（17%）；低血磷（24%）；房颤（4%）；肌肉不适（14%）；热潮红（22%）；尿路感染；咳嗽；高血压（22%，4%出现严重高血压）；尿频和夜尿增多；消化不良；或上呼吸道感染。导致停药的最常见药物不良反应包括谷草转氨酶和（或）谷丙转氨酶水平升高（11%～12%）或心脏疾病（19%，6%为严重）。因此，在阿比特龙/泼尼松治疗期间，至少初始仍需按月监测肝功能、血钾和血磷水平以及血压。也需对心脏疾病进行对症评估，尤其是对既往存在心血管疾病的患者。②恩杂鲁胺2012年8月31日，FDA批准恩杂鲁胺用于治疗转移性CRPC患者，这些患者之前曾接受含有多西他赛的化疗方案。该批准是基于一项三期随机安慰剂对照试验（AFFIRM）的结果。AFFIRM按2：1的比例随机将1199位患者分为恩杂鲁胺组和安慰剂组，并且主要终点是总体生存期。恩杂鲁胺治疗后，中位生存期从13.6个月增加至18.4个月（HR0.63；P<0.001）。生存期在所有被分析的亚组中均得到改善。次要终点也显著改善，包括PSA降低>50%的患者比例（54%对2%）、影像学缓解（29%对4%）、影像学无进展生存期（8.3对2.9个月）和至首次SRE时间（16.7月对13.3个月）。生活质量使用验证过的调查进行评估，恩杂鲁胺与安慰剂相比在生活质量上出现改善。不良事件为轻度，包括疲劳（34%对29%）、腹泻（21%对18%）、潮热（20%对10%）、头痛（12%对6%）和癫痫（0.6%对0%）。两组间的心脏疾病发生率没有差异。恩杂鲁胺的剂量为每日160mg。AFFIRM研究中的患者维持GnRH激动剂/拮抗剂治疗，并且可以接受骨骼支持治疗药物。另一项三期试验在化疗开始前研究了恩杂鲁胺的作用。PREVAIL研究将1717位化疗初治的转移性前列腺患者随机分配接受每日恩杂鲁胺或安慰剂。该研究由于治疗组中显示的获益而提前终止。与安慰剂组相比，恩杂鲁胺组显示中位无进展生存期（20.0个月比5.4个月）和中位总生存期（35.3个月比31.3个月）改善。同样观察到了所有的次要终点的改善（如直到开始化疗或首次SRE的时间）。另外两项随机临床试验报告，恩杂鲁胺对转移性CRPC的控制可能优于比卡鲁胺。TERRAIN研究中，375例初治的转移性CRPC患者按1∶1随机分配至恩杂鲁胺160mg/d或比卡鲁胺50mg/d组。与比卡鲁胺相比，恩杂鲁胺组的无进展生存期（定义为PSA进展、软组织进展或发生另外的骨转移）显著优于比卡鲁胺组（至进展中位时间15.7比5.8个月；HR为0.44；95％CI0.34~0.57）。STRIVE研究中，396例初治的M0或M1CRPC患者按1：1随机分配至恩杂鲁胺160mg/d或比卡鲁胺50mg/d组。本研究的主要终点是无进展生存期，与比卡鲁胺相比，恩杂鲁胺使进展或死亡风险降低了76％（HR0.24；95%CI0.18～0.32）。这些研究表明，在选择抗雄激素作为二线激素治疗CRPC患者中，恩杂鲁胺延长无进展生存期的作用优于比卡鲁胺。鉴于药剂的不同副作用特征和恩杂鲁胺的成本更高，一些患者仍可考虑比卡鲁胺。因此，恩杂鲁胺成为多西他赛治疗前和治疗后转移CRPC患者的一种治疗选择，并且是不适合进行化疗患者的一个合理的选择。③多西他赛有2项三期随机临床试验，在有症状或进展迅速的患者中进行，评估多西他赛为基础的化疗方案的治疗效果（TAX327和SWOG9916）。TAX327研究纳入1006位患者，比较多西他赛（每3周或每周用药1次）+泼尼松与米托蒽醌+泼尼松。每3周1次多西他赛相比米托蒽醌获得了更高的中位总体生存期（18.9对16.5个月，P=0.009）。这种生存获益在延长随访期中得到维持。SWOG9916临床研究也显示多西他赛联合雌氮芥相比米托蒽醌+泼尼松可以更好的改善生存。多西他赛被FDA批准用于转移性CRPC的治疗。标准方案是每3周1次，替代方案是每2周1次50mg/m2方案。该方案基于一项大型2期随机试验，包含346位转移性CRPC患者，试验将患者随机分配到每2周多西他赛组或每3周的多西他赛组，每组维持ADT和泼尼松。每2周方案治疗的患者平均生存期为19.5个月，相比之下是每3周方案生存期为17.0个月（P=0.015）。每2周的治疗有更好的控制疾病进展时间和PSA下降率。此外每2周的多西他赛使患者耐受性得到改善。此外基于最新的2项三期试验（ECOG3805/CHAARTED和STAMPEDE）的结果，多西他赛化疗作为进展期激素敏感度前列腺癌患者的一线选择。CHAARTED将790例转移性、激素敏感性前列腺癌患者随机分配接受多西他赛+ADT或单纯ADT治疗。联合治疗组患者总生存期比单纯ADT治疗组更长（57.6个月对44.0个月；HR0.61，95%CI0.47~0.80；P

子宫内膜癌诊治规范（2018年版）一、概述子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，又称子宫体癌，是女性生殖道三大常见恶性肿瘤之一。其多发生于围绝经期及绝经后妇女。随着人口平均寿命的增加以及生活习惯的改变，子宫内膜癌的发病率近20年呈持续上升和年轻化趋势。在西方国家，子宫内膜癌已经占据女性生殖系统恶性肿瘤发病率首位，在我国，作为继宫颈癌之后第二个常见的妇科恶性肿瘤，约占妇科恶性肿瘤的20%～30%。部分发达城市的子宫内膜癌发病率已达妇科恶性肿瘤第一位。二、诊断技术和应用（一）危险因素人群的监测筛查根据发病机制和生物学行为特点将子宫内膜癌分为雌激素依赖型（Ⅰ型）和非雌激素依赖型（Ⅱ型）。雌激素依赖型子宫内膜癌大部分病理类型为子宫内膜样腺癌，少部分为黏液腺癌；非雌激素依赖型子宫内膜癌病理类型包括浆液性癌、黏液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤等。大部分子宫内膜癌属于雌激素依赖型。Ⅰ型子宫内膜癌的发生与无孕激素拮抗的雌激素持续刺激直接相关。缺乏孕激素对抗，子宫内膜长期处于过度增生的状态，进一步发展为子宫内膜癌。Ⅱ型子宫内膜癌的发生机制至今尚不完全不清楚。主要危险因素如下。1.生殖内分泌失调性疾病：如无排卵性月经异常、无排卵性不孕、多囊卵巢综合征（PCOS）等。由于无周期性排卵，子宫内膜缺乏孕激素拮抗，长期的单一雌激素作用致使子宫内膜发生增生，甚至癌变。2.肥胖、高血压、糖尿病，又称为子宫内膜癌三联征：有研究表明体重指数（BMI）每增加1个单位（kg/m2），子宫内膜癌的相对危险增加9％。与BMI＜25的女性相比，BMI在30～35期间的女性发生子宫内膜癌的风险大约增加1.6倍，而BMI＞35的女性发生子宫内膜癌的风险增加3.7倍。糖尿患者或糖耐量不正常者患病风险比正常人增加2.8倍；高血压者增高1.8倍。3.初潮早与绝经晚：晚绝经的妇女在后几年大多为无排卵月经，因此延长了无孕激素协同作用的雌激素刺激时间。4.不孕不育：不孕不育会增加子宫内膜癌的风险，而与之相反，每次妊娠均可一定程度降低子宫内膜癌的发病风险。此外，末次妊娠年龄越高患子宫内膜癌的概率也越低。5.卵巢肿瘤：有些卵巢肿瘤，如卵巢颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤等，常产生较高水平的雌激素，引起月经不调、绝经后出血、子宫内膜增生甚至内膜癌。应对存在上述疾病患者常规行子宫内膜活检。6.外源性雌激素：单一外源性雌激素治疗如达5年以上，发生子宫内膜癌的风险增加10～30倍。采用雌孕激素联合替代治疗则不增加罹患内膜癌的风险。7.遗传因素：约20%内膜癌患者有家族史。遗传性非息肉样结肠直肠癌（hereditarynonpolyposiscolorectalcancer，HNPCC，又称Lynch综合征）患者发生结肠外癌的风险增高，主要包括子宫内膜癌、卵巢癌和胃癌等。Lynch综合征相关子宫内膜癌占全部子宫内膜癌2%～5%，有Lynch综合征的女性，其终生发生子宫内膜癌的风险为70%。有子宫内膜癌家族史的其他家庭成员子宫内膜癌的发生危险也相应增加，一级亲属患子宫内膜癌的女性发生子宫内膜癌的风险大约为对照组的1.5倍。8.其他：三苯氧胺是一种选择性雌激素受体修饰剂，既可表现出类雌激素作用，也可表现为抗雌激素作用，与不同的靶器官有关。三苯氧胺是乳腺癌内分泌治疗药物，有研究表明，长期服用可导致内膜增生，发生子宫内膜癌危险性增加。9.生活方式：目前已知有些生活方式因素与子宫内膜癌相关，包括饮食习惯、运动、饮酒、吸烟等。为减少子宫内膜癌的发生，应对有危险因素的人群进行宣教，包括规范生活习惯、在医师指导下的HRT等。对存在上述子宫内膜癌的危险因素者，对有遗传性家族史的患者、长期口服三苯氧胺的乳腺癌患者等坚持定期检查。但目前为止，尚没有推荐的可以对子宫内膜癌进行常规筛查的手段。超声是可选择的检查方法。主要筛查方式为经阴道或经腹超声，监测子宫内膜厚度及异常情况。血液学方面没有特异性血清标志物，因此无常规监测筛查指标。（二）临床表现1.发病年龄70%~75%的患者为绝经后妇女，平均年龄约55岁。2.症状（1）阴道流血：少数早期子宫内膜癌可能无任何症状，临床上难以发现。但90%子宫内膜癌的主要症状为各种阴道流血。1）绝经后阴道流血：绝经后阴道流血为子宫内膜癌患者的主要症状，90%以上的绝经后患者以阴道流血症状就诊。阴道流血于肿瘤早期即可出现，因此，初次就诊的子宫内膜癌患者中早期患者约占70%。2）月经紊乱：约20%的子宫内膜癌患者为围绝经期妇女，40岁以下的年轻妇女仅占5%~10%。患者可表现为月经周期紊乱，月经淋漓不尽甚至阴道大量出血。（2）阴道异常排液：早期可为少量浆液性或血性分泌物。晚期因肿瘤体积增大发生局部感染、坏死，排出恶臭的脓血样液体。（3）疼痛：多为下腹隐痛不适，可由宫腔积脓或积液引起，晚期则因病变扩散至子宫旁组织韧带或压迫神经及器官，还可出现下肢或腰骶部疼痛。（4）其他：晚期患者可触及下腹部增大的子宫，可出现贫血、消瘦、发热、恶病质等全身衰竭表现。3.体征在子宫内膜癌早期，多数患者没有明显的相关阳性体征。因多数患者合并糖尿病、高血压或心血管疾病，因此应关注相关系统体征。一般查体中，应注意是否因长期失血导致贫血而出现贫血貌。触诊锁骨上、颈部及腹股沟淋巴结是否肿大。专科查体时应行妇科三合诊检查。早期患者盆腔检查大多正常，有些患者子宫质地可稍软。晚期病变侵及宫颈、宫旁组织韧带、附件或淋巴结显著增大者，三合诊检查可触及宫颈或颈管质硬或增大、主韧带或骶韧带增厚及弹性下降、附件肿物以及盆壁处肿大固定的淋巴结。（三）辅助检查子宫内膜癌的辅助诊断技术包括经腹或经阴道超声、MRI、CT、PET-CT检查等。血清肿瘤标记物检查也有助于鉴别良恶性病变。但最终确诊需要依赖病理学检查。1.血液生化检查子宫内膜癌可以出现血色素下降。因多数患者合并糖尿病、高血压或心血管疾病，需重视血糖、血脂等方面结果。还要进行肝肾功能检查。2.肿瘤标志物检查子宫内膜癌无特异敏感的标志物。部分患者可出现CA125或CA19-9、CA153或HE4异常，与组织学类型、肌层浸润深度及子宫外受侵等因素具有相关性，对疾病诊断及术后病情监测有一定的参考价值。3.影像学检查（1）超声检查：目前比较强调绝经后出血患者进行超声检查作为初步检查。经阴道超声检查（TVS）可以了解子宫大小、宫腔内有无赘生物、内膜厚度、肌层有无浸润、附件肿物大小及性质等，为最常用的无创辅助检查方法。绝经后妇女内膜厚度＜5mm时，其阴性预测值可达96%。如子宫内膜厚度>5mm时，应对绝经后患者进行子宫内膜活检。（2）磁共振（盆腔MRI）：是子宫内膜癌首选影像学检查方法。MRI能够清晰显示子宫内膜及肌层结构，用于明确病变大小、位置，肌层侵犯深度、宫颈、阴道是否侵犯，是否侵犯子宫体外、阴道、膀胱及直肠，以及盆腔内的肿瘤播散，观察盆腔、腹膜后区及腹股沟区的淋巴结转移情况。有助于肿瘤的鉴别诊断（如内膜息肉、黏膜下肌瘤、肉瘤等）。评价化疗的疗效及治疗后随诊。（3）电子计算机断层成像（CT）：CT对早期病变诊断价值仍有限。CT优势在于显示中晚期病变，评价病变侵犯子宫外、膀胱、直肠情况，显示腹盆腔、腹膜后及双侧腹股沟区淋巴结转移、以及腹盆腔其他器官及腹膜转移情况。对于有核磁禁忌证的患者应选择CT扫描。子宫内膜癌常规行胸部X线摄片，但为了排除肺转移，必要时应行胸部CT检查。（4）正电子发射计算机断层成像（PET-CT）：较少用于子宫内膜癌初诊患者。但存在下列情况时，可推荐有条件者在疗前使用PET-CT：①有临床合并症不适合行手术治疗的患者；②可疑存在非常见部位的转移，比如骨骼或中枢神经系统；③活检病理提示为高级别肿瘤，包括低分化子宫内膜癌、乳头状浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤。PET-CT不推荐常规应用于子宫内膜癌治疗后的随访，仅当可疑出现复发转移时考虑行PET-CT检查。4.子宫内膜活检子宫内膜的组织病理学检查是诊断的最后依据。获取子宫内膜的方法主要为诊断性刮宫和宫腔镜下活检。诊断性刮宫应分别从宫颈管和宫腔获得组织，即分段诊刮术。以便了解宫腔和宫颈管情况。宫腔镜直视下活检可直接观察宫内及颈管内病灶的外观形态、位置和范围，对可疑病灶进行直视下定位活检或切除，降低了漏诊率。适用于病变局限者。但膨宫液可能导致部分肿瘤细胞循输卵管进入腹腔，其是否导致腹腔种植病灶的发生尚有争议。子宫内膜活检的指征包括：绝经后或绝经前不规则阴道出血或血性分泌物，排除宫颈病变者；无排卵性不孕症多年的患者；持续阴道排液者；影像学检查发现子宫内膜异常增厚或宫腔赘生物者。对一些能产生较高水平的雌激素的卵巢肿瘤患者，如颗粒细胞瘤等，也应行子宫内膜活检。5.细胞学检查子宫内膜细胞在月经期外不易脱落，而宫腔脱落的癌细胞容易发生溶解、变性，染色后不易辨认，因此，阴道脱落细胞学检查阳性率不高。另一种方法为经宫腔获取内膜脱落细胞，常用子宫内膜细胞采集器结合液基细胞学制片技术，准确性较高。（四）子宫内膜癌的诊断标准病理学诊断标准：子宫内膜的组织病理学检查及子宫外转移灶活检或手术切除组织标本，经病理组织学诊断为子宫内膜癌，此为金标准。（五）鉴别诊断（1）异常性子宫出血：以经期延长、经量增多或阴道不规则出血为特点，与子宫内膜癌症状相似。对于此类患者，尤其是围绝经期患者及合并不孕、月经稀发或PCOS的年轻患者，即使妇科检查无阳性发现，亦应获取子宫内膜进行病理学检查排除内膜癌变。（2）老年性阴道炎：常见于绝经后女性，表现为血性白带。查体阴道黏膜萎缩变薄、充血、可见出血点，激素局部治疗后可好转。对此类患者，需先行超声及宫颈细胞学检查排除内膜增厚、内膜赘生物及宫颈病变。（3）子宫内膜息肉或黏膜下子宫肌瘤：表现为月经过多或经期延长，或出血同时伴有阴道排液或血性分泌物，与子宫内膜癌相似。超声或MRI检查可见宫腔内赘生物，宫腔镜检查及赘生物切除后可明确病理诊断。（4）子宫颈癌、子宫肉瘤及输卵管癌：上述疾病也可表现为不规则阴道流血及排液。颈管型宫颈癌经三合诊可触及宫颈管增粗、质硬呈桶状，分段诊刮病理学检查及免疫组化有助于诊断。如术前无法鉴别可行人乳头瘤状病毒（humanpapillomavirus，HPV）DNA检测，如HPV阳性则倾向为宫颈癌。子宫肉瘤有子宫短期内增大，变软，超声及MRI可见肿物大多位于子宫肌层，有助于初步判断。输卵管癌以阵发性阴道排液、阴道出血、腹痛为主要症状，查体可触及附件区包块，影像学检查子宫内膜多无异常。（六）病理学诊断病理学是子宫内膜癌诊断的金标准。根据2014版女性生殖器官肿瘤分类的划分，子宫内膜癌的病理类型包括1.癌前病变在2014版女性生殖器官肿瘤分类中将子宫内膜增生分为两类，即非典型增生和不伴有非典型性的增生两类。无非典型性的子宫内膜增生是指腺体和内膜间质的比例失调，内膜腺体增多，腺体形状不规则，但没有细胞学的非典型性。约有1%～3%的无非典型的子宫内膜增生可以进展为分化好的内膜样腺癌。非典型增生子宫内膜是指腺体上皮细胞具有细胞学上的非典型性（atypicalhyperplasia，AH）以及子宫内膜上皮内瘤（endometrioidintraepithelialneoplasia，EIN）。活检标本中AH/EIN中约1/4～1/3的患者在快速病理中即可以见到内膜样癌。长期危险因素评估中显示从AH发生癌变的概率为14倍，而EIN则为45倍左右。2．子宫内膜癌在病理诊断时，应明确以下5种主要病理类型。（1）子宫内膜样癌（endometrioidcarcinoma）：是最常见的子宫内膜癌的组织学类型（约占子宫内膜癌的60%~65%。子宫内膜样癌通常表现腺性或绒毛腺管状结构，伴有拥挤复杂的分支结构。核非典型性常为轻度至中度，核仁不明显，但分化差的癌除外。核分裂指数变化很大。间质浸润是区分高分化子宫内膜样癌与AH/EIN的关键，表现为缺乏分隔间质（腺体融合或筛状结构）、子宫内膜间质改变（促结缔组织反应）或乳头状结构（绒毛腺性结构）。子宫内膜样癌伴鳞状分化：10%~25%的子宫内膜样癌可见到灶性鳞状分化。鳞状分化灶可位于间质交界处，或呈桑椹状，桥接相邻腺体。对鳞状分化的识别非常重要，必须与子宫内膜样癌分级时所描述的实性生长区域相鉴别。子宫内膜样癌伴分泌性改变：典型的伴有分泌改变的子宫内膜样癌几乎总是高分化癌。这种现象偶可见于年轻的生育期女性，或接受孕激素治疗者，但多数为绝经后且未接受孕激素治疗者。分级：子宫内膜样癌组织学分级主要依据肿瘤中的实性范围来分级，以帮助判断预后并选择合理的治疗方案。标准如下：1级，实性生长区≤5%；2级，实性生长区占6%~50%；3级，实性生长区＞50%。表现为3级核的区域超过瘤体50%者更具侵袭性，这样的肿瘤在分级时应上升1级。（2）黏液性癌（mucinouscarcinoma）黏液性癌衬覆一致的黏液柱状上皮，复层排列轻微。黏液表现为嗜碱性小球，或为稍淡染的颗粒状胞质，黏液卡红和CEA阳性，有丝分裂活性低。肌层浸润一般仅限于内1/2。免疫组织化学检查有助于鉴别子宫颈管内膜癌。在绝经或围绝经期女性的子宫内膜活检标本中，由于缺乏相应的子宫内膜间质，增生的黏液性病变常难以与非典型增生和高分化子宫内膜癌鉴别。若存在腺体融合或筛状结构，即使细胞学非典型性轻微，也应诊断为癌。（3）浆液性癌（serouscarcinoma）浆液性癌可表现为复杂的乳头和（或）腺性结构，伴有弥漫而显著的核多形性。浆液性癌多有TP53突变，因此p53异常表达（至少75%瘤细胞弥漫强阳性表达，或完全不表达），有助于与高级别子宫内膜样癌鉴别，后者常呈野生型TP53的表达模式，表现为不足75%的瘤细胞不同程度阳性表达p53，但少数高级别子宫内膜样癌也可伴有TP53突变。Ki-67指数非常高者倾向于浆液性癌，但与TP53突变一样，也不能完全除外高级别子宫内膜样癌。一部分子宫内膜样癌中可以伴有浆液性癌，称为这混合性浆液性-子宫内膜样癌，其预后取决于其中的浆液性癌成分。子宫内膜浆液性上皮内癌（SEIC）常直接发生于息肉表面或萎缩性子宫内膜中，但不出现子宫肌层及间质侵犯，这些异型肿瘤细胞对TP53呈强阳性表达，这种癌细胞也可脱落并发生子宫外广泛转移。SEIC并非为子宫浆液癌的癌前病变，患者的预后取决于手术后的临床分期，临床需要按浆液性癌来处理。（4）透明细胞癌（clearcellcarcinoma）透明细胞的特征是出现多角形或鞋钉样细胞，胞质透明，少数为嗜酸性胞质，这些细胞排列成管囊状、乳头状或实性结构。约2/3的病例可见胞外致密的嗜酸性小球或透明小体。透明细胞癌倾向于高度恶性，组织学上不再进行分级，诊断时常处于晚期病变。（5）神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumorus）具有神经内分泌形态学表现的一组异质性肿瘤。分为两大组：低级别神经内分泌肿瘤，其组织学表现为类癌，形态同胃等器官发生在同名肿瘤；高级别神经内分泌癌，又分为两种类型：小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌，前者类似于肺小细胞癌，后者细胞大，多角形，核空泡状或深染，单个显著核仁，有丝分裂活性高，可见广泛的地图状坏死。（6）混合细胞腺癌（mixedcelladenocarcinoma）是指混合有2种或2种以上病理类型的内膜癌，至少有1种是Ⅱ型子宫内膜癌。并且第二种成分至少要达到5%。此类型的内膜癌的预后取决于混合成分中的高级别癌的成分，即使只有5%的浆液性癌混合在普通型的内膜样腺癌中，预后仍然较差。混合性癌时应在病理报告中详细说明各型肿瘤的组织类型以及所占的比例。（7）未分化癌和去分化癌（undifferentiatedcarcinomaanddedifferentiatedcarcinoma）子宫内膜未分化癌是一种没有分化方向的上皮性恶性肿瘤。细胞缺乏黏附性，大小相对一致，小至中等大小，成片排列，无任何明显的巢状或小梁状结构，无腺样结构。大多数病例核分裂像>25个/10HPF。在背景中偶可见到多形性核。去分化癌由未分化癌和FIGO1级或2级子宫内膜样癌混合构成。分化型子宫内膜样成分一般衬覆于子宫腔面，而未分化癌成分在其下方生长。子宫内膜的病理报告强调规范化和标准化。内容应包括肿瘤分化程度、组织学类型、浸润深度、侵犯范围（是否侵犯宫颈管间质、宫旁、附件、阴道、膀胱、直肠等）、宫颈或阴道切缘、宫旁切缘、淋巴结转移情况、免疫组化以及分子病理学指标等。此外，还可附有与子宫内膜癌药物靶向治疗、生物学行为、错配修复基因突变以及判断预后等相关的分子标志物的检测结果，提供临床参考。三、子宫内膜癌的分类及分期（一）子宫内膜癌的组织学分类表1子宫内膜癌及癌前病变组织学分类（WHO，2014）上皮肿瘤及其前驱病变前驱病变无非典型性子宫内膜增生非典型增生/子宫内膜样上皮内瘤变8380/2子宫内膜癌子宫内膜样癌8380/3伴鳞状分化8570/3绒毛腺管型8263/3分泌型8382/3黏液性癌8480/3浆液性子宫内膜上皮内癌8441/2浆液性癌8441/3透明细胞癌8310/3神经内分泌肿瘤低级别神经内分泌肿瘤类癌8240/3高级别神经内分泌癌小细胞神经内分泌癌8041/3大细胞神经内分泌癌8013/3混合细胞腺癌8323/3未分化癌8020/3去分化癌（二）子宫内膜癌的分期手术-病理分期能较全面准确地反映子宫内膜癌的转移浸润状况，并由此制定正确的术后治疗方案，便于不同的肿瘤治疗中心进行疗效的比较。目前采用国际妇产科联盟（FederationofInternationalGynecologyObstetrics，FIGO）2009年发布的手术病理分期标准（表2）。但不是全部的子宫内膜癌患者都适合行目前推荐的手术-病理分期，如部分年轻的希望保留生育功能的患者；有严重的内科疾患、且有手术禁忌征的患者；单纯放疗或因宫颈肿瘤累及而需要术前放疗患者，这类患者仍采用FIGO1971年发布的临床分期标准（表3）。表2子宫内膜癌的国际妇产科联盟（FIGO2009）分期（手术病理分期）Ia肿瘤局限于子宫体ⅠAa肿瘤浸润肌层深度专家可能对成功妊娠非常必要。在患者激素治疗后可能需要应用一些辅助生殖技术，包括克罗米酚、人工授精和体外受精。（七）中医治疗中医从整体观念出发，实施辨证论治，有助于减轻子宫内膜癌患者术后功能的恢复，减少放、化疗的不良反应，增强放疗、化疗的效果，提高机体的免疫力，减少并发症的发生，改善癌症相关症状和生活质量，对防止肿瘤复发转移及延长生存期起到一定作用。可以配合西医补充与完善子宫内膜癌的治疗。中医学认为子宫内膜癌主要是痰浊湿热瘀毒蕴结胞宫，阻塞经脉，损伤冲任，日久成积，暗耗气血，败损脏腑。调理冲任、清热利湿解毒，祛痰化瘀为主要治疗方法。晚期患者多见肾阴虚亏虚，治以育阴滋肾、固冲止血为主。近年来常用现代中药制剂，包括西黄丸、消平胶囊、大黄虫丸、复方斑蝥胶囊、复方苦参注射液等用于治疗子宫内膜癌，在临床上得到广泛应用，具有一定疗效，安全性和耐受性均较好。其中复方苦参注射液被来自美国国家癌症中心及澳大利亚阿德莱德大学的实验研究证实其抗癌作用，但这些药物尚缺乏高级别的循证医学证据支持，需要积极进行深入研究。五、预后子宫内膜癌的预后影响因素和分期明显相关。早期患者影响预后的高危因素包括深肌层受侵、淋巴间隙受累、肿瘤分化差（G3）、特殊肿瘤类型、宫颈受侵等。术后最重要的预后因素是有无淋巴结转移，即手术病理分期的提高。肿瘤分级和肌层受浸深度可反应淋巴结转移的概率，淋巴间隙受累则淋巴结转移的概率增加。有鳞状细胞成分的恶性肿瘤，肿瘤的侵袭性主要和其中腺体的分化程度相关。而Ⅱ型子宫内膜癌较Ⅰ型子宫内膜癌预后差。六、随访完成治疗后患者前2～3年每3～6个月随访1次，以后每6～12个月随访1次。随访内容包括：关于可能的复发症状、生活方式、肥胖、运动、戒烟、营养咨询、性健康、阴道扩张器及阴道润滑剂使用的健康宣教；若初治时CA125升高则随访时复查；有临床指征行影像学检查。因为对于Ⅰ期患者而言，无症状阴道复发只有2.6%，术后无症状患者不推荐阴道细胞学检查。

原发性肺癌诊疗规范（2018年版）一、概述原发性肺癌（primarylungcancer，PLC）是世界范围内最常见的恶性肿瘤。从病理和治疗角度，肺癌大致可以分为非小细胞肺癌（nonsmallcelllungcancer，NSCLC）和小细胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC）两大类，其中非小细胞肺癌约占80%～85%，其余为小细胞肺癌。由于小细胞肺癌独特的生物学行为，治疗上除了少数早期病例外，主要采用化疗和放疗结合的综合治疗。如果没有特别说明，肺癌指代非小细胞肺癌。肺癌是我国30年来发生率增长最快的恶性肿瘤，20世纪70年代中期开展的我国第一次死因回顾调查资料表明，当时我国肺癌死亡率为5.47/10万，在癌症死因中，排在胃癌、食管癌、肝癌和宫颈癌之后，居第5位，占全部癌死亡的7.43%。我国第二次死因抽样调查结果显示，20世纪90年代肺癌死亡率已居癌症死因第3位，仅次于胃癌和食管癌。在21世纪开展的第三次死因回顾调查则显示肺癌已居癌症死亡原因首位。根据全国肿瘤登记中心的最新统计数据提示：我国2011年新增肺癌病例约65万例，有52万例死于肺癌，两者均排名恶性肿瘤的第一位。全国肿瘤登记中心2016年发布数据显示，2015年我国新发肺癌病例73.33万（男性50.93万，女性22.40万），居恶性肿瘤首位（男性首位，女性第2位），占恶性肿瘤新发病例的17.09%（男性20.27%，女性12.59%）。同期，我国肺癌死亡人数为61.02万（男性43.24万，女性17.78万），占恶性肿瘤死因的21.68%（男性23.89%，女性17.70%）。地区分布上，我国城市肺癌死亡率均高于农村地区。东、中部城市和农村肺癌死亡率明显高于西部。发病年龄＞40岁人群死亡率快速升高。二、筛查和诊断（一）肺癌的危险因素由于我国工业化不断发展导致空气污染日益加重，加之烟草流行率全球最高以及老龄化等因素的影响，肺癌的发病率和死亡率越来越高。在未来几十年中，肺癌将一直是我国癌症防治的重中之重。大量的流行病学研究表明，肺癌发生的主要危险因素包括以下因素。1.吸烟和被动吸烟吸烟是目前公认的肺癌最重要的危险因素。香烟在点燃过程中会形成60余种致癌物。烟草中的亚硝胺、多环芳香碳氢化合物、苯并芘等，是对呼吸系统致癌性很强的物质。1985年，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）确定吸烟为肺癌病因。吸烟与肺癌危险度的关系与烟草的种类、开始吸烟的年龄、吸烟的年限、吸烟量有关。欧美国家吸烟者肺癌死亡率约为不吸烟者的10倍以上，亚洲则较低。被动吸烟也是肺癌发生的危险因素，主要见于女性。被动吸烟与肺癌的关联最早于20世纪80年代初报道。Stayner等在2003年对22个工作场所烟草暴露与肺癌危险的研究进行Meta分析表明，非吸烟工作者因工作环境被动吸烟肺癌的发病危险增加24%（RR=1.24，95%CI：1.18～1.29），而在高度暴露于环境烟草烟雾的工作者的肺癌发病危险则达2.01（95%CI：1.33-2.60），且环境烟草烟雾的暴露时间与肺癌有非常强的关联。2.室内污染室内污染主要包括室内燃料和烹调油烟所致污染。室内煤燃料的不完全燃烧和烹调油烟均可产生苯并芘、甲醛、多环芳烃等多种致癌物。室内燃煤与肺癌的关联首先由我国云南宣威进行的研究发现，两项病例对照研究报告了燃煤量与肺癌的阳性关联，随后队列干预研究中显示改炉改灶干预措施可显著降低当地肺癌发病率。我国上海、甘肃、香港的研究也表明烹调油烟（炒、炸）与肺癌的发病危险相关。近年来雾霾污染备受关注，雾霾的组成成分非常复杂，包括数百种大气颗粒物，需进一步探索其对肺癌发病的影响。3.室内氡暴露氡是一种无色、无嗅、无味惰性气体，具有放射性。当人吸入体内后，氡发生衰变的放射性粒子可在人的呼吸系统造成辐射损伤，引发肺癌。含铀矿区周围氡含量高，而建筑材料是室内氡的最主要来源。如花岗岩、砖砂、水泥及石膏之类，特别是含放射性元素的天然石材。欧洲、北美和中国的三项汇总分析结果表明，氡浓度每增加100Bq/m3，肺癌的危险分别增加8%（95%CI：3%～16%）、11%（95%CI：0～8%）和13%（95%CI：1%～36%）。此外，氡与吸烟之间还存在交互作用。4.室外空气污染室外空气污染物中的致癌物主要包括苯并芘、苯、一些金属、颗粒物质、臭氧等。Chen等系统评价1950年至2007年的17项队列研究和20项病例对照研究时发现空气中细颗粒物（PM2.5）每增加10μg/m3，肺癌死亡危险增加15%～21%。5.职业因素多种特殊职业接触可增加肺癌的发病危险，包括石棉、石英粉尘、镍、砷、铬、二氯乙醚、矿物油、二氯甲醚等。孙统达等对中国石棉接触人员癌症死亡队列研究的Meta分析结果表明，石棉与肺癌的发生密切相关。Driscoll等估计全球范围内肺癌的职业因素归因比例在男性和女性分别为10%和5%，我国男性和女性职业因素归因比例为10.6%和7.0%。6.肺癌家族史和遗传易感性肺癌患者中存在家族聚集现象。这些发现说明遗传因素可能在对环境致癌物易感的人群和（或）个体中起重要作用。Matakidou等的系统评价结果显示肺癌家族史与肺癌的RR为1.84（95%CI：1.64～2.05）；林欢等报道了633例的肺癌家系调查，家系中有1个肺癌患者的调整OR为2.11，2个以上的肺癌患者调整OR达到4.49。在非吸烟者中则为1.51（95%CI：1.11～2.06）。目前认为涉及机体对致癌物代谢、基因组不稳定、DNA修复及细胞增殖和凋亡调控的基因多态均可能是肺癌的遗传易感因素，其中代谢酶基因和DNA损伤修复基因多态性是其中研究较多的两个方面。7.其他与肺癌发生有关的其他因素还包括营养及膳食、社会心理因素、免疫状态、雌激素水平、感染（HIV、HPV）、肺部慢性炎症、经济文化水平等，但其与肺癌的关联尚存在争议，需要进一步研究评价。（二）高危人群的筛查在高危人群中开展肺癌筛查有益于早期发现早期肺癌，提高治愈率。低剂量螺旋CT（low-dosecomputedtomography，LDCT）对发现早期肺癌的敏感度是常规X线胸片的4~10倍，可以早期检出早期周围型肺癌。国际早期肺癌行动计划数据显示，LDCT年度筛查能发现85%的Ⅰ期周围型肺癌，术后10年预期生存率达92%。美国全国肺癌筛查试验证明，LDCT筛查可降低高危人群20%的肺癌死亡率，是目前最有效的肺癌筛查工具。我国目前在少数地区开展的癌症筛查与早诊早治试点技术指南中推荐采用LDCT对高危人群进行肺癌筛查。美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南中提出的肺癌筛查风险评估因素包括吸烟史（现在和既往）、氡气暴露史，职业暴露史（砷、铬、石棉、镍、镉、铍、硅、柴油废气、煤烟和煤烟灰），恶性肿瘤病史，一级亲属肺癌家族史，慢性阻塞性肺气肿或肺纤维化病史，被动吸烟史。按风险状态分为以下3组。1.高危组年龄55～74岁，吸烟史≥30包年，戒烟史＜15年；或年龄≥50岁，吸烟史≥20包年，另外具有被动吸烟之外的危险因素。2.中危组年龄≥50岁，吸烟史或被动吸烟接触史≥20包年，无其他危险因素。3.低危组年龄＜50岁和吸烟史＜20包年。NCCN指南建议高危组进行肺癌筛查，不建议低危组和中危组进行筛查。（三）临床表现肺癌的临床表现具有多样性但缺乏特异性，因此常导致肺癌诊断的延误。周围型肺癌通常不表现出任何症状，常是在健康查体或因其他疾病行胸部影像学检查时发现的。肺癌的临床表现可以归纳为：原发肿瘤本身局部生长引起的症状，原发肿瘤侵犯邻近器官、结构引起的症状，肿瘤远处转移引起的症状以及肺癌的肺外表现（瘤旁综合征、副肿瘤综合征）等。1.原发肿瘤本身局部生长引起的症状这类症状和体征包括：①咳嗽，咳嗽是肺癌患者就诊时最常见的症状，50%以上的肺癌患者在诊断时有咳嗽症状。②咯血，肺癌患者大约有25%～40%会出现咯血症状，通常表现为痰中带血丝，大咯血少见。咯血是最具有提示性的肺癌症状。③呼吸困难，引起呼吸困难的机制可能包括以下诸多方面，原发肿瘤扩展引起肺泡面积减少、中央型肺癌阻塞或转移淋巴结压迫大气道、肺不张与阻塞性肺炎、肺内淋巴管播散、胸腔积液与心包积液、肺炎等。④发热，肿瘤组织坏死可以引起发热，肿瘤引起的继发性肺炎也可引起发热。⑤喘鸣，如果肿瘤位于大气道，特别是位于主支气管时，常可引起局限性喘鸣症状。2.原发肿瘤侵犯邻近器官、结构引起的症状原发肿瘤直接侵犯邻近结构如胸壁、膈肌、心包、膈神经、喉返神经、上腔静脉、食管，或转移性肿大淋巴结机械压迫上述结构，可以出现特异的症状和体征。包括：胸腔积液，声音嘶哑，膈神经麻痹，吞咽困难，上腔静脉阻塞综合征，心包积液，Pancoast综合征等。3.肿瘤远处转移引起的症状最常见的是中枢神经系统转移而出现的头痛、恶心、呕吐等症状。骨转移则通常出现较为剧烈而且不断进展的疼痛症状等4.肺癌的肺外表现除了肿瘤局部区域进展引起的症状和胸外转移引起症状以外，肺癌患者还可以出现瘤旁综合征。肺癌相关的瘤旁综合征可见于大约10%～20%的肺癌患者，更常见于小细胞肺癌。临床上常见的是异位内分泌、骨关节代谢异常，部分可以有神经肌肉传导障碍等。瘤旁综合征的发生不一定与肿瘤的病变程度正相关，有时可能会先于肺癌的临床诊断。对于合并瘤旁综合征的可手术切除的肺癌来说，症状复发对肿瘤复发有重要提示作用。（四）体格检查1.多数早期肺癌患者无明显相关阳性体征。2.患者出现原因不明、久治不愈的肺外征象，如杵状指（趾）、非游走性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和静脉炎等。3.临床表现高度可疑肺癌的患者，体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征、霍纳综合征、Pancoast综合征等提示局部侵犯及转移的可能。4.临床表现高度可疑肺癌的患者，体检发现肝大伴有结节、皮下结节、锁骨上窝淋巴结肿大等，提示远处转移的可能。（五）辅助检查1.实验室检查（1）实验室一般检测：患者在治疗前，需要行实验室常规检测，以了解患者的一般状况以及是否适于采取相应的治疗措施。1）血常规。2）肝肾功能及其他必要的生化免疫等检测。3）出凝血功能检测。（2）血清学肿瘤标志物检测：目前美国临床生化委员会和欧洲肿瘤标志物专家组推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA），神经元特异性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE），细胞角蛋白片段19（cytokeratinfragment，CYFRA21-1）和胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasingpeptide，ProGRP），以及鳞状上皮细胞癌抗原（squamouscellcarcinomaantigen，SCC）等。以上肿瘤标志物联合使用，可提高其在临床应用中的敏感度和特异度。1）辅助诊断：临床诊断时可根据需要检测肺癌相关的肿瘤标志物，行辅助诊断和鉴别诊断，并了解肺癌可能的病理类型。①SCLC：NSE和ProGRP是辅助诊断SCLC的理想指标。②NSCLC：在患者的血清中，CEA、SCC和CYFRA21-1水平的升高有助于NSLCL的诊断。SCC和CYFRA21-1一般认为其对肺鳞癌有较高的特异性。若将NSE、CYFRA21-1、ProGRP、CEA和SCC等指标联合检测，可提高鉴别SCLC和NSCLC的准确率。2）注意事项①肿瘤标志物检测结果与所使用的检测方法密切相关，不同检测方法得到的结果不宜直接比较。在治疗观察过程中，如果检测方法变动，必须使用原检测方法同时平行测定，以免产生错误的医疗解释。②各实验室应研究所使用的检测方法，建立适当的参考区间。③不合格标本如溶血、凝血、血量不足等可影响凝血功能、NSE等肿瘤标志标志物甚至肝肾指标等的检测结果。④标本采集后需尽快送检到实验室，标本放置过久可影响Pro-GRP等肿瘤标志物及其他实验室指标的检测结果。2.影像学检查肺癌的影像检查方法主要包括：X线胸片、CT、MRI、超声、核素显像、PET-CT等方法。主要用于肺癌诊断和鉴别诊断、分期和再分期、评估手术可切除性、疗效监测及预后评估等。影像学检查是无创检出和评价肿瘤的最佳方法，影像学信息使临床医师对于肿瘤预后的判断和治疗决策的制订都更有把握。在肺癌的诊治过程中，应根据不同的检查目的，合理、有效地选择一种或多种影像学检查方法。（1）胸部X线片检查：在我国，X线胸片正、侧位常是基层医院发现肺部病变的基本影像检查方法，对早期肺癌的诊断价值有限，一旦X线胸片怀疑肺癌应及时行胸部CT扫描。（2）胸部CT检查：胸部CT是目前肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊中最重要和最常用的影像检查方法。CT能够显示X线胸片上难以发现的影像信息，可以有效地检出早期肺癌，进一步验证病变所在的部位和累及范围。对于肺癌初诊患者胸部CT扫描范围应包括双侧肾上腺。对于难以定性诊断的胸部病变，可采用CT引导下经皮肺穿刺活检来获取细胞学或组织学诊断。肺癌的传统影像学分型是根据肺癌的发生部位分为中央型、周围型和特定部位。中央型肺癌发生在主支气管及叶、段支气管，常引起继发的阻塞性改变。周围型肺癌发生在段支气管远端。特定部位的肺癌如肺上沟癌。1）中央型肺癌：中央型肺癌多数为鳞状细胞癌、小细胞癌，近年来腺癌表现为中央型肺癌者也有所增多。早期中央型肺癌表现为支气管壁局限性增厚、内壁不规则、管腔狭窄，肺动脉伴行的支气管内条状或点状（轴位观）密度增高影，通常无阻塞性改变。影像表现有时可以阻塞性肺炎为主，在抗炎治疗后炎症消散，但仍需注意近段支气管壁是否增厚。中晚期中央型肺癌以中央型肿物和阻塞性改变为主要表现，阻塞性改变最早为阻塞性肺气肿，再进一步发展为阻塞性肺炎和肺不张。阻塞肺的近端常因肿瘤而外突，形成反“S”征。支气管不完全阻塞时CT可见支气管通气征。增强CT常可以看到扩张、充满黏液的支气管。少部分中央型肺癌可以表现为沿段及亚段支气管铸型的分支状改变。CT薄层（重建层厚1～1.25mm）增强扫描及多平面重建（MPR）在中央型肺癌术前评估中有重要的价值，应常规应用。如无禁忌证，应行增强扫描。中央型肺癌伴肺不张时，MRI对于区分肿瘤与肺不张有一定帮助，T2WI肺不张的信号高于肿瘤，T1WI增强扫描肺不张强化程度高于肿瘤。2）周围型肺癌：通常将肺内直径≤1cm的局限病变称为小结节，1cm＜直径≤3cm的局限病变称为结节，而直径＞3cm者称为肿物。分析影像表现时，结节或肿物的大小、形态、密度、内部结构、瘤-肺界面及体积倍增时间是最重要的诊断指征。观察结节/肿物的特征时，应常规应用薄层CT（层厚1～1.25mm），MPR可在各方向观察结节的形态，有助于定性诊断。对于实性结节，鉴别诊断时可以根据情况选择增强扫描、双期增强扫描和动态增强扫描。肺内亚实性结节特别是纯磨玻璃结节，建议只使用薄层平扫。a.大小和形态：典型周围型肺癌多呈圆形、椭圆形或不规则形，多呈分叶状。随着体检的逐步普及，影像学表现为肺小结节和肺结节的早期肺癌越来越多。此时根据肿物轮廓和边缘特征，诊断相对容易。b.密度CT平扫：可以根据结节是否掩盖肺实质，分为实性结节、部分实性结节和纯磨玻璃结节（后两者统称为磨玻璃结节或亚实性结节）。纯磨玻璃结节呈单纯磨玻璃样密度，为肿瘤沿肺泡构架匍匐生长，不掩盖肺实质，病变内可见周围肺血管穿行；实性结节完全掩盖肺实质，无磨玻璃样密度成分；部分实性结节两种成分兼有。持续存在的磨玻璃结节，根据大小及密度，多与不典型腺瘤样增生、原位腺癌、微浸润腺癌及浸润腺癌有关。表现为磨玻璃结节的肺癌，有多发倾向，术前应仔细观察全肺薄层，有利于治疗方案的确定。增强扫描：增强CT扫描与平扫比较，以增加15～20HU作为鉴别良恶性病变的阈值，周围型结节难以诊断时可以选择双期增强扫描及动态增强扫描进一步辅助诊断。c.内部结构支气管气相和空泡：可见于肺癌、肺炎性病变或淋巴瘤，但以肺癌较多见。薄层CT显示较好，常与空泡征同时存在。图像后处理技术如MPR有助于显示斜行的支气管气相。空泡一般指1mm左右的小空腔，常见于腺癌，约占20％～25％，常为多个，部分可能为充气支气管的轴位相，也可是未被肿瘤充填的残余含气肺泡。钙化：薄层CT发现结节内钙化的概率远大于常规CT，约6％～10％肺癌内可出现钙化，钙化位于结节/肿物中央呈网状、弥漫小点胡椒末状及不定形状者多为恶性，弥漫性致密钙化、分层样或爆米花状钙化几乎全为良性。高空间分辨力算法（HRCT）会产生边缘增强伪影，容易勾画出结节边缘高密度，易误为钙化，应用标准算法或软组织重建算法可避免这类伪影。空洞和囊腔：空洞一般认为是坏死物经支气管排出后形成，可达1～10cm，可为中心性，也可为偏心性。空洞壁多为0.5～3cm，厚壁空洞和内壁凹凸不平支持肺癌的诊断。囊腔通常认为一部分是肺大疱或肺囊肿壁上发生的癌，一部分为肿瘤内部形成活瓣效应所致，病变可以位于囊腔一侧生长，也可以围绕囊腔生长，囊腔壁多不均匀，肿瘤的主要成分可以是实性，也可以磨玻璃成分为主。肺实变：肿瘤沿肺泡壁生长浸润尚未完全破坏肺泡间隔，但使肺泡壁增厚或邻近肺泡内有分泌物，部分肺泡内仍有含气，形成肺实变，亦称为肺炎型改变。增强扫描时可见在实变的肺组织中穿行的强化血管，CT图像上称为血管造影征。可见于肺黏型液腺癌，也可见于阻塞性和感染性肺炎、淋巴瘤、肺梗死和肺水肿。d.瘤—肺界面：结节边缘向周围伸展的线状影、近结节端略粗的毛刺样改变多见于肺癌。通常厚度＜2mm者称细毛刺，＞2mm者称粗毛刺。形成毛刺的病理基础为肿瘤侵犯邻近小叶间隔、瘤周肺实质纤维变和（或）伴有炎细胞浸润所致。e.邻近结构胸膜改变：胸膜尾征或牵曳征是从结节或肿物至胸膜的细线状或条状密度增高影，有时外周呈喇叭口状，大体病变可见局部为胸膜凹陷，主要由肿物内成纤维反应造成的瘢痕收缩牵拉局部胸膜所致，其内可充填有液体或胸膜外脂肪，以肺腺癌最为常见。上述线状改变较厚或不规则者应考虑有肿瘤沿胸膜浸润的可能。卫星病灶：以肺腺癌多见，常可呈结节或小片状，卫星瘤灶与主病灶位于同一肺叶者属T3期，位于同侧肺内属T4期。良性病变特别是肺结核也可见卫星病变。f.肿瘤体积倍增时间：肿瘤体积倍增时间是指肿瘤体积增长1倍（直径增长约26%）所需的时间，是判断良恶性的重要指标之一。不同病理类型的肺癌，生长速度有明显差异，倍增时间变化很大，一般＞30天、＜400天，鳞癌＜腺癌＜微浸润腺癌或原位腺癌＜不典型腺瘤样增生，纯磨玻璃结节的体积倍增时间常＞800天。三维体积测量更易于精确对比结节体积的变化，确定倍增时间。3）肺上沟瘤：CT可以显示肺尖部病变，可鉴别肿物与胸膜增厚，显示骨破坏、胸壁侵犯范围以及肿瘤是否向颈根部侵犯。增强CT-MPR和最大密度投影（MIP）的应用非常重要，后者主要用于显示大血管如锁骨下动脉是否受侵。MRI有很好的软组织分辨率，可以显示胸廓入口和臂丛的解剖细节，对于判断肿瘤侵犯范围和骨髓有无受侵优于CT。CT在判断骨皮质受侵方面优于MRI。4）肺癌影像鉴别诊断a.支气管阻塞性病变的鉴别诊断：支气管阻塞性病变的原因可以分为以下几种。肿瘤性：包括中央型肺癌，支气管腔内良性肿瘤如错构瘤、乳头状瘤等，炎性肌纤维母细胞瘤，少数情况转移瘤和淋巴瘤可引起支气管阻塞性改变。感染性：结核、结节病、右肺中叶综合征等。其他：异物、支气管结石病、肺淀粉样变性等。a1中央型肺癌：如前述。a2结核：肺内表现以一段或多段受累多于全叶受累。有时可见不同肺叶或对侧有播散病变。如果全叶均为干酪性病变则该叶体积可增大，叶间裂膨隆，内可有空洞。肺癌引起的阻塞性改变多为阻塞远端全段或叶或肺不张（或炎症）。结核性支气管病变可致支气管扭曲狭窄，也可为不规则支气管扩张充气，病变近端无肿物，是与肺癌的重要鉴别点，有时支气管壁可见到钙化，更支持结核的诊断。有支气管腔狭窄表现时与肺癌鉴别较困难。结核所致的肺门或纵隔肿大淋巴结其发病部位与淋巴引流区无明显相关，可有钙化或边缘环形强化，边缘模糊、融合呈多环形表现时是结核的典型表现。肺癌的转移淋巴结与引流区分布有关，淋巴结边缘环形强化偶可见于鳞癌的转移，但罕见于腺癌、小细胞癌。a3支气管腔内肿瘤：支气管腔内良性肿瘤罕见，肺错构瘤、乳头状瘤、神经源性肿瘤等均可引起不同程度阻塞性改变。支气管腔内软组织密度肿物或结节伴肺不张而无纵隔、肺门淋巴结肿大时，影像很难鉴别良、恶性肿瘤，但良性肿瘤非常罕见，术前多诊断为中央型肺癌，临床病史较长、多次支气管检查无恶性证据时，应考虑良性肿瘤可能。支气管腔内错构瘤薄层CT多能检出脂肪密度、钙化灶，鉴别相对容易。此外，位于支气管腔内的炎性肌纤维母细胞瘤可伴阻塞性肺炎和肺不张，属于低度恶性间叶性肿瘤。a4支气管内异物：有异物吸入史，反复固定部位的感染支持异物伴阻塞性改变的诊断。CT检查如果发现支气管腔内脂肪密度灶（脂类吸入）或高密度灶（骨的吸入）时诊断较容易。b.孤立性肺结节/肿物的鉴别诊断：孤立性肺结节/肿物病因如下。肿瘤性：恶性肿瘤包括周围型肺癌、单发肺转移瘤、恶性淋巴瘤、肺恶性间叶组织肿瘤；良性肿瘤包括错构瘤、硬化性血管瘤等。感染性炎性病变：结核球、球形肺炎、肺脓肿、机化性肺炎、真菌感染。发育异常：支气管/肺囊肿，肺隔离症，动静脉瘘。其他：球形肺不张。b1周围型肺癌：如前述。b2结核球：结核球常位于上叶后段或下叶背段，但也不乏发生于非典型部位者。影像表现多呈圆形、类圆形外形，可规则或不规则，轮廓往往平直成角。基于其炎症的特性，边缘可有长的触角状或索条状影，邻近常有胸膜增厚粘连，与肺癌因成纤维反应或癌细胞沿小叶间隔浸润所致之毛刺和胸膜内陷有所不同，但有时也极难鉴别。钙化、空洞不少见，结核空洞的洞壁多较薄而光整，与肺癌因坏死而致的洞壁结节状增厚有所不同，洞内很少见有液面。结核空洞也可呈新月状或圈套圈的怪异状。结核结节（肿块）的周围常可见斑片状的卫星病灶。有的病例可见引流支气管。增强扫描较有特点，可无强化或环形强化，环形强化的厚度取决于结核球周边肉芽组织的多少。b3肺错构瘤：光滑或有浅分叶的周围型结节，可有钙化，典型者为爆米花状。薄层CT检出瘤内脂肪成分对确诊有帮助。增强扫描无明显强化。软骨瘤型错构瘤可以呈分叶状，无钙化或脂肪成分，有时需与周围型肺癌鉴别。b4硬化性肺泡细胞瘤：X线胸片上表现为圆形、卵圆形边界清楚的肿物或结节，如用笔勾画。CT平扫密度均匀，有时有小低密度区和粗大点状钙化，偶尔可见囊性变。CT增强后有中度至明显强化。对于增强早期呈明显不均匀强化的圆形、卵圆形边界清楚的肿物或结节，应行延时扫描。病变远端有时可有轻度阻塞性改变。罕有肺门、纵隔淋巴结受累，且不影响预后。b5球形肺炎、肺脓肿和机化性肺炎：多发生于双肺下叶背段和下叶基底段，位于肺的外周靠近胸膜，可呈方形、扁平形或三角形，多平面重建显示病变为非规则形，而肺癌多为各方向较为一致的球形。急性炎症时，中央密度高，周围密度低，边缘模糊，形成脓肿时，病变中央可出现较规则的低密度坏死区，形成小空洞时，空洞壁较规则。邻近胸膜反应性增厚，范围较广泛。经有效抗感染治疗后，病变通常明显缩小。b6真菌感染：曲菌球：典型表现是厚壁或薄壁空洞内可见边缘明确的结节灶，伴空气新月征，变换体位扫描，其内曲菌球可活动。血管侵袭性曲霉菌病早期表现为边缘模糊或有磨玻璃密度的局灶性肺实变，晚期可以表现为伴空气新月征的空洞性结节，即曲菌球。慢性坏死性曲霉菌病可表现为实变、较大空洞病变，内壁不规则。可伴有肺门、纵隔淋巴结肿大、胸腔积液、胸膜增厚。b7肺隔离症：影像学检查在肺隔离症的诊断中非常重要，多数病例可以确定诊断。多位于下叶后或内基底段，左侧多于右侧。叶内型主要表现为密度均匀肿块，呈圆形、卵圆形，少数可呈三角形或多边形，边界清晰，密度均匀者CT值与肌肉相仿，与支气管相通者则表现为密度不均匀，内见囊性改变，囊内密度接近于水，边界规则清楚，囊内有时见到气体，如有伴发感染，则可见到液平，短期内可有改变。肺叶外型表现为邻近后纵隔或膈上的密度增高影，边缘清晰，密度均匀，很少发生囊性变。多层CT血管成像（CTA）对异常动脉及内部结构的显示具有更大的优越性，可多角度观察异常供血动脉来源于胸主动脉、腹主动脉或其他少见动脉以及引流静脉。b8支气管/肺囊肿：位于中纵隔气管旁或肺门附近者表现较典型，不难诊断。位于肺外周者，多数表现为圆形或类圆形，轮廓清楚，光滑，少有分叶。典型者为水样密度，密度较高者并不少见，少数含乳钙状物者，可高于软组织密度，但增强扫描无强化。囊壁可有钙化。发生与细支气管的囊肿可呈分叶状，边缘不光整，其内甚至可见小空泡，与肺癌鉴别有一定困难，增强前后密度无变化可帮助诊断。b9肺动静脉瘘：肺动静脉瘘为先天性血管发育异常，青年女性多见。CT表现为1个或多个圆形或椭圆形结节，可有圆形或弧形钙化，增强扫描通常可显示增粗的供血动脉和引流静脉。b10球形肺不张：球形肺不张常见于胸膜炎及积液吸收后，由于局部胸膜粘连，限制了肺的扩张所致的特殊类型肺不张。多位于肺底或肺的后部，呈圆形或类圆形边缘清楚的肿物。CT扫描可以显示血管及支气管影呈弧形、扭曲状向肿物中心卷入，有如蜗牛状或彗星尾状，邻近胸膜增厚，病变部分肺体积缩小，周围肺组织代偿性肺气肿。b11单发肺转移瘤：多数影像表现为圆形或略有分叶的结节，边缘清楚，密度均匀或不均匀，但也有少数可表现为边缘不规则有毛刺。边缘清楚、光整者需与肉芽肿、错构瘤等肺良性病变鉴别，边缘不规则者需与第二原发肺癌鉴别。（3）MRI检查：MRI检查在胸部可选择性地用于以下情况：判定胸壁或纵隔是否受侵；显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系；区分肺门肿块与肺不张、阻塞性肺炎的界限；对禁忌注射碘对比剂的患者，是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法；对鉴别放疗后纤维化与肿瘤复发亦有一定价值。MRI特别适用于判定脑、脊髓有无转移，脑增强MRI应作为肺癌术前常规分期检查。MRI对骨髓腔转移敏感度和特异度均很高，可根据临床需求选用。（4）PET-CT检查PET-CT是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的最佳方法，根据NCCN肿瘤学临床实践指南、美国胸科医师协会（TheAmericanCollegeofChestPhysicians，ACCP）临床实践指南以及国内专家共识，对于下列情况，有条件者推荐使用PET-CT：①孤立肺结节的诊断与鉴别诊断（≥8mm的实性结节、部分实性结节持续存在且内部实性成分≥6mm）；②肺癌疗前分期，PET-CT对于淋巴结转移和胸腔外转移（脑转移除外）有更好的诊断效能；③肺癌放疗定位及靶区勾画；④辅助鉴别常规CT无法判断的肿瘤术后瘢痕与肿瘤复发，如PET-CT摄取增高，需活检证实；⑤辅助鉴别常规CT无法判断的肿瘤放疗后纤维化与肿瘤残存/复发，如PET-CT摄取，需活检证实；⑥辅助评价肺癌疗效（尤其是分子靶向治疗），推荐应用PET-CT实体瘤疗效评价标准（PETResponseCriteriainSolidTumors，PERCIST，表1）。表1实体瘤PET疗效评价标准（PERCIST）（2009年）完全代谢缓解（CMR）可测量病灶18F-FDG摄取完全消失，至低于肝脏平均放射活性，且不能与周围血池本底相区别部分代谢缓解（PMR）靶病灶18F-FDG摄取降低≥30%，且绝对值降低≥0.8疾病代谢稳定（SMD）非CMR、PMR、PMD疾病代谢进展（PMD）靶病灶18F-FDG摄取增加≥30%，且绝对值增加≥0.8；或出现新病灶注：推荐采用瘦体重（leanbodyweight，LBW）校正标准摄取值（standardizeduptakevalue），减少治疗过程中患者体重变化对参数的影响（5）超声检查：由于肺气及肋骨、胸骨的遮挡，超声通常并不能显示肺内病灶，肺癌患者的超声检查主要应用于锁骨上区淋巴结、肝脏、肾上腺、肾脏等部位及脏器转移瘤的观察，为肿瘤分期提供信息。超声还可用于对于胸腔、心包腔积液的检查及抽液体前的定位。超声引导下穿刺可对胸膜下肺肿瘤，锁骨上淋巴结，实质脏器的转移瘤进行穿刺活检获得标本进行组织学检查。肺癌的诊断主要根据临床表现，和各种辅助检查。肺癌尤其是周围型肺癌在影像上与部分肺结核病灶，以及部分慢性炎症性病变很难鉴别，所以肺癌的确诊需要通过各种活检或穿刺术以获得病理学或细胞学的证据。（6）骨核素扫描：用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时，对可疑部位进行MRI、CT或PET-CT等检查验证；术前PET-CT检查可以替代骨扫描。3.内镜及其他检查（1）支气管镜检查和超声支气管穿刺活检术：支气管镜检查对于肿瘤的定位诊断和获取组织学诊断具有重要价值。对于中央型肺癌，支气管镜检查可以直接窥及病变，95%以上可以通过细胞学刷检和组织学活检获得明确病理诊断。通过超声支气管镜还可以对邻近支气管的肺门和纵隔淋巴结进行穿刺活检，用于肺癌的定性诊断和纵隔淋巴结分期诊断。目前已经有多种导航技术对于周围型肺癌进行穿刺活检术。（2）纵隔镜检查：通过标准的和扩大的纵隔镜检查术，可以获取2R、2L、4R、4L、5、6、7、10区淋巴结，用于肺癌的定性诊断和区域淋巴结分期诊断，以往作为评鉴纵隔淋巴结转移的金标准。由于纵隔镜检查术需要全身麻醉，加之经超声支气管镜和食管镜穿刺活检技术的成熟，纵隔镜检查在肺癌诊断和分期中的应用有减少的趋势。（3）胸腔镜或开胸肺活检：对于影像学发现的肺部病变，虽经痰细胞学检查、支气管镜检查和各种方法穿刺、活检检查仍未能获取组织学和细胞学明确诊断者，临床上高度怀疑肺癌或经短期观察后不能除外肺癌可能者，胸腔镜甚至开胸肺活检获是肺癌定性诊断的方法之一。（4）痰脱落细胞学检查：痰脱落细胞学检查简单、无创，易于为患者接受，是肺癌定性诊断行简便有效的方法之一，也可以作为肺癌高危人群的筛查手段。痰脱落细胞学检查的阳性率与痰液标本的收集方法、细胞学涂片的制备方法、细胞学家的诊断水平、肿瘤的部位和病理类型有关。（六）病理组织学检查1.诊断标准活检组织标本肺癌病理诊断主要解决有无肿瘤及肿瘤类型。晚期不能手术的患者，病理诊断应尽可能进行亚型分类，对于形态学不典型的病例需结合免疫组化染色。尽量避免使用非特殊类型（NSCLC-NOS）的诊断。手术切除大标本肺癌组织学类型应根据2015年WHO肺癌分类标准版本。原位腺癌、微小浸润性腺癌和大细胞癌的病理诊断不能在小活检标本、术中冰冻中完成，需手术切除标本肿瘤全部或充分取材后方可诊断。2.诊断规范肺癌病理诊断规范由标本处理、标本取材、病理检查和病理报告等部分组成。（1）标本处理要点：推荐使用10%中性缓冲福尔马林固定液，避免使用含有重金属的固定液，固定液量应为所固定标本体积≥10倍，常温固定。标本从离体到固定时间不宜超过30分钟。活检标本直接放入固定液，肺叶或全肺切除标本可从支气管注入足量固定液，也可插入探针沿着支气管壁及肿瘤切开肺组织进行固定。固定时间：支气管镜活检标本为宜6～24小时；手术切除标本宜为12～48小时。细胞学涂片（痰液、胸腔积液）固定应采用95%乙醇固定液，时间不宜少于15分钟，或采用非妇科液基细胞学固定液（固定时间和方法可按说明书进行操作）；当需制成脱落细胞蜡块时，离心后细胞团块与组织固定程序相同，采用10%中性缓冲福尔马林固定液固定，时间≥2小时。（2）标本大体描述及取材要求1）活检标本核对无误后将送检组织全部取材。2）局部肺切除标本①去除外科缝合线或金属钉。②记录标本的大小以及胸膜表面的情况。③垂直切缘切取肺实质组织块，描述肿块的大小、切面情况（伴有无出血、坏死、空洞形成）及其与胸膜和肺实质的关系，以及肿块边缘与切缘的距离。④根据病变的部位和大小切取肿瘤、肿瘤与胸膜、肿瘤与肺实质切缘等部位，当肿瘤＜3cm时需将瘤体全部取材。⑤切取非肿瘤部位肺组织。3）肺叶切除标本①检查肺的五大基本结构：气道、肺实质、胸膜、血管和淋巴结。测量大小，以肺门给标本定位。②取支气管切缘、血管切缘及肿瘤与胸膜最近处，或与其他肺叶的粘连处。③查找肺门淋巴结。④按照肿瘤的部位和状态，可有2种选择：一是沿着支气管壁及肿瘤切开肺组织（可借助于插入气管内的探针）的标本，打开支气管及其分支，以便最好地暴露病变与各级支气管及周围肺组织的结构关系。二是对主支气管内注入甲醛的标本，每隔0.5~1.0cm切开，切面应为额平面，垂直于肺门。⑤描述肿瘤大小、切面情况（伴有无出血、坏死、空洞形成）、在肺叶和肺段内的位置以及与支气管的关系、病变范围（局灶或转移）和远端或局部继发性改变。取材块数依据具体病变大小（＜3cm的肿瘤应全部取材）、具体部位、是否有伴随病变而定（与临床分期相关），应包含肿瘤与胸膜、肿瘤与叶或段支气管（以标本而不同）、肿瘤与周围肺或继发病变、肿瘤与肺断端或支气管断端等；跨叶标本取材还应包括肿瘤与所跨叶的关系部分。临床送检N2或其他部位淋巴结应全部计数取材。推荐取材组织块体积不大于2.5cm×1.5cm×0.3cm。（3）病理描述要点：大体描述内容包括标本类型、肿瘤大小、与支气管（不同类型标本）或胸膜的关系、其他伴随病变或多发病变、切缘。诊断内容包括肿瘤部位、组织学亚型、累及范围（支气管、胸膜、脉管、神经、伴随病变类型、肺内播散灶、淋巴结转移情况等）、切缘及必要的特殊染色、免疫组化结果或分子病理检测结果。包含的信息应满足临床分期的需要，并给出pTNM分期。对于多发肺癌应根据各个病灶的形态学特征尽可能明确病变性质，即肺内转移癌或多原发癌。（4）免疫组化、特殊染色和分子病理检测：腺癌与鳞状细胞癌鉴别的免疫组化标记物宜选用TTF-1、Napsin-A、p63、P40和CK5/6，若组织不够，可只选取TTF-1和P40；神经内分泌肿瘤标记物宜选用CD56、Syn、CgA、Ki-67和TTF-1，在具有神经内分泌形态学特征基础上，至少有一种神经内分泌标记物明确阳性，阳性细胞数应＞10%肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤；细胞内黏液物质的鉴别宜进行黏卡、AB-PAS特殊染色；可疑累及胸膜时应进行弹力纤维特殊染色确认。推荐对于Ⅱ～ⅢA期NSCLC、N1/N2阳性的非鳞癌患者及小标本鳞癌患者进行肿瘤组织表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）突变。对于晚期NSCLC患者，应在诊断的同时常规进行肿瘤组织的EGFR基因突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）和ROS1融合基因检测。有条件者可进行Braf突变、C-met14号外显子跳跃突变、Her-2突变、Ret融合基因等检测和PD-L1免疫组化检测。EGFR突变的检测可采用ARMS法；ALK融合基因检测可采用Ventana免疫组化、FISH或RT-PCR的方法；ROS1融合基因的检测可采用RT-PCR或FISH的方法。在不能获得组织的晚期NSCLC患者中，血液可以作为组织的替代进行EGFR检测，检测方法可选择高灵敏的ARMS高通量测序或数字PCR等技术；对于ALK和ROS1融合基因检测，不推荐首先使用液体活检标本。推荐对EGFRTKIs耐药患者进行EGFRT790M检测。组织学检测为金标准，在组织不可获取时，血液ctDNAEGFRT790M检测可作为有效补充。有条件者可使用高通量测序做为基因检测的补充手段，但由于目前缺乏NGS质控和行业规范标准，以及成本和费用较高，制约该技术在临床中的应用。3.病理诊断报告（1）肿瘤①组织分型②累及范围③是否侵犯胸膜④脉管浸润⑤神经侵犯（2）切缘①支气管切缘②血管切缘③肺切缘（局部肺切缘标本）（3）其他病理所见（如阻塞性肺炎，治疗相关改变等）（4）区域淋巴结（包括支气管周、肺门及单独送检淋巴结）①总数②受累的数目（5）远处转移（6）其他组织/器官（7）？？？【缺失？】（8）有困难的病例提交上级医院会诊（提供原始病理报告用以核对送检切片信息减少差错，提供充分的病变切片或蜡块，以及术中所见等）三、肺癌的病理分型和分期（一）世界卫生组织（WorldHealthOrganization）2015年肺癌组织学分型标准肺癌组织学分型（WHO2015）组织学分型和亚型ICDO代码组织学分型和亚型ICDO代码上皮源性肿瘤神经内分泌肿瘤腺癌8140/3小细胞肺癌8041/3胚胎型腺癌8250/3混合型小细胞癌8045/3腺泡型腺癌8551/3大细胞神经内分泌癌8013/3乳头型腺癌8265/3混合型大细胞神经内分泌癌8013/3实性型腺癌8230/3类癌浸润性黏液腺癌8253/3典型类癌8240/3黏液/非黏液混合性腺癌8254/3不典型类癌8249/3胶样腺癌8480/3浸润前病变胎儿型腺癌8333/3弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生8040/0肠型腺癌8144/3大细胞癌8012/3微浸润性腺癌腺鳞癌8560/3非黏液性8256/3d肉瘤样癌黏液性8257/3多型细胞癌8022/3浸润前病变梭形细胞癌8032/3不典型腺瘤样增生8250/0d巨细胞癌8031/3原位腺癌肉瘤8980/3非黏液性8250/2肺母细胞瘤8972/3黏液性8253/2其他未分类类癌鳞状细胞癌8070/3淋巴上皮样癌8082/3角化型鳞状细胞癌8071/3NUT癌8023/3非角化型鳞状细胞癌8072/3唾液腺型肿瘤基底样鳞状细胞癌8083/3黏液表皮样癌8430/3浸润前病变腺样囊性癌8200/3鳞状细胞原位癌8070/2上皮-肌上皮癌8562/3多形性腺瘤8940/0肺癌主要组织类型为鳞状细胞癌和腺癌，约占全部原发性肺癌的80%左右。其他少见类型原发性肺癌包括：腺鳞癌，大细胞癌、神经内分泌癌（类癌、不典型类癌和小细胞癌）、小涎腺来源的癌（腺样囊性癌、黏液表皮样癌以及恶性多形性腺瘤）等。1.鳞状细胞癌肺鳞状细胞癌的发病率近年来呈下降趋势，约占肺癌的30%~40%，其中2/3表现为中央型，1/3为周边型，可伴空洞形成，位于中心时可呈息肉状突向支气管腔。此种类型的癌一般认为起源于吸烟刺激后的支气管上皮鳞状化生，根据癌巢角化细胞分化程度，将其分为高，中，低分化。鳞癌多见淋巴道和血行转移，也可直接侵犯纵隔淋巴结及支气管旁和纵隔软组织。术后局部复发比其他类型肺癌常见。吸烟者和肺癌患者的支气管和肺呼吸性上皮中存在广泛、多灶性的分子病理异常，区域致癌效应可造成由于吸烟导致的肺内多中心肿瘤。2.腺癌腺癌占肺癌的40%～55%，在许多国家已经超过鳞状细胞癌成为最常见的肺癌类型。腺癌临床上以周边型多见，空洞形成罕见。近年来肺腺癌的病理学最主要的变化是提出原位腺癌的概念，建议不再使用细支气管肺泡癌一词；浸润性腺癌主张以优势成分命名的同时要标明其他成分的比例，并建议不再使用混合型腺癌这一类型。简述如下：①非典型性腺瘤样增生（atypicaladenomatoushyperplasia，AAH）。AAH至少为一种肺腺癌的癌前病变。AAH常在0.5cm以内，常CT扫描以磨玻璃样改变为特点。镜下组织学表现在肺泡结构完好，肺泡上皮增生呈一致的立方形或矮柱状，有轻度非典型性，核仁缺乏或模糊。②原位腺癌（adenocarcinomainsitu，AIS）。AIS是2011年提出的新概念。定义为≤3cm的单发腺癌，癌细胞局限于正常肺泡结构内（贴壁式生长），由Ⅱ型肺泡上皮和（或）Clara细胞组成。AIS细胞核异型性不明显，常见肺泡间隔增宽伴纤维化。AIS手术切除无病生存率为100%。③微小浸润性腺癌（micro-invasiveadenocarcinoma，MIA）。MIA定义为≤3cm的单发腺癌，界限清楚，以贴壁式生长为主，浸润癌形态应为贴壁式以外的其他形态，浸润间质最大径≤5mm，除外脉管侵犯、胸膜侵犯及肿瘤细胞气道内播散等危险因素。肺内多灶发生的腺癌也可适用于MIA的诊断，前提是除外了肺内播散的可能。MIA如果完整切除，总体5年生存率为100%。④浸润性腺癌。腺癌可单发、多发或表现为弥漫性。浸润性腺癌形态主要包括贴壁式、腺泡状（腺型）、乳头状、微乳头状和实体伴黏液分泌型。3.神经内分泌癌神经内分泌癌分为类癌、不典型类癌和小细胞癌以及部分大细胞神经内分泌癌。小细胞癌占所有肺癌的15%～18%，属分化差的神经内分泌癌，坏死常见并且核分裂指数较高。小细胞癌电镜下至少2/3的病例有神经内分泌颗粒。复合性小细胞癌指的是小细胞癌合并其他非小细胞癌类型，见于不到10%的小细胞癌病例。根据临床行为和病理特征类癌分为类癌和不典型类癌，前者为低度恶性而后者恶性度稍高。两者之间的区别在于每10个高倍视野2个核分裂像为界，另外，小灶坏死的有无也是其区别之一。与类癌相比，不典型类癌常发生于外周，转移率增加，预后相对较差。类癌和其他肺癌不同，该肿瘤与吸烟无关，但在分子病理方面与其他类型的肺癌有许多相似之处。大细胞癌属于分化差的腺癌，无腺癌、鳞癌或小细胞癌的分化特征，约占肺癌的9%，是排除性诊断。亚型有大细胞神经内分泌癌、淋巴上皮样癌、基底细胞型、透明细胞样癌和大细胞癌伴有横纹肌表型成分。大细胞癌通常体积较大，位于外周，常侵犯脏层胸膜、胸壁或邻近器官。基底细胞型可为中央型并沿支气管壁周生长。肿瘤扩散同其他类型的非小细胞癌。大细胞神经内分泌癌是免疫组织化学及形态具有神经内分泌分化特征的大细胞癌。通常为外周结节伴有坏死，预后与小细胞癌相似，复合性大细胞癌是指合并其他分化好的非小细胞癌成分，大部分复合成分为腺癌。4.其他类型的肺癌①腺鳞癌：只占据所有肺癌的0.6%~2.3%.根据WHO新分类，肿瘤必须含有至少10%的腺癌或鳞癌时才能诊断为腺鳞癌，常位于外周并伴有中央瘢痕形成。转移特征和分子生物学方面与其他非小细胞癌无差别。②肉瘤样癌：为一类含有肉瘤或肉瘤样成分[梭形和（或）巨细胞样]的分化差的非小细胞癌，分5个亚型：多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤。③小涎腺来源的癌：包括腺样囊性癌、黏液表皮样癌以及恶性多形性腺瘤等。有时黏液表皮样癌与实体型伴黏液分泌的肺腺癌出现鉴别诊断问题，区别的关键在于后者属分化差的腺癌范畴，异型性明显。5.免疫组化和特殊染色合理恰当选择免疫组化项目可有效保留足够的组织标本进行分子诊断。当肿瘤分化较差、缺乏明确的腺癌或鳞癌形态特征时，应用免疫组化或黏蛋白染色明确诊断是必需的。腺癌与鳞状细胞癌鉴别的免疫组化标记物宜选用TTF-1、Napsin-A、P63、P40和CK5/6，其中，P40和TTF-1可解决大部分腺癌和鳞癌鉴别诊断问题。对于疾病有进一步进展的患者，为了尽可能保留组织做分子病理检测，推荐使用限制性免疫组化指标检测进行组织学分类，例如检测单一表达在鳞癌细胞上的蛋白P63/P40，单一表达在腺癌细胞上的蛋白TTF-A/Napsin-1，则可分类大部分非小细胞肺癌。实体型腺癌细胞内黏液物质的鉴别宜进行黏卡、AB-PAS特殊染色；可疑累及胸膜时应进行弹力纤维特殊染色确认。神经内分泌肿瘤标记物可选用CD56、Syn、CgA、Ki-67和TTF-1。在具有神经内分泌形态学特征基础上，至少有一种神经内分泌标记物明确阳性，阳性细胞数应＞10％肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤；内分泌标记物仅CD56阳性时需密切结合病理形态。（二）肺癌的分期TNM分期（pTNM分期UICC第8版）标准如下。T分期（原发肿瘤）pTX：未发现原发肿瘤，或者通过痰细胞学或支气管灌洗发现癌细胞，但影像学及支气管镜无法发现。pT0：无原发肿瘤的证据。pTis：原位癌pT1：肿瘤最大径≤3cm，周围包绕肺组织及脏层胸膜，支气管镜见肿瘤侵及叶支气管，未侵及主支气管。pT1mi：微小浸润性腺癌。pT1a：肿瘤最大径≤1cm。pT1b：肿瘤1cm或者部分或全肺肺不张。符合以上任何1个条件即归为T2。pT2a：肿瘤3cm改变。其中咳痰有一定的提示性。初期表现为痰量明显增多，较稀薄，淡红色胸腔积液样，进一步可以出现脓痰，尤其是有明显脓胸时。但是诊断上最直接的是气管镜检查。治疗上以胸腔引流为主，引流管尽量置于瘘口周围。对于术后早期发生者，可尝试手术修补，否则手术修补非常困难，多数只能是引流。有报道放置气管支架以暂时封闭瘘口。对于炎症局限后的病例有报道用医用生物蛋白胶封闭瘘口。8.肺癌外科治疗的进展（1）电视胸腔镜手术（VATS）在肺癌外科治疗中的作用：电视胸腔镜手术是近20年来胸外科技术的最大的进步和发展之一。电视胸腔镜手术在肺癌外科中的作用越来越受重视，是肺癌外科今后发展的方向之一。关于手术适应证还有很多不同意见，这和本单位开展的早晚、手术医师的喜好和熟练程度有关。但是正如NCCN指南所指出的，胸腔镜手术作为肺癌外科被选术式的前提是符合肺癌外科的原则，即在不影响手术切除完全性的同时保证手术的安全性。（2）早期周围型肺癌手术方式选择：长期以来，肺叶切除术被大多数胸外科医师认为是I期非小细胞肺癌手术切除的标准术式，而最近的临床证据支持对于直径不超过2cm的周围型I期非小细胞肺癌，尤其是纯磨玻璃样结节，肺段切除或楔形切除可能是更好的手术切除方式。但是目前文献多数为回顾性分析，病例数量不多。国内和国外有多项随机临床对比研究正在进行中，期待其研究结果能够阐明周围型I期非小细胞肺癌的手术切除范围。（二）放射治疗肺癌放疗包括根治性放疗、姑息放疗、辅助放疗和预防性放疗等。1.放疗的原则（1）根治性放疗：适用于Karnofsky功能状态评分标准评分≥70分的患者，包括因医源性或（和）个人因素不能手术的早期NSCLC、不可切除的局部晚期NSCLC和局限期SCLC。（2）姑息性放疗：适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗。对于NSCLC单发脑转移灶手术切除患者可观察或行术区局部放疗或立体定向放疗，对于广泛期SCLC患者可行胸部放疗。（3）辅助放疗：适用于术前放疗、术后放疗切缘阳性（R1和R2）的患者；外科探查不够的患者或手术切缘近者；对于术后pN2阳性的患者，鼓励参加术后放疗的临床研究。（4）术后放疗设计：应当参考患者手术病理报告和手术记录。（5）SCLC经化疗及根治性放疗的综合治疗达完全缓解后，行预防性全脑放疗。（6）同步放化疗适用范围：不能手术的ⅢA及ⅢB期患者，建议同步放化疗方案为EP（足叶乙苷+顺铂）方案或TP（多西他赛+顺铂）方案。如果患者不能耐受，可以行序贯化放疗，培美曲塞联合顺铂或卡铂方案作为同步或序贯用药的方案之一。（7）接受放化疗的患者，潜在不良反应会增大，治疗前应当告知患者。放疗设计和实施时，应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护。治疗过程中应当尽可能避免因不良反应处理不当导致的放疗非计划性中断。（8）采用三维适形放疗、调强放疗技术或图像引导放疗等先进的放疗技术，建议在具有优良的放射物理技术条件下，开展立体放射治疗（stereotacticbodyradiationtherapy，SBRT）。（9）放疗靶区勾画时，推荐增强CT定位或PET-CT定位。可以参考PET-CT的肿瘤生物影像，在增强CT定位影像中勾画肿瘤放疗靶区。（10）接受放疗或放化疗的患者，治疗休息期间应当予以充分的监测和支持治疗。2.NSCLC放疗的适应证放疗可用于因身体原因不能手术治疗的早期NSCLC患者的根治性治疗、可手术患者的术前及术后辅助治疗、局部晚期病灶无法切除患者的局部治疗和晚期不可治愈患者的姑息减症治疗。I期NSCLC患者因医学条件不适合手术或拒绝手术时，大分割放射治疗是有效的根治性治疗手段，推荐SBRT。分割原则应是大剂量、少分次、短疗程，分割方案可根据病灶部位、距离胸壁的距离等因素综合考虑，通常给予生物效应剂量（biologicaleffectivedose，BED）≥100Gy。制订SBRT计划时，应充分考虑、谨慎评估危及器官组织如脊髓、食管、气管、心脏、胸壁及臂丛神经等的放疗耐受剂量。对于接受手术治疗的NSCLC患者，如果术后病理手术切缘阴性而纵隔淋巴结阳性（pN2期），除了常规接受术后辅助化疗外，可加用术后放疗，建议采用先化疗后序贯放疗的顺序。对于切缘阳性的pN2期肿瘤，如果患者身体许可，建议采用术后同步放化疗。对切缘阳性的患者，放疗应当尽早开始。对于因身体原因不能接受手术的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者，如果身体条件许可，应当给予适形放疗或调强放疗，结合同步化疗。对于有临床治愈希望的患者，在接受放疗或同步放化疗时，通过更为适形的放疗计划和更为积极的支持治疗，尽量减少治疗时问的中断或治疗剂量的降低。对于有广泛转移的Ⅳ期NSCLC患者，部分患者可以接受原发灶和转移灶的放射治疗以达到姑息减症的目的。当患者全身治疗获益明显时，可以考虑采用SBRT技术治疗残存的原发灶和（或）寡转移灶，争取获得潜在根治效果。3.SCLC放疗的适应证放化疗综合治疗是局限期SCLC的标准治疗。局限期患者建议初始治疗就行同步化放疗或先行2个周期诱导化疗后行同步化放疗。如果患者不能耐受，也可行序贯化放疗。如果病情允许，局限期SCLC的放射治疗应当尽早开始，可以考虑与第1或第2个周期化疗同步进行。如果病灶巨大，放射治疗导致肺损伤的风险过高，也可以考虑在第3个周期化疗时同步放疗。对于广泛期SCLC患者，远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗也可以提高肿瘤控制率，延长生存期。4.预防性脑照射局限期SCLC患者，在胸内病灶经治疗达到完全缓解后推荐行预防性脑照射，达到部分缓解的患者也推荐行预防性脑照射。广泛期SCLC在化疗有效的情况下，行预防性脑照射亦可降低SCLC发生脑转移的风险。预防性脑照射推荐时间为所有化放疗结束后3周左右进行，之前应行脑增强磁共振检查以排除脑转移，建议全脑放疗剂量为25Gy，2周内分10次完成。广泛期SCLC全脑预防照射的决定应当是医患双方充分讨论，根据每例患者的情况权衡利弊后确定。5.晚期肺癌患者的姑息放疗晚期肺癌患者姑息放疗的主要目的是为了解决因原发灶或转移灶导致的局部压迫症状、骨转移导致的疼痛以及脑转移导致的神经症状等。对于此类患者可以考虑采用低分割照射技术，使患者更方便得到治疗，同时可以更迅速地缓解症状。6.治疗效果放射治疗的近期疗效评价按照WHO实体瘤疗效评价标准（responseevaluationcriteriainsolidtumors，RECIST）进行。7.防护尽可能采用先进的放疗技术，注意肺、心脏、食管和脊髓的保护，避免严重的放射损伤。急性放射性肺损伤参照国际肿瘤放射治疗协作组急性放射损伤分级标准。（三）药物治疗肺癌的药物治疗包括化疗、分子靶向治疗以及免疫治疗。化疗分为新辅助化疗、辅助化疗、姑息化疗，应当严格掌握临床适应证，并在肿瘤内科医师的指导下施行。化疗应当充分考虑患者病期、体力状况、不良反应、生活质量及患者意愿，避免治疗过度或治疗不足。应当及时评估化疗疗效，密切监测及防治不良反应，并酌情调整药物和（或）剂量。分子靶向治疗需要明确基因突变状态，依据分子分型指导靶向治疗。近年，以免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗或PD-L1单抗等）为代表的免疫治疗取得了可喜的进展。基于免疫检查点抑制剂已被证实的生存获益，同时基于在中国人群中被证实的显著生存获益，国内首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）刚刚获批上市用于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者。1.晚期NSCLC的药物治疗（1）一线药物治疗：含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗基础上可以联合血管内皮抑素；对于晚期无驱动基因、非鳞NSCLC患者，还可在化疗基础上联合贝伐珠单抗；肺癌驱动基因阳性的患者，如EGFR基因突变（包括19外显子缺失、21外显子L858R和L861Q、18外显子G719X、以及20外显子S768I）阳性的患者，可选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗，包括吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗，一线给予吉非替尼治疗时还可考虑联合培美曲塞和卡铂。ALK或ROS1融合基因阳性的非小细胞肺癌患者，可选择克唑替尼治疗。目前可选用的治疗药物详见表1、表2。表1非小细胞肺癌常用的一线化疗方案化疗方案剂量用药时间时间及周期NP方案长春瑞滨顺铂25mg/m275mg/m2第1、8天第1天21天为1个周期，4～6个周期TP方案紫杉醇顺铂或卡铂顺铂卡铂135～175mg/m275mg/m2AUC=5～6第1天第1天第1天21天为1个周期，4～6个周期GP方案吉西他滨顺铂或卡铂顺铂卡铂1000～1250mg/m275mg/m2AUC=5～6第1、8天第1天第1天21天为1个周期，4～6个周期DP方案多西他赛顺铂或卡铂顺铂卡铂奈达铂（仅限鳞癌）75mg/m275mg/m2AUC=5～6100mg/m2第1天第1天第1天第1天21天为1个周期，4～6个周期PP方案培美曲塞（非鳞癌）顺铂或卡铂顺铂卡铂500mg/m275mg/m2AUC=5～6第1天第1天第1天21天为1个周期，4～6个周期表2非小细胞肺癌常用的抗血管新生药物和靶向治疗药物药物剂量用药时间抗血管生成药物血管内皮抑素7.5mg/m2第1～14天，21天为1个周期贝伐珠单抗7.5～15mg/kg第1天，21天为1个周期靶向治疗药物吉非替尼250mg1次/天厄洛替尼150mg1次/天埃克替尼125mg3次/天阿法替尼40mg1次/天克唑替尼250mg2次/天对一线治疗达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）的患者，可选择维持治疗。目前同药维持治疗有循证医学证据支持的药物有培美曲塞（非鳞癌）、贝伐珠单抗（非鳞癌）和吉西他滨；有循证医学证据支持的换药维持治疗的药物有培美曲塞（非鳞癌），对于EGFR基因敏感突变患者可以选择EGFR-TKI进行维持治疗。（2）二线药物治疗：二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞、Nivolumab、EGFR-TKI和克唑替尼。肺癌驱动基因突变阳性的患者，如果一线和维持治疗时没有应用相应的分子靶向药物，二线治疗时应优先应用分子靶向药物；一线EGFR-TKIs治疗后耐药并且EGFRT790M突变阳性的患者，二线治疗时应优先使用奥希替尼。对于ALK阳性，一线接受克唑替尼治疗后出现耐药的患者，二线治疗时可序贯使用塞瑞替尼。对于一线接受EGFR-TKI或者克唑替尼治疗出现耐药，二线接受化疗治疗的患者，可根据患者的ECOGPS评分选择含铂双药或者单药治疗方案。对于驱动基因阴性的患者，应优先考虑化疗，对于无驱动基因且组织学类型为鳞状细胞癌的患者，可选择使用阿法替尼（表3）。对于含铂两药联合化疗/靶向治疗失败后的NSCLC患者可选择PD-1抑制剂Nivolumab。（3）三线药物治疗：可选择参加临床试验，三线治疗也可选择VEGFR-TKI单药口服。目前VEGFR-TKI三线治疗有循证医学证据支持的药物有安罗替尼。表3非小细胞肺癌常用的二线治疗方案治疗方案剂量用药时间时间及周期多西他赛75mg/m2第1天21天为1个周期培美曲塞（非鳞癌）500mg/m2第1天21天为1个周期阿法替尼（鳞癌）40mg1次/天1次/天奥西替尼（T790M）80mg1次/天1次/天2.不能手术切除的NSCLC的药物治疗推荐放疗、化疗联合，根据具体情况可选择同步或序贯放化疗。同步治疗推荐化疗药物为依托泊苷联合顺铂（EP）或卡铂（EC）、培美曲塞联合顺铂或卡铂、紫杉醇或多西紫杉醇联合铂类。序贯治疗化疗药物为顺铂+依托泊苷，顺铂+紫杉醇，顺铂+多西他赛，顺铂或卡铂+培美曲塞（非鳞非小细胞肺癌）。多学科团队讨论评价诱导治疗后降期患者手术的可能性，如能做到完全性切除，可考虑手术治疗。3.NSCLC的围手术期药物治疗术后辅助化疗：完全切除的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC，推荐含铂双药方案术后辅助化疗4个周期。辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常，一般在术后4～6周开始，最晚建议不超过手术后3个月。新辅助化疗：对可切除的Ⅲ期NSCLC可选择含铂双药，2～3个周期的术前新辅助化疗。应及时评估疗效，监测并处理不良反应，避免增加手术并发症。手术一般在化疗结束后2～4周进行。术后辅助化疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效，有效者延续原方案或根据患者的耐受性酌情调整，无效者则应当调整治疗方案。建议围手术期化疗共进行4个周期。4.SCLC的药物治疗（1）一线治疗方案：T1～2N0局限期小细胞肺癌推荐肺叶切除术+肺门、纵隔淋巴结清扫术，术后辅助化疗。超过T1～2N0局限期小细胞肺癌推荐放、化疗为主的综合治疗。化疗方案推荐依托泊苷联合顺铂（EP）或依托泊苷联合卡铂（EC）方案。广泛期小细胞肺癌推荐化疗为主的综合治疗，有局部症状或伴脑转移者推荐在化疗基础上联合放疗或其他治疗方法。化疗方案推荐EP、EC、伊立替康联合顺铂（IP）、伊立替康联合卡铂（IC）或依托泊苷联合洛铂（EL）方案。（2）二线治疗方案：一线化疗后3个月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、替莫唑胺或紫杉等药物治疗；3～6个月复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、多西他赛、替莫唑胺或长春瑞滨等药物治疗；6个月后复发或进展者可选择初始治疗方案。鼓励患者参加新药临床试验。5.肺癌化疗的原则（1）KPS2的肺癌患者不宜进行化疗。（2）白细胞＜3.0×109/L，中性粒细胞＜1.5×109/L、血小板＜100×109/L，红细胞＜2×1012/L、血红蛋白＜80g/L的肺癌患者原则上不宜化疗。（3）肺癌患者肝、肾功能异常，实验室指标超过正常值的2倍，或有严重并发症和感染、发热、出血倾向者不宜化疗。（4）在化疗中如出现以下情况应当考虑停药或更换方案：治疗2周期后病变进展，或在化疗周期的休息期中再度恶化者，应当停止原方案，酌情选用其他方案；化疗不良反应达3～4级，对患者生命有明显威胁时，应当停药，下次治疗时改用其他方案；出现严重的并发症，应当停药，下次治疗时改用其他方案。（5）必须强调治疗方案的规范化和个体化。必须掌握化疗的基本要求。除常规应用止吐药物外，铂类药物除卡铂外需要水化和利尿。化疗后每周2次检测血常规。（6）化疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准或RECIST疗效评价标准。（四）支气管镜介入治疗随着支气管镜在临床应用的日益普及，对不能手术和放疗的患者，以下局部治疗手段可作为治疗选择，各种支气管镜介导的激光、高频电刀、射频消融、氩等离子体凝固术（argonplasmacoagulation，APC）、微波、激光、光动力治疗、冷冻、气道支架、球囊扩张、黏膜下或瘤体内药物注射等技术，实施支气管腔内介入治疗必须严格掌握适应证，明确治疗目的，客观评估拟采用的某项治疗技术能否实现预期目标，并在有条件的医院开展治疗。1.对于腔内息肉样肿瘤，可行圈套器直接套取切除或进行二氧化碳冻切，肿瘤根部则行APC。2.对于管壁浸润型，一般在切除腔内肿瘤后，可再行光动力治疗，而后有外照射禁忌的情况下可以考虑放射性粒子治疗。3.对于不能手术和拒绝手术的中央型气道狭窄患者，可考虑内镜下腔内介入治疗。包括热消融（高频电刀、射频消融、APC、微波、激光等）、光动力治疗、冷冻、气道支架、黏膜下或瘤体内药物注射等技术。4.对于经过常规治疗不能缓解的气道狭窄和气道瘘，应采取内支架置入治疗为主的方法，气道内支架可分金属支架和非金属支架2种，根据有无被膜，金属支架可分为被膜支架和非被膜支架（裸支架）。非金属支架又可分为硅酮支架、塑料支架等。5.如果病变远端肺功能丧失，或病变同时阻塞小气道，应慎重选择内镜下介入治疗方法：选择个体化支气管镜腔内介入治疗方法十分重要，同时需在多学科MDT讨论下，结合拟用技术的设备性能、人员条件等。理想的治疗方式是多种手段联合应用，比如热凝治疗或冻切清除腔内大块病变，冻融治疗清除基底部病变等。（五）NSCLC的分期治疗模式1.Ⅰ期NSCLC患者的综合治疗（1）首选外科手术治疗，包括肺叶切除术加系统性肺门和纵隔淋巴结清除术，可采用VATS、机器人手术等微创或开胸术式。（2）对于高龄或低肺功能的部分ⅠA期NSCLC患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加系统性肺门、纵隔淋巴结清除或采样术。（3）完全切除的ⅠA、ⅠB期NSCLC肺癌患者不推荐常规应用术后辅助化疗、放射治疗及靶向药物治疗等。（4）切缘阳性的Ⅰ期肺癌推荐再次手术，任何原因无法再次手术的患者，推荐术后联合放疗。（5）对于有严重的内科合并症、高龄、拒绝手术的患者可采用立体定向放射治疗（SBRT）。2.Ⅱ期NSCLC患者的综合治疗（1）首选外科手术治疗，肺叶切除术加系统性肺门和纵隔淋巴结清除或采样术。（2）对高龄或低肺功能的患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加系统性肺门和纵隔淋巴结清除或采样术。（3）完全性切除的Ⅱ期NSCLC患者推荐术后含铂两药辅助化疗。（4）当肿瘤侵犯壁层胸膜或胸壁时应当行整块胸壁切除。切除范围至少距病灶最近的肋骨上、下缘各2cm，受侵肋骨切除长度至少应当距肿瘤5cm。（5）切缘阳性的Ⅱ期肺癌推荐再次手术，任何原因无法再次手术的患者，如果患者身体许可，建议采用术后同步放化疗。放疗应当尽早开始。3.Ⅲ期NSCLC患者的综合治疗局部晚期NSCLC是指TNM分期为Ⅲ期的患者。多学科综合治疗是Ⅲ期NSCLC的最佳选择。局部晚期NSCLC分为可切除和不可切除2大类。（1）可切除的局部晚期NSCLC包括①对于T3~4N1或T4N0患者，推荐接受手术+辅助化疗或根治性放化疗，并可以考虑接受新辅助治疗。②N2期单组纵隔淋巴结肿大并且直径＜3cm或两组纵隔淋巴结肿大但没有融合，并且预期能完全切除的病例，推荐开展多学科（MDT）讨论，推荐新辅助化疗+/-放疗+手术、或者手术+化疗+/-放疗的治疗方案。对于EGFR突变阳性的患者，采用手术+辅助性EGFR-TKI治疗+/-术后放疗。推荐行术前纵隔镜、EBUS-TBNA或超声内镜引导下细针穿刺活检术（EUSguidedfineneedleaspiration，EUS-FNA）检查，明确N2分期后行术前新辅助化疗或新辅助放化疗，然后行手术治疗。而对于N2多站淋巴结转移、同时预期可能完全切除的患者，由于复发风险较单站N2明显升高，因此首先推荐根治性同步放化疗；同时也可以考虑采用新辅助化疗+/-放疗+手术+/-辅助化疗+/-术后放疗的综合治疗方案。而对于EGFR突变阳性的患者，同样推荐可以接受手术+联合辅助性EGFR-TKI治疗+/-术后放疗。③Ⅱ～ⅢA期的NSCLC，基于ADJUVANT和EVAN研究中靶向药物辅助治疗获益的数据，因此推荐对于Ⅱ～ⅢA期的非鳞NSCLC、N1～2患者进行EGFR突变检测。（2）不可切除的局部晚期NSCLC包括①部分ⅢA（N2）期患者，影像学检查提示纵隔融合状肿大淋巴结，纵隔镜、EBUS-TBNA或EUS-FNA检查证实为阳性的NSCLC，须经胸部肿瘤MDT讨论后明确为不可切除患者。②ⅢB/ⅢC的患者。③不可切除的局部晚期NSCLC，如PS0～1分，则推荐首选治疗为同步化放疗。4.Ⅳ期NSCLC患者的综合治疗Ⅳ期NSCLC患者在开始治疗前，应先获取肿瘤组织进行EGFR、ALK和ROS1基因的检测，根据以上基因状况决定相应的治疗策略。Ⅳ期NSCLC以全身治疗为主要手段，治疗目的是提高患者生活质量、延长生存期。（1）孤立性脑、肾上腺及肺转移的Ⅳ期NSCLC患者的治疗①孤立性脑转移而肺部病变又可切除的NSCLC患者，脑部病变可手术切除或采用立体定向放射治疗，胸部原发病变则按分期治疗原则进行。②孤立性肾上腺转移而肺部病变又可切除的NSCLC患者，肾上腺病变可考虑手术切除，胸部原发病变则按分期治疗原则进行。③对侧肺或同侧肺其他肺叶的孤立结节，可分别按2个原发瘤各自的分期进行治疗。（2）Ⅳ期NSCLC患者的全身治疗①EGFR基因敏感突变的Ⅳ期NSCLC患者推荐EGFR-TKI一线治疗，ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗，ROS1融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗。②EGFR基因、ALK和ROS1融合基因阴性或突变状况未知的Ⅳ期NSCLC患者，如果ECOGPS评分为0~1分，应当尽早开始含铂两药的全身化疗。对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗。③ECOGPS评分为2分的晚期NSCLC患者应给予单药化疗，但对ECOGPS评分＞2分的患者不建议使用细胞毒类药物化疗。④对于老年患者，证据不支持将年龄作为选择化疗方案的唯一依据，须结合脏器功能指标及ECOGPS状态综合评估。脏器功能指标符合化疗条件，ECOGPS0~1分的患者仍然可以考虑含铂两药方案，ECOGPS2分的患者考虑单药化疗；严重脏器功能障碍者及ECOGPS2分以上者不建议进行全身化疗。⑤二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞、PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）和EGFR-TKI。EGFR基因敏感突变的患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKI，二线治疗时应优先应用EGFR-TKI；推荐奥希替尼单药治疗EGFR-TKI耐药、发生EGFRT790M突变阳性的NSCLC患者；对于EGFR突变阴性/ALK融合阴性的患者（包括非鳞癌和鳞癌），基于PD-1抑制剂纳武利尤单抗显著优于化疗的疗效和安全性，二线治疗应优先推荐使用纳武利尤单抗治疗。⑥ECOGPS评分＞2分的Ⅳ期NSCLC患者，一般不能从化疗中获益，建议采用最佳支持治疗。在全身治疗基础上针对具体的局部情况，可以选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量。⑦二代测序技术（NGS）目前已经在临床得到较多应用，对于一线治疗进展后有条件的患者推荐使用该方法，辅助判断分子靶向药物的耐药机制，并指导下一步治疗。（六）SCLC的分期治疗模式SCLC的分期一直沿袭美国退伍军人肺癌协会（TheVeteransAdiministrationLungStudyGroup’s，VALG）的二期分期法，主要基于放疗在小细胞肺癌治疗中的重要地位。AJCCTNM分期系统适用于选出适合外科手术的T1～2N0期患者。临床研究应当首先使用TNM分期系统，因其能更精确地评估预后和指导治疗。1.T1～2N0局限期SCLC系统分期检查后提示无纵隔淋巴结转移的T1～2N0局限期SCLC推荐：手术+辅助化疗（EP方案或EC方案，4~6个周期）。如系统分期检查仍无法明确是否有纵隔淋巴结转移，可行纵隔镜、超声内镜或病理检查手段以排除潜在的纵隔淋巴结转移，术后N1和N2的患者推荐辅助放疗。术后推荐行预防性脑照射。2.超出T1～2N0的局限期SCLC化、放疗联合，达到疾病控制（完全缓解或部分缓解）者，推荐行PCI。（1）ECOGPS0～2分：优先选择同步化放疗；如患者无法耐受同步放化疗，序贯化放疗也是可行的选择。（2）SCLC所致的ECOGPS3～4分：应充分综合考虑各种因素，谨慎选择治疗方案，可考虑单药化疗或减量联合的化疗方案。如果治疗后ECOGPS评分能达到2分以下，可考虑给予序贯放疗，如果ECOGPS评分仍无法恢复至2分以下，则根据具体情况决定是否采用胸部放疗。（3）非肿瘤所致的ECOGPS3～4分：原则上给予最佳支持治疗。3.广泛期SCLCECOGPS0～2及SCLC所致ECOGPS3~4的患者应采取化疗为主的综合治疗。一线推荐EP方案或EC方案、IP方案、IC方案化疗4~6个周期，非肿瘤所致的ECOGPS3~4患者给予最佳支持治疗。（1）无局部症状、无脑转移的患者：如一线化疗达到CR/PR的患者可行胸部放疗。初始治疗有效后复查无脑转移的患者，应给予PCI。（2）有局部症状的患者：应在一线化疗的基础上择期对有症状的情况进行局部治疗，如伴上腔静脉综合征或阻塞性肺不张或脊髓压迫的患者可择期给予局部放疗；伴骨转移的患者除择期的局部姑息外照射外，必要时还可对有骨折高危的部位进行局部骨科固定。初始治疗有效后复查无脑转移的患者，也应给予PCI。（3）伴脑转移的患者：除一线全身化疗外，还推荐进行全脑放疗。初始治疗达到完全缓解或部分缓解的患者可行胸部放疗。如果肿瘤体积较小（直径＜4cm），或颅内寡转移，或为全脑放疗后复发的转移灶，瘤灶位置较深，患者一般情况差，无法耐受常规放疗或手术的患者可选用立体定向放射治疗（SRT/SRS）。（4）复发/耐药进展SCLC患者的后续治疗：一线化疗后复发或进展者推荐进入临床试验。3~6个月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、紫杉醇单药化疗或Nivolumab单药/联合Ipilimumab免疫治疗。6个月后疾病复发者可选择初始治疗方案。（七）姑息治疗姑息治疗是一种特殊的治疗方式，通过控制疼痛、缓解症状以及提供精神与社会方面的支持，使罹患疾病而面临死亡威胁的患者及家属提高及改善其生活质量。在我国，随着人口老龄化进展和癌症发病率、死亡率等预期升高，需要姑息治疗的人数也在大幅增加，因此，提供符合WHO、NCCN标准的姑息治疗已变得越来越重要。姑息治疗包括对癌症患者机体、精神、心理和社会需求的处理。癌症一经诊断及癌症的早期即可启动姑息治疗，并可随着患者需求的不断变化而做出相应的调整。研究表明，早期引入姑息治疗不仅可以提高晚期癌症患者的生活质量，而且还可以提高其生存率，并能减轻护理人员的抑郁和压力评分，有充分证据表明姑息治疗和标准抗癌治疗联合或作为治疗的焦点会给患者和照顾者更好的结局，因此，对于任何转移性癌症的患者和（或）高症状负担的患者，在治疗早期就应该考虑联合标准抗癌治疗和姑息治疗。对于肺癌患者来说，姑息治疗包括采取姑息手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗和（或）其他可缓解患者症状的手段，如疼痛和呼吸困难。患者的舒适度是各治疗阶段需要优先考虑的问题。如果医师和患者都认为治疗已不能延缓或阻止癌症的进展，则可考虑临终关怀。姑息治疗的目的是缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量。所有肺癌患者都应全程接受姑息医学的症状筛查、评估和治疗。筛查的症状既包括疼痛、呼吸困难、乏力、厌食和恶液质、恶心呕吐、便秘、腹泻等常见躯体症状，也应包括睡眠障碍、焦虑抑郁、谵妄等心理问题。生活质量评价应纳入肺癌患者的整体评价体系和姑息治疗的疗效评价中。推荐采用欧洲癌症研究与治疗组生活质量测定量表（EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancerqualityoflife-C30，EORTCQLQ-C30）（V3.0）中文版进行整体评估，还可采用生活质量测定量表EORTCQLQ-LC13筛查和评估肺癌患者的常见症状。五、预后肺癌（包括非小细胞肺癌与小细胞肺癌）患者的预后是由患者综合的临床病理特征决定的，根据现有的研究结果，肿瘤临床病理分期，患者身体健康状况、年龄及性别都是重要的预后因素；此外某些生化指标（如白细胞计数、高钙血症等）及血液肿瘤标记物水平（如CEA）也被证明与肺癌患者预后有重要的相关性。目前，临床病理分期，即TNM分期仍是预测肺癌患者生存时间的最主要也最稳定的指标。肺癌患者的预后很大程度上取决于疾病发现时肿瘤的TNM分期。不同临床分期的患者预后具有显著差异。根据AJCC（AmericanJointCommitteeonCancer）第7版肿瘤分期手册2010年报道的对26859例非小细胞肺癌及2664例小细胞肺癌患者荟萃分析的结果，对于非小细胞肺癌，I期患者5年生存率约为70%，其中，ⅠA期患者5年生存率超过80%，中位生存期接近10年；Ⅱ期患者5年生存率约40%；对于Ⅲ期患者，5年生存率降至15%左右；而Ⅳ期患者的5年生存率仅为不到5%，中位生存期只有7个月。小细胞肺癌恶性程度高于非小细胞肺癌，更易发生复发与转移，故小细胞肺癌患者生存期显著短于非小细胞肺癌。Ⅰ期小细胞肺癌患者5年生存率约为50%；Ⅱ期约为25%；Ⅲ期降至10%左右；而Ⅳ期不足3%。我国统计报道的各TNM分期肺癌患者预后的数据与AJCC的统计类似，综合分析2000年至2009年几项较大规模的统计结果显示，我国非小细胞肺癌患者中，Ⅰ期5年生存率约为70%，Ⅱ期约50%，Ⅲ期约15%，Ⅳ期为5%左右。对于我国的小细胞肺癌患者，上述数据分别为45%、25%、8%、3%。六、随访肺癌治疗后都需要定期复查。复查目的在于疗效的监测，早期发现肿瘤的复发和转移。检查以影像检查为主。对于早、中期肺癌经包括外科手术的综合治疗后，一般主张治疗后2年内每3月复查1次，2年至5年内每半年复查1次，5年后每1年复查1次。

胃癌诊疗规范（2018年版）一、概述胃癌（Gastric Carcinoma）是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤。在我国胃癌发病率仅次于肺癌居第二位，死亡率排第三位。全球每年新发胃癌病例约120万，中国约占其中的40%。我国早期胃癌占比很低，仅约20%，大多数发现时已是进展期，总体5年生存率不足50%。近年来随着胃镜检查的普及，早期胃癌比例逐年增高。胃癌治疗的总体策略是以外科为主的综合治疗，为进一步规范我国胃癌诊疗行为，提高医疗机构胃癌诊疗水平，改善胃癌患者预后，保障医疗质量和医疗安全，特制定本规范。本规范所称的胃癌是指胃腺癌（以下简称胃癌），包括胃食管结合部癌。二、诊断应当结合患者的临床表现、内镜及组织病理学、影像学检查等进行胃癌的诊断和鉴别诊断。（一）临床表现早期胃癌患者常无特异的症状，随着病情的进展可出现类似胃炎、溃疡病的症状，主要有：①上腹饱胀不适或隐痛，以饭后为重；②食欲减退、嗳气、返酸、恶心、呕吐、黑便等。进展期胃癌除上述症状外，常出现：①体重减轻、贫血、乏力。②胃部疼痛，如疼痛持续加重且向腰背放射，则提示可能存在胰腺和腹腔神经丛受侵。胃癌一旦穿孔，可出现剧烈腹痛的胃穿孔症状。③恶心、呕吐，常为肿瘤引起梗阻或胃功能紊乱所致。贲门部癌可出现进行性加重的吞咽困难及反流症状，胃窦部癌引起幽门梗阻时可呕吐宿食。④出血和黑便，肿瘤侵犯血管，可引起消化道出血。小量出血时仅有大便潜血阳性，当出血量较大时可表现为呕血及黑便。⑤其他症状如腹泻（患者因胃酸缺乏、胃排空加快）、转移灶的症状等。晚期患者可出现严重消瘦、贫血、水肿、发热、黄疸和恶病质。（二）体征一般胃癌尤其是早期胃癌，常无明显的体征，进展期乃至晚期胃癌患者可出现下列体征：①上腹部深压痛，有时伴有轻度肌抵抗感，常是体检可获得的唯一体征。②上腹部肿块，位于幽门窦或胃体的进展期胃癌，有时可扪及上腹部肿块；女性患者于下腹部扪及可推动的肿块，应考虑Krukenberg瘤的可能。③胃肠梗阻的表现：幽门梗阻时可有胃型及震水音，小肠或系膜转移使肠腔狭窄可导致部分或完全性肠梗阻；④腹水征，有腹膜转移时可出现血性腹水；⑤锁骨上淋巴结肿大；⑥直肠前窝肿物；⑦脐部肿块等。其中，锁骨上窝淋巴结肿大、腹水征、下腹部盆腔包块、脐部肿物、直肠前窝种植结节、肠梗阻表现均为提示胃癌晚期的重要体征。因此，仔细检查这些体征，不但具有重要的诊断价值，同时也为诊治策略的制订提供了充分的临床依据。（三）影像检查1.X线气钡双重对比造影：定位诊断优于常规CT或MRI，对临床医师手术方式及胃切除范围的选择有指导意义。2.超声检查（ultrasonography，US）：因简便易行、灵活直观、无创无辐射等特点，可作为胃癌患者的常规影像学检查。充盈胃腔之后常规超声可显示病变部位胃壁层次结构，判断浸润深度，是对胃癌T分期的有益补充；彩色多普勒血流成像可以观察病灶内血供；超声双重造影可在观察病灶形态特征的基础上观察病灶及周围组织的微循环灌注特点；此外超声检查可发现腹盆腔重要器官及淋巴结有无转移，颈部、锁骨上淋巴结有无转移；超声引导下肝脏、淋巴结穿刺活检有助于肿瘤的诊断及分期。3.CT：CT检查应为首选临床分期手段，我国多层螺旋CT广泛普及，特别推荐胸腹盆腔联合大范围扫描。在无CT增强对比剂禁忌情况下均采用增强扫描，常规采用1mm左右层厚连续扫描，并推荐使用多平面重建图像，有助于判断肿瘤部位、肿瘤与周围脏器（如肝脏、胰腺、膈肌、结肠等）或血管关系及区分肿瘤与局部淋巴结，提高分期信心和准确率。为更好地显示病变，推荐口服阴性对比剂（一般扫描前口服500～800ml水）使胃腔充分充盈、胃壁扩张，常规采用仰卧位扫描，对于肿瘤位于胃体下部和胃窦部，可以依检查目的和患者配合情况采用特殊体位（如俯卧位、侧卧位等），建议采用多期增强扫描。CT对进展期胃癌的敏感度约为65%~90%，早期胃癌约为50%：T分期准确率为70%~90%，N分期为40%~70%。因而不推荐使用CT作为胃癌初诊的首选诊断方法，但在胃癌分期诊断中推荐为首选影像方法。4.MRI：推荐对CT对比剂过敏者或其他影像学检查怀疑转移者使用。MRI有助于判断腹膜转移状态，可酌情使用。增强MRI是胃癌肝转移的首选或重要补充检查，特别是注射肝特异性对比剂更有助于诊断和确定转移病灶数目、部位。腹部MRI检查对了解胃癌的远处转移情况与增强CT的准确度基本一致，对胃癌N分期的准确度及诊断淋巴结侵犯的敏感度较CT在不断提高，MRI多b值DWI对胃癌N/T分级有价值。MRI具有良好的软组织对比，随着MR扫描技术的进步，对于进展期食管胃结合部癌，CT平扫不能明确诊断，或肿瘤导致EUS无法完成时，推荐依据所在中心实力酌情尝试MRI。5.PET-CT：可辅助胃癌分期，但不做常规推荐。如CT怀疑有远处转移可应用PET-CT评估患者全身情况，另外，研究显示PET-CT对于放化疗或靶向治疗的疗效评价也有一定价值，但亦不做常规推荐。在部分胃癌组织学类型中，肿瘤和正常组织的代谢之间的呈负相关联系，如黏液腺癌，印戒细胞癌，低分化腺癌通常是18F-FDG低摄取的，故此类患者应慎重应用。6.发射单光子计算机断层扫描仪（ECT）：骨扫描在探测胃癌骨转移病变方面应用最广、经验丰富、性价比高，且具有较高的灵敏度，但在脊柱及局限于骨髓内的病灶有一定的假阴性率，可与MRI结合提高探测能力。对高度怀疑骨转移的患者可行骨扫描检查。7.肿瘤标志物：广泛应用于临床诊断，而且肿瘤标志物的联合检测为我们提供了动态观察肿瘤发生发展及临床疗效评价和患者的预后，从而提高了检出率和鉴别诊断准确度。建议常规推荐CA72-4、CEA和CA199，可在部分患者中进一步检测AFP和CA125，CA125对于腹膜转移，AFP对于特殊病理类型的胃癌，均具有一定的诊断和预后价值。CA242和肿瘤特异性生长因子（TSGF）、胃蛋白酶原PGⅠ和PGⅡ的敏感度、特异度尚有待公认。目前肿瘤标志物检测常用自动化学发光免疫分析仪及其配套试剂。8.胃镜检查（1）筛查A.筛查对象胃癌在一般人群中发病率较低（33/10万），内镜检查用于胃癌普查需要消耗大量的人力、物力资源，且患者接受度低。因此，只有针对胃癌高危人群进行筛查，才是可能行之有效的方法。我国建议以40岁以上或有胃癌家族史者需进行胃癌筛查。符合下列第1条和2～6中任一条者均应列为胃癌高危人群，建议作为筛查对象：①年龄40岁以上，男女不限；②胃癌高发地区人群；③幽门螺杆菌感染者；④既往患有慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、手术后残胃、肥厚性胃炎、恶性贫血等胃癌前疾病；⑤胃癌患者一级亲属；⑥存在胃癌其他高危因素（高盐、腌制饮食、吸烟、重度饮酒等）。B.筛查方法（图1）血清胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）检测：我国胃癌筛查采用PG I浓度≤70 μg/L且PC I/PGⅡ≤7.0作为胃癌高位人群标准。根据血清PG检测和幽门螺杆菌抗体检测结果对胃癌患病风险进行分层，并决定进一步检查策略。胃泌素17（gastrin-17，G-17）：血清G-17浓度检测可以诊断胃窦（G-17水平降低）或仅局限于胃体（G-17水平升高）的萎缩性胃炎。上消化道钡餐：X线钡餐检查可能发现胃部病变，但敏感度及特异度不高，已被内镜检查取代，不推荐使用X线消化道钡餐进行胃癌筛查。内镜筛查：内镜及内镜下活检是目前诊断胃癌的金标准，近年来无痛胃镜发展迅速，并已应用于胃癌高危人群的内镜筛查，极大程度上提高了胃镜检查的患者接受度。图1胃癌筛查方法（2）内镜检查技术1）普通白光内镜（white light endoscopy）：普通白光内镜是内镜检查技术的基础，对于病变或疑似病变区域首先进行白光内镜观察，记录病变区域自然状态情况，而后再进行其他内镜检查技术。2）化学染色内镜（chromoendoscopy）：化学染色内镜是在常规内镜检查的基础上，将色素染料喷洒至需观察的黏膜表面，使病灶与正常黏膜对比更加明显。物理染色（靛胭脂、亚甲蓝）：指染料与病变间为物理覆盖关系，由于病变表面微结构与周围正常黏膜不同，染料覆盖后产生对光线的不同反射，从而突出病变区域与周围正常组织间的界限。化学染色（醋酸、肾上腺素）：指染料与病变区域间发生化学反应，从而改变病变区域颜色，突出病变边界。3）电子染色内镜（digital chromoendoscopy）：电子染色内镜可通过特殊光清晰观察黏膜浅表微血管形态，常见电子染色内镜包括窄带成像技术、智能电子分光技术及智能电子染色内镜。4）放大内镜（magnifying endoscopy）：放大内镜可将胃黏膜放大并观察胃黏膜腺体表面小凹结构和黏膜微血管网形态特征的细微变化，可用于鉴别胃黏膜病变的良恶性，判断恶性病变的边界和范围。5）超声内镜（endoscopic ultrasonography）：超声内镜是将超声技术与内镜技术相结合的一项内镜诊疗技术。用于评估胃癌侵犯范围及淋巴结情况。6）其他内镜检查技术：激光共聚焦显微内镜（confocal caser endomicroscopy，CLE）：可显示最高可放大1000倍的显微结构，达到光学活检的目的。荧光内镜（fluorescence endoscopy）：以荧光为基础的内镜成像系统，能发现和鉴别普通内镜难以发现的癌前病变及一些隐匿的恶性病变。但上述方法对设备要求高，目前在临床常规推广应用仍较少。（3）胃镜检查操作规范胃镜检查是确诊胃癌的必须检查手段，可确定肿瘤位置，获得组织标本以行病理检查。内镜检查前必须充分准备，建议应用去泡剂和去黏液剂等。经口插镜后，内镜直视下从食管上端开始循腔进镜，依次观察食管、贲门、胃体、胃窦、幽门、十二指肠球部及十二指肠降部。退镜时依次从十二指肠、胃窦、胃角、胃体、胃底贲门、食管退出。依次全面观察、应用旋转镜身、屈曲镜端及倒转镜身等方法观察上消化道全部，尤其是胃壁的大弯、小弯、前壁及后壁，观察黏膜色泽、光滑度、黏液、蠕动及内腔的形状等。如发现病变则需确定病变的具体部位及范围，并详细在记录表上记录。检查过程中，如有黏液和气泡应用清水或去泡剂和去黏液剂及时冲洗，再继续观察。保证内镜留图数量和质量：为保证完全观察整个胃腔，如果发现病灶，另需额外留图。同时，需保证每张图片的清晰度。国内专家较为推荐的是至少40张图片。必要可酌情选用色素内镜/电子染色内镜或放大内镜等图像增强技术。（4）早期胃癌的内镜下分型（图2）1）早期胃癌的内镜下分型依照2002年巴黎分型标准及2005年巴黎分型标准更新。浅表性胃癌（Type 0）分为隆起型病变（0-I）、平坦型病变（0-Ⅱ）和凹陷型病变（0-Ⅲ）。0-I型又分为有蒂型（0-Ip）和无蒂型（0-Is）。0-Ⅱ型根据病灶轻微隆起、平坦、轻微凹陷分为0-Ⅱa、0-Ⅱb和0-Ⅱc三个亚型。2）0-1型与0-Ⅱa型的界限为隆起高度达到2.5 mm（活检钳闭合厚度），0-Ⅲ型与0-Ⅱc型的界限为凹陷深度达到1.2 mm（活检钳张开单个钳厚度）。同时具有轻微隆起及轻微凹陷的病灶根据隆起／凹陷比例分为0-Ⅱc+Ⅱa及0-Ⅱa+Ⅱc型。凹陷及轻微凹陷结合的病灶则根据凹陷／轻微凹陷比例分为0-Ⅲ+Ⅱc和0-Ⅱc+Ⅲ型。图2胃癌的镜下分型示意图3）早期胃癌精查及随访流程（图3）图3胃癌精查和随访流程（5）活检病理检查1）如内镜观察和染色等特殊内镜技术观察后未发现可疑病灶，可不取活检。2）活检部位：为提高活检阳性率，不同类型病变取活检时应注意选取活检部位。ⅰ.带蒂病变：应于病变头部取活检，不应活检病变蒂部。ⅱ.隆起型病变：应于病变顶部活检，不应活检病变基底部。ⅲ.溃疡型病变：应于溃疡堤内侧活检，不应活检溃疡底或溃疡堤外侧。适宜活检部位不适宜活检部位3）怀疑早期肿瘤性病变-直径2cm以下病变取1～2块活检，直径每增加1cm可增加1块；倾向进展期癌的胃黏膜，避开坏死的区域，取材6～8块。4）胃镜活检标本处理规范①标本前期处置：活检标本离体后，立即将标本展平，使黏膜的基底层面贴附在滤纸上。②标本固定：置于充足（大于10倍标本体积）的10%中性缓冲福尔马林液中。包埋前固定时间须大于6小时，小于48小时。③石蜡包埋：去除滤纸，将组织垂直定向包埋。包埋时，烧烫的镊子不能直接接触标本，先在蜡面减热后再夹取组织，防止灼伤组织。④HE制片标准：修整蜡块，要求连续切6～8个组织面，捞取在同一张载玻片上。常规HE染色，封片。9.内镜超声（endoscopic ultrasound，EUS）：EUS被认为胃肠道肿瘤局部分期的最精确方法，在胃癌T分期（特别是早期癌）和N分期不亚于或超过CT，常用以区分黏膜层和黏膜下层病灶，动态观察肿瘤与邻近脏器的关系，并可通过EUS导引下穿刺活检淋巴结，明显提高局部T、N分期准确率，但EUS为操作者依赖性检查，因此，推荐在医疗水平较高的医院或中心。对拟施行内镜下黏膜切除（Endoscopic mucosal resection，EMR）、内镜下黏膜下剥离术（Endoscopic submucosal dissection，ESD）等内镜治疗者必须进行此项检查。EUS能发现直径5mm以上淋巴结。淋巴结回声类型、边界及大小作为主要的判断标准，认为转移性淋巴结多为圆形、类圆形低回声结构，其回声常与肿瘤组织相似或更低，边界清晰，内部回声均匀，直径>1 cm；而非特异性炎性肿大淋巴结常呈椭圆形或三角形高回声改变，边界模糊，内部回声均匀。超声胃镜检查操作规范：规范的操作过程及全面、无遗漏的扫查是准确分期的基础，以胃肿瘤分期为目标的EUS应该至少包括自幽门回撤至食管胃结合部的全面扫查过程，为准确评估第一站淋巴结，推荐自十二指肠球部回撤。在回撤过程中进行分期评估，并且留存肿瘤典型图像及重要解剖标志（Landmarks）处图像，如能做到动态的多媒体资料留存，可提高分期的准确率并提供回溯可能。扫查过程中应当注意胃腔的充盈及合适的探头频率选择和适当的探头放置，合适的焦距下图像更加清晰，并避免压迫病变导致错误分期。（四）胃癌的诊断标准及内容1.定性诊断：采用胃镜检查进行病变部位活检及病理检查等方法明确病变是否为癌、肿瘤的分化程度以及特殊分子表达情况等与胃癌自身性质和生物行为学特点密切相关的属性与特征。除常规组织学类型，还应该明确Lauren分型及HER2表达状态。2.分期诊断：胃癌的分期诊断主要目的是在制订治疗方案之前充分了解疾病的严重程度及特点，以便为选择合理的治疗模式提供充分的依据。胃癌的严重程度可集中体现在局部浸润深度、淋巴结转移程度以及远处转移存在与否3个方面，在临床工作中应选择合适的辅助检查方法以期获得更为准确的分期诊断信息。3.临床表现：临床表现不能作为诊断胃癌的主要依据，但是在制订诊治策略时，应充分考虑是否存在合并症及伴随疾病会对整体治疗措施产生影响。（五）鉴别诊断1.胃良性溃疡：与胃癌相比较，胃良性溃疡一般病程较长，曾有典型溃疡疼痛反复发作史，抗酸剂治疗有效，多不伴有食欲减退。除非合并出血、幽门梗阻等严重的合并症，多无明显体征，不会出现近期明显消瘦、贫血、腹部肿块甚至左锁骨上窝淋巴结肿大等。更为重要的是X线钡餐和胃镜检查，良性溃疡直径常小于2.5cm，圆形或椭圆形龛影，边缘整齐，蠕动波可通过病灶；胃镜下可见黏膜基底平坦，有白色或黄白苔覆盖，周围黏膜水肿、充血，黏膜皱襞向溃疡集中。而癌性溃疡与此有很大的不同，详细特征参见胃癌诊断部分。2.胃淋巴瘤：占胃恶性肿瘤的2%~7%。95%以上的胃原发恶性淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤，常广泛浸润胃壁，形成一大片浅溃疡。以上腹部不适、胃肠道出血及腹部肿块为主要临床表现。3.胃肠道间质瘤：间叶源性肿瘤，约占胃肿瘤的3%，肿瘤膨胀性生长，可向黏膜下或浆膜下浸润形成球形或分叶状的肿块。瘤体小症状不明显，可有上腹不适或类似溃疡病的消化道症状，瘤体较大时可扪及腹部肿块，常有上消化道出血的表现。4.胃神经内分泌肿瘤（neuroendocrineneoplasm，NEN）：神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的具有异质性的肿瘤，所有神经内分泌肿瘤均具有恶性潜能。这类肿瘤的特点是能储存和分泌不同的肽和神经胺。虽然胃肠胰NEN是一种少见的疾病，占胃肠恶性肿瘤不足2%的比例，但目前在美国NEN是发病率仅次于结直肠癌的胃肠道恶性肿瘤。其诊断仍以组织学活检病理为金标准，然常规的HE染色已不足以充分诊断NEN，目前免疫组织化学染色方法中突触素蛋白（synaptophysin，Syn）和嗜铬粒蛋白A（chromogranin A，CgA）染色为诊断NEN的必检项目，并需根据核分裂像和Ki-67（%）对NEN进行分级。5.胃良性肿瘤：约占全部胃肿瘤的2%左右，按组织来源可分为上皮细胞瘤和间叶组织瘤，前者常见为胃腺瘤，后者以平滑肌瘤常见。一般体积较小，发展较慢。胃窦和胃体为多发部位。多无明显临床表现，X线钡餐为圆形或椭圆形的充盈缺损，而非龛影；胃镜下则表现为黏膜下肿块。三、病理学规范（一）术语和定义1.胃癌（gastric carcinoma）：来源于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤。2.上皮内瘤变/异型增生（intraepithelial neoplasia / dysplasia）：胃癌的癌前病变，上皮内瘤变和异型增生2个名词可通用。涉及胃上皮内瘤变/异型增生的诊断有3种。1）无上皮内瘤变（异型增生）：胃黏膜炎症、化生及反应性增生等良性病变。2）不确定上皮内瘤变（异型增生）：不是最终诊断名词，而是在难以确定胃黏膜组织和细胞形态改变的性质时使用的一种实用主义的描述。往往用于小活检标本，特别是炎症背景明显的小活检标本，难以区分位于黏膜颈部区增生带的胃小凹上皮增生及肠上皮化生区域化生上皮增生等病变的性质（如反应性或增生性病变）时。对此类病例，可以通过深切、重新取材等方法来明确诊断。3）上皮内瘤变（异型增生）：以出现不同程度的细胞和结构异型性为特征的胃黏膜上皮增生，性质上是肿瘤性增生，但无明确的浸润性生长的证据。病变累及小凹全长，包括表面上皮，这是诊断的重要依据。根据组织结构和细胞学特征，胃上皮内瘤变（异型增生）可以分为腺瘤型（肠型）和小凹或幽门型（胃型）两种类型。大体检查，胃黏膜上皮内瘤变（异型增生）可以呈息肉样、扁平型或轻度凹陷状生长。根据病变程度，将胃黏膜上皮内瘤变（异型增生）分为低级别和高级别2级。ⅰ.低级别上皮内瘤变：黏膜结构改变轻微；腺上皮细胞出现轻中度异型，细胞核变长，但仍有极性，位于腺上皮基底部；可见核分裂。对息肉样病变，也可使用低级别腺瘤。ⅱ.高级别上皮内瘤变：黏膜腺体结构异型性明显；细胞由柱状变为立方形，细胞核大、核浆比增高、核仁明显；核分裂象增多，可见病理性核分裂。特别重要的是细胞核延伸至腺体腔侧面、细胞极性丧失。对息肉样病变，也可使用高级别腺瘤。3.早期胃癌（early gastric carcinoma）：局限于黏膜或黏膜下层的浸润性癌，无论是否有淋巴结转移。4.进展期胃癌（advanced gastric carcinoma）：癌组织侵达肌层或更深者，无论是否有淋巴结转移。5.食管胃交界部腺癌（adenocarcinoma of the esophagogastric junction）：食管胃交界部腺癌是横跨食管胃交界部的腺癌。解剖学上食管胃交界部是指管状食管变为囊状胃的部位，即食管末端和胃的起始，相当于腹膜返折水平或希氏角或食管括约肌下缘，与组织学上的鳞柱交界不一定一致。（二）标本类型及固定1.标本类型：日常工作中常见的标本类型包括：内镜活检标本，内镜下黏膜切除术/内镜下黏膜剥离术标本（EMR/ESD）和根治切除术标本（近端胃大部切除标本、远端胃切除标本和全胃切除标本）。2.标本固定（1）应及时、充分固定，采用10%中性缓冲福尔马林固定液，应立即固定（手术切除标本也尽可能半小时内），固定液应超过标本体积的10倍以上，固定时间6～72小时，固定温度为正常室温。（2）内镜活检标本：标本离体后，应由内镜医师或助手用小拨针将活检钳上的组织立即取下，并应在手指上用小拨针将其展平，取小块滤纸，将展平的黏膜平贴在滤纸上，立即放入固定液中固定。（3）内镜下黏膜切除术/内镜下黏膜剥离术标本：应由内镜医师展平标本，黏膜面向上，使用不生锈的细钢针固定于软木板（或泡沫板）上，避免过度牵拉导致标本变形，亦不应使标本皱褶，标记口侧及肛侧方向，立即完全浸入固定液中。（4）根治切除标本，通常是沿胃大弯侧打开胃壁，如肿瘤位于胃大弯，则避开肿瘤沿大弯侧打开胃壁，黏膜面向上，使用大头针固定于软木板（或泡沫板）上，板上应垫纱布，钉好后黏膜面向下，尽快（离体30分钟内）完全浸入固定液中。（三）取材及大体描述规范取材时，应核对基本信息，如姓名、送检科室、床位号、住院号、标本类型等。1.活检标本（1）描述及记录：描述送检组织的大小及数目。（2）取材：送检黏膜全部取材，应将黏膜包于滤纸中以免丢失，取材时应滴加伊红，利于包埋和切片时技术员辨认。大小相差悬殊的要分开放入不同脱水盒，防止小块活检组织漏切或过切。包埋时需注意一定要将展平的黏膜立埋（即黏膜垂直于包埋盒底面包埋）。一个蜡块中组织片数不宜超过3片、平行方向立埋。蜡块边缘不含组织的白边尽量用小刀去除，建议每张玻片含6~8个连续组织片，便于连续观察。2.内镜下黏膜切除术/内镜下黏膜剥离术标本（1）大体检查及记录：测量并记录标本大小（最大径×最小径×厚度），食管胃交界部标本要分别测量食管和胃的长度和宽度。记录黏膜表面的颜色，是否有肉眼可见的明显病变，病变的轮廓是否规则，有无明显隆起或凹陷，有无糜烂或溃疡等，记录病变的大小（最大径×最小径×厚度）、大体分型（见附录）以及病变距各切缘的距离（至少记录病变与黏膜侧切缘最近距离）。复杂标本建议临床病理沟通或由手术医师提供标本延展及重建的示意图。（2）取材：内镜下黏膜切除术（EMR）/内镜下黏膜下剥离术（ESD）标本应全部取材。垂直于最近侧切缘取材。黏膜侧切缘与基底切缘可用墨汁或碳素墨水标记（有条件的可于口侧和肛侧涂不同颜色以便于辨别），以便在镜下观察时能够对切缘做出定位，并评价肿瘤切缘情况。食管胃交界部标本宜沿口侧-肛侧的方向取材，以更好的显示肿瘤与食管胃交界的关系。每间隔2～3mm平行切开，全部取材。如果标本太大，可以进行改刀，将1条分为多条，分别标记a、b等。按同一方向立埋（包埋第一块和最后一块的刀切面，如果第一块和最后一块镜下有病变，再翻转180°包埋，以确保最终切片观察黏膜四周切缘情况），并记录组织块对应的包埋顺序/部位。记录组织块对应的部位（建议附照片或示意图并做好标记）。建议将多块切除的标本分别编号和取材，不需考虑侧切缘的情况，其他同单块切除标本。3.根治术标本（1）大体检查及记录：应根据幽门及贲门的特征来正确定位。测量胃大弯、小弯长度，胃网膜的体积；检查黏膜面，应描述肿瘤的部位、大小（新辅助治疗后标本，测量瘤床的大小；内镜下黏膜切除术后标本，描述溃疡/黏膜缺损区/瘢痕的大小以及有无肿瘤的残余）、数目、大体分型（见附录）、外观描写、浸润深度、浸润范围、肿瘤与两侧切缘及环周切缘的距离。应观察除肿瘤以外的胃壁黏膜是否有充血、出血、溃疡、穿孔等其他改变；观察浆膜面有无充血、出血、渗出、穿孔、肿瘤浸润等；肿瘤周围胃壁有无增厚及弹性情况；如有另送的脾脏、十二指肠等，依次描述。近端胃癌建议报与食管胃交界部的关系：累及/未累及食管胃交界部（肿瘤与食管胃交界部的关系：肿瘤完全位于食管，未累及食管胃交界部；肿瘤中心位于远端食管，累及食管胃交界部；肿瘤中心位于食管胃交界部；肿瘤中心位于近端胃，累及食管胃交界部）。累及食管胃交界部者，记录肿瘤中心距食管胃交界部的距离（单位：cm）（用于Siewert分型，见附录）。远端胃癌建议报与十二指肠的关系。（2）取材：可自肿瘤中心从口侧切缘至肛侧切缘取一条组织分块包埋（包括肿瘤、肿瘤旁黏膜及两端切缘），并记录组织块对应的方位（宜附照片或示意图并做好标记）。推荐纵向取两端切缘与肿瘤的关系，对肿瘤距两端切缘较远者，也可横向取两端切缘。单独送检的闭合器切缘应剔除闭合器后全部取材观察。对肿瘤侵犯最深处及可疑环周切缘受累处应重点取材。对早期癌或新辅助治疗后病变不明显的根治术标本，建议将可疑病变区和瘤床全部取材。对周围黏膜糜烂、粗糙、充血、出血、溃疡、穿孔等改变的区域或周围食管/胃壁内结节及食管胃交界部组织应分别取材。若附其他邻近器官应观察取材。应按外科医师已分组的淋巴结取材。如外科医师未送检分组淋巴结，应按淋巴结引流区域对胃周淋巴结进行分组。应描述淋巴结的数目及大小，有无融合，有无与周围组织粘连，如有粘连，注意需附带淋巴结周围的结缔组织。所有检出淋巴结均应取材。未经新辅治疗的根治术标本应至少检出16枚淋巴结，最好30枚淋巴结以上。推荐取材组织大小不大于2.0cm×1.5cm×0.3cm。（四）病理诊断分型、分级和分期方案1.组织学分型（见附录）：推荐同时使用WHO（消化系统肿瘤）和Laurén分型（肠型、弥漫型、混合型，未分型）。2.组织学分级：依据腺体的分化程度分为高分化、中分化和低分化（高级别、低级别）。3.胃癌分期：推荐美国癌症联合会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）联合制定的分期。4.新辅助治疗后根治术标本的病理学评估（见附录）：新辅助治疗后病理学改变的基本特征包括肿瘤细胞退变、消退，大片坏死、纤维组织增生、间质炎症细胞浸润、钙盐沉积等。可能出现大的无细胞黏液湖，不能将其认为是肿瘤残余。胃癌的疗效分级系统宜采用美国病理学家学会（College of American Pathologists，CAP）/美国国家综合癌症网络（The National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南的标准。（五）病理报告内容及规范：胃癌的病理报告应包括与患者治疗和预后相关的所有内容，如标本类型、肿瘤部位、大体分型、大小及数目、组织学类型、亚型及分级、浸润深度、脉管和神经侵犯、周围黏膜情况、淋巴结情况、环周及两端切缘情况等。推荐报告最后注明pTNM分期。1.大体描写：包括标本类型、肿瘤部位、大体分型、大小（肿瘤大小应量出三维的尺寸）及数目。2.主体肿瘤：组织学类型及分级、Laurén分型（肠型、弥漫型、混合型或不确定型）、浸润深度（包括黏膜固有层、黏膜肌层、黏膜下层、浅肌层、深肌层、浆膜下层、浆膜层及周围组织或器官。对于黏膜下层浸润癌，如为内镜下切除标本，应测量黏膜下层浸润深度，建议区分SM1（黏膜下层侵犯深度<500μm）和SM2（黏膜下层侵犯深度>500μm）；如为根治切除术标本，建议区分SM1（黏膜下层上1/3）、SM2（黏膜下层中1/3）和SM3（黏膜下层下1/3）、切缘（内镜下切除标本包括侧切缘和基底切缘,根治切除标本包括口侧、肛侧切缘及环周切缘）（切缘的情况要说明，包括：浸润癌或上皮内瘤变/异型增生；建议注明距切缘的距离）、淋巴管/血管浸润（尤其是对于内镜下切除标本，如果怀疑有淋巴管/血管浸润，建议做免疫组化CD31、D2-40确定是否有淋巴管/血管浸润；EVG染色判断有无静脉侵犯）、神经侵犯。胃的溃疡病灶或溃疡瘢痕可影响EMR/ESD手术及对预后的判断，是病理报告中的一项重要内容。3.癌旁：上皮内瘤变/异型增生及程度，有无胃炎及类型。4.淋巴结转移情况：转移淋巴结数/淋巴结总数。宜报转移癌侵及淋巴结被膜外的数目。5.治疗反应（新辅助治疗的病例）。6.应报告合并的其他病变。7.胃腺癌和食管胃交界部腺癌应做HER2免疫组化检测及错配修复蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）免疫组化检测和（或）MSI检测。在有条件的单位开展PDL1检测。8.备注报告内容包括重要的相关病史（如相关肿瘤史和新辅助治疗史）。9.pTNM分期。（六）内镜下切除病理报告中的几个问题1.肿瘤侵犯深度：肿瘤侵犯深度的判断是以垂直切缘阴性为前提的，黏膜下层的浸润深度还是判断病变是否切除干净的重要指标之一，侵犯黏膜下层越深则淋巴结转移的可能性越高。胃以500μm为界，不超过为SM1，超过为SM2。黏膜下层浸润深度的测量方法，根据肿瘤组织内黏膜肌层的破坏程度不同而不同。若肿瘤组织内尚可见残存的黏膜肌层，则以残存的黏膜肌层下缘为基准，测量至肿瘤浸润前锋的距离。若肿瘤组织内没有任何黏膜肌层，则以肿瘤最表面为基准，测量至肿瘤浸润前锋的距离。2.切缘情况：组织标本的电灼性改变是ESD标本切缘的标志。切缘干净是在切除组织的各个水平或垂直电灼缘均未见到肿瘤细胞。切缘阴性，但癌灶距切缘较近，应记录癌灶与切缘最近的距离;水平切缘阳性，应记录阳性切缘的块数;垂直切缘阳性，应记录肿瘤细胞所在的部位（固有层或黏膜下层）。电灼缘的变化对组织结构、细胞及其核的形态的观察会有影响，必要时可做免疫组织化学染色帮助判断切缘是否有癌灶残留。3.脉管侵犯情况：ESD标本有无淋巴管、血管（静脉）的侵犯是评判是否需要外科治疗的重要因素之一。肿瘤侵犯越深，越应注意有无侵犯脉管的状况。黏膜下浸润的肿瘤组织如做特殊染色或免疫组织化学染色（如CD34、D2-40），常能显示在HE染色中易被忽略的脉管侵犯。4.有无溃疡和黏膜其他病变：胃的溃疡或溃疡瘢痕可影响ESD手术，以及对预后的判断，是病理报告中的一项重要内容。而周围黏膜的非肿瘤性病变，包括炎症、萎缩、化生等改变及其严重程度也应有所记录。5.pT1低分化癌、脉管侵犯、切缘阳性，应当再行外科手术扩大切除范围。其他情况，内镜下切除充分即可，但术后需定期随访。6.预后不良的组织学特征包括：低分化，血管、淋巴管浸润，切缘阳性。7.阳性切缘定义为：肿瘤距切缘小于1mm或电刀切缘可见癌细胞。四、治疗（一）治疗原则应当采取综合治疗的原则，即根据肿瘤病理学类型及临床分期，结合患者一般状况和器官功能状态，采取多学科综合治疗（multidisciplinary team，MDT）模式（包括胃肠外科、消化内科、肿瘤内科、内镜中心、放疗科、介入科、影像科、康复科、营养科、分子生物学家、生物信息学家等），有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和生物靶向等治疗手段，达到根治或最大幅度地控制肿瘤，延长患者生存期，改善生活质量的目的。1.早期胃癌且无淋巴结转移证据，可根据肿瘤侵犯深度，考虑内镜下治疗或手术治疗，术后无需辅助放疗或化疗。2.局部进展期胃癌或伴有淋巴结转移的早期胃癌，应当采取以手术为主的综合治疗。根据肿瘤侵犯深度及是否伴有淋巴结转移，可考虑直接行根治性手术或术前先行新辅助化疗，再考虑根治性手术。成功实施根治性手术的局部进展期胃癌，需根据术后病理分期决定辅助治疗方案（辅助化疗，必要时考虑辅助化放疗）。3.复发/转移性胃癌应当采取以药物治疗为主的综合治疗手段，在恰当的时机给予姑息性手术、放射治疗、介入治疗、射频治疗等局部治疗，同时也应当积极给予止痛、支架置入、营养支持等最佳支持治疗。（二）早期胃癌内镜治疗早期胃癌的治疗方法包括内镜下切除和外科手术。与传统外科手术相比，内镜下切除具有创伤小、并发症少、恢复快、费用低等优点，且疗效相当，5年生存率均可超过90%。因此，国际多项指南和本共识均推荐内镜下切除为早期胃癌的首选治疗方式。早期胃癌内镜下切除术主要包括内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resetion，EMR）和内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）。1.内镜治疗有关定义及术语（1）整块切除（en bloc resection）：病灶在内镜下被整块切除并获得单块标本。（2）水平／垂直切缘阳性：内镜下切除的标本固定后每隔2 mm垂直切片，若标本侧切缘有肿瘤细胞浸润为水平切缘阳性，若基底切缘有肿瘤细胞浸润则称为垂直切缘阳性。（3）完全切除（complete resection/RO resection）：整块切除标本水平和垂直切缘均为阴性称为完全切除。（4）治愈性切除（curative resection）：达到完全切除且无淋巴结转移风险。（5）非治愈性切除（non curative resection）：存在下列情况之一者：①非完全切除，包括非整块切除和（或）切缘阳性；②存在引起淋巴结转移风险的相关危险因素，如黏膜下侵及深度超过500μm、脉管浸润、肿瘤分化程度较差等。（6）局部复发（local recurrence）：指术后6个月以上原切除部位及周围1 cm内发现肿瘤病灶。（7）残留（residual）：指术后6个月内原切除部位及周围1 cm内病理发现肿瘤病灶。（8）同时性复发（synchronous recurrence）：指胃癌内镜治疗后12个月内发现新的病灶：即内镜治疗时已存在但被遗漏的、术后12个月内经内镜发现的继发性病灶。（9）异时性复发（metachronous recurrence）：指治疗后超过12个月发现新的病灶。大部分病灶出现在胃内原发病灶的邻近部位，且病理组织类型相同。2.内镜治疗术前评估：需根据以下内容判定是否行ESD或EMR。（1）组织学类型：组织病理学类型通常由活检标本的组织病理学检查来确定，虽已有报道指出，组织病理学类型可一定程度通过内镜预测，但尚缺乏充足证据。（2）大小：采用常规内镜检测方法测量病变大小容易出错，难以准确判断术前病灶大小，因此，一般以切除后组织的测量及病理学检查作为最终检查结果。（3）是否存在溃疡注意观察病变是否存在溃疡，如存在，需检查是属于活动性溃疡还是溃疡瘢痕。溃疡组织病理定义为至少UL-Ⅱ深度的黏膜缺损（比黏膜肌层更深）。术前胃镜中，活动性溃疡一般表现为病变表面覆盖白色渗出物，不包括浅表糜烂。此外，溃疡处在愈合或瘢痕阶段时，黏膜皱襞或褶皱会向一个中心聚合。（4）浸润深度目前常规使用内镜检查来判断早期胃癌的侵犯深度，并推荐使用放大内镜辅助判断。当前述方法难以判断浸润深度时，超声内镜可以作为辅助诊断措施，效果明显。3.内镜治疗技术（1）内镜下黏膜切除术（EMR）：EMR指内镜下将黏膜病灶整块或分块切除、用于胃肠道表浅肿瘤诊断和治疗的方法。目前尚缺乏足够的EMR治疗早期胃癌的前瞻性研究，不推荐使用EMR治疗早期胃癌。（2）内镜黏膜下剥离术（ESD）：目前推荐ESD作为早期胃癌内镜下治疗的标准手术方式。a）定义：ESD是在EMR基础上发展起来的新技术，根据不同部位、大小、浸润深度的病变，选择使用的特殊电切刀，如IT刀、Dua刀、Hook刀等，内镜下逐渐分离黏膜层与固有肌层之间的组织，最后将病变黏膜及黏膜下层完整剥离的方法。b）操作步骤：操作大致分为5步：①病灶周围标记；②黏膜下注射，使病灶明显抬起；③环形切开黏膜；④黏膜下剥离，使黏膜与固有肌层完全分离开，一次完整切除病灶；⑤创面处理：包括创面血管处理与边缘检查。（3）其他治疗技术：内镜下其他治疗方法包括激光疗法、氩气刀和微波治疗等，它们只能去除肿瘤，但不能获得完整病理标本，也不能肯定肿瘤是否完整切除。因此，多用于胃癌前病变的治疗，治疗后需要密切随访，不建议作为早期胃癌的首选治疗方式。4.早期胃癌内镜治疗适应证（表1）表1早期胃癌内镜治疗绝对和相对适应证浸润深度分化未分化cT1a（M）UL（-）≤2cm＞2cm≤2cm＞2cm *UL（+）≤3cm＞3cm *cT1b（SM）绝对适应证相对适应证*仅适用于ESD早期胃癌内镜治疗的绝对适应证：①肉眼可见黏膜内（cT1a）分化癌，必须无溃疡（瘢痕）发生，即UL（–）；②肉眼可见黏膜内（cT1a）分化癌，直径≤3cm，有溃疡（瘢痕）发生，即UL（+）。当血管浸润超出上述标准，淋巴结转移风险极低时，也可以考虑进行内镜治疗。对于EMR/ESD治疗后局部黏膜病灶复发患者，可行扩大适应证进行处理。5.早期胃癌内镜治疗禁忌证：国内目前较为公认的内镜切除禁忌证为：①明确淋巴结转移的早期胃癌；②癌症侵犯固有肌层；③患者存在凝血功能障碍。另外，ESD的相对手术禁忌证还包括抬举征阴性，即指在病灶基底部的黏膜下层注射盐水后局部不能形成隆起，提示病灶基底部的黏膜下层与肌层之间已有粘连；此时行ESD治疗，发生穿孔的危险性较高，但是随着ESD操作技术的熟练，即使抬举征阴性也可以安全地进行ESD。6.围手术期处理（1）术前准备：术前评估患者全身状况，排除麻醉及内镜治疗禁忌证。取得患者及家属知情同意后，签署术前知情同意书。（2）术后处理：术后第1天禁食；密切观察生命体征，无异常术后第2天进流质或软食。术后1周是否复查内镜尚存争议。（3）术后用药：溃疡治疗：内镜下切除早期胃癌后溃疡，可使用质子泵抑制剂（PPI）或H2受体拮抗剂（H2RA）进行治疗。抗菌药物使用：对于术前评估切除范围大、操作时间长和可能引起消化道穿孔者，可以考虑预防性使用抗菌药物。7.术后并发症及处理：ESD术后常见并发症主要包括出血、穿孔、狭窄、腹痛、感染等。（1）出血：术中出血推荐直接电凝止血，迟发性出血可用止血夹或电止血钳止血。（2）穿孔：术中穿孔多数病例可通过金属夹闭裂口进行修补。当穿孔较大时，常难以进行内镜治疗而需要紧急手术。（3）狭窄：胃腔狭窄或变形发生率较低，主要见于贲门、幽门或胃窦部面积较大的ESD术后。内镜柱状气囊扩张是一种有效的治疗方式。8.预后评估及随访：在内镜切除后的治愈性（Curability）评价方面，现行内镜的治愈性切除（Curative Resection）和R0切除容易混淆。R0切除意味着阴性切缘（Negative Resection Margin），但内镜下的阴性切缘并不能意味着治愈性切除。为统一预后评估标准，本规范推荐采用eCura评价系统（表2）。随访方法见表3。表2eCura评价系统分期溃疡/深度分化型未分化型pT1a（M）UL（-）≤2cm＞2cm≤2cm＞2cmUL（+）≤3cm＞3cmpT1b（SM）SM1≤3cm＞3cmSM2eCura A* eCura B* eCura C-2*需满足en bloc整块切除，HM0，VM0，ly（-），v（-）表3不同eCura评价结果的随访方法eCura A每6~12个月进行内镜随访eCura B每6~12个月进行内镜随访+腹部超声或CT随访eCura C1建议行补充治疗（手术或非手术）或密切随访eCura C2建议手术治疗或充分知情后随访eCura C1：在分化型癌中，满足eCura A或B的其他条件，但未实现en bloc切除或HM0的局部未能完整切除的病例，即eCura C1。可以采用局部治疗，例如再次行ESD、内镜下消融等，同样也可以考虑到ESD的热效应，采取积极随访的办法。eCura C2：病理提示淋巴结转移风险高。虽然存在较高的淋巴结转移风险，但是根据病例具体情况，在充分告知淋巴结转移风险后，可以选择ESD的方式给予治疗。值得关注的是eCura C患者在选择是否追加手术及手术时机的掌控方面尚存在争论，主要集中在以下3个方面。（1）80%以上的eCura C患者并未出现局部复发或淋巴结转移。（2）对于脉管浸润、神经侵犯、淋巴结侵犯及水平/垂直切缘等用于评价的危险因素在病变复发中起到的作用及影响尚需进一步细化。（3）ESD术后立即追加手术的eCura C患者与ESD术后发生局部复发再行手术的患者，在预后方面并无显著差异。综上所述，eCura C患者是否需要立即追加手术尚需更详细的临床研究数据支持。（三）手术治疗1.手术治疗原则手术切除是胃癌的主要治疗手段，也是目前治愈胃癌的唯一方法。胃癌手术分为根治性手术与非根治性手术。根治性手术应当完整切除原发病灶，并且彻底清扫区域淋巴结，主要包括标准手术、改良手术和扩大手术；非根治性手术主要包括姑息手术和减瘤手术。（1）根治性手术：①标准手术是以根治为目的，要求必须切除2/3以上的胃，并且进行D2淋巴结清扫。②改良手术主要针对分期较早的肿瘤，要求切除部分胃或全胃，同时进行D1或D1+淋巴结清扫。③扩大手术包括联合脏器切除或（和）D2以上淋巴结清扫的扩大手术。（2）非根治性手术：①姑息手术主要针对出现肿瘤并发症的患者（出血、梗阻等），主要的手术方式包括胃姑息性切除、胃空肠吻合短路手术和空肠营养管置入术等。②减瘤手术主要针对存在不可切除的肝转移或者腹膜转移等非治愈因素，也没有出现肿瘤并发症所进行的胃切除，目前不推荐开展。2.根据cTNM分期，以外科为主的治疗流程（图4）及术后治疗流程（图5）图4治疗流程图5术后治疗（根据术后pTNM分期）3.安全切缘的要求（1）对于T1肿瘤，应争取2 cm的切缘，当肿瘤边界不清时，应进行内镜定位。（2）对于T2以上的肿瘤，BorrmannⅠ型和Ⅱ型建议至少3厘米近端切缘，BorrmannⅢ型和Ⅳ型建议至少5厘米近端切缘。（3）以上原则不能实现时，建议冰冻切片检查近端边缘。（4）对于食管侵犯的肿瘤，建议切缘3~5cm或冰冻切片检查争取R0切除。4.胃切除范围的选择对于不同部位的胃癌，胃切除范围是不同的。位于胃下部癌进行远侧胃切除术或者全胃切除术，位于胃体部癌进行全胃切除术，位于胃食管结合部癌进行近侧胃切除术或者全胃切除术。根据临床分期①cT2~4或cN（+）的胃癌，通常选择标准胃部分切除或者全胃切除术。②cT1N0M0胃癌，根据肿瘤位置，除了可以选择上述手术方式以外，还可以选择近端胃切除、保留幽门的胃切除术、胃局部切除等。③联合脏器切除的问题，如果肿瘤直接侵犯周围器官，可行根治性联合脏器切除。对于肿瘤位于胃大弯侧，存在No.4sb淋巴结转移时，考虑行联合脾切除的全胃切除手术。其他情况下，除了肿瘤直接侵犯，不推荐行预防性脾切除术。5.淋巴结清扫根据目前的循证医学证据和国内外指南，淋巴结清扫范围要依据胃切除范围来确定（表3）。D1切除包括切除胃大、小网膜及其包含在贲门左右、胃大、小弯以及胃右动脉旁的幽门上、幽门下淋巴结以及胃左动脉旁淋巴结。对于cT1aN0和cT1bN0、分化型、直径＜1.5cm的胃癌行D1清扫；对于上述以外的cT1N0胃癌行D1+清扫。D2切除是在D1的基础上，再清扫腹腔干、肝总动脉、脾动脉和肝十二指肠韧带的淋巴结（胃周淋巴结分组见附录）。至少清扫16枚以上的淋巴结才能保证准确的分期和预后判断。对于cT2~4或者cN（+）的肿瘤应进行D2清扫。当淋巴结清扫的程度不完全符合相应D标准时，可以如实记录为：D1（+ No.8a）、D2（-No 10）等。表3淋巴结清扫范围D0D1D1 +D2全胃切除术＜D1No.1~7D1 + No.8a、9、11p＊No.110D1 + No.8a、9、11p、11d、12a＊No.19、20、110、111远端胃切除术＜D1No.1、3、4sb、4d、5、6、7D1 + No.8a、9D1 + No.8a、9、11p、12a近端胃切除术＜D1No.1、2、3a、4sa、4sb、7D1 + No.8a、9、11p＊No.110保留幽门胃切除术No.1、3、4sb、4d、6、7D1+：D1+No.8a、9＊肿瘤侵及食管扩大的淋巴结清扫：对于以下情况，应该考虑D2以上范围的扩大淋巴结清扫。①浸润胃大弯的进展期胃上部癌推荐行D2+No.10清扫。②胃下部癌同时存在No.6组淋巴结转移时推荐行D2+No.14v淋巴结清扫。③胃下部癌发生十二指肠浸润推荐行D2+No.13淋巴结清扫。脾门淋巴结清扫的必要性以及如何清扫存在较大争议。不同文献报道脾门淋巴结转移率差异较大。T1、T2期胃癌患者不需行脾门淋巴结清扫。因此建议以下情形行脾门淋巴结清扫：原发肿瘤＞6cm，位于大弯侧，且术前分期为T3或T4的中上部胃癌。6.胃食管结合部癌目前对于胃食管结合部癌，胃切除术范围与淋巴结清扫范围尚未形成共识。根据目前的循证医学证据，有以下推荐（1）肿瘤中心位于胃食管结合部上下2cm以内、长径＜4 cm食管胃结合部癌可以选择近端胃切除（+下部食管切除）或者全胃切除术（+下部食管切除）。cT1肿瘤推荐清扫淋巴结范围No.1、2、3、7、9、19、20。cT2~4肿瘤推荐清扫淋巴结范围No.1、2、3、7、8a、9、11p、11d、19、20。肿瘤中心位于食管胃结合部以上的追加清扫下纵隔淋巴结。（2）肿瘤侵犯食管＜3 cm时，推荐经腹经膈肌手术；侵犯食管长度＞3 cm且可能是治愈手术时，应考虑开胸手术。7.腹腔镜手术腹腔镜手术治疗胃癌的优势已经得到证实。根据目前的循证医学证据，有以下推荐。（1）cStageⅠ期胃癌，行根治性远端胃癌根治术，腹腔镜可以作为常规治疗方式。（2）cStageⅡ期及以上的胃癌，行根治性远端胃切除术，腹腔镜手术可以作为临床研究、在大型的肿瘤中心开展。（3）腹腔镜下全胃切除术的效果目前正在研究中，仅推荐在临床研究中开展。8.消化道重建不同的胃切除方式，有不同的消化道重建方式。重建推荐使用各种吻合器，以增加吻合的安全性和减少并发症。根据目前的循证医学证据，针对不同的胃切除方式，做出如下推荐。（1）全胃切除术后重建方式：Roux-en-Y吻合、空肠间置法。（2）远端胃切除术后重建方式：BillrothⅠ式、BillrothⅡ式联合Braun吻合、Roux-en-Y吻合、空肠间置法。（3）保留幽门胃切除术后重建方式：胃胃吻合法。（4）近端胃切除术后重建方式：食管残胃吻合、空肠间置法。9.其他（1）脾切除：原发T2~T4肿瘤直接侵入脾脏或位于胃上部大弯。不推荐淋巴结清扫为目的的脾切除。（2）对于T1 / T2肿瘤，可以保留距胃网膜血管弓超过3厘米的大网膜。（3）原发或转移病灶直接侵入邻近器官的肿瘤，可以进行所涉及器官的联合切除，以期获得R0切除。10.围手术期药物管理（1）抗菌药物预防性使用：胃癌手术的切口属Ⅱ类切口，可能污染的细菌为革兰阴性杆菌，链球菌属，口咽部厌氧菌（如消化链球菌），推荐选择的抗菌药物种类为第一、二代头孢菌素，或头霉素类；对β-内酰胺类抗菌药物过敏者，可用克林素霉+氨基糖苷类，或氨基糖苷类+甲硝唑。给药途径为静脉滴注；应在皮肤、黏膜切开前0.5～1小时内或麻醉开始时给药，在输注完毕后开始手术，保证手术部位暴露时局部组织中抗菌药物已达到足以杀灭手术过程中沾染细菌的药物浓度。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程。如手术时间超过3小时或超过所用药物半衰期的2倍以上，或成人出血量超过1500ml，术中应追加1次。Ⅱ类切口手术的预防用药为24小时，必要时可延长至48小时。过度延长用药时间并不能进一步提高预防效果，且预防用药时间超过48小时，耐药菌感染机会增加。治疗使用：根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况及抗菌药物药效学和药动学证据制订抗菌治疗方案，包括抗菌药物的选用品种、剂量、给药频次、给药途径、疗程及联合用药等。一般疗程宜用至体温正常、症状消退后72～96小时。（2）营养支持治疗推荐使用PG-SGA联合NRS-2002进行营养风险筛查与评估。NRS-2002≥3分或PG-SGA评分在2～8分的患者，应术前给予营养支持；NRS-2002≥3分PG-SGA评分≥9分的择期手术患者给予10~14天的营养支持后手术仍可获益。开腹大手术患者，无论其营养状况如何，均推荐手术前使用免疫营养5~7天，并持续到手术后7天或患者经口摄食>60%需要量时为止。免疫增强型肠内营养应同时包含ω-3PUFA、精氨酸和核苷酸三类底物。单独添加上述3类营养物中的任1种或2种，其作用需要进一步研究。首选口服肠内营养支持。中度营养不良计划实施大手术患者或重度营养不良患者建议在手术前接受营养治疗1~2 周，即使手术延迟也是值得的。预期术后7天以上仍然无法通过正常饮食满足营养需求的患者，以及经口进食不能满足60%需要量1周以上的患者，应给予术后营养治疗。”术后患者推荐首选肠内营养；鼓励患者尽早恢复经口进食，对于能经口进食的患者推荐口服营养支持；对不能早期进行口服营养支持的患者，应用管饲喂养，胃癌患者推荐使用鼻空肠管行肠内营养。补充性肠外营养（SPN）给予时机：NRS-2002≤3分或NUTRIC Score≤5分的低营养风险患者，如果EN未能达到60％目标能量及蛋白质需要量超过7天时，才启动SPN支持治疗；NRS-2002≥5分或NUTRIC Score≥6分的高营养风险患者，如果EN在48～72小时内无法达到60％目标能量及蛋白质需要量时，推荐早期实施SPN。当肠内营养的供给量达到目标需要量60%时，停止SPN。（3）疼痛的处理不推荐在术前给予患者阿片类药物或非选择性非甾体抗炎药，因为不能获益。手术后疼痛是机体受到手术刺激（组织损伤）后的一种反应。有效的术后疼痛治疗，可减轻患者痛苦，也有利于康复。推荐采用多模式镇痛方案，非甾体抗炎药（NSAIDs）被美国和欧洲多个国家的指南推荐为术后镇痛基础用药。多模式镇痛还包括口服对乙酰氨基酚、切口局部浸润注射罗哌卡因或联合中胸段硬膜外止痛等。由于阿片类药物不良反应较大，包括影响胃肠功能恢复、呼吸抑制、头晕、恶心、呕吐等，应尽量避免或减少阿片类止痛药物的应用。（4）术后恶心呕吐的处理全部住院患者术后恶心呕吐（PONV）的发生率20%～30%，主要发生在术后24～48小时内，少数可持续达3～5天。相关危险因素：女性、术后使用阿片类镇痛药、非吸烟、有PONV史或晕动病史。PONV的预防：确定患者发生PONV的风险，无PONV危险因素的患者，不需预防用药。对低、中危患者可选表4中1或2种预防。对于高危患者可用2～3种药物预防。不同作用机制的药物联合防治优于单一药物。5-HT3受体抑制剂、地塞米松和氟哌利多或氟哌啶醇是预防PONV最有效且副作用小的药物。临床防治PONV的效果判定金标准是达到24小时有效和完全无恶心呕吐。表4常用预防PONV药物的使用剂量和时间药物给药时间成人剂量小儿剂量昂丹司琼手术结束前4mg IV0.05～0.1mg/kg IV（最大剂量4mg）8mg ODT多拉司琼手术结束前12.5mg IV0.35mg/kg IV（最大剂量12.5mg）格拉司琼手术结束前0.35～3mg IV0.04mg/kg IV（最大剂量6mg）托烷司琼手术结束前2mg IV0.1mg/kg IV（最大剂量2mg）帕洛诺司琼诱导前0.075mg IV阿瑞匹坦诱导前40mg PO地塞米松手术结束后4～5mg IV0.15mg/kg IV（最大剂量5mg）氟哌利多手术结束前0.625～1.25mg IV0.01～0.015mg/kg IV（最大剂量1.25mg）氟哌啶醇手术结束前或诱导后0.5～2mg IM or IV苯海拉明诱导时1mg/kg IV0.5mg/kg IV（最大剂量25mg）东崀宕碱手术前晚或手术前2～4小时贴剂PONV的治疗：对于患者离开麻醉恢复发生持续的恶心呕吐时，应首先床旁检查排除药物刺激或机械性因素后，进行止吐治理。若患者无预防性用药，第一次出现PONV，应开始小剂量5-HT3受体抑制剂治疗，通常为预防剂量的1/4。也可给予地塞米松2～4mg，氟哌利多0.625mg或异丙嗪6.25～12.5mg。若患者在PACU内发生PONV时，可考虑静注丙泊酚20mg。如已预防性用药，则治疗时应换用其他类型药物。如果在三联疗法预防后患者仍发生PONV，则6小时内不能重复使用，应换为其他药物；若6小时发生，可考虑重复给予5-HT3受体抑制剂和氟哌利多或氟哌啶醇，剂量同前。不推荐重复应用地塞米松。（5）围手术期液体管理围手术期液体平衡能够改善胃切除手术患者预后，既应避免因低血容量导致的组织灌注不足和器官功能损害，也应注意容量负荷过多所致的组织水肿和心脏负荷增加。术中以目标导向为基础的治疗策略，可以维持患者合适的循环容量和组织氧供。（6）应激性溃疡的预防应激性溃疡（SU）是指机体在各类严重创伤、危重症或严重心理疾病等应激状态下，发生的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡病变，严重者可并发消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病程度加重及恶化，增加病死率。对于重症患者PPI优于H2RA，推荐标准剂量PPI静脉滴注，每12小时1次，至少连续3天，当患者病情稳定可耐受肠内营养或已进食、临床症状开始好转或转入普通病房后可改为口服用药或逐渐停药；对于非重症患者，PPI与H2RA疗效相当，由于临床出现严重出血的发生率较低，研究表明该类患者使用药物预防出血效果不明显，因此对于非重症患者术后应激性溃疡的预防，无法做出一致推荐。（7）围手术期气道管理围手术期气道管理，可以有效减少并发症、缩短住院时间、降低再入院率及死亡风险、改善患者预后，减少医疗费用。围手术期气道管理常用治疗药物包括抗菌药物、糖皮质激素、支气管舒张剂（β2受体激动剂和抗胆碱能药物）和黏液溶解剂。对于术后呼吸道感染的患者可使用抗菌药物治疗具体可依据《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》；糖皮质激素、支气管舒张剂多联合使用，经雾化吸入，每天2～3次，疗程7～14天；围手术期常用黏液溶解剂为盐酸氨溴索，可减少手术时机械损伤造成的肺表面活性物质下降、减少肺不张等肺部并发症的发生。对于呼吸功能较差或合并COPD等慢性肺部基础疾病的患者，建议术前预防性应用直至术后。需要注意的是，盐酸氨溴索为静脉制剂，不建议雾化吸入使用。（8）其他伴有基础疾病的患者围手术期其他相关用药管理及调整，可参考Uptodate围手术期用药管理专题。情况较为复杂的患者，建议请相关专科共同商议。（四）化学药物治疗分为姑息化疗、辅助化疗和新辅助化疗和转化治疗，应当严格掌握临床适应证，排除禁忌证，并在肿瘤内科医师的指导下施行。化疗应当充分考虑患者的疾病分期、年龄、体力状况、治疗风险、生活质量及患者意愿等，避免治疗过度或治疗不足。及时评估化疗疗效，密切监测及防治不良反应，并酌情调整药物和（或）剂量。按照RECIST疗效评价标准（见附录）评价疗效。不良反应评价标准参照NCI-CTC标准。1.姑息化疗目的为缓解肿瘤导致的临床症状，改善生活质量及延长生存期。适用于全身状况良好、主要脏器功能基本正常的无法切除、术后复发转移或姑息性切除术后的患者。禁忌用于严重器官功能障碍，不可控制的合并疾病及预计生存期不足3个月者。常用的系统化疗药物包括：5-氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨、替吉奥、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉醇、伊立替康、表阿霉素等，靶向治疗药物包括：曲妥珠单抗、阿帕替尼。化疗方案包括2药联合或3药联合方案，2药方案包括：5-FU/LV+顺铂（FP）、卡培他滨+顺铂（XP）、替吉奥+顺铂（SP）、5-FU+奥沙利铂（FOLFOX）、卡培他滨+奥沙利铂（XELOX）、替吉奥+奥沙利铂（SOX）、卡培他滨+紫杉醇、卡培他滨+多西他赛、5-FU+伊立替康（FOLFIRI）等。对HER2表达呈阳性（免疫组化染色呈+++，或免疫组化染色呈++且FISH检测呈阳性）的晚期胃癌患者，可考虑在化疗的基础上，联合使用分子靶向治疗药物曲妥珠单抗。既往2个化疗方案失败的晚期胃癌患者，身体状况良好情况下，可考虑单药阿帕替尼治疗。姑息化疗注意事项如下。①胃癌是异质性较强的恶性肿瘤，治疗困难，积极鼓励患者尽量参加临床研究。②对于复发转移性胃癌患者，3药方案适用于肿瘤负荷较大且体力状况较好者。而单药化疗适用于高龄、体力状况差或脏器功能轻度不全患者。③对于经系统化疗疾病控制后的患者，仍需定期复查，根据回顾性及观察性研究，标准化疗后序贯单药维持治疗较标准化疗可改善生活质量，减轻不良反应，一般可在标准化疗进行4～6周期后进行。④腹膜转移是晚期胃癌患者的特殊转移模式，常因伴随癌性腹水、癌性肠梗阻影响患者进食及生活质量。治疗需根据腹胀等进行腹水引流及腹腔灌注化疗，改善一般状况，择期联合全身化疗。2.辅助化疗辅助化疗适用于D2根治术后病理分期为Ⅱ期及Ⅲ期者。Ⅰa期不推荐辅助化疗，对于Ⅰb期胃癌是否需要进行术后辅助化疗，目前并无充分的循证医学证据，但淋巴结阳性患者（pTIN1M0）可考虑辅助化疗，对于pT2N0M0的患者，年轻（＜40岁）、组织学为低分化、有神经束或血管、淋巴管浸润因素者进行辅助化疗，多采用单药，有可能减少复发。联合化疗在6个月内完成，单药化疗不宜超过1年。辅助化疗方案推荐氟尿嘧啶类药物联合铂类的两药联合方案。对体力状况差、高龄、不耐受两药联合方案者，考虑采用口服氟尿嘧啶类药物的单药化疗。辅助化疗注意事项如下。①辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常时，一般在术后4周开始。特别注意患者术后进食需恢复，围手术期并发症需缓解。②其他氟尿嘧啶类药物联合铂类的两药联合方案也可考虑在辅助化疗应用。最新研究提示在Ⅲ期胃癌术后使用多西他赛联合替吉奥胶囊较单药替吉奥胶囊预后改善，多西他赛联合替吉奥有可能成为辅助化疗的另一个选择。③观察性研究提示Ⅱ期患者接受单药与联合化疗生存受益相仿，但Ⅲ期患者从联合治疗中获益更明显。同时需结合患者身体状况、年龄、基础疾病、病理类型综合考虑，选择单药口服或联合化疗。④辅助化疗期间需规范合理的进行剂量调整，密切观察患者营养及体力状况，务必保持体重，维持机体免疫功能。联合化疗不能耐受时可减量或调整为单药，在维持整体状况时尽量保证治疗周期。3.新辅助化疗对无远处转移的局部进展期胃癌（T3/4、N+），推荐新辅助化疗，应当采用铂类与氟尿嘧啶类联合的两药方案，或在两药方案基础上联合紫杉类组成三药联合的化疗方案，不宜单药应用。新辅助化疗的时限一般不超过3个月，应当及时评估疗效，并注意判断不良反应，避免增加手术并发症。术后辅助治疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效，有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整治疗方案，无效者则更换方案或加用靶向药物如阿帕替尼等。新辅助化疗注意事项如下。①三药方案是否适应于全部新辅助化疗人群，特别是东方人群，尚存争议。小样本前瞻性随机对照研究未显示三药方案较两药方案疗效更优，生存获益更加明显。我国进行了多项两药方案的前瞻性临床研究，初步显示了良好的疗效和围手术期安全性。建议根据临床实践情况，在多学科合作的基础上，与患者及家属充分沟通。②对于达到pCR的患者，考虑为治疗有效患者，结合术前分期，原则上建议继续术前化疗方案。③新辅助化疗疗效欠佳患者，应由MDT团队综合评估手术的价值与风险，放疗的时机和意义，术后药物治疗的选择等，与患者及家属详细沟通。4.转化治疗对于初始不可切除但不伴有远处转移的局部进展期胃癌患者，可考虑化疗，或同步放化疗，争取肿瘤缩小后转化为可切除。单纯化学治疗参考新辅助化疗方案；同步放化疗参见放疗章节。注意事项如下。①不可切除的肿瘤学原因是本节探讨人群，包括原发肿瘤外侵严重，或区域淋巴结转移固定、融合成团，与周围正常组织无法分离或已包绕大血管；因患者身体状况基础疾病等不能切除者，转化治疗不适用，可参考姑息化疗及放疗。②肿瘤的可切除性评估，需以肿瘤外科为主，借助影像学、内镜等多种手段，必要时进行PET－CT和（或）腹腔镜探查，精准进行临床分期，制订总体治疗策略。③不同于新辅助化疗，转化治疗的循证医学证据更多来源于晚期胃癌的治疗经验，只有肿瘤退缩后才可能实现R0切除，故更强调高效缩瘤，在患者能耐受的情况下，可相对积极考虑3药化疗方案。④初步研究提示同步放化疗较单纯放疗或单纯化疗可能实现更大的肿瘤退缩，但目前其适应人群、引入时机等均需进一步探索，建议在临床研究中开展；在临床实践中，建议由多学科团队进行评估，确定最佳治疗模式。⑤初始诊断时不伴有其他非治愈因素而仅有单一远处转移，且技术上可切除的胃癌，是一类特殊人群，例如仅伴有肝转移、卵巢转移、16组淋巴结转移、腹膜脱落细胞学阳性或局限性腹膜转移。在队列研究中显示通过转化治疗使肿瘤缩小后，部分患者实现R0切除术，但目前仅推荐在临床研究中积极考虑。在临床实践中，必须由多学科团队全面评估，综合考虑患者的年龄、基础疾病、身体状况、依从性、社会支持度、转移部位、病理类型、转化治疗的疗效和不良反应以及手术之外的其他选择等，谨慎判断手术的获益和风险。⑥胃癌根治术后局部复发，应首先评估再切除的可能性；如为根治术后发生的单一远处转移，除上述⑤涉及之外，尚需考虑首次手术分期、辅助治疗方案、DFS时间、复发风险因素等综合判定。⑦经过转化治疗后，推荐由多学科团队再次评估根治手术的可行性及可能性，需与患者及家属充分沟通治疗风险及获益。余围手术期的疗效评估、安全性管理等同新辅助化疗。（五）放射治疗放疗是恶性肿瘤的重要治疗手段之一。根据临床随访研究数据和尸检数据，提示胃癌术后局部区域复发和远处转移风险很高，因此只有多个学科的共同参与，才能有效地将手术、化疗、放疗、分子靶向治疗等结合为一体，制订出合理的治疗方案，使患者获益。对于局部晚期胃癌，美国NCCN指南或欧洲ESMO指南均推荐围手术期放化疗的治疗模式，使局部晚期胃癌的治疗疗效取得了提高。随着D2手术的开展和广泛推广，放疗的适应证以及放疗的范围都成为学者探讨的热点。目前现有的研究证据，局部晚期胃癌接受术前/术后同步放化疗联合围手术期化疗的治疗模式，有望获得进一步改善局部复发、局部区域复发和无病生存率。1.放疗指证（1）一般情况好，KPS≥70分或ECOG 0~2分（2）局部晚期胃癌的术前放疗对于可手术切除或者潜在可切除的局部晚期胃癌，采用术前放疗同步化疗或联合诱导化疗可提高R0手术切除率以及pCR率，改善长期预后。无远处转移。临床诊断：T3、T4和（或）局部区域淋巴结转移。（3）不可手术切除的胃癌无远处转移。外科评估临床诊断：T4b。（4）拒绝接受手术治疗或因内科疾病原因不能耐受手术治疗的胃癌（5）术后辅助放疗无远处转移。非根治性切除，有肿瘤残存，切缘阳性。<D2手术：术后病理提示T3、T4和（或）淋巴结转移。D2手术：术后病理提示淋巴结转移。（6）局部区域复发的胃癌如果无法再次手术且未曾接受过放疗，身体状况允许，可考虑同步化放疗，化放疗后6～8周评价疗效，期望争取再次手术。（7）晚期胃癌的减症放疗远处转移的胃癌患者，推荐可通过照射原发灶或转移灶，实施缓解梗阻、压迫、出血或疼痛为目的的减症治疗，以提高患者生存质量。仅照射原发灶及引起症状的转移病灶，照射剂量根据病变大小、位置及耐受程度判定给予常规剂量或高剂量。2.放疗技术IMRT技术包括容积旋转调强放疗（VMAT）技术及螺旋断层调强放疗（TOMO）等，比三维适形放疗（3D-CRT）拥有更好的剂量分布适形性和均匀性，结合靶中靶或靶区内同步加量（SIB）放疗剂量模式，可在不增加正常组织受照剂量的前提下，提高胃肿瘤照射剂量。（1）放疗靶区对于未手术切除的病变，常规分割剂量放疗范围包括原发肿瘤和转移淋巴结，以及对高危区域淋巴结进行预防照射（表5）。表5高危选择性照射淋巴引流区原发灶部位需照射淋巴引流区近端1/37，8，9，11p，16a2，16b1*中段1/37，8，9，11p，12a，13，14#，16a2，16b1*远端1/37，8，9，11p，12a，13，14#，16a2，16b1*#：如6区淋巴结转移，则须包括14区；*：如7～12区淋巴结转移或者N2/3病变，则须包括至16b1。术后辅助治疗的病变放疗范围包括原发肿瘤和转移淋巴结，以及对高危区域淋巴结进行预防照射，如切缘＜3cm应包括相应吻合口，如T4b病变应包括瘤床侵犯区域（表6）。表6术后靶区选择性照射范围分期吻合口瘤床及器官受累区域淋巴引流区T4bNany切缘≤3cm则须包括是是T1～4aN+否是T4aN0否是T3N0否是姑息治疗的病例可仅照射原发灶及引起症状的转移病灶。（2）放疗剂量三维适形照射和调强放疗应用体积剂量定义方式，常规照射应用等中心点剂量定义模式。同步放化疗中常规放疗总量为45～50Gy，单次剂量为1.8～2.0Gy；根治性放疗剂量推荐同步或序贯加量56～60Gy。①术后放疗剂量：推荐CTV DT 45～50.4 Gy，每次1.8 Gy，共25～28次；有肿瘤和（或）残留者，大野照射后局部缩野加量照射DT 5～10 Gy。②术前放疗剂量：推荐DT 41.4～45 Gy，每次1.8 Gy，共23～25次。③根治性放疗剂量：推荐DT 54～60 Gy，每次2 Gy，共27～30次。④转移、脑转移放疗剂量：30Gy/10f或40Gy/20f或者SRS。（3）照射技术根据医院具有的放疗设备选择不同的放射治疗技术，如常规放疗、三维适形放疗、调强放疗、图像引导放疗等。建议使用三维适形放疗或调强放疗等先进技术，更好地保护周围正常组织如肝、脊髓、肾脏和肠道的照射剂量，降低正常组织毒副作用，提高放疗耐受性。①模拟定位：推荐CT模拟定位。如无CT模拟定位，必须行常规模拟定位。体位固定，仰卧位。定位前3小时避免多食，口服对比剂或静脉应用造影有助于CT定位和靶区勾画。②建议3野及以上的多野照射。③如果调强放疗，必须进行计划验证。④局部加量可采用术中放疗或外照射技术。⑤放射性粒子植入治疗不推荐常规应用。（4）同步化疗同步化疗方案单药首选替吉奥或者卡培他滨。有条件的医院可开展联合静脉化疗的临床研究。替吉奥剂量：体表面积剂量（以替加氟计）<1.25m240mg/次1.25-<1.5m250mg/次≥1.5m260mg/次卡培他滨剂量：800mg/m2放疗日口服bid正常组织限量器官限量肺V20<25%心脏V30<30%脊髓Dmax≤45Gy肾脏V20<25%小肠V45<195cc肝脏V30<30%Dmean<25Gy（六）靶向治疗1.曲妥珠单抗（1）适应证对人表皮生长因子受体2（HER2）过表达（免疫组化染色呈+++，或免疫组化染色呈++且FISH检测呈阳性）的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，推荐在化疗的基础上，联合使用分子靶向治疗药物曲妥珠单抗。适应人群为既往未接受过针对转移性疾病的一线治疗患者，或既往未接受过抗HER2治疗的二线及以上治疗患者。（2）禁忌证既往有充血性心力衰竭病史、高危未控制心律失常、需要药物治疗的心绞痛、有临床意义瓣膜疾病、心电图显示透壁心肌梗死和控制不佳的高血压。（3）治疗前评估及治疗中监测曲妥珠单抗不良反应主要包括心肌毒性、输液反应、血液学毒性和肺毒性等。因此在应用前需全面评估病史、体力状况、基线肿瘤状态、HER2状态以及心功能等。在首次输注时需严密监测输液反应，并在治疗期间密切监测左室射血分数（LVEF）。LVEF相对治疗前绝对降低≥16%或者LVEF低于当地医疗机构的该参数正常值范围且相对治疗前绝对降低≥10%时，应停止曲妥珠单抗治疗。（4）注意事项①根据ToGA研究结果，对于HER2阳性胃癌，推荐在5-FU/卡培他滨联合顺铂基础上联合曲妥珠单抗。除此之外，多项Ⅱ期临床研究评估了曲妥珠单抗联合其他化疗方案，也有较好的疗效和安全性，如紫杉醇、卡培他滨联合奥沙利铂、替吉奥联合奥沙利铂、替吉奥联合顺铂等。但不建议与蒽环类药物联合应用。②一线化疗进展后的HER2阳性晚期胃癌患者，如一线已应用过曲妥珠单抗，跨线应用的高级别循证依据尚缺乏，有条件的情况下建议再次活检，尽管国内多中心前瞻性观察性研究初步结果显示二线继续应用曲妥珠单抗联合化疗可延长mPFS，但暂不建议在临床实践中考虑。③其他以HER2为靶点的药物有抗HER2单克隆抗体帕妥珠单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼、药物偶联抗HER2单克隆抗体TDM-1等，目前这些药物的临床研究均未获得阳性结果，均不推荐在临床中应用。2.阿帕替尼（1）适应证甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发新药，是高度选择VEGFR-2抑制剂，其适应证是晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的三线及三线以上治疗，且患者接受阿帕替尼治疗时一般状况良好。（2）禁忌证同姑息化疗，但需特别注意患者出血倾向、心脑血管系统基础病和肾脏功能。（3）治疗前评估及治疗中监测阿帕替尼的不良反应包括血压升高、蛋白尿、手足综合征、出血、心脏毒性和肝脏毒性等。治疗过程中需严密监测出血风险、心电图和心脏功能、肝脏功能等。（4）注意事项①目前不推荐在临床研究以外中，apatinib联合或单药应用于一线及二线治疗。②前瞻性研究发现，早期出现的高血压、蛋白尿或手足综合征者疾病控制率、无复发生存及总生存有延长，因此积极关注不良反应十分重要，全程管理，合理调整剂量，谨慎小心尝试再次应用。③重视患者教育，对于体力状态评分ECOG≥２、四线化疗以后、胃部原发灶未切除、骨髓功能储备差、年老体弱或瘦小的女性患者，为了确保患者的安全性和提高依从性，可先从低剂量如500mgqd开始口服。（七）免疫治疗在晚期胃癌的三线或二线治疗中已有前瞻性研究结果支持免疫检查点抑制剂可改善生存期。目前国内外多个新型抗PD1抗体正在申请适应证，如纳武单抗和派姆单抗，分别已在日本或美国获批适应证，分别为三线治疗以上的晚期胃腺癌，或PD-L1阳性的二线治疗及以上的胃腺癌，另外，派姆单抗亦被批准用于所有MSI-H或dMMR的实体瘤患者的三线治疗。预计今年在我国将有国内外相关药物上市，目前建议患者积极参加临床研究。（八）胃癌的介入治疗胃癌介入治疗主要包括针对胃癌、胃癌肝转移、胃癌相关出血以及胃出口梗阻的微创介入治疗。1.胃癌的介入治疗：经导管动脉栓塞（Transcatheter arterial embolization，TAE）、化疗栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）或灌注化疗（Transcatheter arterial infusion，TAI）可应用于进展期胃癌和不可根治胃癌的姑息治疗或辅助治疗，其疗效尚不确切，需大样本、前瞻性研究进一步证实。2.胃癌肝转移的介入治疗：介入治疗可作为胃癌肝转移瘤除外科手术切除之外的局部微创治疗方案。主要包括消融治疗、TAE、TACE及TAI等。3.胃癌相关出血的介入治疗：介入治疗（如TAE）对于胃癌相关出血（包括胃癌破裂出血、胃癌转移灶出血及胃癌术后出血等）具有独特的优势，通过选择性或超选择性动脉造影明确出血位置，并选用合适的栓塞材料进行封堵，可迅速、高效地完成止血，同时缓解出血相关症状。4.胃出口梗阻的介入治疗：晚期胃癌患者可出现胃出口恶性梗阻相关症状，通过X线引导下支架植入等方式，达到缓解梗阻相关症状、改善患者生活质量的目的。（九）中医药治疗1.中医药治疗有助于改善手术后并发症，减轻放、化疗的不良反应，提高患者的生活质量，可以作为胃癌治疗重要的辅助手段。对于高龄、体质差、病情严重而无法耐受西医治疗的患者，中医药治疗可以作为辅助的治疗手段。2.除了采用传统的辩证论治的诊疗方法服用中草药之外，亦可以采用益气扶正、清热解毒、活血化瘀、软坚散结类中成药进行治疗。3.对于早期发现的癌前病变（如慢性萎缩性胃炎、胃腺瘤型息肉、残胃炎、胃溃疡等）可选择中医药治疗，且需要加以饮食结构、生活方式的调整，可能延缓肿瘤的发生。（十）支持治疗胃癌支持/姑息治疗目的在于缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量、处理治疗相关不良反应、提高抗肿瘤治疗的依从性。所有胃癌患者都应全程接受支持/姑息治疗的症状筛查、评估和治疗。既包括出血、梗阻、疼痛、恶心/呕吐等常见躯体症状，也应包括睡眠障碍、焦虑抑郁等心理问题。同时，应对癌症生存者加强相关的康复指导与随访。1.胃癌患者支持/姑息治疗的基本原则医疗机构应将胃癌支持/姑息治疗整合到肿瘤治疗的全过程中，所有胃癌患者都应在他们治疗早期加入支持/姑息治疗、在适当的时间或根据临床指征筛查支持/姑息治疗的需求。支持/姑息的专家和跨学科的多学科协作治疗组（MDT），包括肿瘤科医师、支持/姑息治疗医师、护士、营养师、社会工作者、药剂师、精神卫生专业人员等方面的专业人员，给予患者及家属实时的相关治疗。2.胃癌患者支持/姑息治疗的管理（1）出血胃癌患者出血包括急性、慢性出血。急性出血是胃癌患者常见的症状，可能是肿瘤直接出血或治疗引起的出血。①急性出血应对生命体征及循环状况监测，及早进行液体复苏（血容量补充、血管活性药物等），给予抑酸等止血措施。出现急性严重出血（呕血或黑便）的患者应立刻进行内镜检查评估。②虽然内镜治疗最初可能有效，但再次出血的概率非常高。③普遍可用的治疗选择包括注射疗法、机械疗法（例如内镜夹）、消融疗法（例如氩等离子凝固）或这些方法的组合。④血管造影栓塞技术可能适用于内镜治疗无效的情况。⑤外照射放射治疗可以有效地控制多个小血管的急性和慢性消化道出血。⑥胃癌引起的慢性失血可应用质子泵抑制剂、止血药物、外放射治疗等。对于存在贫血的患者可根据病情，酌情给予促红细胞生成类药物（ESAs）、铁剂、叶酸、维生素B12等药物。（2）梗阻对于合并恶性胃梗阻的患者，支持/姑息治疗的主要目的是减少恶心/呕吐，并且在可能的情况下允许恢复口服进食。①内镜：放置肠内支架缓解出口梗阻或放置食管支架缓解食管胃结合部/胃贲门梗阻。②手术：可选择胃空肠吻合术，对于一些选择性患者行胃切除术。③某些患者可选择体外放射治疗及化疗。④当梗阻不可逆时，可通过行胃造口术以减轻梗阻的症状（不适合进行内镜腔内扩张或扩张无效者）。如果肿瘤位置许可，经皮、内镜、手术或介入放射学放置胃造瘘管行胃肠减压。对于伴中部或远端胃梗阻、不能进食的患者，如果肿瘤位置许可，可放置空肠营养管。⑤如果存在腹水，应先引流腹水再放置胃造瘘管以减少感染相关并发症的风险。（3）疼痛①患者的主诉是疼痛评估的金标准，镇痛治疗前必须评估患者的疼痛强度。疼痛评估首选数字疼痛分级法，评估内容包括疼痛的病因、特点、性质、加重或缓解因素、疼痛对患者日常生活的影响、镇痛治疗的疗效和副作用等，评估时还要明确患者是否存在肿瘤急症所致的疼痛，以便立即进行相应治疗。②世界卫生组织（WHO）三阶梯镇痛原则仍是临床镇痛治疗应遵循的最基本原则，阿片类药物是癌痛治疗的基石，必要时加用糖皮质激素、抗惊厥药等辅助药物，并关注镇痛药物的不良反应。③80%以上的癌痛可通过药物治疗得以缓解，少数患者需非药物镇痛手段，包括外科手术、放疗止痛、微创介入治疗等，应动态评估镇痛效果，积极开展学科间的协作。（4）恶心/呕吐①化疗所致的恶心/呕吐的药物选择应基于治疗方案的催吐风险、既往的止吐经验及患者自身因素，进行充分的动态评估以进行合理管理。②恶心/呕吐可能与消化道梗阻有关，因此应进行内镜或透视检查评估以确定是否存在梗阻。③综合考虑其他潜在致吐因素：如前庭功能障碍、脑转移、电解质不平衡、辅助药物治疗（包括阿片类）、胃肌轻瘫：肿瘤本身、化疗诱导或由其他原因引起（如糖尿病）、恶性腹水、心理生理学（包括焦虑、预期性恶心/呕吐）。④生活方式管理可能有助于减轻恶心/呕吐，如少吃多餐，选择健康食品，控制食量，忌冷忌热。饮食会诊也可能有用。（5）营养首先需要正确评定每个肿瘤患者的营养状况，筛选出具备营养治疗适应证的患者，及时给予治疗；为了客观评价营养治疗的疗效，需要在治疗过程中不断进行再评价，以便及时调整治疗方案。①恶性肿瘤患者一经明确诊断，即应进行营养风险筛查。②现阶段应用最广泛的恶性肿瘤营养风险筛查工具为营养风险筛查量表（NRS2002）及患者营养状况主观评估表（PG-SGA）。③NRS评分＜3分者虽然没有营养风险，但应在其住院期间每周筛查1次。NRS评分≥3分者具有营养风险，需要根据患者的临床情况，制订基于个体化的营养计划，给予营养干预。④PG-SGA评分０～１分时不需要干预措施，治疗期间保持常规随诊及评价。PG-SGA评分２～３分由营养师、护师或医师进行患者或患者家庭教育，并可根据患者存在的症状和实验室检查的结果进行药物干预。PG-SGA评分４～８分由营养师进行干预，并可根据症状的严重程度，与医师和护师联合进行营养干预。PG-SGA评分９分急需进行症状改善和（或）同时进行营养干预。⑤询问病史、体格检查及部分实验室检查有助于了解恶性肿瘤患者营养不良发生的原因及严重程度，以对患者进行综合营养评定。⑥营养风险筛查及综合营养评定应与抗肿瘤治疗的影像学疗效评价同时进行，以全面评估抗肿瘤治疗的受益。（6）心理痛苦①心理痛苦是心理（即：认知、行为、情感）、社会、精神和（或）躯体上的多重因素决定的不愉快的体验，可能会影响患者应对肿瘤、躯体症状以及治疗的能力。心理痛苦包括了如抑郁、焦虑、恐慌、社会隔绝以及存在性危机。②心理痛苦应在疾病的各个阶段及所有环境下及时识别、监测记录和处理。③应根据临床实践指南进行心理痛苦的评估和管理。组建跨学科MDT治疗组对患者及家属的心理痛苦进行管理和治疗。（7）厌食/恶液质①评估体重下降的原因及严重程度，建议及早治疗可逆的厌食原因（口腔感染、心理原因、疼痛、便秘、恶心/呕吐等），评估影响进食的药物等。②考虑制订适当的运动计划，积极给予营养支持（肠内或肠外营养）。（8）其他症状①便秘：出现便秘时，需评估便秘原因及严重程度，排出梗阻、粪便堵塞、治疗其他引起的便秘。排除其他原因后，可给予缓泻剂、胃肠动力药物、灌肠等治疗。积极给予预防治疗，如多喝水、适当运动，预防性用药等。②睡眠/觉醒障碍：评估睡眠/觉醒障碍的类型及严重程度，患者对死亡/疾病的恐惧和焦虑，以及治疗相关影响因素。提供睡眠卫生教育；提供认知行为疗法治疗。对于难治性的睡眠/觉醒障碍应在专业人员的指导下给予药物治疗。3.胃癌生存者健康行为的辅导（1）终生保持一个健康的体重。特别是在胃癌术后，应定期监测体重，鼓励少食多餐，必要时转诊至营养师或营养部门进行个体化辅导，关注并积极评估处理引起体重减轻的医疗和（或）心理社会的因素。（2）重视植物来源的健康饮食，根据治疗后遗症（例如：倾倒综合征、肠功能障碍）按需调整。（3）采取健康的的生活方式，适当参与体力活动。目标：尽量每日进行至少30分钟的中等强度的活动。（4）限制饮酒。（5）建议戒烟。（十一）随访随访/监测的主要目的是发现尚可接受潜在根治为目的治疗的转移复发，更早发现肿瘤复发或第二原发胃癌，并及时干预处理，以提高患者的总生存，改善生活质量。目前尚无高级别循证医学证据来支持何种随访/监测策略是最佳的。随访应按照患者个体化和肿瘤分期的原则，如果患者身体状况不允许接受一旦复发而需要的抗癌治疗，则不主张对患者进行常规肿瘤随访/监测。胃癌术后的胃镜随访主要目的是在胃镜下发现新生肿瘤或原发肿瘤复发，很少发生胃的吻合口局部复发，胃镜下可观察吻合口情况并取胃的局部组织活检以判断肿瘤复发情况。胃镜检查的策略：推荐术后1年内进行胃镜检查，每次胃镜检查行病理活检若发现有高级别不典型增生或者胃癌复发证据，则需在1年内复查。建议患者每年进行1次胃镜检查。对全胃切除术后，发生大细胞性贫血者，应当补充维生素B12和叶酸。PET/CT、MRI检查仅推荐用于临床怀疑复发，合并常规影像学检查为阴性时，比如，持续CEA升高，腹部CT检查或超声为阴性。目前不推荐将PET/CT检查列为常规随访/监测手段。随访的具体方法及频率详见表7。表7胃癌治疗后随访要求及规范目的基本策略早期胃癌根治性术后随访随访频率开始头3年每6个月1次，然后每1年1次，至术后5年随访内容：（无特指即为每次）a）临床病史 b）体格检查c）血液学检查（CEA和CA19-9）d）（PS）功能状态评分e）体重监测f）每年1次超声或胸、腹CT检查（当CEA提示异常时）进展期胃癌根治性术后及不可切除姑息性治疗随访随访/监测频率头2年每3个月1次，然后6个月1次至5年随访/监测内容：（无特指即为每次）a）临床病史 b）体格检查c）血液学检查（CEA和CA19-9）d）（PS）功能状态评分e）体重监测f）每6个月1次超声或胸、腹CT检查（当CEA提示异常时）症状恶化及新发症状随时随访附录一：AJCC/UICC胃癌TNM分期（第8版）附录二：胃癌组织学类型和分级附录三：胃癌的大体分型附录四：胃癌病理学报告标准模板附录五：胃癌影像学报告规范附录六：胃癌影像诊断流程附录七：胃癌淋巴结分组标准附录八：不同部位胃癌的各组淋巴结分站标准附录九：胃肿瘤的解剖部位编码附录十：胃食管结合部示意图附录十一：胃食管结合部肿瘤Siewert分型附录十二：胃癌CT分期征象及报告参考附录十三：胃癌超声内镜（EUS）分期征象附录十四：胃癌常用系统治疗方案附录十五：胃癌常用靶向治疗药物附录十六：胃癌放射及化学治疗疗效判定基本标准附录十七：肿瘤术前辅助治疗疗效评估（肿瘤退缩分级TRG）附录一：AJCC/UICC胃癌TNM分期（第八版）原发肿瘤（T）Tx 原发肿瘤无法评估T0 无原发肿瘤的证据Tis 原位癌：上皮内肿瘤，未侵及固有层，高度不典型增生T1 肿瘤侵犯固有层，黏膜肌层或黏膜下层T1a 肿瘤侵犯固有层或黏膜肌层T1b 肿瘤侵犯黏膜下层T2肿瘤侵犯固有肌层*T3肿瘤穿透浆膜下结缔组织，而尚未侵犯脏层腹膜或邻近结构**，***T4肿瘤侵犯浆膜（脏层腹膜）或邻近结构**，***T4a肿瘤侵犯浆膜（脏层腹膜）T4b肿瘤侵犯邻近结构区域淋巴结（N）Nx区域淋巴结无法评估N0区域淋巴结无转移N11～2个区域淋巴结有转移N23～6个区域淋巴结有转移N37个或7个以上区域淋巴结有转移N3a7～15个区域淋巴结有转移N3b16个或16个以上区域淋巴结有转移远处转移（M）M0无远处转移M1有远处转移组织学分级（G）Gx分级无法评估G1高分化G2中分化G3低分化，未分化*肿瘤可以穿透固有肌层达胃结肠韧带或肝胃韧带或大小网膜，但没有穿透覆盖这些结构的脏层腹膜。在这种情况下，原发肿瘤的分期为T3。如果穿透覆盖胃韧带或网膜的脏层腹膜，则应当被分为T4期。**胃的邻近结构包括脾、横结肠、肝脏、膈肌、胰腺、腹壁、肾上腺、肾脏、小肠以及后腹膜。***经胃壁内扩展至十二指肠或食管的肿瘤不考虑为侵犯邻近结构，而是应用任何这些部位的最大浸润深度进行分期。临床分期（cTNM）0期TisN0M0Ⅰ期T1N0M0T2N0M0ⅡA期T1N1～3M0T2N1～3M0ⅡB期T3N0M0T4aN0M0Ⅲ期T3N1～3M0T4aN1～3M0ⅣA期T4b任何NM0ⅣB期任何T任何NM1病理分期（pTNM）0期TisN0M0ⅠA期T1N0M0ⅠB期T1N1M0T2N0M0ⅡA期T1N2M0T2N1M0T3N0M0ⅡB期T1N3aM0T2N2M0T3N1M0T4aN0M0ⅢA期T2N3aM0T3N2M0T4aN1M0T4aN2M0T4bN0M0ⅢB期T1N3bM0T2N3bM0T3N3aM0T4aN3aM0T4bN1M0T4bN2M0ⅢC期T3N3bM0T4aN3bM0T4bN3aM0T4bN3bM0Ⅳ期任何T任何NM1新辅助治疗后分期（ypTNM）Ⅰ期T1N0M0T2N0M0T1N1M0Ⅱ期T3N0M0T2N1M0T1N2M0T4aN0M0T3N1M0T2N2M0T1N3M0Ⅲ期T4aN1M0T3N2M0T2N3M0T4bN0M0T4bN1M0T4aN2M0T3N3M0T4bN2M0T4bN3M0T4aN3M0Ⅳ期任何T任何NM1注释1．要达到准确分期，区域淋巴结的数目应该≥16个，最好≥30个。2．若肿瘤累及食管胃交界部，肿瘤中心在食管胃交界部食管侧者或在胃侧2cm之内者（Siewert分型Ⅰ型和Ⅱ型），按食管癌分期；肿瘤中心在近端胃2cm之外（Siewert分型Ⅲ型）按胃癌分期。肿瘤中心虽在近端胃2cm之内但未累及食管胃交界部者，按胃癌分期。3．胃的神经内分泌瘤（NET）分期参照胃神经内分泌瘤的TNM分期。4．本分期不适用于非上皮性肿瘤，如淋巴瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤等。附录二胃癌组织学类型和分级胃癌WHO组织学类型（参照2010版消化系统肿瘤WHO分类）组织学类型ICD-O编码癌腺癌乳头状腺癌管状腺癌黏液腺癌低黏附性癌（包括印戒细胞癌及其他变异型）8140/38260/38211/38480/38490/3混合型腺癌8255/3腺鳞癌伴有淋巴样间质的癌（髓样癌）肝样腺癌鳞状细胞癌未分化癌8560/38512/38576/38070/38020/3神经内分泌肿瘤神经内分泌瘤（NET）NET G1NET G2神经内分泌癌（NEC）小细胞癌大细胞神经内分泌癌混合性腺神经内分泌癌EC细胞分泌5-羟色胺的NET分泌胃泌素的NET（胃泌素瘤）8240/38249/38246/38041/38013/38244/38241/38153/3附录三胃癌的大体分型早期胃癌推荐巴黎分型隆起型（0-Ⅰ）：又可分为有蒂隆起型（0-Ⅰp）和无蒂隆起型（0-Ⅰs）；表浅型（0-Ⅱ）：又可分为表浅隆起型（0-Ⅱa）、表浅平坦型（0-Ⅱb）和表浅凹陷型（0-Ⅱc）。同时具有表浅隆起和表浅凹陷的病灶根据表浅隆起/表浅凹陷的比例分为表浅凹陷+表浅隆起型（0-Ⅱc+Ⅱa型）和表浅隆起+表浅凹陷型（0-Ⅱa+Ⅱc型）。凹陷（溃疡）型（0-Ⅲ）：凹陷和表浅凹陷结合的病灶根据凹陷/表浅凹陷的比例分为表浅凹陷+凹陷型（0-Ⅱc+Ⅲ型）和凹陷+表浅凹陷型（0-Ⅲ+Ⅱc型）。进展期胃癌常用Borrmann分型：Ⅰ型（ 结节隆起型）、Ⅱ型（局限溃疡型）、Ⅲ型（ 浸润溃疡型）、Ⅳ型（ 弥漫浸润型）附录四：胃癌病理学报告标准模板胃、食管胃结合部癌标本大体检查常规描述记录（全胃、胃大部或残胃）切除标本：大弯长厘米，小弯长厘米，附幽门环/十二指肠/食管下段，长 厘米 ; 于（食管胃结合部/胃底/胃体/胃窦； 小弯/大弯侧）见 型（早期和进展期）肿物（包括外观描写）：距上切缘 厘米，距下切缘 厘米，大小---×---×---厘米，切面性状 ; 浸润深度至 ; 累及/未累及幽门环/食管胃结合部。（若为食管胃结合部癌，需描述肿瘤中心距食管胃交界线 cm）。肿物旁或肿物周围食管黏膜/肌壁内检查所见（糜烂/粗糙/颗粒状/凹陷/斑块//必要的阴性所见）。大弯找到淋巴结（数/多/十余/数十余）枚，直径 至 厘米；小弯找到淋巴结 （数/多/十余/数十余）枚，直径 至 厘米。大网膜，大小---×---×---厘米，有无肿瘤和淋巴结。胃癌病理诊断报告内容1.肿瘤（1）组织分型（2）组织分级（3）浸润深度（4）食管或十二指肠浸润（如果切取）（5）脉管浸润（6）神经周围浸润2.切缘（1）近端（2）远端3.其他病理所见（1）慢性胃炎（2）肠化（3）不典型增生（4）萎缩（5）腺瘤（6）息肉（7）幽门螺旋杆菌（8）其他4.区域淋巴结（包括小弯、大弯、大网膜及单独送检淋巴结）（1）总数（2）受累的数目5.远处转移6.其他组织/器官7.特殊的辅助检查结果（组织化学染色、免疫组化染色等）有困难的病理提交上级医院会诊（提供原始病理报告以核对送检切片的正确减少误差，提供充分的病变切片或蜡块，以及术中所见等）。附录五：胃癌影像学报告规范原则：围绕胃癌cTNM分期，报告临床诊治相关的全面信息，发挥MDT在影像图像判读的价值。原发灶部位（食管胃交界区、胃底、胃体、胃窦、幽门管、大弯、小弯、前壁、后壁），形态（肿块、局限溃疡、浸润溃疡、弥漫增厚），厚度，密度（黏液腺癌等特异征象），强化特征，侵犯深度，黏膜及浆膜面情况，近/远端累及边界位置，与正常胃壁交界情况，与邻近脏器关系。淋巴结参照日本胃癌学会胃癌处理规约分组报告，报告有明确转移征象的淋巴结的数目（或参照N分期的数目范围），最大淋巴结长短径，形态、边界、强化。远处转移转移灶位置、分布、形态、大小、密度及强化特征，腹膜形态及腹水情况。存在争议时提交MDT联合讨论确定。附录六：胃癌影像诊断流程1.胃镜反复活检无法确定病理诊断时，腹腔积液/胸腔积液细胞学检测或转移灶的病理学检测可作为定性诊断辅助依据。2.腹盆CT应增强扫描，胸部CT常规平扫即可，若怀疑纵隔淋巴结转移者应补充增强。3.作为CT怀疑肝转移时进一步检查的手段，推荐有条件者采用肝细胞特异性对比剂，可提高肝转移诊断的敏感度。4.根据RECIST 1.1标准，肝肺或腹膜转移结节长径>1cm或淋巴结短径>1.5cm作为靶病灶。原发灶厚度可作为评效参考，但不做靶病灶考量。5.小样本研究显示，影像学功能成像参数如磁共振扩散成像ADC值、双能CT碘浓度值等可辅助胃癌疗效评价。附录七：胃癌淋巴结分组标准第1组 （No. 1）贲门右淋巴结第2组 （No. 2）贲门左淋巴结第3组 （No. 3）小弯淋巴结第4sa组 （No. 4sa）大弯淋巴结左组（沿胃短动脉）第4sb组 （No. 4sb）大弯淋巴结左组（沿胃网膜左动脉）第4d组（No. 4d）大弯淋巴结右组（沿胃网膜右动脉）第5组 （No. 5）幽门上淋巴结第6组 （No. 6）幽门下淋巴结第7组 （No. 7）胃左动脉淋巴结第8a组 （No. 8a）肝总动脉前上部淋巴结第8b组 （No.8b）肝总动脉后部淋巴结第9组 （No. 9）腹腔动脉周围淋巴结第10组 （No. 10）脾门淋巴结第11p组 （No. 11p）脾动脉近端淋巴结第11d组 （No. 11d）脾动脉远端淋巴结第12a组 （No. 12a）肝十二指肠韧带淋巴结（沿肝动脉）第12b组 （No. 12b）肝十二指肠韧带淋巴结（沿胆管）第12p组 （No. 12p）肝十二指肠韧带淋巴结（沿门静脉）第13组 （No. 13）胰头后淋巴结第14v组 （No. 14v）沿肠系膜上静脉淋巴结第14a组 （No. 14a） 沿肠系膜上动脉淋巴结第15组 （No. 15）结肠中动脉周围淋巴结第16a1组 （No. 16a1）腹主动脉周围淋巴结a1第16a2组 （No. 16a2）腹主动脉周围淋巴结a2第16b1组 （No. 16b1）腹主动脉周围淋巴结b1第16b2组 （No. 16b2）腹主动脉周围淋巴结b2第17组 （No. 17）胰头前淋巴结第18组 （No. 18）胰下淋巴结第19组 （No. 19）膈下淋巴结第20组 （No. 20）食管裂孔淋巴结第110组 （No. 110）胸部下食管旁淋巴结第111组 （No. 111）膈上淋巴结第112组 （No. 112）后纵隔淋巴结附录八、不同部位胃癌的各组淋巴结分站标准胃癌部位淋巴结组别LMUMULMLUUMLLDLLMMMLMUUMUE+No.112111No.21M311No.311111No.4sa1M311No.4sb13111No.4d11112No.511113No.611113No.722222No.8a22222No.8b33333No.922222No.102M322No.11p22222No.11d2M322No.12a22223No.12b33333No.12p33333No.13333MMNo.14v2233MNo.14aMMMMMNo.15MMMMMNo.16a1MMMMMNo.16a233333No.16b133333No.16b2MMMMMNo.17MMMMMNo.18MMMMMNo.193MM332No.203MM331No.110MMMMM3No.111MMMMM3No.112MMMMM3附录九：胃肿瘤的解剖部位编码编码描述C16.0贲门，胃食管结合部*C16.1胃底C16.2胃体C16.3胃窦C16.4幽门C16.5胃小弯，未特指C16.6胃大弯，未特指C16.8胃部分重叠病变C16.9胃，未特指附录十：胃食管结合部示意图附录十一：Siewert分型Siewert分型：是Siewert等学者基于食管胃交界部的解剖学特点提出的分型，也称Munich分型。他们认为，远端食管腺癌和贲门腺癌应属同一种疾病，即食管胃交界部腺癌。食管胃交界部腺癌是指肿瘤中心位于解剖学上食管胃交界部（解剖学上的食管胃交界部是指管状食管变为囊状胃的部位，即食管末端和胃的起始，相当于希氏角或腹膜返折水平或食管括约肌下缘，与组织学上的鳞柱交界不一定一致）上、下各5cm这段范围内的腺癌。可分为三型：Ⅰ型：相当于远端食管腺癌，肿瘤中心位于食管胃交界部上1～5cm处。Ⅱ型：相当于贲门腺癌，肿瘤中心位于食管胃交界部上1～下2cm处。Ⅲ型：相当于贲门下腺癌，肿瘤中心位于食管胃交界部下2～5cm处。附录十二：胃癌CT分期征象及报告参考1.胃癌CT分期征象及报告参考cT分期病理学定义常规参考征象a辅助参考征象bcT1侵犯黏膜或黏膜下层内层高强化癌肿与外层稍高强化肌层间可见连续完整的低强化条带高强化癌肿不超过胃壁总厚度的50％cT2侵犯固有肌层中层低强化条带中断消失，外层残余部分稍高强化肌层高强化癌肿超过胃壁总厚度50％cT3肿瘤穿透浆膜下结缔组织，未侵犯脏层腹膜高强化癌肿侵犯胃壁全层，浆膜面光滑或少许短细索条浆膜模糊或短细索条范围＜1/3全部病变面积cT4a侵犯浆膜（脏层腹膜）但未侵犯邻近结构/器官浆膜面不规则或结节样形态，周围脂肪间隙密集毛刺或条带状浸润浆膜高强化线样征断层分区法cT4b侵犯邻近结构/器官与邻近脏器结构脂肪间隙消失，指状嵌插或直接浸润为确切侵犯征象cN分期c根据淋巴结转移数目分为N0～N3类圆形肿大淋巴结，短径＞1cm高强化或强化不均短长径比＞0.7多发簇集报告内容c原发灶部位（食管胃交界区、胃底、胃体、胃窦、幽门管、大弯、小弯、前壁、后壁），形态（肿块、局限溃疡、浸润溃疡、弥漫增厚），厚度，密度（黏液腺癌等特异征象），强化特征，黏膜及浆膜面情况，近/远端累及边界位置，与正常胃壁交界情况，与邻近脏器关系。淋巴结参照日本胃癌学会胃癌处理规约分组报告，报告有明确转移征象的淋巴结的数目（或参照N分期的数目范围），最大淋巴结长短径，形态、边界、强化。远处转移转移灶位置、分布、形态、大小、密度及强化特征，腹膜形态及腹水情况。附录十三：胃癌超声内镜（EUS）分期征象uT分期病理学定义主要参考征象备注uT1a侵犯固有层或黏膜肌层第二层（黏膜层）暗区增厚采用高频（12MHz以上）EUS探头理论上有助于区分uT1a与uT1buT1b侵犯黏膜下层增厚的暗区自第二层（黏膜层）扩展至第三层（黏膜下层）但尚未达到第四层（固有肌层）uT2侵犯固有肌层增厚的暗区达到但尚未穿透第四层，且外层保留有光滑的回声边界uT3肿瘤穿透浆膜下结缔组织，未侵犯脏层腹膜各层结构完全消失，但最外侧保留有光滑的高回声带（浆膜层）uT4a侵犯浆膜（脏层腹膜）但未侵犯邻近结构/器官各层结构消失，同时浆膜层高回声带消失，或可见明确浆膜层强回声线突破的“毛刺征”或“蟹足征”uT4b侵犯邻近结构/器官全层受累，且与邻近脏器结构（主动脉、胰腺、肝脏等）间的回声界线消失uN分期根据淋巴结转移数目分为N0～N3类圆形、边界清晰且直径＞10mm的低回声结构通常提示为恶性淋巴结如果能够不经过瘤体实施穿刺，强烈推荐采用EUS-FNA明确淋巴结转移情况uM分期根据是否远处转移分为M0及M1EUS有时可探及部分肝内转移灶，或发现胃周腹水，这些有可能作为M1的表现肝内转移灶可通过EUS-FNA明确，但通过存在腹水征象诊断M1有时并不可靠附录十四：胃癌常用系统治疗方案顺铂＋氟尿嘧啶类PFDDP 75～100mg/m2iv d15-FU 750～1000mg/（m2·d）civ 24 d1～4每28d重复DDP 50mg/m2iv d1CF 200mg/m2iv d15-FU 2000mg/m2civ 24h d1每14d重复XPDDP 80mg/m2iv d1卡培他滨 1000mg/m2po bid d1～14每21d重复SP顺铂顺便 60mg/m2iv d1替吉奥 40～60mg po bid d1～14每21d重复奥沙利铂＋氟尿嘧啶类奥沙利铂 ＋ 5-FU/CF奥沙利铂 85mg/m2iv d1CF 400mg/m2iv d15-FU 400mg/m2iv d15-FU 2400～3600mg/（m2·d）civ48h每14d重复XELOX奥沙利铂 130mg/m2iv d1卡培他滨 1000mg/m2po bid d1～14每21d重复SOX奥沙利铂 130mg/m2iv d1替吉奥 80mg/m2po bid d1～14每21d重复三药联合方案ECF表阿霉素 50mg/m2iv d1顺铂 60mg/m2iv d15-氟尿嘧啶 200mg/（m2·d ）civ 24h d1～21每21d重复EOX表阿霉素 50mg/m2iv d1奥沙利铂 130mg/m2iv d1卡陪他滨 625 mg/m2po bid d1～21每21d重复DCF多西他赛 75mg/m2iv d1顺铂 75mg/m2iv d15-氟尿嘧啶FU 1000mg/（m2·d）civ 24h d1～5每28d重复mDCF多西他赛 60mg/m2iv d1顺铂 60mg/m2iv d15-氟尿嘧啶 600mg/（m2·d）civ 24h d1～5每14d重复单药方案替吉奥按照体表面积决定初始每天给药量（＜1.25m240mg× 2/天；≥1.25～＜1.5m250mg× 2/d；≥1.5m260mg× 2/d），连续给药14d，早晚餐后1h口服，或连续给药21d，休14d多西他赛单药多西他赛 75～100mg/m2iv d1每21d重复紫杉醇单药紫杉醇 80mg/m2iv d1、8、15每28d重复紫杉醇 135～250mg/m2iv d1每21d重复伊立替康单药伊立替康150～180mg/m2iv d1每14d重复伊立替康125mg/m2iv d1、8每21d重复附录十五：胃癌常用靶向治疗药物曲妥珠单抗（＋化疗）负荷剂量8mg/kg（iv，90min）；维持剂量6mg/kg（iv，30～90min）每3周重复治疗过程中若出现延迟或中断，延迟时间≤1周，可直接使用维持剂量；延迟时间＞1周，应重新导入负荷剂量甲磺酸阿帕替尼850mg po qd ，口服，餐后半小时以温开水送服，28d为1个周期。若用药过程中出现不良反应，NCI分级在1～2级者，可维持原剂量水平；NCI分级在3～4级者，暂停用药，待不良反应恢复到≤1级，下调一个剂量后（第1次剂量调整为750mg qd，第2次剂量调整为500mg qd）再继续用药，若下调至250mg仍不能耐受，则应暂停/终止用药。对于体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差、年老体弱或瘦小的女性患者，可适当降低起始剂量，先从500mg qd开始服药，服用1～2周后再酌情增加剂量。雷莫芦单抗（+紫杉醇）雷莫芦单抗 8 mg/kg iv d1 每2周重复雷莫芦单抗 8 mg/kg iv d1，15+紫杉醇 80 mg/m2iv d1，8，15 每4周重复附录十六、胃癌放射及化学治疗疗效判定基本标准一、实体瘤疗效评价标准完全缓解（CR），肿瘤完全消失超过1个月。部分缓解（PR），肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过1个月。病变稳定（SD），病变两径乘积缩小不超过50%，增大不超过25%，持续超过1个月。病变进展（PD），病变两径乘积增大超过25%。二、RECIST1.1疗效评价标准（一）靶病灶的评价。1.完全缓解（CR）：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结（包括靶结节和非靶结节）短直径必须减少至＜10mm。2.部分缓解（PR）：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%。3.病变进展（PD）：以所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%（如果基线测量值最小就以基线值为参照）；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5mm（出现一个或多个新病灶也视为疾病进展）。4.病变稳定（SD）：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，可以直径之和的最小值作为参考。（二）非靶病灶的评价。1.完全缓解（CR）。所有非靶病灶消失和肿瘤标志物恢复正常。2.未完全缓解/稳定（IR/SD）。存在一个或多个非靶病灶和（或）肿瘤标志物持续高于正常值。3.病变进展（PD）。出现一个或多个新病灶和（或）已有的非靶病灶明确进展。（三）最佳总疗效的评价。最佳总疗效的评价是指从治疗开始到疾病进展或复发之间所测量到的最小值。患者最好疗效的分类通常由病灶测量和确认组成。附录十七肿瘤术前辅助治疗疗效评估（肿瘤退缩分级TRG）肿瘤退缩分级（TRG）光镜下所见0（完全退缩）无肿瘤细胞残留（包括淋巴结）1（中等退缩）仅见单个或小灶癌细胞残留2（轻微退缩）肿瘤残留但少于纤维化间质3（无退缩）广泛肿瘤残留，无或少量肿瘤细胞坏死备注a.TGR评分仅限于原发肿瘤病灶b.肿瘤细胞指存活的瘤细胞，不包括退变、坏死细胞c.c.放/化疗后可能出现的无细胞黏液湖，不能将其认为肿瘤残余。

脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）一、概述脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级为低级别脑胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ级为高级别脑胶质瘤。本规范主要涉及星形细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞来源的高、低级别脑胶质瘤的诊治。我国脑胶质瘤年发病率为5-8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。脑胶质瘤发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素是：暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。此外，亚硝酸盐食品、病毒或细菌感染等致癌因素也可能参与脑胶质瘤的发生。脑胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高、神经功能及认知功能障碍和癫痫发作三大类。目前，临床诊断主要依靠计算机断层扫描（CT）及磁共振成像（MRI）检查等影像学诊断，磁共振弥散加权成像（DWI）、磁共振弥散张量成像（DTI）、磁共振灌注成像（PWI）、磁共振波谱成像（MRS）、功能磁共振成像（fMRI）、正电子发射计算机断层显像（PET）等对脑胶质瘤的鉴别诊断及治疗效果评价有重要意义。脑胶质瘤确诊需要通过肿瘤切除或活检获取标本，进行组织和分子病理学检查，确定病理分级和分子亚型。目前主要的分子病理标记物包括：异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变、染色体1p/19q联合缺失状态（co-deletion）、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子区甲基化、α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁基因（ATRX）突变、端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变、人组蛋白H3.3（H3F3A）K27M突变、BRAF基因突变、PTPRZ1-MET基因融合、miR-181d、室管膜瘤RELA基因融合等1，2。这些分子标志物对脑胶质瘤的个体化治疗及临床预后判断具有重要意义。脑胶质瘤治疗以手术切除为主，结合放疗、化疗等综合治疗方法。手术可以缓解临床症状，延长生存期，并获得足够肿瘤标本用以明确病理学诊断和进行分子遗传学检测。手术治疗原则是最大范围安全切除肿瘤，而常规神经导航、功能神经导航、术中神经电生理监测和术中MRI实时影像等新技术有助于实现最大范围安全切除肿瘤。放疗可杀灭或抑制肿瘤细胞，延长患者生存期，常规分割外照射是脑胶质瘤放疗的标准治疗。胶质母细胞瘤（GBM）术后放疗联合替莫唑胺（TMZ）同步并辅助化疗，已成为成人新诊断GBM的标准治疗方案。脑胶质瘤治疗需要神经外科、神经影像科、放射治疗科、神经肿瘤科、病理科和神经康复科等多学科合作，遵循循证医学原则，采取个体化综合治疗，优化和规范治疗方案，以期达到最大治疗效益，尽可能延长患者的无进展生存期（PFS） 和总生存期（OS），提高生存质量。为使患者获得最优化的综合治疗，医师需要对患者进行密切随访观察，定期影像学复查，兼顾考虑患者的日常生活、社会和家庭活动、营养支持、疼痛控制、康复治疗和心理调控等诸多问题。 二、影像学诊断（一）脑胶质瘤常规影像学特神经影像常规检查目前主要包括CT和 MRI。这两种成像方法可以相对清晰精确地显示脑解剖结构特征及脑肿瘤病变形态学特征，如部位、大小、周边水肿状态、病变区域内组织均匀性、占位效应、血脑屏障破坏程度及病变造成的其他合并征象等。在图像信息上MRI优于CT。CT主要显示脑胶质瘤病变组织与正常脑组织的密度差值，特征性密度表现如钙化、出血及囊性变等，病变累及的部位，水肿状况及占位效应等；常规MRI主要显示脑胶质瘤出血、坏死、水肿组织等的不同信号强度差异及占位效应，并且可以显示病变的侵袭范围。多模态MRI不仅能反映脑胶质瘤的形态学特征，还可以体现肿瘤组织的功能及代谢状况。常规MRI扫描，主要获取T1加权像、T2加权像、FLAIR像及进行磁共振对比剂的强化扫描。脑胶质瘤边界不清，表现为长T1、长T2信号影，信号可以不均匀，周边水肿轻重不一。因肿瘤对血脑屏障的破坏程度不同，增强扫描征象不一。脑胶质瘤可发生于脑内各部位。低级别脑胶质瘤常规MRI呈长T1、长T2信号影，边界不清，周边轻度水肿影，局部轻度占位征象，如邻近脑室可致其轻度受压，中线移位不明显，脑池基本正常，病变区域内少见出血、坏死及囊变等表现；增强扫描显示病变极少数出现轻度异常强化影。高级别脑胶质瘤MRI信号明显不均匀，呈混杂T1/T2信号影，周边明显指状水肿影；占位征象明显，邻近脑室受压变形，中线结构移位，脑沟、脑池受压；增强扫描呈明显花环状及结节样异常强化影。不同级别脑胶质瘤的PET成像特征各异。目前广泛使用的示踪剂为18F-FDG。低级别脑胶质瘤一般代谢活性低于正常脑灰质，高级别脑胶质瘤代谢活性可接近或高于正常脑灰质，但不同级别脑胶质瘤之间的18F-FDG代谢活性存在较大重叠（2级证据）3。氨基酸肿瘤显像具有良好的病变-本底对比度，对脑胶质瘤的分级评价优于18F-FDG，但仍存在一定重叠。临床诊断怀疑脑胶质瘤拟行活检时，可用PET确定病变代谢活性最高的区域。18F-FET和11C-MET 比，18F-FDG具有更高的信噪比和病变对比度（2级证据）4，5。PET联合MRI检查比单独MRI检查更能准确界定放疗靶区（1级证据）6。相对于常规MRI技术，氨基酸PET可以提高勾画肿瘤生物学容积的准确度，发现潜在的被肿瘤细胞浸润/侵袭的脑组织（在常规MRI图像上可无异常发现），并将其纳入到患者的放疗靶区中（2级证据）7-9。18F-FDG PET由于肿瘤/皮层对比度较低，因而不适用于辅助制定放疗靶区（2级证据）10。神经外科临床医师对神经影像诊断的要求很明确：首先是进行定位诊断，确定肿瘤的大小、范围、肿瘤与周围重要结构（包括重要动脉、皮层静脉、皮层功能区及神经纤维束等）的毗邻关系及形态学特征等，这对制定脑胶质瘤手术方案具有重要的作用；其次是对神经影像学提出功能状况的诊断要求，如肿瘤生长代谢、血供状态及肿瘤对周边脑组织侵袭程度等，这对患者术后的综合疗效评估具有关键作用。多模态MRI可提供肿瘤的血液动力学、代谢、神经纤维组织受累状况和皮质功能区等信息，对于脑胶质瘤的鉴别诊断、确定手术边界、预后判断、监测治疗效果及明确有无复发等具有重要意义，是形态成像诊断的一个重要补充。表1脑胶质瘤影像学诊断要点肿瘤类型影像学特征性表现低级别脑胶质瘤主要指弥漫性星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、少突星形胶质细胞瘤3 种。特殊类型还包括：多形性黄色星形细胞瘤（PXA）、第三脑室脊索瘤样脑胶质瘤和毛细胞型星形细胞瘤等弥漫性星形胶质细胞瘤MRI信号相对均匀，长T1，长T2和 FLAIR高信号，多无强化；少突胶质细胞瘤表现同弥漫性星形脑胶质瘤，常伴钙化。PXA多见于颞叶，位置表浅，有囊变及壁结节。增强扫描，壁结节及邻近脑膜有强化。第三脑室脊索瘤样脑胶质瘤位于第三脑室内。毛细胞型星形细胞瘤以实性为主，常见于鞍上和小脑半球。间变性脑胶质瘤（Ⅲ级）主要包括间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤。当MRI/CT表现似星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤伴强化时，提示间变脑胶质瘤可能性大。Ⅳ级脑胶质瘤胶质母细胞瘤；弥漫性中线胶质瘤胶质母细胞瘤特征为不规则形周边强化和中央大量坏死，强化外可见水肿。弥漫中线胶质瘤常发生于丘脑、脑干等中线结构，MRI表现为长T1长T2信号，增强扫描可有不同程度的强化。室管膜肿瘤主要指Ⅱ级和Ⅲ级室管膜肿瘤。特殊类型：黏液乳头型室管膜瘤为Ⅰ级。室管膜肿瘤边界清楚，多位于脑室内，信号混杂，出血、坏死、囊变和钙化可并存，瘤体强化常明显。黏液乳头型室管膜瘤好发于脊髓圆锥和马尾。（二）脑胶质瘤鉴别诊断1. 脑内转移性病变：脑内转移性病变以多发病变较为常见，多位于脑皮层下，大小不等，水肿程度不一，表现多样，多数为环状或结节样强化影。脑内转移性病变的18F-FDG代谢活性可低于、接近或高于脑灰质；氨基酸代谢活性一般高于脑灰质。单发转移癌需要与高级别脑胶质瘤鉴别，影像学上可以根据病变大小、病变累及部位、增强表现，结合病史、年龄及相关其他辅助检查结果综合鉴别。2. 脑内感染性病变：脑内感染性病变，特别是脑脓肿，需与高级别脑胶质瘤鉴别。两者均有水肿及占位征象，强化呈环形。脑脓肿的壁常较光滑，无壁结节，而高级别脑胶质瘤多呈菜花样强化，囊内信号混杂，可伴肿瘤卒中。绝大部分高级别脑胶质瘤的氨基酸代谢活性明显高于正常脑组织，而脑脓肿一般呈低代谢。3. 脑内脱髓鞘样病变：与脑胶质瘤易发生混淆的是肿瘤样脱髓鞘病变，增强扫描可见结节样强化影，诊断性治疗后复查，病变缩小明显，易复发，实验室检查有助于鉴别诊断。4. 淋巴瘤：对于免疫功能正常的患者，淋巴瘤的MRI信号多较均匀，瘤内出血及坏死少见，增强呈明显均匀强化。18F-FDG代谢活性一般较高级别脑胶质瘤高且代谢分布较均匀。5. 其他神经上皮来源肿瘤：包括中枢神经细胞瘤等。可以根据肿瘤发生部位、增强表现进行初步鉴别诊断。（三）脑胶质瘤影像学分级1. 常规MRI检查：除部分Ⅱ级脑胶质瘤（如多形性黄色星形细胞瘤、第三脑室脊索瘤样脑胶质瘤和室管膜瘤等）外，高级别脑胶质瘤MRI常有强化伴卒中、坏死及囊变。MRI有无强化及强化程度受到诸多因素影响，如使用激素、注射对比剂的量、机器型号及扫描技术等。2. 多模态MRI 检查：包括DWI、PWI及MRS等。DWI高信号区域，提示细胞密度大，代表高级别病变区；PWI高灌注区域，提示血容量增多，多为高级别病变区；MRS中Cho和Cho/NAA比值升高，与肿瘤级别正相关。3. 18F-FDG PET：脑胶质瘤代谢成像的肿瘤-本底对比度偏低，而氨基酸肿瘤显像具有较好的组织对比度，因此建议采用氨基酸PET脑显像评价脑胶质瘤级别（2级证据）11，12。11C-MET PET评估准确度高于MRI，高级别脑胶质瘤的11C-MET代谢活性通常高于低级别脑胶质瘤，但高/低级别脑胶质瘤间仍存在一定的重叠（2级证据）13-17。必要时建议使用18F-FDGPET动态成像分析以提高对脑胶质瘤的影像学分级。（四）脑胶质瘤治疗后影像学评估脑胶质瘤术后24-72小时内需复查MRI（平扫+增强），评估肿瘤切除程度，并以此作为脑胶质瘤术后基线影像学资料，用于后续比对。胶质瘤治疗效果的影像学评价参见RANO标准18（表2）。表2 脑胶质瘤治疗效果评估RANO标准完全缓解（CR）部分缓解（PR）疾病稳定（SD）疾病进展（PD）T1增强无缩小≥50%变化在-50%至+25%之间增加≥25%T2/FLAIR稳定或减小稳定或减小稳定或减小增加新发病变无无无有激素使用无稳定或减少稳定或减少不适用*临床症状稳定或改善稳定或改善稳定或改善恶化需要满足条件以上全部以上全部以上全部任意一项*在出现持续的临床症状恶化时，即为疾病进展，但不能单纯的将激素用量增加作为疾病进展的依据。脑胶质瘤按照复发部位包括原位复发、远处复发和脊髓播散等特殊方式，其中以原位复发最为多见19。组织病理学诊断仍然是金标准。假性进展多见于放/化疗后3个月内，少数患者可见于10-18个月内。常表现为病变周边的环形强化，水肿明显，有占位征象，需要结合临床谨慎判断。对于高级别脑胶质瘤，氨基酸PET对鉴别治疗相关变化（假性进展、放射性坏死）和肿瘤复发/进展的准确度较高（2级证据）20-22。放射性坏死多见于放疗3个月后，目前尚无特异性检查手段鉴别放射性坏死与肿瘤进展/复发。对于高级别胶质瘤，18F-FDG PET用于评价术后肿瘤复发和放射性坏死较MRI优势不明显，氨基酸PET用于鉴别肿瘤进展和治疗相关反应具有较高的敏感度和特异度。对于低级别胶质瘤，18F-FDGPET不适用于评价肿瘤治疗反应，而氨基酸PET的评价作用也有限（1级证据）23-25。定期MRI或PET检查，有助于鉴别假性进展和肿瘤进展/复发（表3）。表3脑胶质瘤复发、假性进展及放射性坏死鉴别方法项目肿瘤复发假性进展放射性坏死发生时间任何时间多见于放/化疗后3个月内，少数患者可见于10个月内治疗后数月至数年临床症状恶化不变或恶化不变或恶化MRI增强扫描多病变和胼胝体受侵通常是复发大片长T1和T2信号，内有不规则的强化，占位效应明显。MRI增强扫描可见强化，晚期表现为高信号PWI通常髙灌注通常低灌注通常低灌注MRSCho/NAA，Cho/Cr较高Cho/NAA，Cho/Cr较低Cho/NAA，Cho/Cr较低DWI弥散受限比肿瘤信号低比肿瘤信号低葡萄糖PET通常高代谢高代谢或低代谢低代谢氨基酸PET和18F-FDGPET高代谢低代谢低代谢好发因素RT+TMZRT与放疗关系可在放射治疗野范围外多在放射治疗野范围内多在放射治疗野范围内发生率几乎全部总20%-30%，在同步放化疗中常见，特别是MGMT启动子区甲基化者发生率更高与剂量有关，大约在2%-18%三、神经病理学与分子病理学诊断（一）2016版WHO中枢神经系统肿瘤分类标准肿瘤分类WHO分级ICD-O编码弥漫性星形细胞和少突胶质细胞肿瘤弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型II9400/3肥胖细胞型星形细胞瘤，IDH突变型9411/3弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型II9400/3弥漫性星形细胞瘤，NOSII9400/3间变性星形细胞瘤，IDH突变型III9401/3间变性星形细胞瘤，IDH野生型III9401/3间变性星形细胞瘤，NOSIII9401/3胶质母细胞瘤，IDH野生型IV9440/3巨细胞型胶质母细胞瘤9441/3胶质肉瘤9442/3上皮样胶质母细胞瘤9440/3胶质母细胞瘤，IDH突变型IV9445/3胶质母细胞瘤，NOSIV9440/3弥漫性中线胶质瘤，H3 K27M突变型IV9385/3少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q联合缺失型II9450/3少突胶质细胞瘤，NOSII9450/3间变性少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q联合缺失型III9451/3间变性少突胶质细胞瘤，NOSIII9451/3少突星形细胞瘤，NOSII9382/3间变性少突星形细胞瘤，NOSIII9382/3其他星形细胞肿瘤毛细胞型星形细胞瘤I9421/1毛黏液样型星形细胞瘤9425/3室管膜下巨细胞型星形细胞瘤I9384/1多形性黄色星形细胞瘤II9424/3间变性多形性黄色星形细胞瘤III9424/3室管膜肿瘤室管膜下瘤I9383/1黏液乳头型室管膜瘤I9394/1室管膜瘤II9391/3乳头型室管膜瘤9393/3透明细胞型室管膜瘤9391/3伸长细胞型室管膜瘤9391/3室管膜瘤，RELA融合基因阳性II/III9396/3间变性室管膜瘤III9392/3其他脑胶质瘤第三脑室脊索样型脑胶质瘤II9444/1血管中心型脑胶质瘤I9431/1星形母细胞瘤9430/3（二）脑胶质瘤病理学综合诊断脑胶质瘤是一组具有胶质细胞表型特征的神经上皮肿瘤的总称，2016年世界卫生组织发布了第四版《中枢神经系统肿瘤WHO分类》（修订版），首次整合了肿瘤的组织学特征和分子表型，提出了新的肿瘤分类标准。这一标准是目前脑胶质瘤诊断及分级的重要依据。1. 肿瘤组织学分类与分子表型（1）星形细胞肿瘤①弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型定义以IDH1或IDH2基因突变为特征，可伴有TP53及ATRX基因突变。细胞分化程度较高，生长缓慢。可发生于中枢神经系统任何部位，额叶多见；肿瘤具有恶变潜能，可进展成IDH突变型间变性星形细胞瘤，甚或IDH突变型GBM。大体 肿瘤边界不清，位于灰质或白质内，可见大小不等的囊腔、颗粒样区域及软硬度不同的区域。镜下 肿瘤由分化好的纤维型星形细胞组成，细胞密度中等，核不典型，核分裂像少或缺如。间质疏松，常伴微囊形成，不伴有血管内皮细胞增生。Ki-67增殖指数常小于4%。免疫组织化学 胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、波形蛋白（Vimentin）、Ki-67/MIB-1、p53蛋白、IDH1 R132H和ATRX。分子病理学IDH1 codon 132、IDH2 codon 172基因突变。肥胖细胞型星形细胞瘤，IDH突变型定义是弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型的一个亚型，以含有大量肥胖型星形细胞为特点，且肥胖型星形细胞含量大于20%。大体 与其他低级别弥漫性脑胶质瘤无区别。镜下 肿瘤细胞呈多角形，胞质丰富、嗜酸性、毛玻璃样，核常偏位，染色质簇状，偶见核仁。血管周围淋巴细胞套常见。②弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型定义具备弥漫性星形细胞瘤的形态学特征，但无IDH基因突变的一类肿瘤。这类肿瘤较少见，被认为是一种暂定的亚型。③弥漫性星形细胞瘤，NOS定义具备弥漫性星形细胞瘤的形态学特征，但缺乏IDH基因突变信息的一类肿瘤。④间变性星形细胞瘤，IDH突变型定义具备间变性特征的星形细胞瘤，增生活跃，伴IDH1或IDH2基因突变。这类肿瘤可进展为IDH突变型GBM。大体 肿瘤边界常较清，部分呈颗粒状，不透明，较软，囊变少见。镜下可见区域性或弥漫性细胞密度增高，肿瘤细胞核有一定异形性，可见病理性核分裂像，可有不同程度的血管内皮细胞增生，但无坏死。免疫组织化学GFAP、p53蛋白、Ki-67/MIB-1、IDH1 R132H、ATRX。分子病理学IDH1 codon 132、IDH2 codon 172基因突变。⑤间变性星形细胞瘤，IDH野生型定义具备间变性星形细胞瘤的形态学特征，但无IDH基因突变的一类肿瘤。较少见，约占所有间变性星形细胞瘤的20%。这类肿瘤恶性程度高于IDH突变型的间变性星形细胞瘤，与IDH野生型的GBM相似。⑥间变性星形细胞瘤，NOS定义具备间变性星形细胞瘤的形态学特征，但缺乏IDH基因突变信息的一类肿瘤。（2）GBM①GBM，IDH野生型定义是恶性程度最高的星形细胞肿瘤，由分化差的肿瘤性星形细胞组成，无IDH基因突变，占所有GBM的90%。主要见于成人，男性多发。这类肿瘤一旦发生即为原发性GBM，多位于幕上，可累及周围及远处脑组织。大体肿瘤界限不清，切面颜色不一，呈灰色或灰白色，坏死区呈黄色，伴出血时呈现红色或棕色。坏死物液化后可形成含混浊液体的大囊腔。镜下由分化差的肿瘤性星形细胞组成，细胞密度高，核异型性明显，核分裂像多见，并见大量病理性核分裂像。明显的微血管增生，经常可出现“肾小球样”血管内皮细胞增生和（或）坏死，肿瘤细胞围绕坏死灶呈“假栅栏状”排列是诊断的基本要点。免疫组织化学GFAP、S-100、OLIG2、EMA、Nestin、WT-1、p53蛋白、Ki-67/MIB-1、IDH R132H、VEGF、MMP-9、EGFR、EGFR vIII。分子病理学IDH1codon 132、IDH2codon 172基因突变、MGMT启动子区甲基化、EGFR vIII重排、TERT启动子区突变（C228T和C250T）。检测7号/10号染色体相关基因（MET、PTEN等）及融合基因（FGFR1-TACC1，FGFR3-TACC3）26有助于患者预后的评估及靶向药物的选择（2级证据）。此外，miR-181d对于GBM是一个预后相关的可靠指标，其表达状态可以预测对TMZ化疗的敏感度（2级证据）27巨细胞型GBM定义 是IDH野生型GBM的一个亚型，罕见。肿瘤主要由含怪异形核的细胞及多核巨细胞组成，偶可见丰富的网状纤维。AURKB表达及TP53突变常见，EGFR基因扩增少见。此亚型患者预后优于其他类型GBM。免疫组织化学 GFAP、p53蛋白、S-100、Vimentin、β-tubulin III、EGFR、IDH R132H、AURKB。胶质肉瘤定义 是IDH野生型GBM的一个亚型，具有胶质和间叶组织双向分化的特点。此亚型常与GBM有关，也可由室管膜瘤和少突胶质细胞瘤转化而来。主要见于成人，可原发或继发，预后较差。大体因含大量结缔组织，肿瘤质地较硬、界限清楚。镜下 肿瘤含两种成分：胶质成分和肉瘤成分。免疫组织化学 GFAP、IDH R132H、p53蛋白及其他胶质肿瘤和间叶肿瘤标志物。特殊染色：网织纤维染色。上皮样GBM定义 是IDH野生型GBM的一个亚型，好发于小儿及青年人，常见于大脑和间脑，预后差。镜下 含有密集排列的上皮样细胞，部分横纹肌样细胞，核分裂活跃，微血管增生，以及坏死。免疫组织化学GFAP、S-100、EMA、OLIG2、KI-67/MIB-1、Syn、NFP、VE1、SMARCB1、SMARCA4、IDH R132H。分子病理学BRAFV600E、IDH1 codon 132、IDH2 codon 172基因突变。与其他GBM相比，BRAFV600E突变率较高（~50%）。②GBM，IDH突变型定义 伴有IDH1或IDH2基因突变的一类GBM，由弥散性星形细胞瘤或间变性星形细胞瘤发展而来，故称继发性GBM，占所有GBM的10%。镜下 组织学特征与IDH野生型GBM相似，但坏死范围更小。免疫组织化学GFAP、IDH R132H、ATRX、p53蛋白、EGFR。分子病理学 IDH1 codon 132、IDH2 codon 172基因突变。检测7号染色体/10号染色体相关基因（EGFR、MET和PTEN等）及融合基因（PTPRZ1-MET）有助于患者预后的评估及靶向药物的选择（2级证据）28。③GBM，NOS定义缺乏IDH突变信息的一类GBM。（3）弥漫性中线胶质瘤，H3 K27M突变型定义 发生于中线的高级别星形细胞肿瘤，伴有H3F3A或HIST1H3B/C基因K27M突变。主要发生于儿童，也可见于成人。最常见的发病部位包括脑干、丘脑和脊髓。预后差，2年生存率小于10%。镜下肿瘤由大小一致的小细胞或大的多形性细胞组成，多数细胞呈星形细胞形态，少数呈少突胶质细胞形态。约10%病例缺乏核分裂象、微血管增生和坏死，组织学相当于WHOII级。其余均为高级别，其中25%病例可见核分裂像，75%病例既可见核分裂像，也可见坏死和微血管增生。免疫组织化学GFAP、NCAM1、S-100、OLIG2、MAP2、p53蛋白、ATRX、H3K27M。分子病理学H3F3A、HIST1H3B、HIST1H3C基因突变。（4）少突胶质细胞瘤①少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q联合缺失型定义一种弥漫浸润、生长缓慢的脑胶质瘤，伴IDH基因突变和1p/19q联合缺失。主要发生于成年人，多数位于大脑半球，尤其是额叶。大体肿瘤界限清楚，呈灰粉色，质软。钙化、囊变、瘤内出血常见。镜下肿瘤细胞呈中等密度，大小较一致，核圆，核周空晕。其他特征包括微钙化、黏液/囊性变和致密分枝状毛细血管网。Ki-67增殖指数<5%。免疫组织化学IDH R132H、p53蛋白、ATRX、OLIG2、CIC、FUBP1、MAP2、S-100、LEU7、NeuN、NOGO-A、Ki-67/MIB-1。分子病理学IDH1 codon 132、IDH2 codon 172基因突变、1p/19q原位杂交、TERT启动子区突变（C228T和C250T），MGMT甲基化状态。②少突胶质细胞瘤，NOS定义 具有少突胶质细胞瘤的组织学特点，但缺乏IDH基因突变和染色体1p/19q缺失状态信息的一类肿瘤。③间变性少突胶质细胞瘤间变性少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q联合缺失型定义具有间变性少突胶质细胞瘤的组织学特征，伴IDH基因突变和1p/19q联合缺失。大体与少突胶质细胞瘤相似，并见坏死区。镜下肿瘤细胞具备少突胶质细胞的特征，并见间变性特征，包括细胞密度高、细胞异型性明显、核分裂像增多、微血管增生及坏死。免疫组织化学IDH R132H、p53蛋白、ATRX、OLIG2、CIC、FUBP1、MAP2、S-100、LEU7、NeuN、NOGO-A、Ki-67/MIB-1。分子病理学IDH1 codon 132、IDH2 codon 172基因突变、1p/19q原位杂交、，MGMT甲基化状态、TERT启动子区突变（C228T和C250T）。④间变性少突胶质细胞瘤，NOS定义 具有间变性少突胶质细胞瘤的组织学特征，但缺乏IDH基因突变和染色体1p/19q缺失状态信息的一类肿瘤。（5）少突星形细胞瘤由少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤两种成分组成，且分子表型不明确的一类肿瘤。WHO分类不推荐此类诊断，依据IDH基因突变和1p/19q联合缺失状态，大多数少突星形细胞瘤可以归入星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤的范畴。依据组织学特点和增殖活性，又可分为少突星形细胞瘤，NOS和间变性少突星形细胞瘤，NOS。（6）其他星形细胞肿瘤①毛细胞型星形细胞瘤定义一种界限清楚，生长缓慢的星形细胞瘤，多见于儿童和年轻人，常呈囊性，具有双相组织学特点：即含Rosenthal纤维的密集双极细胞区，以及含微囊和嗜酸性颗粒小体/透明滴的疏松多极细胞区。蛛网膜下腔浸润是常见的特点。免疫组织化学 GFAP、S-100、OLIG2、Syn、IDH R132H、NFP、pMAPK、VE1。分子病理学 BRAFV600E基因突变、KIAA1549-BRAF融合基因。毛黏液样型星形细胞瘤定义 是一种毛细胞样肿瘤，与毛细胞型星形细胞瘤密切相关，具有明显的黏液样基质和以血管为中心的形态单一的双极性肿瘤细胞，通常没有Rosenthal纤维和嗜伊红颗粒小体。免疫组织化学 GFAP、S-100、Vimentin、Syn、NFP、CD34、VE1、Ki-67/MIB-1。分子病理学 KIAA1549-BRAF融合基因。②室管膜下巨细胞型星形细胞瘤定义一种良性、生长缓慢的肿瘤，典型部位是侧脑室壁，由大的节细胞样星形细胞构成，与结节硬化复征密切相关。镜下 肿瘤界限清楚，成簇状生长和血管周围假栅栏状排列是常见的特点。肿瘤细胞表现出广泛的星形细胞表型，可以是胞质丰富呈玻璃样的多角细胞，也可以是位于纤维基质中稍小的长形细胞。免疫组织化学 GFAP、S-100、β-tubulin、NeuN、SOX2、CD34、Ki-67/MIB-1。分子病理学 TSC1、TSC2基因突变。③多形性黄色星形细胞瘤和间变性多形性黄色星形细胞瘤定义 一种预后相对较好的星形细胞肿瘤，常发生于儿童和年轻人，好发于大脑半球的浅表部位，常侵及脑膜。典型的组织学特征包括表达GFAP的多形性细胞和脂质化细胞，这些细胞常被网状纤维和嗜酸性颗粒小体包绕。根据核分裂像，可将肿瘤分为多形性黄色星形细胞瘤（WHO II级，<5/10 HPF）和间变性多形性黄色星形细胞瘤（WHO III级，≥5/10 HPF）。其中，间变性肿瘤可伴坏死。免疫组织化学 GFAP、S-100、β-tubulin、MAP2、CD34、VE1、CDKN2A、Ki-67/MIB-1。特殊染色：网织纤维染色。分子病理学 BRAFV600E基因突变。（7）室管膜肿瘤①室管膜下瘤定义一种生长缓慢的良性肿瘤，位于脑室壁，簇状脑胶质瘤细胞包埋在丰富的纤维基质中，常伴微囊形成。免疫组织化学 GFAP、NCAM1、NSE、EMA、MDM2、Ki-67/MIB-1。②黏液乳头型室管膜瘤定义 一种生长缓慢的脑胶质瘤，几乎毫无例外的发生于脊髓圆锥、马尾和终丝。组织学以肿瘤细胞围绕血管黏液样间质轴心排列，呈乳头状结构为特点。免疫组织化学 GFAP、S-100、Vimentin、NCAM1、AE1/AE3、CD99、Ki-67/MIB-1。③室管膜瘤定义一种生长缓慢的肿瘤，发生于儿童和年轻人，起源于脑室壁或脊髓导水管，由肿瘤性室管膜细胞构成。肿瘤界限清楚，细胞密度适中，核形态单一，呈圆形或卵圆形，染色质呈胡椒盐状，核分裂像罕见。血管周围假菊形团和室管膜周围菊形团是室管膜瘤的关键特征。根据形态特征可分为三个亚型：乳头型室管膜瘤、透明细胞型室管膜瘤和伸长细胞型室管膜瘤。免疫组织化学 GFAP、S-100、EMA、L1CAM、OLIG2、Ki-67/MIB-1。④室管膜瘤，RELA融合基因阳性定义一类RELA融合基因阳性的幕上室管膜瘤，预后较其他类型室管膜瘤差。免疫组织化学 GFAP、EMA、L1CAM、Ki-67/MIB-1。分子病理学 C11orf95-RELA融合基因。⑤间变性室管膜瘤定义一种具有室管膜分化的恶性脑胶质瘤，尤其在儿童患者，生长速度快，预后很差。组织学特点为核分裂像增多，伴微血管增生及坏死。（8）其他脑胶质瘤①第三脑室脊索样型脑胶质瘤定义一种罕见的、生长缓慢、非侵袭性、位于成人第三脑室的脑胶质瘤。镜下 在黏液性基质中可见簇状和条索状排列的上皮样GFAP阳性的肿瘤细胞，特征性的伴淋巴浆细胞浸润。免疫组织化学 GFAP、TTF-1、EMA、Vimentin、CD34、Ki-67/MIB-1。②血管中心型脑胶质瘤定义常见症状是癫痫发作，是一种生长缓慢的脑胶质瘤，儿童和青年人多见。组织学特点为血管中心性生长，单形性双极瘤细胞和室管膜分化。免疫组织化学 GFAP、S-100、Vimentin、EMA、Ki-67/MIB-1。分子病理学：MYB-QKI融合基因。③星形母细胞瘤定义一种罕见，好发于儿童、青少年和青年人，由GFAP阳性细胞伴宽的、有时尖端渐细的突起，放射状围绕在呈现硬化的血管周围，而形成的胶质细胞肿瘤。免疫组织化学 GFAP、S-100、Vimentin、EMA、CAM5.2、AE1/AE3、Ki-67/MIB-1。2. 肿瘤WHO分级弥漫型星形细胞瘤按照WHO分级标准可分为II-IV级，其中II级表现为细胞密度中等，核分裂像少见或缺如，Ki-67/MIB-1增殖指数<5%；iii级表现为细胞密度增高，核异型性明显，核分裂像增多，ki-67>10%。值得注意的是，Ki-67/MIB-1增殖指数只作为肿瘤分级的参考，目前尚无准确的阈值可以用来明确区分肿瘤级别。3. 病理报告主要内容脑胶质瘤病理报告应当标准化、规范化，内容应包括：（1）患者基本临床信息；（2）肿瘤部位；（3）免疫组织化学与分子病理学检测结果；（4）组织学类型、分级及分子病理学诊断和分级；（5）特殊情况备注等。四、治疗（一）手术治疗1. 概述脑胶质瘤手术治疗原则是最大范围安全切除（maximal safe resection），其基本目的包括：解除占位征象和缓解颅内高压症状；解除或缓解因脑胶质瘤引发的相关症状，如继发性癫痫等；获得病理组织和分子病理，明确诊断；降低肿瘤负荷，为后续综合治疗提供条件。脑胶质瘤手术治疗方式主要可分为肿瘤切除术和病理活检术。（1）肿瘤切除术适应证和禁忌证①适应证：CT或MRI提示颅内占位；存在明显的颅内高压及脑疝征象；存在由于肿瘤占位而引起的神经功能障碍；有明确癫痫发作史；患者自愿接受手术。②禁忌证：严重心、肺、肝、肾功能障碍及复发患者，一般状况差不能耐受手术；其他不适合接受神经外科开颅手术的禁忌证。（2）病理活检术适应证和禁忌证①适应证：肿瘤位于优势半球，广泛浸润性生长或侵及双侧半球；肿瘤位于功能区皮质、白质深部或脑干部位，且无法满意切除；需要鉴别病变性质。②禁忌证：严重心、肺、肝、肾功能障碍及复发患者，一般状况差不能耐受手术；其他不适合接受神经外科手术的禁忌证。（3）病理活检手术方式活检可分为立体定向或导航下活检和开颅手术活检两类。立体定向或导航下活检适用于位置更加深在的病变；而开颅活检适用于位置浅表或接近功能区皮质的病变。开颅活检比立体定向活检可以获得更多的肿瘤组织，有利于结果的判定。活检的诊断准确率高于影像学诊断，但是受肿瘤的异质性和靶区选择等因素影响仍存在误诊率。（4）围手术期处理①术前处理：若术前出现明显的颅内高压症状，应及时给予脱水药物缓解颅内高压；若存在明显脑积水，可考虑先行脑室腹腔分流术或脑室穿刺外引流术。②术后处理：需根据颅内压情况选择是否使用脱水药物进行降颅压治疗，并适当使用激素稳定患者神经功能状态；若术后出现发热，需及时进行腰椎穿刺采集脑脊液进行化验，积极防治颅内感染；术后应常规监测电解质，积极纠正电解质紊乱；对幕上脑胶质瘤患者，术后应常规应用抗癫痫药物预防癫痫发作。（5）新型手术辅助技术的运用新型手术辅助技术的应用有助于手术切除程度和肿瘤边界的判定及术中功能保护。推荐：神经影像导航、功能神经影像导航（2、3级证据）29、术中神经电生理监测技术（例如，皮质功能定位和皮质下神经传导束定位）（3级证据）30和术中MRI实时影像神经导航（3级证据）31。多模态神经导航联合术中皮质及皮质下定位，可进一步提高手术安全性，保护神经功能，有利于最大范围安全切除（3级证据）32，33。可推荐：荧光引导的显微手术（3级证据）34和术中Ｂ超影像实时定位。（6）脑胶质瘤手术切除程度的判定强烈推荐脑胶质瘤术后24-72小时内复查MRI，高级别脑胶质瘤以MRI增强、低级别脑胶质瘤以T2/FLAIR的容积定量分析为标准，并以此影像作为判断后续治疗疗效或肿瘤进展的基线。以此将切除程度按切除肿瘤体积分为4个等级：即全切除、次全切除、部分切除、活检35-38，目前具体标准尚不统一。2. 高级别脑胶质瘤强烈推荐最大范围安全切除（2、3级证据）39，40。手术目的包括：缓解由颅压高和压迫引起的症状；降低类固醇药物使用，维持较好的生存状态；降低肿瘤细胞负荷，为辅助放/化疗创造条件；延长生存期；获得精确病理诊断。与单纯活检相比，尽可能切除肿瘤是影响高级别脑胶质瘤患者预后的重要因素41，但由于高级别脑胶质瘤的浸润特性，实现病理上完全切除肿瘤常较困难。新型手术辅助技术的运用有助于高级别脑胶质瘤的最大范围安全切除。肿瘤切除程度是高级别脑胶质瘤的独立预后因素之一，肿瘤全切可延长术后肿瘤复发时间和患者生存期（2、3级证据）39，40，42。3. 低级别脑胶质瘤低级别脑胶质瘤约占脑胶质瘤的30%，患者的发病年龄比高级别脑胶质瘤年轻，常位于或靠近重要功能区，如运动、语言、视空间和记忆。对于弥漫性低级别脑胶质瘤，强烈推荐最大范围安全切除肿瘤（2、3级证据）43，44。新型手术辅助技术可以有效提高患者影像学的肿瘤全切率，减低术后永久性神经功能障碍的发生率（2、3级证据）30，31。唤醒手术技术扩大了在脑功能区实施手术的指征（详见“功能区脑胶质瘤的手术治疗”部分）。针对非功能区或邻近功能区的低级别脑胶质瘤，脑功能定位技术可以识别与关键脑功能有关的皮质和皮质下结构，使手术切除范围扩大到重要功能结构的临界，以实现低级别脑胶质瘤的最大范围安全切除45。4. 复发脑胶质瘤目前，复发脑胶质瘤的手术治疗获益，尚缺乏高级别的循证医学证据。手术原则是最大范围安全切除。手术目的包括：获取组织学和生物学信息，确定是复发还是假性进展，减小肿瘤负荷，缓解症状，术后可进行其他治疗46。新型手术辅助技术有助于实现最大范围安全切除复发脑胶质瘤。复发脑胶质瘤的手术治疗必须个体化，应该考虑患者年龄、临床功能状态、组织学类型、初始治疗反应、复发类型（局部还是弥漫性）、第一次手术和再次手术的时间间隔、既往治疗方式等47。5. 功能区脑胶质瘤功能区脑胶质瘤是指根据术前磁共振影像显示肿瘤累及感觉运动区（中央前回、运动前区、辅助运动区和感觉区）、语言区（包括：优势半球的颞上回后部、颞中回和颞下回后部、额下回后部、额中回后部、缘上回、角回等）、顶叶视空间认知功能区和计算功能区、基底节或内囊、丘脑、距状沟视皮质等皮质及皮质下结构48。功能区脑胶质瘤手术具有其特殊的手术方式和手术技巧。（1）手术方式目前，对功能区脑胶质瘤患者手术时推荐采用术中唤醒配合术中脑功能定位49-54，在提高肿瘤切除范围及切除程度的同时，可有效避免患者出现术后永久性功能障碍。适应证包括：累及脑功能区的脑胶质瘤患者；对功能定位有主观配合意愿；自愿接受唤醒麻醉手术者。除常规全麻下开颅手术禁忌证外，禁忌证还应包括55：患者术前出现严重的颅内高压症状或已存在脑疝，常规术前使用脱水药物后功能无改善；存在意识障碍或重度认知障碍；明确精神病史；沟通交流障碍，存在严重神经功能缺失或难以配合完成术中指定检测任务；麻醉医师和手术医师无唤醒手术经验；患者拒绝接受唤醒麻醉手术；年龄小于18岁（相对禁忌）心理发育迟滞；患者不能长时间耐受固定体位。（2）术前评估主要可分为影像学评估、神经功能评估和术前宣教三部分内容。①术前影像学评估：强烈推荐：T1、T2、T2-FLAIR、T1增强、任务态血氧水平依赖功能磁共振成像(BOLD-fMRI)、DTI、3D-T1WI；推荐：MRS、静息态功能磁共振(Rs-fMRI)、PWI。T1、T2、T2-FLAIR、T1增强：可确定病变范围，水肿及恶性程度。肿瘤侵袭区域和功能区的距离与患者的功能状态相关。当肿瘤距离手运动区皮质小于6mm时，肿瘤易造成患者术前肌力损伤56。BOLD－fMRI技术常用于对患者四肢运动功能区及语言功能区的定位（3级证据）57-59，但当肿瘤临近功能区（如肿瘤距离手运动区皮质小于4mm时），其定位准确效度会受肿瘤影响而下降（3级证据）60，因此需谨慎对待定位结果。术前应用fMRI技术对患者进行功能区定位，有利于术者在术中确定肿瘤的切除范围，有效避免患者术后出现永久性功能损伤（3级证据）61。Rs-fMRI是一种不需要患者在检查中完成任务的成像方法（3级证据）62，63，推荐将该技术作为一种补充检查手段（3级证据）64，应用于无法配合完成BOLD-fMRI检查的患者。DTI及纤维束追踪：强烈推荐在肿瘤侵犯脑功能区的脑胶质瘤患者中使用，可以提高肿瘤切除范围，同时保护患者的神经功能（3级证据）65。同时，推荐在非功能区脑胶质瘤患者中广泛应用该技术，以了解肿瘤与周围神经纤维解剖结构的情况。②术前神经功能评估：术前应用客观神经心理学量表评估患者的功能状态，为术者制定手术及术后治疗方案提供帮助。应用的量表应具备包含正常范围参考值、可重复性高等特点。强烈推荐：KPS、爱丁堡利手检查；推荐（根据肿瘤累及的脑功能区选择）：韦氏成人测验、西部失语症检查（WAB）中文版、ABC失语症检查、忽视测评：（如线段等分划消实验等）；可推荐：韦达（WADA）试验、中国康复研究中心失语症检查法（CRRCAE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、抑郁自评量表（SDS）、焦虑自评量表（SAS）、症状自评量表（SDL90）。③术前癫痫评估：强烈推荐对患者的癫痫史、癫痫发作的症状、癫痫发作程度及药物控制这四方面情况客观评估。具体细则参考《国际抗癫痫联盟（ILAE）癫痫治疗指南1981年版、1990年修订版及2013版癫痫治疗指南》。（3）手术准备①切口设计：根据病变的部位和功能区的位置设计切口，原则上应包含肿瘤和其累及的重要功能脑区（监测靶区）。基于以下因素综合考虑：①暴露病变及周围功能区，利于术中监测和功能定位保护。②复发率高的肿瘤（如脑胶质瘤）要考虑二次手术可能。③功能区分布的个体间差异性。④皮下动脉，静脉窦，发际线等常规需要考虑的结构因素。②体位：常采取侧卧位或仰卧位，以头架固定。若采取仰卧，应严密注意防范术中误吸的发生。选择的体位要保证患者术中舒适，摆好体位后使用保温毯有助于减少患者唤醒后寒战以及其引起的颅内压增高等。③麻醉方式：目前的功能区脑胶质瘤唤醒手术可以分为两种：术中唤醒麻醉开颅脑功能区肿瘤切除术和监护麻醉下全程清醒开颅脑功能区肿瘤切除术。睡眠-清醒-睡眠（AAA）麻醉模式，是目前最为常用的唤醒手术麻醉方式，是一种深度麻醉接近于全身麻醉的技术，此种技术需要喉罩、带套囊口咽气道等辅助气道工具来保持患者气道通常；在监护麻醉下进行的全程清醒开颅脑功能区肿瘤切除术，是一种使患者处于适度镇静的清醒状态下的肿瘤切除手术，其优势在于手术过程中患者一直处于自主呼吸状态，无需进行喉罩等辅助通气设备，可避免术中唤醒后因拔除喉罩诱发患者颅内压增高。（4）术中操作开颅过程：头架固定钉局部浸润麻醉、头皮重要神经阻滞（眶上神经和滑车上神经、耳颞神经、枕小神经、枕大神经和第三枕神经）和切口局部浸润麻醉，切口麻醉范围包括术野皮肤、皮下至骨膜，包括皮瓣基底部。告知麻醉医师唤醒患者，并对硬膜用2%利多卡因浸润棉片覆盖15-20 min。待患者唤醒且一般状况及情绪稳定后，剪开硬脑膜并四周悬吊硬脑膜（不可过度牵拉），硬膜外彻底止血55，66。术中影像学技术：强烈推荐：神经导航系统；推荐：可使用术中MRI、术中超声等。①神经导航系统：术中可根据导航棒探针的位置，确定手术切除位置及切除深度（3级证据）67，68。②术中MRI技术可以辅助术者确定肿瘤切除后残余肿瘤的体积，提高肿瘤的最终切除程度（3级证据）69，70。③术中超声成像可在术中辅助判断肿瘤范围和切除程度，提供病变周围及内部血流情况。术中脑功能定位技术：强烈推荐：直接电刺激定位功能区皮质（2、3级证据）44，71，72；推荐：体感诱发电位定位中央沟，持续经颅或经皮质运动诱发电位监测运动通路完整性，直接电刺激定位皮质和皮质下功能结构，神经导航结合术前功能磁共振定位影像。运动区监测：①运动区阳性表现为对侧肢体或面部相应部位肌肉出现不自主动作，同时可记录到肌电活动；电刺激运动前区或辅助运动区可能引起复杂运动。②运动区皮质下需要监测和保护的重要结构为锥体束73-75。感觉区监测：感觉区阳性表现为对侧肢体或头部脉冲式的异常感觉，多表现为麻木感；刺激感觉区有时也可引起肢体运动。语言区监测：推荐的语言任务有：数数和图片命名。电刺激过程中，患者出现的异常表现（包括：语言中断、构音障碍、命名错误、反应迟钝、语言重复等）76均提示该区域为物体命名相关语言中枢。图片材料推荐选用经过汉语语言标准化的物体图片。语言区皮质下需要监测和保护的重要结构有弓状束、上纵束、下枕额束、额斜束、下纵束等77-79。切除策略：在保留重要功能结构的前提下，选择适当的手术入路尽可能切除病变。目前国际公认的切除安全范围应至少距离阳性刺激区5mm（3级证据）55，80。同时注意保护正常动脉及脑表面重要引流血管。通常先切除非功能区肿瘤，然后逐步推进至重要功能区附近，切除过程持续监测患者功能状态，可疑存在皮层下重要通路，即时进行皮质下电刺激，以确定重要皮质下功能结构并予以保护。切除病变后，可应用术中MRI扫描、术中超声、或荧光造影等技术观察病变有无残留81-83。（5）术后评估及预后强烈推荐术后24-72h内行MRI检查，高级别脑胶质瘤以MRI增强、低级别脑胶质瘤以T2/FLAIR的容积定量分析为标准，评价肿瘤切除程度。推荐分别在术后1~3天、1个月、3个月、6个月评价患者的KPS评分、语言功能、运动功能及生活质量等。评价过程推荐采用神经影像与行为量表相结合的方式。应用唤醒手术直接皮质及皮质下电刺激技术定位和保护功能区，可显著降低患者术后永久性神经功能障碍的发生率，术后暂时性神经功能障碍多可在3个月内恢复。（3级证据）55，80，84。6. 合并癫痫症状的脑胶质瘤（1）手术治疗控制脑胶质瘤相关癫痫脑胶质瘤全切除优于次全切除对术后癫痫的控制（1级证据）85，86。脑胶质瘤全切除后大部分脑胶质瘤相关癫痫患者能达到无癫痫发作，在安全可行的情况下，尽可能做最大程度病变切除，以利于术后癫痫控制（2级证据）87。术前有继发性癫痫大发作及肿瘤有钙化的胶质瘤患者，术后癫痫预后更好（3级证据）88。与单纯病变切除相比，应用癫痫外科手术技术可以提高术后癫痫控制率，特别是颞叶脑胶质瘤相关癫痫的患者，行肿瘤切除联合钩回、杏仁核选择性切除和（或）颞叶前部皮质切除后，更利于脑胶质瘤相关癫痫的控制（2级证据）89。但是否保留海马结构，需结合患者对记忆以及学习能力的实际需求酌情考量。脑胶质瘤引起的癫痫发作风险与肿瘤累及的脑区有关（2级证据）90。功能区脑胶质瘤的手术切除范围相对有限，术后癫痫发生率也相对较高，应充分利用现有技术，在保护脑功能的前提下，尽可能多地切除肿瘤，以减少术后癫痫发作（3级证据）91。对于慢性癫痫相关性脑胶质瘤患者，建议酌情采用术中皮质脑电图（ECoG）或深部脑电（SEEG）监测，指导癫痫灶切除范围，以改善患者癫痫预后，提高长期癫痫治愈率（1、2级证据）92，93。（2）术中癫痫的控制累及脑功能区的脑胶质瘤，在术中电刺激功能区定位时，存在一定的癫痫发作风险（2、4级证据）94，95，当术中脑电监测或症状观察提示患者出现癫痫发作时，用冰林格氏液或冰生理盐水冲洗局部可控制大部分癫痫发作（2级证据）96。 仍有癫痫持续发作者可以应用抗癫痫药物、镇静药物或者肌松药物终止发作（4级证据）95。（3）难治性脑胶质瘤相关癫痫的手术治疗应用抗癫痫药物过程中出现癫痫复发或加重常提示肿瘤进展（2级证据）97，脑胶质瘤术后无癫痫发作较长时间后再次出现癫痫发作，可能提示肿瘤复发（2级证据）98。脑胶质瘤复发伴频繁的药物难治性癫痫发作时，综合患者情况，可以手术治疗。无复发的术后脑胶质瘤伴频繁癫痫发作，可按照难治性癫痫进行全面评价，对于药物难治性脑胶质瘤相关癫痫且明显影响生活质量，可考虑手术（3级证据）99。（二）放射治疗放射治疗通常是在明确肿瘤病理后，采用6-10MV直线加速器，常规分次，择机进行，立体定向放疗（SRT）不适用于脑胶质瘤的初治。1. 高级别脑胶质瘤手术是基础治疗，放/化疗等是不可或缺的重要治疗手段，高级别胶质瘤术后放疗可以取得显著的生存获益（1级证据）。（1）放疗时机高级别胶质瘤生存时间与放疗开始时间密切相关100，术后早期放疗能有效延长高级别胶质瘤患者的生存期，强烈推荐术后尽早（手术后2-6周）开始放疗（2级证据）。（2）放疗技术推荐采用三维适形（3D-CRT） 或适形调强技术（IMRT），常规分次，适形放疗技术可提高靶区剂量的覆盖率、适形度及对正常组织保护，缩小不必要的照射体积，降低晚期并发症发生率（2级证据）101，放疗前图像验证（CBCT或EPID）是放疗质控不可缺少的环节。（3）放疗剂量推荐放射治疗照射总剂量为54-60 Gy，1.8-2.0 Gy/次，分割30-33次，每日1次，肿瘤体积较大和（或）位于重要功能区及WHO III级间变性胶质瘤，可适当降低照射总剂量（1级证据）102。尽管3D-CRT或IMRT具有提高靶区适形度、减少正常组织受量，最大限度地缩小照射体积，能够给予靶区更高的放疗剂量，但提高剂量后的疗效尚未得到证实，盲目提高照射总剂量或提高分次量，应十分慎重。（4）靶区确定高级别胶质瘤放疗靶区争议至今，其焦点主要是最初的临床靶区（CTV）是否需要包括瘤周的水肿区，美国肿瘤放射治疗协会（RTOG） 推荐 CTV1需包括瘤周水肿区外2 cm 区域，给予46 Gy，缩野后CTV2需在大体肿瘤靶区（GTV）外扩2 cm，剂量增至60 Gy。2018年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐MRI T1增强或 T2/FLAR异常信号为GTV，外扩1-2cm形成WHOIII级胶质瘤的CTV，而外扩2-2.5cm形成GBM的CTV 103。CTV外扩3-5mm形成PTV；而T2/FLAR显示的水肿区建议包括在一程的CTV1中（46 Gy/23 f），二程增量区（Boost：14 Gy/7 f）应仅仅包括残余肿瘤或术后瘤腔外扩2.0 cm形成的CTV2。II期临床试验证实包或不包水肿区在肿瘤控制和生存期上无明显差异104-106，欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）推荐的 CTV 设定并不强调一定要包括所有瘤周水肿区。靶区勾画原则是在安全的前提下，尽可能保证肿瘤达到60 Gy的照射剂量，应参考术前、术后MRI，正确区分术后肿瘤残存与术后改变，在临床实践中，医师应根据靶区位置、体积、患者年龄、KPS评分等因素综合考虑，灵活运用以上关于靶区设定的建议，平衡照射剂量、体积与放射性损伤之间的关系。（5）联合放化疗放疗和 TMZ 同步应用：① GBM：强烈推荐成人初治者放疗联合TMZ（75 mg/m2）同步化疗，并随后６个周期TMZ 辅助化疗，在放疗中和放疗后应用TMZ，显著延长患者生存期（1级证据）107，这一协同作用在MGMT启动子区甲基化患者中最为明显（2级证据）108。② 间变性脑胶质瘤：对于存在1p/19q联合缺失的患者对化疗和放疗更敏感（1级证据）109，110，放疗联合PCV化疗是一线治疗方案（1级证据），目前TMZ对WHO Ⅲ级肿瘤的治疗初步显示疗效（2级证据），而且副反应更少。研究TMZ、放疗、1p/19q联合缺失三者关系的２项大型临床随机试验正在进行中，中期结果显示：对于无1p/19q联合缺失者，放疗联合12个周期TMZ化疗，显著改善患者生存期111。IDH和TERT启动子区突变与预后密切相关，IDH野生型伴或不伴TERT启动子区突变患者，临床预后最差，应加强放化疗强度，在WHO II级胶质瘤中也同样存在这样的现象112。间变性胶质瘤放疗应根据患者具体情况，包括一般状态、分子生物学标记和治疗需求等采用个体化治疗策略，治疗选择包括术后单纯放疗、放疗结合TMZ同步和（或）辅助化疗等。2. 低级别脑胶质瘤低级别胶质瘤术后放疗适应证、最佳时机、放疗剂量等一直存在争议，目前通常根据患者预后风险高低来制订治疗策略。（1）危险因素：年龄≥40岁、肿瘤未全切除，肿瘤体积大，术前神经功能缺损，IDH野生型等是预后不良因素113-115。对于肿瘤未全切除或年龄≥40岁的患者，推荐积极行早期放疗和（或）化疗。年龄<40岁且肿瘤全切除的患者，可以选择密切观察，肿瘤进展后再治疗116。（2）放疗剂量：强烈推荐低级别胶质瘤放疗的总剂量为45-54 Gy，但这个剂量是否适合IDH野生型低级别胶质瘤患者还未知，推荐分次剂量1.8-2.0 Gy（1级证据）117，118。分次剂量超过2 Gy会增加发生远期认知障碍的风险（2级证据）119。（3）靶区确定：GTV主要是根据手术前后MRI T2/FLAIR异常信号区域，正确区分肿瘤残留和术后改变，推荐以GTV外扩1-2 cm作为低级别胶质瘤的CTV。3. 室管膜肿瘤手术是室管膜肿瘤首选治疗方法，室管膜肿瘤全切后多数学者主张无需辅助治疗，部分切除的室管膜瘤和间变性室管膜瘤是放疗适应症（3级证据）120-122。而对放疗后短期复发或年幼不宜行放疗者，选择化疗作为辅助治疗，但疗效并不确定。室管膜肿瘤术后三周，需行全脑全脊髓MRI和脑脊液脱落细胞学检查，无脑或脊髓肿瘤播散证据者，局部放疗，反之则推荐全脑全脊髓放疗（3级证据）123-126。局部放疗：根据术前和术后MRI确定肿瘤局部照射范围，通常采用增强T1像或FLAIR /T2加权像上异常信号为GTV，CTV为GTV外放1-2cm，每日分割1.8-2.0 Gy，颅内肿瘤总剂量为54-59.4 Gy，脊髓区肿瘤剂量45 Gy，如果肿瘤位于脊髓圆锥以下时，总剂量可以提高至60 Gy。全脑全脊髓放疗：全脑包括硬脑膜以内的区域，全脊髓上起第一颈髓、下至尾椎硬膜囊，全脑全脊髓照射总剂量36 Gy，1.8-2.0 Gy/次，后续颅内病灶区缩野局部追加剂量至54-59.4 Gy，脊髓病灶区追加剂量至45 Gy。4. 复发脑胶质瘤评估复发脑胶质瘤再放疗的安全性时，应该充分考虑肿瘤的位置及大小。由于复发前多接受过放射治疗，对于复发的较小病灶回顾性研究多采用立体定向放射外科治疗（SRS）或低分割SRT技术127，128，而对于传统的分割放疗研究多集中在体积相对较大的复发病灶，应充分考虑脑组织的耐受性和放射性脑坏死的发生风险129。放疗联合药物治疗可推荐贝伐珠单抗及TMZ，联合治疗能够延长部分患者的PFS和OS130-133。5. 放射性脑损伤放疗对脑组织损伤依据发生的时间和临床表现划分为三种不同类型：急性（放疗后6周内发生）、亚急性（放疗后6周至6个月发生）和晚期（放疗后数月至数年）。（1）急性和亚急性放射损伤急性和亚急性放射损伤可能为血管扩张、血脑屏障受损和水肿所致。急性损伤表现为颅高压征象，如恶心、呕吐、头痛和嗜睡等。通常是短暂而且可逆，应用皮质类固醇可以缓解症状。有时可以在MRI表现出弥漫性水肿。亚急性放射性脑损伤表现为嗜睡和疲劳，通常可在数周内自愈，必要时予以皮质类固醇类药物治疗以控制症状。（2）晚期放射损伤晚期放射反应常常是进行性和不可逆的，包括白质脑病、放射性坏死和其他各种病变（多为血管性病变）。放疗的总剂量、分割剂量等与白质脑病的发生直接相关134，135。非治疗相关因素包括一些使血管性损伤易感性增加的伴随疾病，如糖尿病、高血压及高龄等，均可使白质脑病的发生率增加。同步化疗也是另外一个危险因素135。脑胶质瘤TMZ同步放化疗后假性进展发生率明显增高，其本质就是早期放射性坏死136。放疗最严重的晚期反应是放射性坏死，发生率约为3%-24%。放疗后3年是出现的高峰。放射性坏死的临床表现与肿瘤复发相似，如初始症状的再次出现，原有的神经功能障碍恶化和影像学上出现进展的，不可逆的强化病灶，其周围有相关水肿。减少放射损伤根本在于预防，合理规划照射总剂量，分次量及合适的靶区体积可有效减少放射性坏死发生率。（三）药物治疗化疗是通过使用化学治疗药物杀灭肿瘤细胞的治疗方法，化疗可以提高脑胶质瘤患者的PFS及OS 107，137，138。对于高级别脑胶质瘤，由于其生长及复发迅速，进行积极有效的个体化化疗会更有价值。其他药物治疗手段还包括分子靶向治疗、生物免疫治疗等，目前均尚在临床试验阶段。鼓励有条件及符合条件的患者，在不同疾病阶段参加药物临床试验。1. 基本原则（1）肿瘤切除程度影响化疗效果。推荐化疗应在最大范围安全切除肿瘤的基础上进行。 （2）术后应尽早开始化疗和足量化疗。在保证安全的基础上，采用最大耐受剂量的化疗以及合理的化疗疗程，可以获得最佳的治疗效果。应注意药物毒性和患者免疫力。（3）选择作用机制不同及毒性不重叠的药物进行联合化疗，减少耐药的发生率。（4）根据组织病理和分子病理结果，选择合适的化疗方案。 （5）某些抗肿瘤药物和抗癫痫药物会产生相互影响，同时使用时应酌情选择或调整化疗药物或抗癫痫药物。（6）积极参与有效可行的药物临床试验。2. 高级别脑胶质瘤（1）经典化疗方案①Stupp方案：在放疗期间口服TMZ 75 mg/m2/d，连服42天；间隔4周，进入辅助化疗阶段，口服TMZ 150-200 mg/m2/d，连用5天，每28天重复，共用6个周期107，137。 ②PCV方案：甲基苄肼（PCB）60 mg/m2/d d8-21，洛莫司汀（CCNU）110 mg/m2/d d1，长春新碱（VCR）1.4 mg/m2d8，d29，8周为一周期109。应用于胶质瘤治疗中的药物还有卡莫司汀、伊立替康、依托泊苷、顺铂、卡铂、环磷酰胺等。（2）间变性脑胶质瘤的化疗对于间变性脑胶质瘤，推荐进行放疗加TMZ辅助化疗（2级证据）139，放疗同步加辅助TMZ化疗（2级证据）139，放疗联合PCV化疗（2级证据），参加可行的临床试验（2级证据）。对于具有1p/19q联合缺失的间变性少突胶质细胞瘤，推荐进行放疗102和PCV方案化疗（1级证据）109，110，放疗加同步或者辅助TMZ辅助化疗（2级证据）109，110，或接受可行的临床试验（2级证据）。对于KPS<60的间变性脑胶质瘤，推荐进行放疗（短程放疗和常规分次放疗）（2级证据）102，140，141，MGMT启动子区甲基化者，建议接受TMZ治疗（2级证据），也可以采用姑息治疗（2级证据）。（3）GBM的化疗（年龄≤70岁）对于KPS≥60的患者，若存在MGMT启动子区甲基化，推荐进行常规放疗加同步和辅助TMZ化疗（1级证据）102，常规放疗加同步和辅助TMZ化疗加电场治疗（1级证据），或接受可行的临床试验（2级证据）。对于MGMT启动子区非甲基化和甲基化情况不明确者，推荐进行放疗同步并辅助TMZ化疗（I级证据）102，常规放疗加同步和辅助TMZ化疗加电场治疗（1级证据），单纯标准放疗（2级证据），或接受可行的临床试验（2级证据）。对于KPS<60的患者，推荐在短程放疗的基础上，加或者不加同步和辅助TMZ化疗（2级证据）140，141；存在MGMT启动子区甲基化的患者，也可单独采用TMZ化疗（2级证据），或姑息治疗（2级证据）。（4）间变性室管膜瘤的化疗在复发手术后出现再次进展时，或全脑全脊髓播散的情况下，可采用铂类药物142、依托泊苷、洛莫司汀、卡莫司汀以及TMZ 143等药物进行化疗，或接受可行的药物临床试验。3. 低级别脑胶质瘤目前对于低级别脑胶质瘤的化疗还存在一定争议，主要包括：化疗的时机、化疗方案的选择、化疗与放疗次序的安排等。根据目前的循证医学证据，对于有高危因素的低级别脑胶质瘤患者，应积极考虑包括化疗在内的辅助治疗。伴有1p/19q联合缺失的患者，可以优先考虑化疗，而推迟放疗的时间。高风险低级别脑胶质瘤的推荐化疗方案包括：PCV方案（1级证据）144；TMZ单药化疗（2级证据）145-147；TMZ同步放化疗（2级证据）145-147。4. 复发脑胶质瘤目前尚无针对标准治疗后复发脑胶质瘤的标准化疗方案。如为高级别复发脑胶质瘤，强烈建议接受适当可行的临床试验，如果无合适的临床试验，可采用以下方案（2级证据）：（1）低级别脑胶质瘤复发后可选方案：①放疗加辅助PCV治疗；②放疗加TMZ辅助治疗；③同步放化疗加TMZ辅助治疗；④对于以往没有使用过TMZ的患者还可以使用TMZ146-148；⑤洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗；⑥PCV联合方案治疗149；⑦以卡铂或者顺铂为基础的化疗方案150-152。（2）间变性脑胶质瘤复发后可选方案：①TMZ 147，148，153，154；②洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗155；③PCV联合方案治疗；④贝伐单抗156-158；⑤贝伐单抗加化疗（伊利替康159，160，卡莫司汀/洛莫司汀161，TMZ，卡铂162，163）；⑥伊利替康164，165；⑦环磷酰胺166，167；⑧以卡铂或顺铂为基础的化疗方案；⑨依托泊苷168。（3）GBM复发后可选方案：①贝伐单抗169-171；②贝伐单抗加化疗（伊利替康169-171，卡莫司汀/洛莫司汀161，TMZ，卡铂）；③TMZ 107，148，172；④洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗155；⑤PCV联合方案治疗；⑥环磷酰胺161；⑦以卡铂或顺铂为基础的化疗方案。（四）电场治疗肿瘤治疗电场（TTF）是一种通过抑制肿瘤细胞有丝分裂发挥抗肿瘤作用的治疗方法，用于脑胶质瘤的电场治疗系统是一种便携式设备，通过贴敷于头皮的转换片产生中频低场强肿瘤治疗磁场。目前研究显示电场治疗安全且有效173，推荐用于新发GBM（1级证据）和复发高级别脑胶质瘤的治疗（2级证据）。（五）老年脑胶质瘤治疗原则目前对老年的定义尚没有统一的标准，本规范所指老年脑胶质瘤患者是指年龄>70周岁者。GBM是老年脑胶质瘤最常见的病理类型，老年GBM具有独特的分子遗传学特征，主要包括ATRX、BRAF、IDH和TP53突变率明显下降，PTEN基因突变率明显增加174，TP53突变和EGFR的扩增可能与患者的预后相关175。老年GBM患者的治疗方案主要包括手术切除、放疗以及TMZ化疗。对于KPS≥60的老年GBM患者，美国2018年NCCN指南还推荐使用电场治疗（1级证据）103。1. 手术治疗手术切除肿瘤可以使老年GBM患者得到肯定的生存获益（1级证据）176，全切肿瘤更有利于术后功能的恢复（2级证据）177。综合老年状态评估（CGA）评价较好者，手术切除具有良好的安全性和临床获益178。因此，老年脑胶质瘤患者同样推荐手术治疗，而80岁以上老年患者需要慎重考虑手术，术前功能较差的老年患者不推荐手术治疗179。2. 放疗和化疗放疗和化疗等辅助治疗可以明确提高患者的OS。老年GBM患者推荐应用短程放疗（40 Gy/15 f/3 w）联合TMZ化疗（1级证据）180；对于KPS<60分的老年GBM患者，建议采用短程放疗，MGMT启动子区甲基化者建议采用TMZ单药化疗，或姑息治疗。（六）弥漫性中线胶质瘤治疗原则弥漫性中线胶质瘤是指发生于三脑室、丘脑、脑干等中线结构的高级别脑胶质瘤。国内目前尚无确切的流行病学数据，国外报道儿童的发病高峰在6-7岁，成人在20-50岁，没有明显性别差异181-183。因发病部位及浸润性生长的特点，治疗困难，预后极差。2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类标准将弥漫性中线胶质瘤归为IV级。该类肿瘤包含多种病理类型，可具有任何一种已知的浸润性脑胶质瘤的组织病理学特点，在细胞形态学和基因遗传学上具有多态性和异质性，其中H3K27M基因突变是小儿弥漫内生性桥脑胶质瘤最常见的基因改变，预示患者预后更差184-186。1. 手术治疗 尽管现在对脑中线结构的解剖认识不断加深，以及神经导航和术中监测技术的不断进步，但手术切除该类肿瘤仍存在高风险，且由于肿瘤的浸润性生长导致做不到完整切除，因此手术切除肿瘤不做常规推荐187。推荐肿瘤组织活检手术，活检的目的是明确病理诊断，依据分子病理指导综合治疗188，189。2. 放疗和化疗目前尚无成熟的放疗和化疗方案。联合放疗能够使部分肿瘤的客观反应率提高（3级证据）190，可以参考GBM放疗方案191，192，可根据患者具体情况适当调整放疗剂量。化疗可以选择使用TMZ（3级证据）191，192，或推荐合适的患者参加临床试验。（七）康复治疗脑胶质瘤患者术后大多存在不同程度的功能和社会心理方面的障碍，日常活动和社会参与度受到限制，生活质量降低。适当的康复治疗能使大多数患者获得明显的功能进步。1.常见康复问题及评估 脑胶质瘤所导致的康复问题可分为残损、活动限制和参与受限３个层次。①残损：主要包括肢体肌肉无力、感觉缺失、平衡障碍、吞咽障碍、构音障碍、失语症、认知障碍和心理障碍等。肌力可用徒手肌力测试评定，感觉缺失可用Fuglmeyer四肢感觉功能评测法评定，平衡障碍则可用Berg平衡量表评定，吞咽障碍可用洼田饮水试验、视频吞咽造影检查评定，构音障碍可用改良Frenchay法评定，失语症可用波士顿诊断性失语检查法（BDAE），认知障碍评定可用简易智力状态检查法（MMSE）、认知与精神测定量表评定，焦虑和抑郁可用汉密顿焦虑和抑郁量表评定。②活动限制：指上述神经残损导致患者在移动和自我照料方面的困难。可采用Barthel量表、功能独立性量表（FIM）来评定。③参与受限：指上述神经残损导致患者在就业、家庭生活及社会融合等方面的困难。可采用SF-36生存质量量表评定。2.康复治疗 针对上述脑胶质瘤所导致的康复问题，推荐采用个体化的综合治疗方案，包括物理治疗（PT）、作业治疗（ST）、言语和吞咽治疗（ST）、认知和行为治疗、心理治疗和康复工程（2级证据）。此外，还包括康复护理、营养支持和祖国传统医学等治疗方法。可采用药物治疗来管理疼痛和痉挛以及促进认知功能恢复等。推荐早期康复。中枢神经系统胶质瘤术后或其他治疗后，患者生命体征稳定后即可开始193，194。①物理治疗：以运动疗法为主，包括正确体位的摆放、关节活动度练习、肌力训练、耐力训练、神经肌肉促进技术训练、平衡及协调性训练、步态训练和呼吸训练等（3级证据）。不推荐磁、电等物理因子常规剂量治疗（2级证据）。②作业治疗：应用与日常生活、工作有关的各种作业活动或工艺过程中的某个运动环节作为训练方式，最终以提高患者在生活自理、工作及休闲活动上的独立能力为目的的治疗方法。主要包括：维持日常生活所必需的基本作业治疗、创造价值的作业治疗、消遣性或文娱性作业治疗、教育性作业治疗及辅助支具使用训练等（3级证据）。③言语及吞咽治疗：言语障碍包括失语症及构音障碍，需要根据患者言语康复评定的结果分别采用促进言语功能恢复的训练和非言语交流方式的使用训练，前者包括语音训练、听理解训练、口语表达训练等，后者包括手势语、画图、交流板、交流手册及电脑交流装置使用训练（3级证据）。吞咽障碍治疗主要包括营养摄入途径的改变、促进吞咽功能恢复的康复训练、食物性状和进食体位的调整、吞咽康复相关的康复护理和教育四个方面。④认知和行为治疗：认知障碍主要表现为注意力、记忆力、执行功能、定向力、结构和视空间功能障碍等。认知康复主要包括增强对认知缺损认识和理解的教育、减少认知缺损所造成影响的适应性治疗及针对认知缺损的修复性治疗，其中适应性和修复性治疗时应以患者特定生活方式和工作需要为导向。规范的认知康复有助于认知功能的改善（1级证据）193。⑤心理治疗：针对脑胶质瘤患者出现的焦虑和抑郁，可通过心理干预的方法来缓解和消除（3级证据）195，对于中、重度焦虑或抑郁患者可酌情给予抗焦虑和抑郁的药物。同时应兼顾对患者的家属、护工的心理支持和教育。⑥康复工程：对于脑胶质瘤患者的肢体无力和平衡障碍，可以通过康复工程制作各种辅助器具，达到改善患者的日常生活能力（3级证据）。如：用佩戴踝足矫形器来改善足下垂，用宽基底的四脚杖、标准助行器或半助行器来增加支撑面从而降低步行或站立时的跌倒风险等。⑦药物治疗：对于患者康复治疗过程中出现的肢体痉挛或疼痛、肺部及泌尿系统感染、抑郁或焦虑等症状时，酌情使用一些对症药物是很有必要的。⑧祖国传统和其他康复治疗：针灸、推拿和拳操也可选择用于脑胶质瘤患者的康复。患者在手术前后、放疗或化疗期间，应给予充分的营养支持和护理。3.康复模式目前推荐采用国内已广泛应用的脑卒中三级康复治疗体系。“一级康复”指患者早期在医院急诊室或神经外科的早期康复治疗；“二级康复”指患者在康复病房或康复中心进行的康复治疗；“三级康复”指在社区或家中继续进行的康复治疗。五、多学科诊疗模式（MDT）脑胶质瘤是需要多学科综合治疗的疾病，MDT应贯穿脑胶质瘤规范化诊疗的全过程196。脑胶质瘤MDT的目标是整合神经肿瘤相关多学科优势，以患者为中心，提供一站式医疗服务，实现最佳序贯治疗。MDT组织形式包括MDT病例讨论会和MDT联合门诊等形式126，197。MDT可为脑胶质瘤患者带来诸多获益：①方便患者就医的同时提高了患者对既定诊治方案的依从性；②MDT的实施可提高患者进入临床试验的可能性；③实施MDT可改善患者预后；④此外，MDT有助于临床试验和科研的开展。MDT同时也为医疗团队带来诸多益处：①提高了医疗团队成员之间的沟通，增加了团队成员的学习和受教育机会；②实施MDT时团队成员共享决策，更易获得最佳实践和循证医学的建议；③MDT临床决策制定和治疗实施责任由成员们共同承担，可降低团队成员工作压力，减少医疗纠纷；④MDT还有利于科研工作的开展，提高医疗单位的学术水平。MDT由相关专科医师和专业人员组成。推荐根据疾病诊治的不同阶段，以关键临床问题为导向，组织脑胶质瘤MDT成员实施。核心临床专业包括神经外科、医学影像、神经病理和分子病理、放射肿瘤学、神经肿瘤、神经内科。其他可选专业包括感染科、血液科、内分泌科、神经心理、神经康复、临床护理、生物样本库、姑息治疗等。MDT的组织机构包括：①召集人（首席专家）：由权威专家担任，对MDT项目全权负责；②各科专家：专家一般应具有副高职称或高年资主治医师以上资格，有良好的神经肿瘤诊治基础并热心从事该事业。专家定期参与MDT讨论，并负责提供病例，准备资料等；③记录员：全程记录MDT，统计MDT病例的临床资料；④秘书（协调员）：协助召集人进行MDT的全程组织；⑤MDT委员会：可考虑成立MDT委员会，制定MDT制度并监督MDT执行。MDT应根据亟待解决关键临床问题，设定每一期病例讨论会的召集人（首席专家）。召集人一般由患者的临床主诊科室的权威专家担任，主持并全程参与讨论。对初次诊治患者，MDT实施路径包括讨论诊断及鉴别诊断，拟诊脑胶质瘤后决策是否手术及手术方式。对术后患者，获取组织标本，经过组织病理诊断和分子检测最终获得准确的整合病理报告，明确诊断脑胶质瘤，则讨论下一步治疗方案。如病理存疑，则讨论下一步措施（如转入其他相关科室治疗或观察）。在治疗及随访过程中，如有需要可再次提请MDT讨论，调整治疗方案，对可疑复发患者，需要讨论病变性质（如治疗反应、肿瘤进展）及下一步医疗措施。复发脑胶质瘤常规治疗无效且需要纳入新型药物临床试验的病例，建议进行MDT讨论。MDT应得到所属医院管理部门支持，并建立临床数据管理和疗效反馈制度。 六、附录附录一：证据等级（牛津循证医学中心2011版）* 根据研究质量，精确度，间接性，各个研究间不一致，或绝对效应值小，证据等级会被调低；若效应值很大，等级会被上调**系统综述普遍地优于单个研究

卵巢癌诊疗规范（2018年版）一、概述在我国，卵巢癌年发病率居女性生殖系统肿瘤第3位，位于子宫颈癌和子宫体恶性肿瘤之后，呈逐年上升的趋势，而死亡率位于女性生殖道恶性肿瘤之首，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。卵巢恶性肿瘤包括多种病理类型，其中最常见的是上皮性癌，约占卵巢恶性肿瘤的70%，其次是恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤，各约占20%和5%，本诊治规范主要针对卵巢上皮性癌和恶性生殖细胞肿瘤。二、诊断技术和应用（一）筛查方法和高危人群Ⅰ期卵巢癌患者5年生存率可超过90%。但是卵巢深处盆腔，当卵巢病变处于早期时常无特异临床症状，当因出现症状而就诊时，70%的患者已处于晚期。因此卵巢癌的早期诊断具有重大意义。可是现有基于普通人群的资料，无论是CA125、经阴道超声单独筛查还是二者联合，均不能达到满意的筛查效果。对于普通人群的筛查方法，还需要进一步的探索。流行病学统计结果表明普通妇女一生中患卵巢癌的风险仅为1%左右，而BRCA1和BRCA2胚系突变携带者在一生之中发生卵巢癌的风险分别达54%和23%，是卵巢癌的高危人群。对于BRCA突变携带者，在未完成生育前，推荐从30-35岁起开始定期行盆腔检查、血CA125和经阴道超声的联合筛查。BRCA1/2胚系突变的筛查可采外周血或唾液标本通过二代测序（next generationsequencing）的方法进行检测。这两个基因突变的检测，不但有助于确定卵巢癌的高危个体，对于卵巢癌患者兼有预测预后和指导治疗药物选择的意义（详见靶向治疗部分）。此外，还有Lynch综合征、利–弗劳梅尼综合征（Li-Fraumeni syndrome）家族的女性都是卵巢恶性肿瘤的高危人群，需要检测的基因还包括MLH1、MSH2、MSH6、PSM2、TP53等。对于家族史比较明显但无法判断属于哪种遗传性综合征的情况，可考虑行遗传相关的多基因检测。检测结果应咨询相关医师，在发病风险、筛查方法以及诊断和治疗方面得到相应的指导。（二）临床表现1.症状上皮癌多见于绝经后女性。由于卵巢深居盆腔，卵巢上皮性癌早期症状不明显，往往是非特异性症状，难以早期诊断，约2/3的卵巢上皮性癌患者诊断时已是晚期。晚期时主要因肿块增大或盆腹腔积液而出现相应症状，表现为下腹不适、腹胀、食欲下降等，部分患者表现为短期内腹围迅速增大，伴有乏力、消瘦等症状。也可因肿块压迫出现大小便次数增多的症状。出现胸腔积液者可有气短、难以平卧等表现。卵巢恶性生殖细胞肿瘤常见于年轻女性，临床表现与上皮癌有所不同，早期即出现症状，除腹部包块、腹胀外，常可因肿瘤内出血或坏死感染而出现发热，或因肿瘤扭转、肿瘤破裂等而出现急腹症的症状。约60%～70%的患者就诊时属早期。2.体征临床查体可发现盆腔包块、或可扪及子宫直肠陷凹结节。上皮性癌多为双侧性、囊实性或实性，结节不平感，多与周围粘连。有淋巴结转移时可在腹股沟、锁骨上等部位扪及肿大的淋巴结。恶性生殖细胞肿瘤95%以上为单侧性。合并大量腹水者腹部检查时移动性浊音阳性。（三）辅助检查1.肿瘤标志物检查血CA125、人附睾蛋白4（HE4）是卵巢上皮癌中应用价值最高的肿瘤标志物，可用于辅助诊断、疗效监测和复发监测。（1）CA125最为常用的卵巢癌肿瘤标志物，尤其是浆液性卵巢癌的首选肿瘤标志物。CA125的阳性率与肿瘤分期、组织学类型有关，晚期、浆液性癌患者的阳性率显著高于早期及非浆液性癌患者（早期卵巢癌的阳性率约43.50%～65.70%，晚期卵巢癌的阳性率约84.10%～92.40%）。有研究发现，CA125在绝经后人群的应用价值更高，在绝经后人群中，CA125诊断卵巢癌的敏感度（79.1%～90.7%）和特异度（79.1%～89.8%）均优于绝经前人群（敏感度69.8%～87.5%，特异度63.3%～85.7%）。外科手术或化疗后，87%～94%的卵巢癌病例中血CA125浓度与疾病进程相关性较好，可提示肿瘤的进展或消退。满意减瘤术后，7天内CA125可下降到最初水平的75%以下。（2）HE4HE4是近10余年来应用于临床的肿瘤标志物，其对卵巢癌的诊断特异度（约90%～95%）显著高于CA125（76.6%～86.5%）。HE4水平不受月经周期及绝经状态的影响，在绝经前人群中，其诊断卵巢癌的特异度（88.40%～96.80%）优于CA125（63.30%～85.70%）。（3）ROMA指数ROMA指数是将CA125和HE4的血清浓度测定与患者绝经状态相结合的一个评估模型，其值取决于CA125、HE4的血清浓度、激素和绝经状态。研究显示，对于绝经前的患者，ROMA指数诊断卵巢癌的敏感度平均为76.00% （70.20%～81.00%），特异度约为85.10% （80.40%～88.80%），而在绝经后的患者中，其敏感度约为90.60% （87.40%～93.00%），特异度约为79.40% （73.70%～84.20%）。（4）其他卵巢恶性生殖细胞肿瘤相关的标志物包括：甲胎蛋白（alpha-fetal protein，AFP），升高可见于卵黄囊瘤、胚胎癌和未成熟畸胎瘤；人绒毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotrophic hormone，β-hCG），升高见于卵巢非妊娠性绒毛膜癌；神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE），升高见于未成熟畸胎瘤或伴有神经内分泌分化的肿瘤；乳酸脱氢酶（lacticacid dehydrogenase，LDH），升高常见于无性细胞瘤；CA19-9，升高常见于未成熟或成熟畸胎瘤。2.影像学检查 卵巢癌的主要影像学检查方法包括超声检查（经阴道/经腹超声）、CT扫描、MRI扫描等，可以明确肿瘤形态、侵犯范围等，有助于定性诊断；如怀疑有邻近器官受侵和远处转移，可相应行胃肠造影检查、静脉尿路造影检查和胸部CT检查等。综合应用上述影像学检查方法，可实现对卵巢癌的术前临床分期、术后随诊观察和治疗后疗效监测。（1）超声检查超声检查是卵巢癌筛查的首选检查方法，可明确卵巢有无占位性病变，判断肿瘤的良恶性。肿瘤形态学特征是超声鉴别卵巢肿瘤良恶性的主要标准。经阴道超声检查（TVS）探头接近卵巢，图像分辨率高，不受肥胖及肠气干扰，对卵巢癌的诊断有更高的敏感度和特异度。没有性生活史的女性可采用经直肠超声。经腹超声是阴道超声的重要补充，比如肿瘤过大，阴道超声无法获得整个肿瘤的视野。此外，经腹超声还可以评估卵巢癌对周围脏器的侵犯、腹膜后淋巴结转移及腹腔种植转移情况，如有无输尿管扩张、腹水、腹膜种植。彩色多普勒有助于卵巢肿瘤良恶性的鉴别，同良性肿瘤相比，卵巢恶性肿瘤表现为更高的峰值流速、更低的血流阻力指数。超声造影可见观察肿瘤内部血供情况，特别是与微血管的显示优于多普勒，有利于鉴别诊断及疗效评价，特别是抗血管生成等分子靶向药物的疗效评价。另外可以用超声微泡对比剂介导靶向药物及基因治疗。超声用于治疗后定期随访，廉价、无辐射是其最大的优势，重点观察肝脾脏有无转移、双肾有无积水、腹膜有无种植、有无腹水、阴道残端及周围有无新出现病灶、髂血管旁淋巴管囊肿有无及进展情况，髂血管旁、腹膜后淋巴结、锁骨上及腹股沟淋巴结有无转移。另外老年或病情严重患者，需心脏超声检测心功能，血管超声检测深静脉血栓等并发症，超声造影可协助鉴别瘤栓与血栓。超声介入方面，对于预计难以满意减瘤或患者体弱难以耐受大手术的患者，可选择超声引导下穿刺获取细胞学或病理学诊断。穿刺部位可选择盆腔肿瘤、增厚的大网膜、腹膜等部位。另外盆底腹膜增厚明显者，可经阴道或直肠超声引导下穿刺活检。但需要指出的是，对于术前综合影像评估无明确转移的孤立性卵巢肿瘤，尤其是可疑早期卵巢癌者，需谨慎选测穿刺活检，原因是避免因穿刺导致的医源性肿瘤播散。（2）腹盆腔CT扫描腹盆腔CT扫描是卵巢癌最常用的检查方法，可观察病变内微小脂肪、钙化，有助于对卵巢生殖细胞来源肿瘤的检出；CT扫描速度快，一次屏气即可同时完成对腹部和盆腔的扫描，对于评价肿瘤的范围及腹膜转移有重要价值，可辅助临床分期，为首选检查方法。在患者没有对比剂禁忌的情况下应行增强扫描。上皮性卵巢癌原发灶的CT影像多表现为盆腔或下腹部不规则形或分叶状囊实性肿瘤，囊壁及囊内间隔薄厚不一，可伴结节状、乳头状突起；实性部分形态不规则、密度不均匀，增强扫描呈不均匀强化。腹水及腹膜、网膜转移在卵巢癌中常见，CT影像上可表现为网膜区扁平样、饼状软组织肿块，密度不均，边缘不规则，界线不清。腹膜转移表现为腹腔内、肝、脾、结肠等脏器表面不规则软组织结节及肿块等。但CT对于早期卵巢癌、卵巢形态未发生显著改变者敏感度较低。（3）盆腔 MRI 软组织分辨率高，其多参数、动态增强扫描可显示病变的组织成分性质和血流动力学特点，对于脂肪、出血等成分的观察有优势，其鉴别卵巢良恶性肿瘤的准确度可达到83%～91%；MRI有助于确定盆腔肿块起源，并辅助CT进行卵巢癌的术前分期。卵巢癌原发灶的MRI影像特点与CT相似，以囊实性肿块、不规则囊壁及分隔、乳头结节及不均匀强化为主要特点，但MRI扫描范围有限，且对因运动引起的位移敏感，因此对腹膜转移和大量腹水患者显示效果不如CT，可作为腹盆腔CT的有效补充。盆腔动态增强MRI延迟期联合弥散加权成像（DWI）可辅助临床对患者行肿瘤原发灶减灭术的术前评价；结合临床血清肿瘤标志物CA125检测，可对卵巢癌术后复发进行预测和评价。（4）单光子发射计算机断层扫描（SPECT）SPECT全身骨显像有助于卵巢癌骨转移的诊断，全身骨显像提示骨可疑转移时，对可疑部位可增加断层融合显像或MRI、CT等检查进一步验证。（5）PET-CTPET-CT是先进的功能影像学检查手段，能够反应病灶的代谢状况，治疗前PET-CT显像有助于卵巢癌良恶性的鉴别诊断，有利于发现隐匿的转移灶，使分期更准确；PET-CT同步增强CT扫描有利于小病灶的检出。但PET-CT价格仍较高，并不推荐为常规检查。主要用于常规影像学检查诊断分期不明确，有可能影响治疗方案、治疗后评价疗效或复发后确定转移范围等情况。根据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，对于下列情况，如临床认为需要，可推荐使用PET-CT：①盆腔肿物良恶性难以鉴别时；②卵巢上皮来源肿瘤治疗结束后随访监测；③恶性生殖细胞肿瘤及恶性性索间质肿瘤，随访过程中出现典型症状、体检发现异常或肿瘤标志物升高；④I期2、3级及Ⅱ～Ⅳ期的未成熟畸胎瘤、任意期别的胚胎性肿瘤、任意期别的卵黄囊瘤和Ⅱ～Ⅳ期的无性细胞瘤化疗后的随访监测。3.细胞学和组织病理学检查 大多数卵巢恶性肿瘤合并腹水或胸腔积液，行腹水或胸腔积液细胞学检查可发现癌细胞。组织病理学是诊断的金标准。对于临床高度可疑为晚期卵巢癌的患者，腹腔镜探查活检术不但可以获得组织标本，还可以观察腹盆腔内肿瘤转移分布的情况，评价是否可能实现满意减瘤手术。4.胃肠镜检查在盆腔肿块患者中需排除胃肠道原发肿瘤卵巢转移者，尤其相对年轻，血清CA19-9、CEA升高显著的患者需行胃肠检查，排除胃肠道转移性肿瘤。5.腹腔镜检查作为一种微创性手术，对于部分盆腔包块、腹水患者需排除盆腔炎性包块或结核性腹膜炎时，可行腹腔镜探查活检，避免不必要的开腹手术。腹盆腔探查还可用于判断能否实现满意的减瘤手术，这部分内容详见治疗部分。三、鉴别诊断临床上发现盆腔包块时，需与以下疾病相鉴别。1.子宫内膜异位症：此病也可形成盆腔包块伴血清CA125升高。但此病常见于生育期年龄女性，可有继发性、渐进性痛经、不孕等，血CA125多为轻中度升高，查体可伴有盆底、骶韧带触痛性结节。2.盆腔炎性包块：盆腔炎症也可形成囊实性或实性包块，与卵巢癌相似，多伴有血CA125上升。盆腔炎性包块患者往往有人工流产术、上环、取环、产后感染或盆腔炎等病史。临床主要表现为发热、下腹痛等，双合诊检查触痛明显，抗炎治疗有效后包块缩小，CA125下降。3.卵巢良性肿瘤：良性肿瘤常发生于单侧，活动度较好，表面光滑，包膜完整。患者一般状况较好，CA125正常或仅轻度升高。影像学多表现为壁光滑的囊性或实性包块，一般无明显腹盆腔积液。4.盆腹腔结核：患者常有结核病史和不孕病史，可有消瘦、低热、盗汗等症状。腹膜结核合并腹水时，可合并CA125升高。有时临床难以鉴别，腹水细胞学检查未能查到恶性肿瘤细胞，难以明确诊断时，可考虑腹腔镜探查明确诊断。5.卵巢转移性癌：消化道、乳腺原发肿瘤等可转移至卵巢。卵巢转移性肿瘤常表现为双侧实性或囊实性包块。胃癌卵巢转移瘤也称为库肯勃瘤。鉴别诊断主要是通过临床病史、影像学、病理及免疫组织化学染色来鉴别。四、病理分类和手术病理分期组织病理组织学检查是卵巢癌诊断的金标准。卵巢上皮性癌主要病理类型有：浆液性癌（80%），子宫内膜样癌（10%）、透明细胞癌（10%）、黏液性癌（3%），除此之外，还有其他一些少见病理类型（表1）。其中浆液性癌最常见，分为低级别（LGSC）和高级别浆液性癌（HGSC）。在基因水平，低级别浆液性癌具有高频的 KRAS 和 BRAF 突变，但罕见 TP53 突变；高级别浆液性癌以遗传学高度不稳定和几乎所有病例皆有 TP53 突变为特征。低级别浆液性癌通常是双侧发生，镜下有多种结构模式，包括单个细胞和形状不规则的小细胞巢杂乱地浸润间质，微乳头或较少见的大乳头，外围分开的透明空隙；不同的浸润模式通常并存。很多 LGSC 有并存的交界性浆液性肿瘤/非典型增殖性浆液性肿瘤成分。与 HGSC相比，坏死几乎从未检测到，沙粒体很常见，核分裂活性很低（通常<3/10HPF）。HGSC 通常由实性细胞团块组成，有裂隙样腔隙。常有乳头状、腺样和筛状区域。坏死常见。 核大，深染和多形性，常有大的奇异形核或多核。核仁通常明显，可能很大、嗜酸性。核分裂象很多，常有非典型核分裂象。沙粒体多少不一。卵巢生殖细胞肿瘤主要包卵黄囊瘤、无性细胞瘤和畸胎瘤三大类，还有一些起源于单胚层的肿瘤（表1）。各种组织学类型的卵巢上皮癌在发病机制、免疫表型、突变基因和预后方面均有所不同（表2）。病理报告强调规范化和标准化。内容应包括肿瘤大小、生长方式、病理分型、分化程度、脉管癌栓、转移范围等，早期癌还需明确卵巢表面或输卵管浆膜面是否受侵等，还有免疫组化以及分子病理学指标。此外，还可附有与卵巢癌药物靶向治疗、生物学行为以及判断预后等相关的分子标志物的检测结果，提供临床参考。目前，基于基因组学、蛋白组学和代谢酶学等现代分子生物学新技术的检查手段正在建立和应用，将具有更高的特异度和准确度，并可能有助于预测肿瘤对治疗反应、转移复发倾向以及判断预后。表1 卵巢上皮癌/生殖细胞肿瘤的组织学类型浆液性肿瘤ICD-O编码良性浆液性囊腺瘤8441/0浆液性腺纤维瘤9014/0浆液性表面乳头状瘤8461/0交界性交界性浆液性肿瘤/非典型增殖性浆液性肿瘤8442/1交界性浆液性肿瘤-微乳头亚型/非浸润性低级别浆液性癌8460/2*恶性低级别浆液性癌8460/3高级别浆液性癌8461/3黏液性肿瘤黏液性囊腺瘤 8470/0黏液性腺纤维瘤 9015/0交界性交界性黏液性肿瘤/非典型增殖性黏液性肿瘤 8472/1恶性黏液性癌 8480/3子宫内膜样肿瘤良性子宫内膜样囊肿子宫内膜样囊腺瘤 8380/0子宫内膜样腺纤维瘤 8381/0交界性交界性子宫内膜样肿瘤/非典型增殖性子宫内膜样肿瘤8380/1恶性子宫内膜样癌 8380/3透明细胞肿瘤良性透明细胞囊腺瘤 8443/0透明细胞腺纤维瘤 8313/0交界性交界性子宫内膜样肿瘤/非典型增殖性子宫内膜样肿瘤 8380/1恶性透明细胞癌 8310/3Brenner 肿瘤良性Brenner 瘤 9000/0交界性交界性Brenner瘤/非典型增殖性Brenner瘤 9000/1恶性恶性Brenner瘤 9000/3浆-黏液性肿瘤良性浆-黏液性囊腺瘤 8474/0*浆-黏液性腺纤维瘤 9014/0*交界性交界性浆-黏液性肿瘤/非典型增殖性浆-黏液性肿瘤 8474/1*恶性浆-黏液性癌 8474/3*未分化癌 8020/3间叶肿瘤低级别子宫内膜样间质肉瘤 8931/3高级别子宫内膜样间质肉瘤 8930/3混合性上皮-间叶肿瘤腺肉瘤 8933/3癌肉瘤 8980/3生殖细胞肿瘤无性细胞瘤9060/3卵黄囊瘤9071/3胚胎性癌 9070/3非妊娠性绒癌 9100/3成熟性畸胎瘤 9080/0未成熟性畸胎瘤 9080/3混合性生殖细胞肿瘤 9085/3单胚层畸胎瘤和起源于皮样囊肿的体细胞型肿瘤卵巢甲状腺肿，良性 9090/0卵巢甲状腺肿，恶性 9090/3类癌 8240/3甲状腺肿性类癌 9091/1黏液性类癌 8243/3神经外胚层型肿瘤皮脂腺肿瘤皮脂腺腺瘤 8410/0皮脂腺癌 8410/35其他罕见的单胚层畸胎瘤癌鳞状细胞癌 8070/3其他表2卵巢上皮癌各亚型常见免疫组化标记和突变基因常见免疫组化标记常见突变基因高级别浆液性癌P53+WT1+Pax8+High Ki-67TP53BRCA1，2低级别浆液性癌WT1+Pax8+p53野生型Low Ki-67BRAFKRAS宫内膜样癌ER+Pax8+Vimentin+WT1-p53野生型PTENCTNNB-1（beta-catenin）透明细胞癌HNF beta+WT1-ER-KRASPTENPIK3CA黏液性癌CK20+Cdx2+CK7+ER-WT1-KRAS卵巢上皮癌、输卵管癌、腹膜癌及其他类型卵巢恶性肿瘤采用FIGO 2014年修订后的分期系统（表3）。表3卵巢上皮癌、输卵管癌、腹膜癌FIGO分期FIGOⅠ肿瘤局限在一侧或双侧卵巢/输卵管ⅠA肿瘤局限在一侧卵巢/输卵管包膜完整、卵巢和输卵管表面无肿瘤腹水或腹腔冲洗液无肿瘤细胞ⅠB肿瘤局限在双侧卵巢/输卵管包膜完整、卵巢和输卵管表面无肿瘤腹水或腹腔冲洗液无肿瘤细胞ⅠC肿瘤局限在一侧或双侧卵巢/输卵管并合并以下特征ⅠC1肿瘤术中破裂ⅠC2肿瘤术前破裂或肿瘤位于卵巢和输卵管表面ⅠC3腹水或腹腔冲洗液有恶性肿瘤细胞Ⅱ局限在真骨盆的一侧或双侧卵巢/输卵管癌原发腹膜癌ⅡA肿瘤侵犯或种植于子宫/输卵管/卵巢ⅡB肿瘤侵犯或种植于其他盆腔脏器Ⅲ卵巢/输卵管/原发腹膜癌伴病理证实的盆腔外腹膜或盆腔、腹膜后淋巴结转移ⅢAⅢA1病理证实的淋巴结转移ⅢA1i转移淋巴结最大径不超过10mmⅢA1ii转移淋巴结最大径超过10mmⅢA2仅镜下可见的盆腔外腹膜转移ⅢB肉眼可见最大径不超过2cm的盆腔外腹膜转移ⅢC肉眼可见最大径超过2cm的盆腔外腹膜转移（包括未累及实质的肝脾被膜转移）ⅣⅣA伴有细胞学阳性的胸腔积液ⅣB肝脾实质转移腹腔外脏器转移（包括腹股沟淋巴结和超出盆腹腔的淋巴结）肿瘤侵透肠壁全层五、治疗手术和化疗是卵巢恶性肿瘤治疗的主要手段。极少数患者可经单纯手术而治愈，但绝大部分患者均需手术联合化疗等综合治疗。（一）手术治疗手术在卵巢恶性肿瘤的初始治疗中有重要意义，手术目的包括切除肿瘤、明确诊断、准确分期、判断预后和指导治疗。卵巢癌的初次手术包括全面的分期手术及肿瘤细胞减灭术。临床判断为早期的患者应实施全面分期手术，明确最终的分期。临床判断为中晚期患者应行肿瘤细胞减灭术。如果术前怀疑有恶性肿瘤可能，推荐行开腹手术。近年来有腹腔镜手术用于早期卵巢癌全面分期手术的报道，但仍有争议。腹腔镜在晚期卵巢癌方面的应用主要在于明确诊断，协助判断能否满意减瘤。1.全面分期手术 适用于临床Ⅰ期的卵巢恶性肿瘤患者。目的在于切除肿瘤，全面手术病理分期，并在此基础上评价预后、制定化疗方案。手术步骤：①取下腹部纵切口，进入腹腔后，首先取腹水行细胞学检查。若无腹水，以生理盐水冲洗腹盆腔，取冲洗液行细胞学检查。②全面仔细探查腹盆腔内脏器，包括所有壁层腹膜表面。除可疑部位取活检外，还应对膀胱腹膜返折、子宫直肠陷凹、双侧结肠旁沟腹膜、膈下腹膜（也可使用细胞刮片进行膈下细胞学取样）进行活检。原发肿瘤若局限于卵巢，应仔细检查包膜是否完整。③切除全子宫和两侧卵巢及输卵管，于横结肠下切除大网膜以及任何肉眼可见病灶。手术中尽量完整切除肿瘤，避免肿瘤破裂。肿瘤所在侧的骨盆漏斗韧带应行高位结扎以切除。④肉眼可疑阑尾表面或系膜肿瘤受累或卵巢黏液性癌应行阑尾切除。由于卵巢原发黏液性癌并不常见，所以卵巢黏液性肿瘤患者必须对消化道进行全面评估，以排除消化道来源的可能。⑤双侧盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结切除，切除腹主动脉旁淋巴结时，上界应达肾静脉水平。2.保留生育功能手术如果患者年轻要求保留生育功能，对于ⅠA、ⅠC期卵巢上皮癌（低级别浆液性癌、G1子宫内膜样癌）、可行单侧附件切除+全面分期手术，保留健侧附件和子宫。术中需对肿物行冰冻病理诊断及临床评估。对于临床判断为ⅠB期的患者，可行双附件切除+全面分期手术，保留子宫。性索间质肿瘤、交界性肿瘤可行单侧附件切除+全面分期手术，保留健侧附件和子宫。有生育要求的任何期别的恶性生殖细胞肿瘤，如果子宫和对侧卵巢正常，都可以保留生育功能。恶性生殖细胞肿瘤患者影像学及术中探查未见淋巴结转移征象者可不行盆腔及腹膜后淋巴结切除术。Ⅰ期透明细胞癌恶性程度高，保留生育功能应谨慎。冻卵、辅助生殖等技术的发展，使得拟接受双侧卵巢切除手术的卵巢恶性肿瘤患者具有孕育后代的可能。3.肿瘤细胞减灭术（debulking surgery，DS）适用于术前或术中评估有卵巢外转移的中晚期患者。手术目的在于最大程度地切除所有肉眼可见的肿瘤，降低肿瘤负荷，提高化疗疗效，改善预后。如初诊患者经妇科查体及影像学检查等综合判断有可能实现满意减瘤（残存肿瘤≤1cm），则可直接手术，称为初次肿瘤细胞减灭术（primary debulking surgery，PDS）。如判断难以实现满意减瘤或年老体弱难以耐受手术者，则在取得细胞学或组织学病理诊断后先行新辅助化疗2～3个周期，一般不超过4周期再行手术；或者初次减瘤术后残存较大肿瘤，经化疗2～3个疗程后再行手术者称为间隔（中间）肿瘤细胞减灭术（interval debulking surgery，IDS）。手术步骤：①取下腹纵切口，全面探查盆腔及腹腔的肿瘤情况。②切除全子宫双附件大网膜及所有肉眼可见的肿瘤。③切除能够切除的肿大或者可疑受累的淋巴结。如果盆腔外肿瘤病灶≤2cm者行系统的双侧盆腔和主动脉旁淋巴结切除术，切除范围同全面分期手术。④阑尾切除的原则同全面分期探查术。⑤为实现满意减瘤术，可根据转移灶所在部位，切除部分肠管、阑尾、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰体尾、输尿管及剥除膈肌和其他部位腹膜。4.腹腔镜探查术腹腔镜探查在晚期卵巢癌能否满意切除的评估中，具有以下优势：①放大盆腹腔的解剖结构，更好地在直视下观察上腹部、肝脏表面、膈肌、子宫膀胱陷凹及子宫直肠陷凹的转移灶；②无法达到满意切除的患者中，避免不必要的开腹减瘤手术；③对于不适合手术减瘤的患者，相比剖腹探查，具有创伤小、恢复快，不会推迟患者接受新辅助化疗的时间。但腹盆腔探查判断能否满意减瘤的标准国内外尚无统一意见，需要进一步研究。另外，腹腔镜探查的费用较高，且存在潜在的穿刺口转移的风险，在一定程度上限制其在临床的推广应用。5.再次减瘤术 对完成初次或间隔减瘤术并接受化疗后复发患者进行的再次肿瘤细胞减灭术。手术适应证为铂敏感复发患者，即一线化疗末次治疗结束后至复发的间隔时间大于6个月者，且预计复发病灶可以切除，达到满意减瘤。研究显示，再次肿瘤细胞减灭术和初次肿瘤细胞减灭术一样，残存肿瘤越小，预后越好。手术步骤：根据复发灶的部位选择合适的切口，如为盆底复发灶可仍选择下腹部纵切口；如为部分肝切除，则选择右侧季肋部弧形切口；尽量切除所有肉眼可见的肿瘤，可根据需要切除部分肠管、阑尾、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管及剥除膈肌和其他部位腹膜。6.辅助性姑息手术 对接受姑息治疗的晚期卵巢癌患者，如有必要可行以下辅助性手术：合并胸腹水者行胸腔或腹腔穿刺引流术；肿瘤压迫或侵犯输尿管导致肾盂输尿管积水时可考虑放置输尿管支架或肾造瘘术；肿瘤侵犯肠道导致肠穿孔可考虑近端造瘘术；盆底肿瘤压迫或侵犯直肠导致大便困难或直肠阴道瘘者可考虑结肠造瘘术。7.降低风险输卵管-卵巢切除术（risk reducing salpingo-oopherectomy，RRSO）推荐BRCA1/2突变携带者在完成生育后接受RRSO手术。参考国外的资料和指南，对于BRCA1携带者，推荐接受RRSO手术的年龄在35～40岁。鉴于BRCA2携带者卵巢癌发病年龄较BRCA1携带者晚8～10年，BRCA2携带者接受RRSO的年龄可推迟至40～45岁。双侧输卵管切除术对BRCA1/2突变携带者的保护作用仍有争议，而且RRSO还可降低绝经前女性乳腺癌的发生风险，因此，仅行双输卵管切除应慎重。RRSO手术有几点注意事项：可行腹腔镜下手术；进入腹腔后先行盆腔冲洗液细胞学检查；切除输卵管时应自伞端至壁内段完整切除输卵管；切除的卵巢和输卵管应全部取材进行病理评价，以免漏掉隐匿性癌的存在。（二）化疗化疗是卵巢上皮癌治疗的主要手段，在卵巢癌的辅助治疗、复发治疗中占有重要的地位。1.一线化疗经全面分期手术后确定为Ⅰa或Ⅰb期/低级别浆液性癌或G1子宫内膜样癌患者术后可观察，Ⅰa或Ⅰb期/G2的子宫内膜样癌患者术后可观察也可化疗。其余患者都应接受辅助化疗，Ⅰ期患者3～6个周期化疗，Ⅱ～Ⅳ期患者推荐6个周期化疗，目前没有证据显示更多周期的一线化疗能够改善患者的预后。对于满意减瘤的Ⅱ～Ⅲ期患者可考虑选择腹腔化疗。一线化疗包括术后辅助化疗和新辅助化疗。新辅助化疗以紫杉醇联合卡铂为首选，也有研究探讨抗血管药物例如贝伐珠单抗在新辅助治疗中的应用，疗效尚待确定，需要注意的是术前4～6周需停止贝伐珠单抗的应用。术后辅助化疗方案为紫杉类/铂类的联合化疗，2017年NCCN指南新加入了多柔比星脂质体联合卡铂作为可选的一线方案之一。（1）Ⅰ期患者术后可选择的辅助化疗方案1）紫杉醇175mg/m2，静脉滴注3小时，卡铂AUC 5～6，静脉滴注1小时，第1天，每3周重复，共3～6个周期。2）卡铂 AUC 5联合多柔比星脂质体30 mg/m2静脉滴注，每4周重复，共3～6个周期。3）多西他赛60～75mg/m2，静脉滴注1小时，卡铂AUC 5～6，静脉滴注1小时，第1天，每3周重复，共6周期。上述3个方案疗效相当，但副作用谱不一致，应根据患者不良反应情况选择恰当的方案。推荐Ⅰc期高级别浆液性癌患者接受6个周期化疗。（2）Ⅱ～Ⅳ期患者术后可选择的辅助化疗方案1）紫杉醇175mg/m2，静脉滴注3小时，卡铂AUC 5～6，静脉滴注1小时，第1天，每3周重复，共6个周期。2）剂量密集方案，紫杉醇80mg/m2静脉滴注1小时，第1、8、15天，卡铂AUC 5～6，静脉滴注1小时，第1天，每3周重复，共6个周期。3）紫杉醇60mg/m2/周，静滴1小时，卡铂 AUC 2/周，静滴30分钟，共18周（适用于高龄、体弱难以耐受3周化疗方案的患者）。4）多西他赛60～75mg/m2，静脉滴注1小时，卡铂AUC 5～6，静脉滴注1小时，第1天，每3周重复，共6个周期。5）卡铂 AUC 5联合多柔比星脂质体30 mg/m2静脉滴注，每4周重复，共6个周期。6）紫杉醇175mg/m2，静脉滴注3小时，卡铂AUC 5～6，静脉滴注1小时，贝伐珠单抗7.5mg/kg，静脉滴注30～90分钟，第1天，每3周重复，共5～6个周期，之后贝伐珠单抗单药继续维持治疗12个周期。7）紫杉醇175mg/m2，静脉滴注3小时，卡铂AUC 6，静脉滴注1小时，第1天。每3周重复，共6个周期，从第2个周期第1天给予贝伐珠单抗 15mg/kg，静脉滴注30～90分钟，每3个周期重复，共22个周期。（3）对于满意减瘤的Ⅱ～Ⅲ期患者，还可以选择静脉/腹腔联合化疗方案紫杉醇135mg/m2，静脉滴注3小时或24小时，第1天，顺铂75～100mg/m2腹腔注射，第2天，紫杉醇60mg/m2腹腔注射，第8天，每3周重复，共6个周期。静脉/腹腔方案白细胞减少、感染、乏力、肾脏毒性、腹痛和神经毒性发生率较高，且程度更严重，还伴有导管相关并发症的风险，有相当部分患者无法完成6个周期静脉/腹腔联合化疗。因此应注意选择适合患者接受静脉/腹腔化疗。顺铂腹腔化疗前后注意给予水化可预防肾脏毒性。若接受静脉/腹腔化疗患者无法耐受，可转为静脉化疗。卵巢生殖细胞肿瘤的化疗方案包括博来霉素+依托泊苷+顺铂（bleomycin＋etoposide＋cisplatinum，BEP）、紫杉醇+铂类、依托泊苷+卡铂等。推荐的一线化疗方案为BEP，博莱霉素 30单位，每周1次，依托泊苷每天100mg/m2，第1～5天，顺铂每天20mg/m2，第1～5天，静脉滴注，每3周重复。除Ⅰ期无性细胞瘤和Ⅰ期/G1未成熟畸胎瘤外，其余患者均需化疗。Ⅰ期患者术后化疗3～4个周期，Ⅱ期及以上晚期患者，应根据肿瘤残存情况治疗4～6个周期；或化疗前血清肿瘤标志物阳性，则可在标志物转阴后，再治疗2～3个周期。使用博来霉素时应定期行肺功能检测，因博来霉素可导致肺纤维化。恶性的卵巢性索间质肿瘤可选择BEP方案或紫杉醇联合卡铂化疗。2.二线化疗 卵巢癌复发后或一线化疗中进展者采用二线化疗。末次化疗至复发的时间间隔是影响二线治疗效果的主要因素。据此将复发肿瘤分成两类：①铂耐药复发：肿瘤在铂类为基础的一线治疗中无效（铂类难治型），或化疗有效但无化疗间隔＜6个月复发者（铂耐药型）；②铂敏感复发：肿瘤在铂类为基础的一线化疗中有效，无化疗间隔≥6个月复发者。对于铂敏感复发的病例，首先判断是否适合再次减瘤术，不适合手术或者再次减瘤术后仍需接受含铂的联合化疗，可选择的方案包括：卡铂/紫杉醇3周方案、卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗、卡铂/多西他赛、卡铂/吉西他滨、卡铂/吉西他滨/贝伐珠单抗、卡铂/多柔比星脂质体、顺铂/吉西他滨、卡铂/白蛋白结合型紫杉醇等，有效率为30%～80%。黏液性癌选择5-FU/甲酰四氢叶酸/奥沙利铂或卡培他滨/奥沙利铂方案。对于铂耐药的病例，再次化疗效果较差，治疗目的应更多考虑患者的生活质量，延长生存期。应鼓励耐药复发患者参与临床试验。对铂耐药复发者，首选非铂类单药（多柔比星脂质体、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、口服依托泊苷、吉西他滨、紫杉醇周疗、拓扑替康）+/-贝伐珠单抗，有效率10%～25%。其他可能有效的药物包括六甲密胺、卡培他滨、异环磷酰胺、伊立替康、奥沙利铂、培美曲塞和长春瑞滨。（三）靶向治疗1.二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制剂人体内DNA损伤修复过程主要有两种，一种是PARP参与的DNA单链断裂后的损伤修复，另一种是BRCA1/2参与的同源重组修复。这两种修复机制保障遗传物质复制、细胞分裂等过程的顺利进行。这两种机制中的一种修复过程障碍时，另一种机制可以代偿。但另一方面，如果细胞的两种DNA损伤修复能力都受到抑制，则可能促进细胞的凋亡。基于上述理论，在BRCA1/2基因突变的肿瘤中已存在同源重组修复障碍，应用PARP抑制剂后抑制单链断裂的损伤修复，则促进肿瘤细胞凋亡，发挥更强的抗肿瘤作用。目前已经在欧美国家上市的PARP抑制剂主要有奥拉帕利、尼拉帕尼和卢卡帕尼。奥拉帕利（olaparib）是第一个应用于临床的PARP抑制剂，适应证为对于末线含铂方案化疗有效[完全缓解（CR）或部分缓解（PR）]的铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，另外，对于有BRCA1/2突变的铂耐药复发患者可以行奥拉帕利单药治疗。其常见的不良反应包括贫血、恶心、呕吐和疲劳等，3～4级贫血发生率约30%，临床应用中应加以重视。尼拉帕尼（niraparib）是PARP1/2抑制剂，目前尼拉帕尼美国FDA获批适应症为既往接受两线或以上含铂方案化疗并且末线化疗有效（CR或PR）的铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗。尼拉帕尼使用过程中应重点关注其血液学毒性，常见3～4级不良反应包括血小板减少、贫血、中性粒细胞减少。卢卡帕尼（rucaparib）也是口服PARP抑制剂。目前卢卡帕尼在美国FDA获批的适应症为既往接受两线或更多线化疗的铂敏感或耐药复发，有BRCA突变（体细胞突变或胚系突变）卵巢癌患者的单药治疗，其常见的不良反应有恶心、呕吐、乏力、贫血等。我国自主研发的PARP抑制剂氟唑帕利目前正在临床研究阶段，期待其在卵巢癌中研究结果的揭晓。2.抗血管生成药物贝伐珠单抗作为抗血管生成药物之一，在卵巢癌的一线治疗、铂敏感复发、铂耐药复发的治疗中均有价值。贝伐珠单抗在化疗期间和化疗同步应用，如有效，在化疗结束后单药维持治疗。无论在一线治疗还是复发治疗中，与单纯化疗相比，化疗联合贝伐珠单抗有助于延长患者的PFS。贝伐珠单抗使用中不良反应有高血压、蛋白尿等，经对症处理临床可控，但是应关注其消化道穿孔等严重不良反应，用药前消化道穿孔风险较高（肠道受累、合并肿瘤导致的肠梗阻等）的患者不推荐使用贝伐珠单抗。国产的抗血管生成药物有甲磺酸阿帕替尼，是口服药物，在卵巢癌的Ⅱ期临床研究中显露出一定的效果。（四）免疫治疗免疫治疗在多种实体肿瘤中显示出了良好的效果，主要涉及免疫检查点抑制剂（PD1/PD-L1）、肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗等方面。目前有多项关于免疫检查点抑制剂在卵巢癌尤其是铂耐药复发卵巢癌中的I期/Ⅱ期临床研究，显示出了一定的反应率，尤其是与PARP抑制剂或其他药物联合应用的时候，疗效更好。研究较多的免疫治疗药物例如帕母单抗、纳武单抗等。在副反应方面有别于化疗，更多的表现为免疫性的器官功能损伤。免疫治疗为卵巢癌的治疗开辟了新的方向，但目前尚缺乏Ⅲ期临床研究的结果支持，在这方面有待进一步的探索。（五）放疗卵巢上皮癌对放射治疗中度敏感，但由于卵巢癌的生物学特点，易出现盆腹腔广泛转移，且有有效的化疗药物可以选择，而盆腹腔放疗多有近期和远期并发症，所以放疗基本不再用于卵巢癌术后的辅助治疗。即使是对放疗敏感的无性细胞瘤，术后亦以化疗为主要辅助治疗手段。目前放疗仅用于部分复发卵巢癌的姑息治疗。对于肿瘤局限，例如仅有腹膜后或纵隔淋巴结转移，但手术难以切除，且化疗效果不佳，可考虑调强放射治疗。（六）激素治疗对于无法耐受化疗或化疗无效的复发患者，可考虑治疗，药物包括：他莫昔芬、芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑等）、高效孕激素及促性腺激素释放激素类似物等，总体有效率大约10%。（七）中医中药治疗中医的治疗作用可贯穿于卵巢癌患者各个治疗阶段，有助于加快术后机体的恢复、增强放化疗疗效、减少不良反应、延长生存期、提高生存质量。脏腑虚弱、冲任督带失调是卵巢癌发病的首要病因病机，调理冲任，扶正祛邪为主要治疗原则。根据患者个体差异，通过辨证论治，为患者制定个性化的治疗方案，中医具有一定优势，可配合西医来补充与完善卵巢癌的治疗。六、预后由于难以早期诊断以及对于耐药复发卵巢上皮癌缺乏有效的治疗，卵巢上皮癌的总体预后较差。卵巢上皮癌一线铂类联合紫杉类化疗的有效率达80％以上，其中一半以上达到肿瘤完全缓解，但即使达到完全缓解的患者仍有50%～70%复发，平均复发时间16～18个月。Ⅰ期患者的5年生存率可达90%，Ⅱ期约80%，Ⅲ/Ⅳ期患者的5年生存率仅为30%～40%，多数患者死于肿瘤复发耐药。卵巢恶性生殖细胞肿瘤的5年存活率早期可达96%，晚期及复发患者约为60%。90%的复发发生在术后2年内，但复发后治疗效果仍较好。影响卵巢恶性肿瘤患者预后的因素包括：年龄、肿瘤的分期、肿瘤的组织学类型、分化程度、肿瘤细胞减灭术后残留病灶的大小等。七、随访经治疗获得完全缓解的患者，治疗前2年每3个月复查1次；后3年每3～6个月复查1次；5年之后每年复查1次。复查时注意询问患者有无不适症状。多数患者复发时缺乏典型的症状，而妇科检查则有助于早期发现阴道残端及盆腔内的复发。应定期监测患者血清肿瘤标志物，在初诊时发现有升高的标志物都应进行复查，上皮癌最常用的是CA125，此外还有CA19-9、CEA等。卵黄囊瘤注意复查AFP，无性细胞瘤复查LDH。影像学检查在卵巢恶性肿瘤的随访监测中不可缺少。常用的检查方法有：胸部X线片、超声、CT、MRI、骨扫描、PET-CT等。卵巢癌复发于盆腹腔最常见，腹盆腔超声检查可作为首选影像学检查。对于CA125明显升高、有症状但超声未能找到复发灶者，可进一步做CT、MRI或PET-CT检查。对于怀疑肺转移患者推荐首选胸部CT检查。

淋巴瘤诊疗规范（2018年版）一、概述淋巴瘤（lyphoma）是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据国家癌症中心公布的数据，2014年我国淋巴瘤的确诊发病率为5.94/10万，2015年预计发病率约为6.89/10万。由于淋巴瘤病理类型复杂，治疗原则各有不同，为进一步提高淋巴瘤诊疗能力和规范化水平，配合抗肿瘤药品供应保障有关政策调整，保障医疗质量与安全，现对《中国恶性淋巴瘤诊疗规范（2015年版）》进行修订和更新。二、淋巴瘤的诊断应当结合患者的临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查和病理学等进行诊断。（一）临床表现淋巴瘤的症状包括全身和局部症状。全身症状包括不明原因的发热、盗汗、体重下降、皮肤瘙痒和乏力等。局部症状取决于病变不同的原发和受侵部位，淋巴瘤可以原发于身体的任何器官和组织，通常分为原发于淋巴结和淋巴结外两大类。最常见表现为无痛性的进行性淋巴结肿大。如有以上述症状的患者在基层医院就诊时，应予以重视，并尽早转诊至上级医院或肿瘤专科医院。（二）体格检查应特别注意不同区域的淋巴结是否增大、肝脾的大小、伴随体征和一般状态等。（三）实验室检查应完成的实验室检查包括血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、β2微球蛋白、红细胞沉降率、乙型肝炎和丙型肝炎病毒检测以及骨髓穿刺细胞学和活检等，还应包括人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）筛查在内的相关感染性筛查。对原发胃的黏膜相关边缘带B细胞淋巴瘤，应常规进行幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）染色检查；对NK/T细胞淋巴瘤患者，应进行外周血EB病毒DNA滴度检测。对于存在中枢神经系统受累风险的患者应进行腰穿，予以脑脊液生化、常规和细胞学等检查。（四）影像学检查常用的影像检查方法：计算机断层扫描（computed tomography，CT）、核磁共振（nuclear magnetic resonance，MRI）、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET-CT）、超声和内镜等。1. CT：目前仍作为淋巴瘤分期、再分期、疗效评价和随诊的最常用影像学检查方法，对于无碘对比剂禁忌证的患者，应尽可能采用增强CT扫描。2. MRI：对于中枢神经系统、骨髓和肌肉部位的病变应首选MRI检查；对于肝、脾、肾脏、子宫等实质器官病变可以选择或者首选MRI检查，尤其对于不宜行增强CT扫描者，或者作为CT发现可疑病变后的进一步检查。3. PET-CT：目前是除惰性淋巴瘤外，淋巴瘤分期与再分期、疗效评价和预后预测的最佳检查方法。对于下列情况，有条件者推荐使用PET-CT：①PET-CT可作为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）以及氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）亲和性高的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）亚型治疗前分期以及再分期的常规检查，并用Deauville五分量表（表1）评估病变缓解情况。但对于FDG亲和性差的淋巴瘤亚型（如惰性淋巴瘤），治疗前的分期检查仍以增强CT扫描为首选。②如果有影像学的临床指征，PET-CT 可用于治疗中期疗效评价，但仍处于临床研究阶段，故根据中期PET-CT结果更改治疗方案仍须慎重。③对于HL和多数弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），如果PET-CT提示有明确的骨髓受累，则无需行骨髓活检。④PET-CT可以作为惰性淋巴瘤向侵袭性更强的病理类型转化时活检部位选择的依据。⑤PET-CT对于疗效和预后预测好于其他方法，可以选择性使用。4. 超声：可用于浅表淋巴结和浅表器官（如睾丸、甲状腺、乳腺等）病变的诊断和随诊，但一般不用于淋巴瘤的分期诊断。对于浅表淋巴结和浅表器官（如睾丸、乳腺等）病变的诊断和治疗后随诊具有优势，可以常规使用；对于腹部、盆腔淋巴结检查可以选择性使用；对于肝、脾、肾、子宫等腹盆腔实质性器官的评估，可以作为CT和MRI的补充，尤其是不能行增强CT扫描时。在浅表淋巴结切除活检时，选取超声检测声像图异常的淋巴结，有助于提高活检的准确度。超声引导下穿刺活检也应用于深部淋巴结、肝脏、纵隔等部位的病变诊断。5.同位素骨扫描：淋巴瘤骨受侵患者的全身骨显像缺乏特征性改变，难以与骨转移瘤、多发性骨髓瘤、骨结核、骨纤维异常增殖症、甲状旁腺功能亢进、感染性疾病等鉴别，需要结合患者的病史、实验室检查和其他影像学检查。常规骨扫描（99Tcm-MDP）对初治HL患者的临床评估价值有限，但骨扫描对原发骨淋巴瘤治疗后随访观察和预后评估作用优于CT。（五）其他针对性检查（1）可疑胃肠道受侵的患者应行胃镜、肠镜检查。（2）常规进行心电图检查；有心血管基础疾病、高龄或拟应用蒽环类药物者选择性进行超声心动图检查。（3）拟用博来霉素、且有肺基础病变者应进行肺功能检查。（六）病理学检查病理学检查是淋巴瘤诊断的主要手段。对于淋巴结病灶，应尽可能切除完整淋巴结。如果淋巴结病灶位于浅表，应尽量选择颈部、锁骨上和腋窝淋巴结。空芯针穿刺仅用于无法有效、安全地获得切除或切取病变组织的患者。初次诊断时，应首选切除或切取病变组织；对于复发患者，如果无法获得切除或切取的病变组织标本，可通过空芯针穿刺获取的病变组织进行病理诊断。淋巴瘤的病理诊断需综合应用形态学、免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）、遗传学和分子生物学技术以及流式细胞术等，尚无一种方法可以单独定义为“金标准”。1.形态学：在淋巴瘤病理诊断中非常重要，不同类型的淋巴瘤具有特征性和诊断性的形态学特点。2.IHC：可用于鉴别淋巴瘤细胞的免疫表型，如B或T/NK细胞、肿瘤细胞的分化及成熟程度等。通过组合相关的IHC标记物，进行不同病理亚型的鉴别诊断。3.荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测技术：可以发现特定的染色体断裂、易位或扩增等，对特定染色体异常相关淋巴瘤的辅助诊断有指导意义，如Burkitt 淋巴瘤相关的t（8；14）易位、滤泡性淋巴瘤相关的t（14；18）易位、结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤相关的t（11；18）易位、套细胞淋巴瘤相关的t（11；14）易位以及双打击或三打击高级别B细胞淋巴瘤相关的MYC（8q24）、BCL2（18q21）和BCL-6（3q27）重排等。4.淋巴细胞抗原受体基因重排检测技术：淋巴细胞受体基因单克隆性重排是淋巴瘤细胞的主要特征，可用于协助鉴别淋巴细胞增殖的单克隆性与多克隆性，以及无法通过IHC诊断的淋巴瘤，是对形态学和IHC检查的重要补充。5.其他：包括原位杂交、二代测序（Next-generation sequencing，NGS）、流式细胞技术等，是常规病理学诊断方法的有益补充。随着新检测方法的出现，淋巴瘤的病理诊断也随病理研究的深入，出现新的改变。在2017年修订版WHO淋巴瘤分类中，间变大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）分为ALK 阳性ALCL、ALK 阴性ALCL和乳房植入相关的ALCL。ALK阴性ALCL的部分患者存在融合性突变，其中存在6p25染色体DUSP22和IRF4 重排的患者预后好，存在TP63重排的患者预后差；而血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）与具有滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cells，TFH）表型的结内外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL），则被认为应归为一类。三、淋巴瘤的分期2014版Lugano会议对Ann-Arbor 分期系统进行了修订，适用于HL和原发淋巴结的NHL，而对于某些原发淋巴结外的NHL，如慢性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、原发结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤和原发胃、肠道、中枢神经系统淋巴瘤等，则难以适用，这些原发于特殊结外器官和部位的NHL，通常有其专属的分期系统。四、淋巴瘤放射治疗放射治疗是淋巴瘤综合治疗的重要组成部分，实施中如何选择放疗线束、射野和剂量，由具体病例的治疗目的和诊疗条件决定。可采用光子、电子和质子等射线束以达到对靶区的合理涵盖及正常组织的最大保护。复杂放疗技术如调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）、屏气和呼吸门控、影像引导、甚至质子治疗，可在特定情况下，特别是在以治愈为目的预期生存期较长的患者中，显著提高临床获益，予以酌情推荐。根据放疗目的和作用，淋巴瘤放射治疗的适应证分为：①根治性治疗；②综合治疗的一部分；③化疗不能耐受或抗拒、残存病灶的挽救治疗；④姑息治疗。放疗设野分为：全淋巴照射（total lymphoid irradiation，TLI）和次全淋巴照射（sub-Total lymphoid irradiation，STLI）。TLI通常包括斗篷野+锄形野+盆腔野（在未行脾切除的病例中还需要进行脾照射），STLI可以省略部分受照区域，目前已不再用于HL综合治疗中。受累野照射（Involved field radiotherapy，IFRT）仅照射化疗前受累淋巴结的整个淋巴结区域，受累野范围包括所有已知肿瘤的部位和临近区域；随着影像诊断和适形放疗技术的发展，IFRT在HL和侵袭性淋巴瘤中，被更精准的累及淋巴结（involved-node radiotherapy ，INRT）或累及部位照射（involved-site radiotherapy ，ISRT）所替代。附：INRT：化疗前充分对肿瘤进行评估，在放射治疗体位下行PET-CT检查，并融合至化疗后放疗的定位CT中，准确照射所有化疗前大体肿瘤位置，即为INRT。该定义强调：一是射野就是化疗前大体肿瘤体积（Gross-tumor volume，GTV）的范围，二是必须有化疗前精确的治疗体位下的PET-CT评估。ISRT：无法获取化疗前治疗体位下的PET影像时，可以通过适度增大射野来涵盖治疗中的不确定性因素。参考化疗前后的影像学信息，勾画出化疗前肿瘤位置，并外放一定边界对不确定性予以补偿。ISRT靶区定义与勾画：ISRT结内病变：目前ISRT作为化疗敏感的NHL和HL标准靶区勾画方法。计划需要以CT模拟为基础，融合其他现代显像手段如PET和MRI。ISRT的靶区主要目的是包括初诊时累及的淋巴结。射野包全化疗前或手术前最初的所有受累区域，但排除临近的正常组织，比如肺、骨、肌肉、肾脏等。化疗前或活检前GTV是勾画临床靶区（Clinical Target Volume，CTV）的基础。出于对存在疑问的亚临床病灶和对原始肿瘤显像准确性的考虑，可以在设置CTV时，基于临床判断适当扩充边界。对于惰性NHL，采用单纯放疗时，倾向采用扩大照射野。例如，FL的射野应该较同样受累时的DLBCL化疗后的射野更大。照射时在CTV基础上充分考虑器官运动形成的内靶区（internal target volume，ITV），之后形成计划靶区（planning target volume，PTV）。ISRT结外病变：结外病变的射野原则与结内病变类似。但在某些结外器官原发病变中，CTV需要包括整个器官，如眼、乳腺、胃、唾液腺和甲状腺。在其他的结外器官中，如肺、骨和皮肤等，可考虑部分器官照射。多数情况下，不需进行未受累淋巴结的预防照射。放疗剂量：HL的根治剂量为36～40 Gy，化疗后达晚期缓解（complete remission，CR）（亚临床病灶）20～30 Gy。低度恶性NHL的根治性照射剂量为24～30 Gy，DLBCL化疗CR后巩固性放疗30～40 Gy，PR后的巩固剂量为40～50 Gy。结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（Extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTL）的根治照射剂量为50～56 Gy。五、淋巴瘤综合治疗总论作为一组临床特点不尽相同、诊断标准与治疗方式各异的恶性肿瘤，在诊断时，需明确淋巴瘤患者的病理亚型和预后不良的分子病理改变，通过相关影像诊断技术明确患者分期，综合临床表现和实验室检查，根据各自的预后风险的评判标准，判断其预后；选择包括合理的内科治疗手段（化疗、靶向治疗和（或）生物免疫治疗等）、放疗及必要的手术治疗等，进行综合治疗。以期最大限度地实现临床治愈或疾病长期无进展生存，最大限度地改善患者的生活质量。六、淋巴瘤的中医药治疗淋巴瘤常见中医证型虚实夹杂，多为两种或多种证候要素组成的复合证候；可分为气虚、阴虚、血虚、痰湿、血瘀、气滞等六种证候；目前中医治疗淋巴瘤主要在减轻内科治疗和放疗后的不良反应，改善食欲、体力及免疫低下等方面发挥辅助治疗的作用，对于终末期患者起支持治疗的作用。适应人群：内科治疗及放疗期间、治疗后恢复期及晚期患者。治疗方法：口服汤药、中成药、中成药制剂及外敷、针灸等其他中医疗法。七、常见淋巴瘤病理类型的临床特点、诊断与治疗（一）霍奇金淋巴瘤（HL）HL是一种独特的淋巴系统恶性疾病，男性多于女性，男女之比为1.4∶1～1.3∶１。其发病年龄在欧美发达国家呈较典型的双峰分布，分别在15～39岁和50岁以后；而包括中国在内的东亚地区，发病年龄多在30～40岁，呈单峰分布。1. 临床表现：90%的HL以淋巴结肿大为首发症状，多起始于一组受累的淋巴结，以颈部和纵隔淋巴结最常见，随着病情进展可逐渐扩散到其他淋巴结区域，晚期可累及脾、肝、骨髓等。患者初诊时多无明显全身症状，20%～30%的患者可伴有B症状，包括不明原因的发热、盗汗和体重减轻，还可以有瘙痒、乏力等症状。2. 病理分类及诊断：根据2017年修订版WHO淋巴瘤分类，HL分为经典型和结节性淋巴细胞为主型两大类型，经典型HL（Classic Hodgkin lymphoma，cHL）可分为4种组织学亚型，即结节硬化型、富于淋巴细胞型、混合细胞型和淋巴细胞消减型；结节性淋巴细胞为主型少见，约占HL的10%。HL起源于生发中心的B淋巴细胞，形态学特征表现为正常组织结构破坏，在混合性细胞背景中散在异型大细胞，如Reed–Sternberg（R-S）细胞及变异型R-S细胞。典型R-S细胞为双核或多核巨细胞，核仁嗜酸性，大而明显，细胞质丰富；若细胞表现为对称的双核时则称为镜影细胞。结节性淋巴细胞为主型HL中的肿瘤细胞为淋巴细胞为主型（lymphocyte predominant，LP）细胞，过去称为淋巴细胞和组织细胞（lymphocytic-histocytic cell，L-H细胞），细胞核大、折叠，似‘爆米花样’，故又称为爆米花（popcorn）细胞，其核仁小、多个、嗜碱性。LP被PD-1阳性的T细胞环绕。越来越多的证据提示完全呈弥漫生长的结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma nodular lymphocytic predominance type，NLPHL）和富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤重叠。诊断HL应常规检测的IHC标记物包括CD45（LCA）、 CD20、CD15、CD30、PAX5、CD3、MUM1、Ki-67和EBV-EBER。cHL常表现为CD30（+）、CD15（+）或（-）、PAX5 弱（+）、MUM1（+）、CD45（-）、CD20（-）或弱（+）、CD3（-），BOB1（-）、OCT2（-/+）、部分病例EBV-EBER（+）。NLPHL为CD20（+）、 CD79ɑ（+）、BCL6（+）、CD45（+）、CD3（-）、CD15（-）、CD30（-）、BOB1（+）、）OCT2（+）、EBV-EBER（-）。在进行鉴别诊断时需增加相应的标记物，以鉴别ALCL或DLBCL等。治疗和预后相关的标志物包括PD-1、PD-L1和P53等。骨髓细胞学检查显示骨髓有核细胞增生活跃或明显活跃，部分病例嗜酸粒细胞增多。若肿瘤细胞骨髓漫润，可找见本病特征性的R-S细胞。骨髓穿刺细胞学涂片找到R-S细胞阳性率较低，仅3%左右；骨髓活检可提高到9%～22%。如有混合性细胞增生，小淋巴细胞明显，呈流水样结构，提示有cHL的可能，要引起注意。3. 治疗原则（1）NLPHL：①IA/IIA期（无大肿块）：观察或局部放疗。②IB/IIB期和IA/IIA期（有大肿块）：局部放疗 ±化疗±利妥昔单抗治疗。③III/IV期：化疗 ± 利妥昔单抗 ± 局部放疗。一线化疗方案可选择ABVD方案（多柔比星+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪）、CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）、CVP方案（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）等 ± 利妥昔单抗治疗。（2）cHL：①I和II期：化疗2～6周期 + IFRT或ISRT。其中预后良好的早期HL，ABVD方案化疗2～3周期，序贯IFRT或ISRT 20-30Gy，未达CR的患者可适当提高照射剂量；如化疗后PET-CT评价代谢完全缓解（Complete metabolic response，CMR）的患者，如不选择ISRT，需要延长化疗至6周期。预后不良组中不具有巨块的早期HL，ABVD方案化疗4周期后，序贯30Gy IFRT；如在ABVD方案化疗2周期后接受PET-CT复查，且评价为阳性（未达CMR）的患者，建议序贯BEACOPPesc方案2周期及30-36GyIFRT或INRT；具有纵隔巨块、淋巴结直径>5cm或存在B症状的早期预后不良的HL，ABVD方案化疗4～6周期，序贯IFRT，未达CR的患者可适当提高照射剂量；或选择BEACOPPesc方案化疗2周期，序贯ABVD方案2周期和IFRT。②III和IV期：可以选择ABVD方案化疗8周期，未达CR或有大肿块的患者，行IFRT；或选择6周期BEACOPPesc方案化疗，化疗后PET-CT评价未达CMR的患者，序贯IFRT。对于>60岁的老年患者，可选用不含博来霉素方案（如AVD）治疗。初治患者的一线化疗方案包括ABVD方案、Stanford V方案（多柔比星+长春花碱+氮芥+长春新碱+博来霉素+足叶乙苷+泼尼松，每周给药）或BEACOPPesc方案（足叶乙苷+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+博来霉素+泼尼松+甲基苄肼）方案。复发/难治患者接受二线治疗方案包括DHAP方案（地塞米松+高剂量阿糖胞苷+顺铂）、DICE方案（地塞米松+异环磷酰胺+顺铂+足叶乙苷）、ESHAP方案（足叶乙苷+甲强龙+高剂量阿糖胞苷+顺铂）、GDP方案（吉西他滨+顺铂+地塞米松）、GVD方案（吉西他滨+长春瑞滨+脂质体多柔比星）、ICE方案（异环磷酰胺+卡铂+足叶乙苷）、IGEV（异环磷酰胺+吉西他滨+长春瑞滨）、miniBEAM方案（卡氮芥+足叶乙苷+阿糖胞苷+米尔法兰）和MINE方案（美司那+异环磷酰胺+米托蒽醌+足叶乙苷）等。对于一般状态好的年轻患者，解救治疗缓解后，应该选择高剂量化疗联合自体造血干细胞移植（High dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation，HDC/AHSCT）作为巩固治疗，对于初治时未曾放疗的部位，也可放疗。对于复发/难治患者可以选择程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）单抗作为解救治疗。对于CD30阳性的复发/难治患者，可选择CD30单抗（brentuximab vedotin，BV）。4.HL预后因素（见附件3.1）（1）初治早期HL的不良预后因素：不同研究组关于早期HL的不良预后因素略有不同。（2）晚期HL的不良预后因素：国际预后评分（international prognostic score，IPS）：①白蛋白< 40g/L；②血红蛋白< 105g/L；③男性；④年龄≥ 45岁；⑤Ⅳ期病变；⑥白细胞增多，≥ 15×109/L；⑦淋巴细胞减少，占白细胞比例< 8%和（或）计数< 0.6×109/L。（3）早期PET-CT评估结果：无论诊断时分期早晚，化疗2～3周期后进行PET-CT评估，结果为阴性的患者，预后明显优于阳性患者。（二）非霍奇金淋巴瘤（NHL）1.弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）DLBCL是 NHL中最常见的类型，在欧美地区占成人NHL的30%～40%，我国约占35%～50%。（1）临床表现：DLBCL中位发病年龄为50～60岁，男性略多于女性。DLBCL临床表现多样，依据原发部位和病变严重程度而不同，初起时多表现为无痛性淋巴结肿大，但淋巴结外的病变比例可达40%～60%，可以原发于任何淋巴结外组织器官。临床病程呈侵袭性，表现为迅速增大的肿物。约1/3的患者伴有B症状，半数以上患者LDH升高。约50%的患者初诊时为III-IV期。（2）病理诊断及分类：DLBCL的主要病理特征是体积较大的异常淋巴样细胞弥漫性生长，破坏正常淋巴结结构。DLBCL包括多种变异型和亚型（见附件1）。诊断DLBCL常规IHC标记物包括CD19、CD20、PAX5、CD3、CD5、CD79α、CyclinD1、Ki-67；通常表现为CD19（+）、CD20（+）、PAX5（+）、CD3（-）。DLBCL诊断后，为进一步探讨肿瘤细胞起源（生发中心或非生发中心），可以选择Han’s分类（CD10、BCL-6、MUM-1）或Choi分类（GCET1、FOXP1、CD10、BCL-6、MUM-1），也可以增加CD30、CD138、ALK等进行鉴别诊断；建议所有DLBCL患者常规检测EBER，以鉴别EBV阳性DLBCL（非特指型）。建议所有DLBCL患者常规检测BCL-2、BCL-6、C-MYC免疫组化，如果表达强且广泛，Ki-67指数>80%阳性，尤其是生发中心细胞型，最好再增加相应的FISH检测，以鉴别伴MYC、BCL2和（或）BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤。如果没有条件做FISH检测，要评价MYC蛋白（40%为界值），BCL-2（>50%界值），称双表达（Double express，DE）淋巴瘤，提示预后不良。 另外预后和治疗的相关指标还包括PD-1、PD-L1和P53等。骨髓细胞学：当DLBCL骨髓侵润时，可见到瘤细胞胞体较大，染色质粗糙，核仁多个、但不明显，胞质灰蓝色、有少量空泡。（3）预后指标：国际预后指数（International Prognostic Index，IPI）是目前国际上常用的DLBCL预后评分系统[26]。此系统依据5个独立的不良预后因素，即年龄>60岁、Ⅲ～Ⅳ期、结外累及部位数目>1、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）行为状态（performance status，PS）评分≥2、血清LDH水平>正常上限，每一个不良预后因素为1分。 0～1分为低危组；2分为低中危组；3分为高中危组；4～5分为高危组。对于应用利妥昔单抗治疗的患者，可以采用修正的IPI预后指数（Revised IPI，R-IPI），此系统包含与IPI相同的5个独立不良预后因素，每一个不良预后因素为1分。0分为预后非常好；1～2分为预后好；3～5分为预后差。对于年龄≤60岁的患者，可以采用年龄调整的IPI预后指数（Age adjusted IPI，aaIPI），aaIPI有3个不良预后因素，包括：分期III～IV期、血清LDH水平>正常上限和ECOG PS评分≥2，其中0分为低危、1分为中低危、2分为中高危、3分为高危。近年来在IPI基础上将年龄和LDH进一步分层形成的NCCN-IPI预后系统，更能准确预测患者预后。NCCN-IPI也由上述5种不良预后因素构成，但年龄分为3个组，年龄＞40岁而≤60岁，积1分，年龄＞60岁而≤75岁，积2分，年龄＞75岁，积3分；血清LDH水平分两组，＞1倍至≤3倍，积1分，＞3倍，积2分；结外受累定义为骨髓、中枢神经系统、肝脏、消化道或肺的受累；ECOG评分≥2分；分期III-IV期。最高积8分，NCCN-IPI评分0～1分为低危组；评分2～3分为低中危组；评分3～4分为高中危组；评分≥6分为高危组（见附件3.2）。（4）治疗原则：DLBCL的治疗原则是以内科治疗为主的多学科综合治疗。内科治疗包括化疗和免疫治疗。治疗策略应根据年龄、IPI评分和分期等因素而定。对高肿瘤负荷患者，可以在正规化疗开始前给予一个小剂量的诱导治疗，药物包括泼尼松±长春新碱，以避免肿瘤溶解综合征的发生。对乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）携带或感染患者，应密切监测外周血HBV-DNA滴度，并选择适当的抗病毒治疗。①I和II期DLBCL的初始治疗：对I和II期无大肿块患者，可以选择R-CHOP方案化疗3～4周期 + 放疗，或R-CHOP方案化疗6周期 ± 放疗。对I和II期有大肿块患者，可以选择R-CHOP方案6～8周期 ± 放疗。②III和IV期患者的初始治疗 ：可选择参加临床试验，或进行R-CHOP 方案化疗6～8个周期。可选择治疗开始前和治疗结束时进行PET-CT检查，根据其结果制定和调整治疗方案。化疗后未达CR的患者，针对残存病灶行ISRT。初治患者化疗后疗效评价CR或未确认的完全缓解（Uncomfirmed Complete remission，CRu），放疗30～40Gy，部分缓解（Partial Response，PR）患者，放疗40～50Gy。③年龄超过 80 岁的虚弱患者：初始治疗可以选择R-miniCHOP方案。左室功能不全的患者初始治疗可以选择RCEPP方案、RCDOP方案、DA-EPOCH-R方案、RCEOP方案和RGCVP方案。④中枢神经系统（Central nervous system ，CNS）预防：伴有 4～6 个CNS受侵的危险因素的患者（危险因素包括：年龄 ＞ 60 岁、 LDH 升高、 III 期或 IV期、 ECOG PS ＞ 1、结外病变 ＞ 1、肾或肾上腺受累）、病变累及鼻旁窦、椎旁，HIV 相关淋巴瘤、 原发睾丸和乳腺的DLBCL ，发生CNS受侵的风险可能会增加，应考虑中枢神经系统预防。预防的方法存在争议，可采用鞘内注射4 ～ 8 剂的甲氨蝶呤和（或）阿糖胞苷，或全身应用 3 ～ 3.5 g/m2甲氨蝶呤进行预防性治疗。⑤一线巩固治疗：治疗后达到CR的年轻高危患者可以考虑进行HDC/AHSCT。⑥解救治疗：对适合HDC/AHSCT的患者，可采用的解救化疗方案包括：DICE方案、DHAP方案、ESHAP方案、GDP方案、ICE方案和MINE方案。先用解救化疗方案 ± 利妥昔单抗进行诱导治疗，缓解后行HDC/AHSCT。对不适合HDC/AHSCT的患者，可采用的解救治疗方案包括：苯达莫司汀单药、CEPP方案、CEOP方案、DA-EPOCH方案、GDP方案、GemOx方案；以上方案可联合利妥昔单抗。也可采用利妥昔单抗单药或姑息性放疗。部分患者仅能接受最佳支持治疗。合适的患者也可考虑行异基因造血干细胞移植治疗。（5）特殊原发部位DLBCL1）原发中枢神经系统DLBCL：是指原发于脑内或眼内的DLBCL，不包括硬脑膜淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤继发中枢神经系统受侵及免疫缺陷相关淋巴瘤。原发中枢神经系统DLBCL不足NHL的1%，约占原发脑肿瘤的2%～3%。中位发病年龄约为60岁，男性略多于女性。①临床表现：50%～80%的患者出现局灶性症状，常伴有精神和反应水平的改变；由于颅内压升高可引起恶心、呕吐、头痛等症状。软脑膜病变可导致头痛和非对称性颅神经功能异常。眼内淋巴瘤表现为视力模糊、视野缺损等。 ②诊断：影像学上表现为中枢神经系统的结节或肿物。MRI是首选的检查方法，可见病灶在T1加权像呈低信号或等信号，T2加权像呈高信号，常伴有水肿。病理学检查仍为确诊本病所必需，可通过立体定向穿刺活检或开颅活检取得。在无法取得肿瘤组织活检时，脑脊液细胞学检查阳性也可接受，脑脊液流式细胞分析可作为辅助性诊断手段。需与本病鉴别的疾病包括脱髓鞘疾病、亚急性梗死及感染所致的颅内占位性病变、脑胶质瘤和转移瘤。尤其应注意鉴别影像学表现与本病相似和激素治疗有效的疾病，如多发性硬化和神经系统结节病。原发中枢神经系统DLBCL的血管周围浸润更为明显，肿瘤细胞形态多类似生发中心母细胞，基本上起源于非生发中心B细胞，Ki-67阳性细胞比例常超过90%。病理诊断时免疫组化检查抗体选择与DLBCL相同。③治疗原则：本病的治疗以内科治疗为主。皮质激素类药物可以迅速缓解症状，但若未经化疗或放疗，肿瘤多在短期内复发。在活检前，不推荐使用皮质激素类药物，但颅内高压危及生命时除外。化疗是最主要的治疗，选用药物的原则是能透过血脑屏障。首选的化疗方案为包含高剂量甲氨蝶呤的方案，可联合利妥昔单抗，能够有效延长患者生存时间。一线治疗达到CR/CRu的患者可进行巩固治疗，包括HDC/AHSCT、高剂量阿糖胞苷+/-足叶乙苷。化疗抗拒或未达CR患者建议放疗。复发耐药的患者可选择高剂量甲氨蝶呤±利妥昔单抗方案（缓解期≥12个月）、替莫唑胺±利妥昔单抗方案、包含高剂量阿糖胞苷的方案、拓扑替康单药、培美曲塞单药等，解救治疗有效患者可考虑HDC/AHSCT。放疗可有效缩小肿瘤，缓解症状，与单纯支持治疗比较，可延长患者生存时间。放疗方法一般是全脑照射+局部肿瘤区照射。但单纯放疗复发率高，且可造成一定神经毒性，因此仅限于不能接受化疗的患者。放疗可以作为化疗后的巩固治疗，但对于化疗后获得CR的老年患者（>60岁），行巩固放疗的利弊尚有一定争议。手术在本病中的作用仅限于活检，完整切除肿瘤并无益处。④预后：本病恶性程度较高，支持治疗的中位生存时间仅为2～3个月，单纯手术为3～5个月，单纯放疗约为12～16个月，经含高剂量甲氨蝶呤方案化疗后为25～84个月。最重要的预后因素为年龄和体力状况评分。2）原发睾丸DLBCL：原发睾丸DLBCL占睾丸肿瘤的3%～9%，占NHL的1%～2%。DLBCL是原发睾丸淋巴瘤最常见的病理类型，占80%～90%。本病是60岁以上男性最常见的睾丸恶性肿瘤，中位发病年龄约65岁。①临床表现：多表现为睾丸无痛性肿物或肿胀，少数表现为阴囊疼痛。诊断时双侧睾丸同时受累者约占20%，多达35%的患者在病程中对侧睾丸受侵。腹膜后淋巴结肿大者可表现为腹痛和腹腔积液。B症状通常只见于晚期患者。本病易出现结外器官受累，包括中枢神经系统、皮肤、皮下组织、韦氏环、肺和胸膜等。其超声表现主要为：睾丸体积增大，外形光整，睾丸内局限性或弥漫性低回声区，边界可清楚或不清楚，彩超显示有丰富血供，病灶内可有正常睾丸血管穿行。②治疗原则：原发睾丸DLBCL应接受包括手术、放疗和免疫化疗在内的综合治疗。患者应接受睾丸切除和高位精索结扎术，术后应行免疫化疗，并配合对侧睾丸预防性放疗和中枢神经系统预防性治疗。Ⅱ期患者还可接受区域淋巴结照射。③预后：本病在初始治疗后10～14年仍可能出现复发。不良预后因素包括高龄、晚期、LDH升高、B症状、IPI指数高和未经手术或放疗。3）原发纵隔DLBCL：多见于年轻的成年人，中位发病年龄35岁左右，女性略多于男性。肿瘤细胞起源于胸腺B细胞，基因表达谱具有自身独特性，与cHL相似性更高。不同于大多数DLBCL，70%表达CD23和PD-L1。CD30和CD23表达提示为原发纵隔DLBCL。①临床表现：临床症状和体征多与快速增大的纵隔肿物相关，可致上腔静脉压迫综合症，心包积液和胸腔积液等。初治时病变常较局限，主要位于前上纵隔，可伴有锁骨上、颈部和肺门淋巴结累及，复发后常伴有广泛的结外器官或组织受侵。I-II期占80%左右，III-IV期少见。②治疗原则：化疗方案的选择尚存争议。可选择的方案包括：R-DA-EPOCH或R-CHOP续贯R-ICE等。早期患者首选化疗后序贯放疗，无大肿块且PET-CT阴性的女性患者可以考虑不放疗。因采用CT评价，常可见残存肿物影，无法鉴别是否为肿瘤残存，推荐化疗结束时采用PET-CT评估。复发耐药患者的治疗参照复发耐药的DLBCL。③预后：预后优于非特指型DLBCL，采用R-DA-EPOCH方案治疗的5年总生存（overall survival，OS）可以达到90%以上。不良预后因素包括：年龄大、一般状态不佳、分期晚等。2. 滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）FL是欧美地区最常见的惰性淋巴瘤，约占NHL的20%～30%，包括我国在内的亚洲地区发病率较低，不足NHL的10%。中位发病年龄约60岁。（1）临床表现：主要表现为多发淋巴结肿大，亦可累及骨髓、外周血、脾脏、韦氏环、胃肠道和软组织等，原发结外者少见。晚期患者多见，约占70%左右。（2）病理诊断：形态学上表现为滤泡中心细胞和中心母细胞的增生，多为滤泡样结节状生长。根据中心母细胞的数量，将FL分为3级：每个高倍镜视野0～5个中心母细胞为1级、6～15个为2级、15个以上为3级，FL3级可以进一步分为3a级和3b级，其中3b表现为中心母细胞呈片状分布且缺乏中心细胞。诊断FL应常规检测的IHC标记物包括CD19、CD20、PAX5、CD3、CD10、BCL-2、BCL-6、LMO2、CD21和Ki-67，也包括鉴别诊断所需的标记物，如鉴别慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（Small lymphocytic lymphoma，SLL）和套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma，MCL）的CD23、CD5、cyclin D1。FL常存在t（14；18）易位及所致的Bcl-2蛋白过表达，但随着级别的升高有不同程度的丢失，为确诊带来困难，必要时可以应用FISH进行BCL2检测。2017年修订版WHO淋巴瘤分类新提出十二指肠型滤泡性淋巴瘤，其预后很好，需要与其他胃肠道解剖部位的滤泡性淋巴瘤区分开；新提出的伴IRF4基因重排的大B细胞淋巴瘤，常发生于韦氏环（Waldeyerring）和颈部淋巴结，儿童及年轻人多见，组织学表现与经典FL一致，免疫组化显示IRF4+、CD10+、BCL6+，分子检测显示有IRF4基因重排，该类型预后相对较好。另外把之前原位滤泡性淋巴瘤改为原位滤泡性肿瘤。骨髓细胞学：当瘤细胞累及骨髓时，有核细胞增生可明显活跃，以FL细胞增多为主，FL细胞较正常淋巴细胞大，胞核圆形或不规则形，核染色质较细，核仁隐约可见，胞质丰富，呈淡蓝色，部分FL细胞可见空泡变性。FL的诊断主要依据病理组织学，当出现FL白血病时，骨髓或外周血可见一定数量的FL细胞。（3）治疗1～2级FL属于惰性淋巴瘤，治疗策略如下。3级FL的治疗等同于DLBCL。①早期FL：Ⅰ、Ⅱ期FL的推荐治疗可选择放疗、免疫化疗±放疗、利妥昔单抗±化疗或观察等待等。具体治疗选择应根据患者年龄、一般状况和治疗意愿，结合循证医学证据作出选择。有>7cm肿块的患者，应按照晚期FL治疗。②晚期FL：以现有的治疗手段，晚期FL仍被认为是一种不可治愈的疾病。多项研究结果显示，对于晚期和低肿瘤负荷的FL患者，诊断后即刻治疗与先观察等待、待出现治疗指征时再进行治疗，患者的总生存时间并无差异。FL的标准一线治疗方案为利妥昔单抗联合化疗，也可考虑有症状部位的姑息放疗及参加临床试验。化疗方案可有多种选择，无任一方案经证实可以显著延长患者的总生存期（overall survival，OS）。可选择的化疗方案包括CHOP方案和CVP方案、BR方案等。对于老年和体弱的患者，还可以选择单药利妥昔单抗，或单药烷化剂（如苯丁酸氮芥、环磷酰胺）± 利妥昔单抗等。初治、高肿瘤负荷的患者，在诱导化疗后达到CR或PR，可行利妥昔单抗维持治疗。晚期FL的治疗指征为：可以参加合适的临床试验、有症状、威胁器官功能、继发血细胞减少、大肿块和病变持续进展。③复发、难治FL的治疗：对于复发的FL，仍可首选观察等待，当出现治疗指征时再开始解救治疗。如复发或进展距离末次应用利妥昔单抗6个月以上，还可联合利妥昔单抗治疗。根据一线治疗后复发或进展发生的时间，可选择的二线解救化疗方案包括一线化疗方案、含氟达拉滨的联合方案以及所有DLBCL的二线解救治疗方案。对于快速进展的FL，应首先排除是否发生组织学类型的转化。可疑发生转化的临床表现包括LDH升高、某一受累区域不对称性快速生长、出现结外病变或新出现的B症状等。如PET-CT检查显示某一受侵部位标准摄取值（Standarized uptake value）显著增高，应警惕发生组织学类型的转化，需对可疑发生转化的部位进行组织活检，明确病理类型。复发或进展时发生转化的FL，预后较差，对部分诱导化疗后缓解的患者，可以考虑进行HDC/AHSCT或异基因造血干细胞移植。转化型淋巴瘤进展时建议再取活检并根据结果进行治疗（有可能复发病灶为转化前病理类型）。④预后：FL国际预后指数（Follicular lymphoma international prognostic index，FLIPI）有FLIPI1和FLIPI2两个评分系统，分别包含5个独立的预后不良因素，均将患者分为3个风险组，0 ～1分为低危组，2分为中危组，≥3分为高危组。FLIPI1是回顾性研究分析利妥昔单抗上市前的治疗情况得出的，5个不良预后因素分别为年龄≥60岁、>4个淋巴结区域受累、Ⅲ～Ⅳ、LDH升高和血红蛋白<120g/L；低危、中危和高危组患者的10年OS分别为71%、51%和36%。FLIPI2 为应用利妥昔单抗治疗后，经前瞻性研究分析得出的，5个不良预后因素分别为年龄≥60岁、淋巴结最长径>6cm、骨髓侵犯、β2微球蛋白升高和血红蛋白<120g/L；低危、中危和高危患者的5年OS分别为98%、88%和77%，5年PFS分别为79%、51%和20%（见附件3.3）。3. 边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）MZL是起源于边缘区的B细胞淋巴瘤，属于惰性淋巴瘤。按照起源部位的不同，分为3种亚型：即结外MZL [也称为黏膜相关淋巴组织（mucosa- associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤]、淋巴结MZL和脾MZL。其中MALT淋巴瘤最常见，也是我国最常见的惰性淋巴瘤亚型。MALT淋巴瘤的预后优于淋巴结MZL和脾MZL。MZL的病因与慢性感染或炎症所致的持续免疫刺激有关。如胃MALT淋巴瘤与幽门螺旋杆菌（Helicobacterpylori，Hp）的慢性感染有关，甲状腺MALT淋巴瘤与桥本氏甲状腺炎有关，腮腺MALT淋巴瘤与干燥综合征（Sjgren's syndrome，SS）有关，丙型肝炎病毒感染与淋巴结MZL和脾MZL有关。MZL的病理诊断更多的是一种排除法，免疫标记物无特异性，需在除外其他类型的小B细胞淋巴瘤后方可诊断，CD21和CD23常显示扩大的滤泡树突状细胞网。病理学形态上常表现为小的淋巴细胞克隆性增生，引起边缘区增宽，生发中心萎缩，可见滤泡“植入”现象和淋巴上皮病变。在鉴别诊断MALT淋巴瘤或者淋巴结边缘区淋巴瘤伴有浆细胞分化时建议添加κ和λ。骨髓细胞学：有核细胞增生明显活跃，有绒毛的淋巴细胞显著增多，粒、红两系百分率均减低，巨核系细胞数量变化不定。（1）MALT淋巴瘤：MALT淋巴瘤最常见的原发部位是胃肠道，其中胃原发者占约80%～85%。约2/3的患者为局限期，1/3的患者为广泛期，骨髓受侵的比例约为10%～15%。1）原发胃MALT淋巴瘤①临床特点：症状包括消化不良、返酸、腹痛和体重减轻等，B症状不常见，胃出血比例约为20%～30%、穿孔比例约为5%～10%。Ⅰ和Ⅱ期患者可占80%～90%，90%的患者Hp阳性。胃镜下可表现为胃黏膜红斑、糜烂和溃疡等。②病理诊断：胃MALT淋巴瘤需要胃镜活检病理诊断，常规进行Hp染色。MALT淋巴瘤的典型形态是小的淋巴细胞密集增生，浸润并破坏黏膜上皮，形成淋巴上皮病变。IHC标记物包括CD3ε、CD5、CD10、CD19、CD20、PAX5、CD23和Cyclin D1。在除外了FL、CLL/SLL和MCL后，结合形态及B细胞表型方可诊断为MALT淋巴瘤。为了判定胃MALT淋巴瘤是否具有Hp依赖性，可以通过FISH或PCR法检测t（11；18）易位，以提示抗Hp治疗的耐药情况。当体积大的转化淋巴细胞呈实性或片状增生时，应诊断为DLBCL伴有MALT淋巴瘤。③治疗原则：I期：Hp阳性患者首选抗Hp治疗，此后胃镜随诊Hp清除情况，但t（11；18）易位患者抗Hp治疗后需接受放疗。对于抗Hp治疗无效或 Hp阴性患者，首选放疗。不适合接受放疗的患者，可考虑单药利妥昔单抗治疗。Ⅲ、Ⅳ期：无治疗指征者可选择观察等待，有治疗指征的患者可参考晚期FL的治疗原则，手术治疗仅限于发生大出血和穿孔等特殊情况。2）非胃原发MALT淋巴瘤①临床特点：非胃MALT淋巴瘤呈现惰性进程，预后与原发胃MALT淋巴瘤近似。常见非胃MALT淋巴瘤发病部位包括唾液腺、肺、头颈部、眼附属器、皮肤、甲状腺和乳腺等。②治疗原则：Ⅰ、Ⅱ期首选放疗。因治疗可能产生严重并发症者，也可观察等待或单药利妥昔单抗治疗。Ⅲ、Ⅳ期参考晚期FL的治疗。（2）淋巴结MZL①临床特点：占所有淋巴瘤的1.5%～1.8%，中位发病年龄60岁，男女比例相仿，晚期病变多见。主要累及淋巴结，偶可累及骨髓和外周血。大部分患者表现为无痛性多发淋巴结肿大，需注意除外MALT淋巴瘤或脾MZL合并淋巴结受累的患者。②病理诊断：结构特点与脾MZL相近，免疫表型无特异性，与其他MZL亚型近似。③治疗原则：参考FL的治疗原则。④预后：5年生存率为60%～80%，预后判断可参考FLIPI。（3）脾MZL①临床特点：占淋巴瘤的2%，中位发病年龄50岁，男女比例相当。常累及脾、脾门淋巴结，也常累及骨髓、外周血和肝脏。主要表现为脾大，可伴有自身免疫性血小板减少、贫血，外周血中可见毛细胞。实验室检查必须包括丙型肝炎病毒的检测。②病理诊断：组织结构与淋巴结MZL相似，免疫表型无特异性。可依据骨髓或外周血中出现的异常小淋巴细胞，且同时伴有脾大的临床表现，在排除了CLL/SLL、MCL、FL等之后方可诊断。③治疗原则：对于无症状、无进行性血细胞减少、无脾肿大的患者可先观察等待。对伴有脾肿大且丙型肝炎病毒阳性的患者，如不存在丙型肝炎治疗禁忌，可给予抗丙型肝炎治疗。对伴有脾肿大、但丙型肝炎病毒阴性的患者，如无症状也可先观察等待；对有症状的患者，首选单纯脾切除或利妥昔单抗单药治疗。对于上述治疗后进展的患者，可参考晚期FL的治疗原则。④预后：伴有大肿块及一般状况差者预后差。4.慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）CLL/SLL属于惰性B细胞淋巴瘤，CLL和SLL是同一种疾病的不同表现，SLL通常无白血病样表现，CLL则以骨髓和外周血受累为主。国际慢性淋巴细胞白血病工作组（The International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia，IWCLL）对SLL的定义为：有淋巴结肿大和（或）脾肿大、无因骨髓受侵导致的血细胞减少、外周血B细胞数<5×109/L。SLL需由淋巴结活检的组织病理学确诊，而流式细胞学通常足以诊断CLL，诊断困难时需淋巴结活检及骨髓活检。CLL需达到以下标准：外周血克隆性B细胞计数≥5×109/L；外周血中特征性的成熟小淋巴细胞显著增多，淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%；典型的免疫表型为CD19+、CD5+、CD23+、CD20弱+、CD43+/-、CD10-、CyclinD1-；流式细胞学确认B细胞呈克隆性异常。CLL/SLL在欧美国家约占NHL的7%～10%，是欧美国家最常见的白血病类型。亚洲及我国CLL/SLL的发病率较低，约占NHL的1%～3%。中位发病年龄65岁，男女比例1.5～2：1。（1）临床表现：病变通常累及外周血、骨髓、淋巴结和肝脾。临床表现多样，大部分患者可无症状，部分可出现乏力、自身免疫性贫血、感染、肝脾和淋巴结肿大。（2）病理诊断：典型的CLL/SLL细胞为单一性，弥漫性浸润，有假滤泡形成，细胞核染色质颗粒状是其特点，可见增殖中心。IHC表型：CD5+、CD23+、CD43+或-、CD10-、CD19+、CD20弱+。需要鉴别诊断时可以针对性增加其他标记物，如Cyclin D1、CD10和BCL-6等。增殖灶的出现易误诊为反应性增生，前期都有单克隆B细胞增生症（Monoclonal B-cell lymphocytosis，MBL）。细胞学诊断：血象：外周血RBC和HGB早期多为正常，晚期可见减低。WBC增高，多为（30～100）×109/L；淋巴细胞数持续增高，分类时以分化较好的CLL性淋巴细胞为主，常＞50%，可达80%～90%，其形态类似正常淋巴细胞，但细胞核形不规则、呈深切迹或核裂隙，核染色质呈不规则聚集、胞质量少、灰蓝色多无颗粒。破碎细胞（即篮状细胞）多见；可见少量幼淋巴细胞增多，通常＜2%。晚期可见血小板减少。如果没有髓外组织侵润，外周血CLL表型的单克隆性淋巴细胞必须≥5x109/L。骨髓象：骨髓有核细胞增生明显活跃或极度活跃。淋巴细胞高度增生，以异常的成熟小淋巴细胞为主，占40%以上，甚至高达90%。细胞大小和形态基本与外周血一致，形态异常不明显，核可有深切迹或裂隙，核染色质不规则聚集，核仁无或不明显，有少量胞质，无颗粒。还可夹杂一些中到大的淋巴细胞。原、幼淋巴细胞一般＜5%。幼淋巴细胞数目增多与疾病进展相关。当幼淋巴细胞大于55%时，可诊断为B幼淋巴细胞白血病（Prolymphocytic leukemia，PLL）。粒系、红系及巨核系细胞三系明显减少。当患者伴发溶血时，幼红细胞可显著增生。（3）分期：SLL参考Lugano分期；CLL参考Rai和Binet分期系统（见附件2.2）。（4）治疗①SLL：Ⅰ期患者采用局部放疗；Ⅱ～Ⅳ期患者，如无治疗指征可以观察等待，有治疗指征时参考CLL的治疗原则。②CLL：Rai 0～Ⅱ期的低危和中危患者，如无治疗指征可以观察等待；有治疗指征时按照FISH检测及p53基因突变结果、患者一般状态和合并症情况，选择相应的治疗方案。Ⅲ～Ⅳ期的高危患者如有进行性血细胞减少，按照FISH检测及p53基因突变结果、患者一般状态和合并症情况，选择相应的治疗方案。应注意CLL的支持治疗，如肿瘤溶解综合征、感染和自身免疫性血细胞减少的处理。③治疗指征：适合参加临床试验；出现明显的疾病相关症状，如严重乏力、盗汗、体重下降和非感染性发热；威胁脏器功能；持续增大的大肿块，如脾大超过左肋缘下6cm，淋巴结直径>10cm；淋巴细胞计数>200×109~300×109/L，或存在白细胞淤滞症状；进行性贫血和进行性血小板下降。④一线治疗方案的选择：无del（17p）/p53基因突变，年龄<65岁或≥65岁无严重合并疾病患者，推荐FCR方案，FR方案，苯达莫司汀+/-利妥昔单抗，伊布替尼，大剂量甲强龙+利妥昔单抗等治疗。年龄≥65岁或<65岁有合并疾病患者，推荐伊布替尼，苯达莫司汀+/-利妥昔单抗，苯丁酸氮芥+利妥昔单抗，大剂量甲强龙+利妥昔单抗，苯丁酸氮芥单药，利妥昔单抗单药等方案治疗。体弱、伴严重合并疾病不能耐受嘌呤类药物治疗的患者，可选择伊布替尼，苯丁酸氮芥+利妥昔单抗，大剂量甲强龙+利妥昔单抗，利妥昔单抗单药，单药苯丁酸氮芥治疗。缓解后对于有微小残存肿瘤（Minimal residual disease，MRD）≥10-2的患者可考虑来那度胺维持治疗。存在del（17p）基因改变的患者，对上述免疫化疗方案疗效均欠佳，建议参加临床试验。推荐的一线治疗包括：伊布替尼，大剂量甲强龙+利妥昔单抗，缓解后对于有MRD≥10-2的患者可考虑来那度胺维持治疗。年轻、有供者的患者考虑异基因造血干细胞移植。⑤复发耐药患者治疗方案的选择：如治疗后缓解持续时间≥2年，可继续使用前一治疗方案；如治疗后缓解期＜2年，可根据FISH检测及p53基因突变结果、患者年龄及合并疾病情况，选择前一线治疗方案中未曾应用的免疫化疗或靶向药物组合。首先推荐分子靶向药物及其组合方案，包括伊布替尼，利妥昔单抗+PI3K抑制剂（Idelalisib），新型CD20单抗（Ofatumumab，Obinutuzumab），Bcl-2抑制剂（Venetoclax），来那度胺等，治疗缓解后可考虑来那度胺维持治疗。（5）预后：SLL/CLL患者的生存期为2～15年，与预后差相关的因素包括分期晚，存在del（11q）和del（17p）改变，p53基因突变，流式细胞术检测CD38阳性肿瘤细胞比例≥30%或ZAP70阳性细胞比例≥20%或免疫球蛋白重链可变区（Immunoglobulin heavy chain variable region，IGHV）突变率≤2%，CD49d≥30%，复杂核型（≥3个染色体异常）等。CLL-IPI预后分期系统综合了细胞遗传学、IGHV突变状态、β2-微球蛋白及年龄、分期等因素，可以很好的对CLL进行预后危险度分层。5. 套细胞淋巴瘤（MCL）MCL约占NHL的5%～10%，男女比例为2～3：1，中位发病年龄65岁左右。自然病程可以分为侵袭性和惰性。经典型MCL占大部分，具有侵袭性生长特点，同时对治疗的反应类似惰性淋巴瘤，属不可治愈疾病。既往多药联合化疗的生存期约为3～5年，近年来随着HDC/AHSCT及新药研究的进展，生存期得到明显延长。少部分惰性MCL，称为白血病样非淋巴结性MCL，分子遗传学变异较少，无p53基因突变或缺失，不表达或低表达SOX11，其病程类似于惰性淋巴瘤，预后较好。（1）临床特点：最常累及淋巴结、骨髓、消化道、脾脏和韦氏环，诊断时70%为Ⅳ期。骨髓受侵率可达50%～100%，下消化道受侵率为80%～90%，上消化道受侵率约为40%，消化道受侵在内镜下常表现为多发性息肉样病变。（2）病理诊断：MCL的肿瘤细胞为形态一致的小至中～大的淋巴细胞，细胞核表面略不规则，生长方式多样，包括套区性、结节性和弥漫性。由于其预后差，所以鉴别诊断非常重要，需要与CLL/SLL、FL和MZL相鉴别。IHC标记物选择包括CD20、PAX5、CD3、CD10、CD23、MUM-1，SOX11和CD138。大多数患者有CD5+、Cyclin D1+的表达特点，而在Cyclin D1-时确诊困难，需要寻找其他证据，如可以采用FISH方法检测t（11；14），这对诊断MCL的敏感度和特异度都很高。此外，2017年修订版WHO淋巴瘤分类将MCL分为两种类型：一种为经典 MCL，表现为SOX11阳性，IGHV无突变或少突变，临床侵袭性强，预后差，还可以出现更具侵袭性的变异型母细胞型和多形性型，常伴p53突变；另一种为白血病性结外MCL，常累及外周血、骨髓及脾，表现为SOX11阴性，伴IGHV突变，临床呈惰性，预后较好，但是如果p53突变，预后变差。骨髓细胞学：肿瘤细胞累及骨髓时，骨髓涂片中可见数量不等的异常淋巴细胞增多，肿瘤细胞胞体大小不一，胞核多为圆形或轻度不规则，多见一个大而畸形的核仁，染色质细致弥散，胞质较丰富，呈淡蓝色。（3）治疗：对MCL患者应进行全面检查，准确分期，以指导治疗选择。发生母细胞变或有中枢神经系统症状者应进行脑脊液和脑MRI检查，对于拟诊为Ⅰ、Ⅱ期的患者，应进行内镜检查除外胃肠道侵犯。①治疗策略：经典型MCL，Ⅰ、Ⅱ期患者采用化疗+利妥昔单抗+放疗，或单纯放疗；Ⅱ期伴大肿块及Ⅲ、Ⅳ期患者采取分层治疗策略：对于年龄60～65岁以上，或一般状况较差、不适合HDC/AHSCT的患者，采用化疗+利妥昔单抗治疗，延长生存期；对于年龄小于60～65岁，一般状况较好、适合HDC/AHSCT的患者，应选择含大剂量阿糖胞苷的方案联合利妥昔单抗（R）诱导治疗，缓解后行HDC/AHSCT，之后R维持治疗可进一步获益。2016版血液和淋巴组织肿瘤分类新增加的两个亚型如白血病性非淋巴结套细胞淋巴瘤和原位套细胞肿瘤由于病情进展缓慢且不可治愈，不需要马上开始治疗而采用观察和等待的策略，在有治疗指征如患者有症状或病情快速进展或肿瘤负荷非常大等时才需要治疗。②一线治疗方案：尚无标准治疗方案，推荐患者参加临床试验。对于年龄大、一般状况差、不适合HDC/AHSCT的患者，可以采用低强度化疗作为初始治疗，推荐方案包括COP、CHOP、R-CHOP、VR-CAP、B-R和降低剂量的R-HyperCVAD/R-MA交替方案等。对于年轻患者可以采用高强度化疗方案诱导缓解，行HDC/AHSCT作为一线巩固治疗，之后利妥昔单抗维持治疗3年，推荐方案包括CALGB方案、R-Hyper-CVAD/R-MA交替方案、R-CHOP/R-ICE交替方案、NORDIC/R+HD-Ara-C交替方案、R-CHOP/R-DHAP交替方案等。目前新型靶向药物如伊布替尼（ibrutinib），联合利妥昔单抗（IR）序贯R-HyperCVAD/R-MA等有望改变MCL一线治疗的模式。③二线治疗方案：无标准治疗方案，可选用与上述一线方案无交叉耐药的方案，如含苯达莫司汀的B-R方案、R-BAC方案，也可用FCR和FMR方案等。二线巩固治疗可考虑异基因造血干细胞移植。同样值得推荐的是新型靶向药物如硼替佐米、来那度胺和伊布替尼及其联合方案。（4）预后：国际预后指数IPI源于侵袭性淋巴瘤的生存数据，也可以作为MCL的预后指标，但预后判断效能较差。简易套细胞淋巴瘤国际预后评分系统（MIPI ）对MCL的预后分层效果较好，被广泛采用。而其他不良预后因素还包括Ki-67、p53和母细胞转化等。其中Ki-67是独立于MIPI的最重要的生物学预后指标，结合Ki-67指数和MIPI评分系统的联合评分系统（MIPI-c），能够更好地区分预后，也被推荐采用（见附件3.4）。6.伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）BL属于高度侵袭性NHL，可分为地方流行性、散发性和免疫缺陷相关性等3个变异型。BL约占NHL的3%～5%，约占儿童NHL的40%。（1）临床特点：流行型BL主要发生于非洲赤道地区和巴西东北部，高峰发病年龄在4～7岁，男女之比为2∶1，多累及颌骨，EBV阳性率>95%。散发型BL散布于世界各地，主要发生在儿童和青年，男女之比为3∶1～2∶1，腹部受累多见，EBV阳性率<30%。免疫缺陷相关型多发生于艾滋病患者，常累及淋巴结和骨髓。BL是细胞倍增周期最短的肿瘤，生长迅速。BL结外受侵常见，头颈、腹部、骨髓和中枢神经系统等是其最常受累及的部位。（2）病理诊断：经典型BL形态学表现为较均一的中等大小肿瘤性B细胞弥漫增生，核分裂象及凋亡很明显，常见星空现象。肿瘤细胞起源于生发中心，IHC免疫表型常表现为sIgM+、单一轻链+、CD19+、CD20+、CD22+、c-Myc+、CD10+和Bcl-6+、Bcl-2-、CD5-、CD23-、MUM-1-和TdT-。增殖指数非常高，Ki-67阳性率近100%。即使形态学、免疫表型都是典型的BL，也要采用FISH进行MYC检测，其中t（8；14）占约80%，t（2；8）和 t（8；22）占15%；鉴别诊断包括伴MYC、BCL-2和（或）BCL-6重排的高级别B细胞淋巴瘤和Burkitt样淋巴瘤伴11q异常。EBV-EBER检测对BL是必须的，但我国更多的是散发性患者，EBV-EBER阴性多见。骨髓细胞学：骨髓增生明显活跃或极度活跃。典型的BL细胞为中到大的淋巴细胞，大小不一并易见成堆分布；白血病细胞胞核较大，多为圆形或不规则形，核染色质呈粗颗粒状，有1至多个大小不等的明显核仁；胞质多少不定，强嗜碱性并含有大小不一、数量较多的脂质空泡呈穿凿样，而且细胞核上也可见空泡。涂片中退化细胞多见，粒系、红系细胞增生受抑制。（3）治疗：以化疗为主，但CHOP方案疗效不理想，高剂量强化治疗可提高疗效。联合利妥昔单抗可以改善患者长期生存率，特别是对60岁以上的患者获益更大。应进行中枢神经系统预防性治疗，并充分预防肿瘤溶解综合征的发生。根据高危或低危，BL 可选择的化疗方案包括：CODOX-M（低危）、CODOX-M/IVAC方案（高危）、剂量调整的EPOCH或HyperCVAD/HD-MA方案。二线化疗可采用R-ICE、R-GDP、R-IVAC等方案，完全缓解者可考虑HDC/AHSCT或异基因造血干细胞移植。（4）预后：散发型、成人、分期晚、LDH高、骨髓受侵和HIV阳性为BL不良预后因素。7. 淋巴母细胞淋巴瘤（Lymphoblastic lymphoma，LBL）LBL占成人NHL的3%～4％，占儿童NHL的40％左右，属于高度侵袭性淋巴瘤。可以分为T细胞来源（T-LBL）和B细胞来源（B-LBL），T-LBL占LBL的80%以上，B-LBL约占LBL的10%～15%。 LBL与急性淋巴细胞白血病（Acute lymphocyte leukemia，ALL）是属于不同临床表现及不同发展阶段的同一种疾病，WHO分型将骨髓中原始和幼稚淋巴细胞比率≥25%定义为ALL。（1）临床表现：T-LBL的典型临床表现为前纵隔巨大肿块所致的咳嗽、气短，可伴有胸腔积液、骨髓及中枢神经系统受侵常见。B-LBL往往表现为淋巴结肿大，以皮肤或骨受侵常见。（2）病理诊断：在细胞形态上，LBL主要表现为中等大小的肿瘤细胞呈弥漫性生长，细胞核圆形、不规则或扭曲，核仁不明显，胞质少，染色质细，核分裂易见。LBL免疫表型以TdT（+）为特点，也可以增加CD99、CD10协助母细胞分化的判定。其中B-LBL的免疫表型为sIg-、cIg+、CD10+、CD19+、CD20-或+、PAX5+；T-LBL的免疫表型为 CD3ε+或-、CD2+、CD4+、CD8+、CD1α+或-和CD7+。CD7、CD43不能单独作为T淋巴细胞的标记物。细胞幼稚时，需要增加CD34、CD117、MPO、Lys等检测，以鉴别急性髓细胞白血病。由于LBL来源于不成熟阶段的淋巴细胞，可出现肿瘤细胞同时表达B或T淋巴细胞的标记，甚至表达NK或髓系细胞的分子标记，这种情况不少见，尤应注意。当病变发生在纵隔时，需要追加上皮相关标记物（如AE1/AE3和CK19等）和T/B细胞基因克隆性重排来与胸腺瘤鉴别诊断。B-LBL常伴发有一些特定基因异常，如BCR-ABL1、ETV6-RUNX1及KMT2A重排等，在条件允许情况下，建议行相关遗传学检查。骨髓细胞学：骨髓有核细胞增生多为极度活跃或明显活跃，以原和幼淋巴细胞增生为主，常伴有形态异常；原淋巴细胞外形呈圆形、椭圆形或有尾状突起；胞核多为圆形，核大，核染色质粗细不均、排列不规则，核可见凹陷、折叠、切迹及裂痕等。细胞胞质量少，核浆比高。粒系增生明显受抑制，粒细胞显著减少，甚至不见。红系细胞增生也明显受抑，幼红细胞少见或不见。巨核系细胞多数显著减少或不见，血小板少见。退化细胞明显增多。核分裂象细胞易见。在T-LBL中发现有嗜酸性粒细胞在淋巴瘤细胞周围浸润，需排除嗜酸性粒细胞增多和髓系增生伴有FGFR1基因的8p11.2细胞遗传学异常。血象：白细胞计数多数增高，少数可高达100x109/L。（3）治疗：无论是Ⅰ期还是Ⅳ期患者，均应按全身性疾病治疗。LBL患者应采用ALL的治疗方案，对于年轻成人患者，儿童ALL治疗方案的疗效优于成人方案。治疗过程包括诱导治疗、巩固强化、维持治疗等几个阶段。为预防肿瘤溶解综合征，可先采用糖皮质激素+环磷酰胺预治疗。诱导治疗推荐采用VDCLP方案，也可以采用 Hyper-CVAD/HD-MA 方案。尽早开始腰椎穿刺、鞘内注射，预防中枢神经系统受侵。诱导治疗达到完全缓解后应继续进行巩固强化治疗。对无骨髓受侵的患者，可以考虑在巩固化疗后尽快行HDC/AHSCT。HDC/AHSCT后的患者应给予MTX联合6-巯基嘌呤（6-MP）或6-硫代鸟嘌呤（6-TG）维持治疗，总的治疗周期至少2年。初治高危和复发难治的患者，可以选择异基因造血干细胞移植。对于t（9；22）/BCR-ABL 阳性的患者可采用化疗联合伊马替尼治疗，化疗方案中可不再加用左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase，L-ASP）。推荐伊马替尼持续应用至维持治疗结束。（4）预后：儿童LBL预后明显优于成人。其他不良预后因素包括白细胞计数高、中枢神经系统受累、达到完全缓解的时间长、诱导化疗结束后有残存病变等。某些基因异常与预后不良相关，如t（9；22）、t（4；11）、t（8；14）、复杂核型、亚二倍体或近3倍体等，而t（12；21）患者预后较好。8.外周T细胞淋巴瘤，非特指型（Peripheral T-cell lymphoma，not otherwise specified，PTCL-NOS）PTCL是一组起源于胸腺后成熟T淋巴细胞的淋巴系统恶性肿瘤，PTCL-NOS是PTCL中最常见的一种类型。在欧美国家，PTCL-NOS占所有NHL的7%～10%，亚洲国家发病率明显高于欧美，占所有NHL的15%～22%。由于其在形态学、免疫学、遗传学和临床表现上都无特异性，所以只有在排除其他独立分型的T细胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-NOS的诊断。（1）临床表现：发病常见于中老年人，中位发病年龄55岁，PTCL-NOS无明显性别差异。多表现为浅表淋巴结肿大，半数伴B症状。结外常累及皮肤及皮下组织、肝脾、消化道、甲状腺及骨髓等。初诊时多为Ⅲ、Ⅳ期。 （2）病理诊断：PTCL-NOS是成熟（外周）T细胞发育阶段的肿瘤。病理组织学为丰富的高内皮小血管增生、上皮样组织细胞增生及炎性细胞浸润的混合性背景。瘤细胞形态多样且变化大，可以由小、中等或大细胞组成，多数为中到大细胞，胞质淡染，胞核多形性，不规则，染色质多或泡状，核仁明显，核分裂象多见；常见免疫表型为CD3+、CD4+、CD5+、CD45RO+、CD7-、CD8-。肿瘤细胞常表达CD3ε和CD2等T细胞相关抗原，而丢失一种或多种其他成熟T细胞抗原（CD5或CD7），提示T细胞存在克隆性增殖；同时，PTCL-NOS的TCR基因常表现为克隆性重排，当其与淋巴组织反应性改变鉴别困难时，可借助TCR基因重排检测方法来辅助诊断。诊断时还需要注意鉴别滤泡辅助T细胞来源的淋巴瘤，如AITL、淋巴结外周T细胞淋巴瘤伴滤泡辅助T细胞表型和淋巴结滤泡型T细胞淋巴瘤等。此外，在DLBCL的细胞多形性明显时，酷似T细胞特点，也需要进行鉴别，所以B细胞标记物（如CD20和PAX5等）不可缺少。在伴有多量浆细胞增生时，请注意浆细胞的克隆性。PTCL-NOS包括三种亚型，分别过表达 GATA3、TBX21和细胞毒基因，GATA3 型预后差。骨髓细胞学：骨髓有核细胞增生多明显活跃，以淋巴细胞增生为主，ATL细胞常＞10%，可高达80%以上。粒系细胞、幼红细胞及巨核细胞常减少。（3）治疗①治疗策略：PTCL-NOS本身是一组异质性的疾病，其最佳治疗方案和治疗策略仍在探索中。 对IPI低危或低中危的Ⅰ、Ⅱ期患者首先推荐参加临床试验或4～6个周期的化疗联合局部放疗。对于IPI高危或高中危的Ⅰ～Ⅳ期患者，首先推荐参加临床试验，或者6～8个周期的化疗联合或不联合局部放疗。对于复发难治的PTCL-NOS患者，则推荐参加临床试验、应用二线方案治疗或姑息性放疗。②一线治疗方案：预后不良年轻患者，推荐参加临床试验。可供选择的方案包括CHOP-21天方案、CHOP-14天方案、CHOEP方案、DA-EPOCH方案和HyperCVAD/MA方案等。对于不能耐受蒽环类药物治疗的患者，可考虑含吉西他滨等方案。对年轻患者，除ALK阳性的间变性大细胞淋巴瘤外，可以考虑HDC/AHSCR或异基因造血干细胞移植。③二线治疗方案：优先推荐参加临床试验，否则接受二线解救治疗（包括局部放疗）。二线系统治疗获得CR或PR患者序贯HDC/AHSCT或异基因造血干细胞移植仍然是目前优先考虑的二线治疗策略，是否计划性采用HDC/AHSCT或异基因造血干细胞移植可能影响二线治疗方案的选择。可供选择的单药方案包括：西达本胺、贝利司他、罗米地辛、普拉曲沙，还可选择BV（针对CD30+PTCL）、吉西他滨、苯达莫司汀、来那度胺、硼替佐米等；可供选择的联合方案包括：DHAP方案、ESHAP方案、GDP方案、GemOx方案、ICE方案等。（4）预后：PTCL-NOS总体预后差于侵袭性B细胞淋巴瘤患者，5年生存率为30%左右。预后评分系统包括IPI和 PTCL-NOS预后指数（prognostic index for PTCL-NOS，PIT），PIT包括年龄>60岁、LDH增高、PS评分≥2和骨髓受侵（见附件3.5）。9.蕈样肉芽肿和Sézary 综合征（mycosis fungoides/sézary syndrome，MF/SS）MF/SS是最常见的皮肤T细胞淋巴瘤（Cutaneous T cell lymphoma，CTCL），占NHL的2%～3%。MF占CTCL的60%，SS仅占5%。MF是一种以惰性表现为特征的原发皮肤的成熟T细胞淋巴瘤。SS是一种以侵袭性为特征的红皮病性白血病MF变异型，以明显的血液系统受侵和淋巴结肿大为其特征。（1）临床特点：MF临床表现为多发性皮肤红斑、斑块和瘤样结节。全身皮肤均可发生，常伴皮肤瘙痒。病程呈反复性进展，病变可局限于皮肤数月、数年、甚至几十年，在疾病晚期可发生淋巴结和内脏受侵。约10%MF的皮损是广泛性红皮病。SS表现为广泛性红皮病伴外周血受侵（循环血中异常细胞占淋巴细胞比例＞5%），在皮损组织、淋巴结和外周血中可见到Sézary细胞。诊断SS应符合以下条件： Sézary细胞计数绝对值≥1×109/L，CD4+/CD8+细胞的比值≥10，肿瘤细胞免疫表型为CD3+、CD4+、CD5+、CD45RO+、CD7-、CD8-和存在T细胞克隆性增殖的证据。（2）病理诊断：MF的诊断比较困难，可能需要经过几年的观察、多次活检才能确诊。小的、多形核淋巴细胞聚集在表皮或表真皮交界处，向表皮浸润，形成Pautrier微脓肿是其特点。SS最主要的特征与MF类似。MF免疫表型通常为成熟记忆T细胞的表型，为CD3ε+、CD4+、CD45RO+、CD8-。偶见CD4-、CD8+的成熟T细胞表型，存在T细胞克隆性增殖的证据。本病需要与滤泡辅助性T细胞来源的淋巴瘤鉴别。MF非肿块期的病理诊断困难，需要注意与非特异性皮炎鉴别，必须密切结合临床。（3）分期：请见皮肤T细胞淋巴瘤分期标准（见附件1.3）。（4）治疗：MF和SS目前尚无根治性治疗方法，疾病分期是确定治疗方法的主要依据。早期皮损不宜采用强烈的治疗，以局部治疗为主或综合应用多种局部治疗手段；ⅡB、Ⅲ、Ⅳ期和难治性病变可采用以全身系统治疗为主的综合治疗或参加临床试验。治疗方法包括皮肤针对性治疗与全身治疗，或相互之间的组合疗法。皮肤针对性治疗手段包括：外用皮质类固醇、氮芥软膏或水溶液、维甲酸、光疗、电子束放射等；全身治疗手段包括：体外光照疗法、细胞因子疗法、靶向治疗、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、单克隆抗体、全身化疗等，难治或多次复发晚期患者可选择性采用异基因造血干细胞移植。①早期病变的治疗：早期MF患者具有正常的细胞免疫功能，绝大多数患者采用局部治疗手段即可，过早采用积极或较强烈治疗并不能改善患者的预后。针对皮肤病灶的治疗手段包括：外用皮质类固醇（中、高效力）；外用氮芥软膏或水溶液；外用维甲酸（贝沙罗汀凝胶、他扎罗汀凝胶）；光疗，采用紫外线（Ultraviolet，UV）照射：厚的斑块用补骨脂素加长波紫外线照射（psoralen ultraviolet，PUVA），薄的斑片或斑块用 窄谱UV（UVB）；全身皮肤电子线照射：适用于广泛累及皮肤的病变。②晚期或难治性病变的治疗：有限的MF患者发展为侵袭性难治或晚期病变，其治疗目标是减少肿瘤负荷、减轻症状以及减少转化为侵袭性淋巴瘤的潜在风险。治疗方法或药物有体外光照疗法、α-干扰素、地尼白介素（1）、伏立诺他、罗米地辛、西达本胺、阿仑单抗、硼替佐米、BV（Brentuximab Vedotin）、单药化疗（如吉西他滨、脂质体多柔比星、喷司他丁、瘤可宁、CTX、VP-16、替莫唑胺、MTX、普拉曲沙等）、联合化疗（如CVP方案、CHOP方案、ESHAP方案、EPOCH方案等）等等。组合疗法可以是皮肤针对性治疗+全身系统性治疗，也可以是系统性治疗相互联合应用如体外光照疗法联合α-干扰素或维甲酸等。（5）预后：MF患者的预后较好，5年生存率近90％，其预后因素取决于T分期（T3和T4）、是否有皮肤外的病变（淋巴结和内脏）和年龄（≥65岁）。SS患者预后通常不佳，中位生存期约2～4年。10.结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）ENKTL是EBV相关淋巴瘤，90%以上患者的肿瘤组织中EB病毒阳性。该病在亚洲和南美洲较常见，欧美极少见。在中国的NHL患者中，结外NK/T细胞淋巴瘤占所有NHL中的9%。鼻腔是最常见原发部位，是该型淋巴瘤的原型，其次为鼻咽、扁桃体和口咽等上呼吸消化道器官，也可发生于皮肤、胃肠道、睾丸等结外器官。NK/T细胞淋巴瘤80%-90%来源于NK细胞，10%-30%来源于细胞毒性T淋巴细胞，但目前并未发现不同细胞来源疾病在临床病理特征上存在明显差异，故命名为NK/T细胞淋巴瘤，由于绝大部分原发于结外，因此2001、2008和2017年修订版WHO淋巴瘤分类中，均采用ENKTL命名。（1）临床特点：ENKTL初诊时年轻男性多见，B症状常见，一般状态良好，肿瘤常局限于鼻腔或直接侵犯邻近结构或组织，而较少有远处淋巴结受侵或结外器官转移，早期占大多数（70%~90%），III-IV期少见，约10%~30%。IPI评分多为低危组（0-1分）。上呼吸消化道是最常见的原发部位，占80%~90%，主要为鼻腔，其次为鼻咽和扁桃体等部位，上呼吸消化道外原发仅占全部患者的10%~25%，以皮肤软组织和胃肠道最常见。（2）病理诊断：ENKTL病理学特征为弥漫性淋巴瘤细胞浸润，呈血管中心性、血管破坏性生长，导致组织缺血坏死以及黏膜溃疡。坏死很常见，是导致漏诊的主要原因。诊断所需IHC标记物包括CD3、CD56、CD2、CD4、CD5、CD7、CD8、CD45RO、CD20、PAX5、TIA-1、granzyme B、Ki-67及EBV-EBER等。典型的ENKL免疫表型为CD2+、CD3+、CD56+、TIA-1+、granzyme B+和EBV-EBER+。EBV-EBER阴性时诊断要谨慎，如果CD56+、CD3+、细胞毒标志物均表达可以诊断 ENKTL，如果CD3-、CD56-，则诊断PTCL-NOS。60%~90%的 ENKTL无TCR基因重排。本病还需注意与未分化癌相鉴别，应增加CK、EMA等上皮标记物检测。PD-1、PD-L1、CD30和p53的表达与治疗和预后相关。（3）分期：可以采用Lugano分期系统对 ENKTL患者进行分期，分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ期，Ⅲ期病变归入Ⅳ期。（4）治疗①IE期无任何不良预后因素患者（年龄<60岁，ECOG 0-1分，LDH正常，I期，无原发肿瘤侵犯）：建议单纯放射治疗，放疗采用扩大受累野，根治剂量50Gy。②IE期伴有任何不良预后因素及IIE患者：建议放化综合治疗；放疗采用扩大受累部位照射，根治剂量50Gy，化疗推荐含L-ASP、培门冬酶（PEG-ASP）或者吉西他滨方案。③晚期（III-IV）患者，倾向于使用含有L-ASP、PEG-ASP或者吉西他滨方案化疗，如SMILE方案或GDP等新方案化疗。含L-ASP或PEG-ASP方案的近期疗效优于其他方案，但III-IV期患者预后差，即使采用新方案化疗，中位生存期仅为8-12个月，5年总生存率仍然低于30%，优先考虑临床研究。晚期化疗达CR和PR的患者，加入放疗可能改善预后。ENKTL不同的原发部位CTV和照射剂量是放疗成败的关键，与肿瘤局部区域控制率和预后密切相关。早期患者应用大野照射和50 Gy根治剂量的局部区域控制率达到90%以上，5年生存率70%~80%；如果使用小野低剂量（<50 Gy）照射，局部复发率高达50%，5年生存率仅40%~50%。国内外多项研究结果证明，放疗患者的局部区域控制率和5年无进展生存率、总生存率呈线性相关，低于50 Gy会导致局部区域治疗失败风险明显增高，死亡风险也相应增加。5.预后因素目前NCCN指南推荐采用的预后模型为KPI、PINK和PINK-E模型，其中KPI包括B症状、LDH升高、区域淋巴结侵犯、III-IV期，PINK包括年龄＞60岁、远处淋巴结侵犯、III-IV期、鼻外原发；如果PINK模型因素加上血浆EBV-DNA水平则形成PINK-E模型。基于中国大样本数据的预后模型中，包括年龄（＞60岁和≤60岁）、ECOG评分（≥2分和0-1分）、LDH升高、Ann Arbor分期（I期、II期、III-IV期）和原发肿瘤侵犯（Primary tumor invasion，PTI）；PTI定义为任何分期情况下，原发肿瘤侵犯邻近器官或组织。生物预后因素包括循环血EBV-DNA和Ki-67等。血浆EBV-DNA和肿瘤负荷有关，LDH增高、分期晚、B症状和IPI评分高的患者EBV-DNA浓度高。附件12017年修订版WHO淋巴瘤分类前驱淋巴性肿瘤1、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特殊类型2、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴频发基因异常B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t（9；22）（q34.1；q11.2）；BCR-ABL1B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t（v；11q23.3）；KMT2A重排B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t（12；21）（p13.2；q22.1）；ETV6-RUNX1B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴低二倍体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t（5；14）（q31.1；q32.3）；IL3-IGHB淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t（1；19）（q23；p13.3）；TCF3-PBX1B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，BCR-ABL1样B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴iAMP213、T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤早期T前驱淋巴母细胞白血病4、自然杀伤（NK）淋巴母细胞白血病/淋巴瘤成熟B细胞淋巴瘤5、慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）6、B幼淋巴细胞白血病7、脾边缘区细胞淋巴瘤8、毛细胞白血病9、脾B细胞淋巴瘤/白血病，不能分类脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤毛细胞白血病变异型10、淋巴浆细胞淋巴瘤11、意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS），IgM型12、重链病Mu重链病Gamma重链病Alpha重链病13、浆细胞肿瘤意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS），非IgM型浆细胞骨髓瘤变异型无症状浆细胞骨髓瘤非分泌性骨髓瘤浆细胞白血病浆细胞瘤骨孤立性浆细胞瘤骨外浆细胞瘤单克隆免疫球蛋白沉积病原发淀粉样变性轻链和重链沉积病伴副肿瘤综合征的浆细胞肿瘤POEMS综合征TEMPI综合征14、结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）15、结内边缘区淋巴瘤儿童结内边缘区淋巴瘤16、滤泡性淋巴瘤原位滤泡肿瘤十二指肠型滤泡性淋巴瘤睾丸滤泡性淋巴瘤17、儿童型滤泡性淋巴瘤18、伴IRF4重排大B细胞淋巴瘤19、原发皮肤滤泡中心细胞淋巴瘤20、套细胞淋巴瘤白血病性非淋巴结套细胞淋巴瘤原位套细胞肿瘤21、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），非特指型生发中心亚型活化B细胞亚型22、富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤23、原发中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤24、原发皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤，腿型25、EBV+弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指型26、EBV+黏膜皮肤溃疡27、慢性炎症相关弥漫性大B细胞淋巴瘤伴纤维蛋白渗出的弥漫性大B细胞淋巴瘤28、淋巴瘤样肉芽肿29、原发性纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤30、血管内大B细胞淋巴瘤31、ALK阳性大B细胞淋巴瘤32、浆母细胞性淋巴瘤33、原发渗出性淋巴瘤34、HHV8相关的淋巴组织增生性疾病多中心Castleman病HHV8阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指型HHV8阳性亲生发中心淋巴组织增殖性疾病35、Burkitt淋巴瘤36、伴11q异常的Burkitt样淋巴瘤37、高级别B细胞淋巴瘤高级别B细胞淋巴瘤，伴MYC和BCL2和（或）BCL6重排高级别B细胞淋巴瘤，非特指型38、介于DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤成熟T和NK细胞淋巴瘤1、T幼淋巴细胞白血病2、T大颗粒淋巴细胞白血病3、NK细胞慢性淋巴增殖性疾病4、侵袭性NK细胞白血病5、儿童EBV阳性的T细胞和NK细胞增生性疾病儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤慢性活动性EBV感染（T细胞和NK细胞型），系统性种痘水疱病样淋巴组织增殖性疾病严重蚊虫叮咬过敏症6、成人T细胞白血病/淋巴瘤7、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型8、肠道T细胞淋巴瘤肠病相关T细胞淋巴瘤单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤肠道T细胞淋巴瘤，非特指型胃肠道惰性T细胞增殖性疾病9、肝脾T细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11、蕈样肉芽肿12、Sezary综合征13、原发性皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病淋巴瘤样丘疹病原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤14、原发皮肤的外周T细胞淋巴瘤，罕见亚型原发性皮肤γδT细胞淋巴瘤原发性皮肤CD8阳性侵袭性嗜表皮性细胞毒性T细胞淋巴瘤原发性皮肤肢端CD8阳性T细胞淋巴瘤原发性皮肤CD4阳性小/中等大小T细胞增殖性疾病15、外周T细胞淋巴瘤，非特指型16、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤和其他滤泡辅助T细胞来源的淋巴瘤血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤滤泡T细胞淋巴瘤伴滤泡辅助T细胞表型的结内外周T细胞淋巴瘤17、间变性大细胞淋巴瘤，ALK阳性18、间变性大细胞淋巴瘤，ALK阴性19、乳房植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤霍奇金淋巴瘤1、结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤2、经典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型（NS）富于淋巴细胞型（LP）混合细胞型（MC）淋巴细胞消减型（LD）附件2淋巴瘤的分期系统附件2.1 Ann-Arbor （Cotswolds修订）分期系统。Ⅰ期：侵及一个淋巴结区（Ⅰ），或侵及一个单一的淋巴结外器官或部位（ⅠE）；Ⅱ期：在横膈的一侧，侵及二个或更多的淋巴结区（Ⅱ）或外加局限侵犯一个结外器官或部位（ⅡE）；Ⅲ期：受侵犯的淋巴结区在横膈的两侧（Ⅲ）或外加局限侵犯一个结外器官或部位（ⅢE）或脾（ⅢS）或 二者均有（ⅢES）；Ⅳ期：弥漫性或播散性侵犯一个或更多的结外器官，同时伴有或不伴有淋巴结侵犯。A组：无全身症状；B组：有全身症状，包括不明原因发热（>38℃，连续3天及以上）、盗汗（连续7天及以上）或体重减轻（6个月内下降10%以上）；E：淋巴瘤累及淋巴结外器官。单一结外部位受侵，病变侵犯到与淋巴结/淋巴组织直接相连的器官/组织时，不记录为Ⅳ期，应在各期后记入 “E” 字母（如病变浸润至与左颈部淋巴结相连结的皮肤，记录为 “IE”）；X：大肿块，肿瘤直径>胸廓宽度的1/3或融合瘤块最大径>7.5cm。附件2.2 慢性淋巴细胞白血病的Rai分期和Binet分期系统Rai分期分期临床特征危险分层中位生存期（月）0淋巴细胞增多，外周血淋巴细胞计数>15×109/L，且骨髓中淋巴细胞比例>40%低危＞105Ⅰ0期，伴淋巴结增大中危101Ⅱ0～Ⅰ期，伴脾肿大、肝肿大或两者均有中危71Ⅲ0～Ⅱ期，伴血红蛋白<110g/L或红细胞压积<33%高危19Ⅳ0～Ⅲ期伴血小板<100×109/L高危19Binet分期分期临床特征A期血红蛋白≥100g/L，血小板≥100×109/L，受累淋巴结区域<3个B期血红蛋白≥100g/L，血小板≥100×109/L，受累淋巴结区域≥3个C期血红蛋白<100g/L和（或）血小板<100×109/L，，受累淋巴结区域不计附件2.3 蕈样肉芽肿和Sézary综合征TNMB分期系统皮肤 T1局限性斑片、丘疹、和（或）斑块，<10%体表面积T2斑片、丘疹、和（或）斑块，≥10%体表面积T3一个或更多肿块形成（直径≥1cm）T4融合性红斑≥80%体表面积淋巴结 N0无异常淋巴结；不需要活检N1异常淋巴结；组织病理 Dutch 1级或NCI LN 0~2N2异常淋巴结；组织病理 Dutch 2级或NCI LN 3N3异常淋巴结；组织病理 Dutch 3~4级或NCI LN 4NX异常淋巴结；无组织学确认内脏 M0M1MX无内脏器官受累内脏受累（须有病理学确诊和注明受侵器官）内脏不正常；无组织学确诊血液 B0无明显血液受累：异型细胞（Sézary 细胞）占外周血淋巴细胞比例≤5%B1低负荷血液受累：异型细胞（Sézary 细胞）占外周血淋巴细胞比例>5%，但未达到B2水平B2高负荷血液受累：异型细胞（Sézary 细胞）≥1000/uL或 CD4+/CD7-细胞比例 ≥40%或CD4+/CD26-细胞比例≥30%蕈样肉芽肿和Sézary综合征临床分期FN A2

黑色素瘤诊疗规范（2018年版）一、概述黑色素瘤在我国虽然是少见恶性肿瘤，但病死率高，发病率也在逐年增加。我国黑色素瘤与欧美白种人差异较大，两者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大。 在亚洲人和其他有色人种中，原发于肢端的黑色素瘤约占50%，常见的原发部位多见于足底、足趾、手指末端及甲下等肢端部位，原发于黏膜，如直肠、肛门、外阴、眼、口鼻咽部位的黑色素瘤约占20%～30%；而对于白种人来说，原发于皮肤的黑色素瘤约占90%，原发部位常见于背部、胸腹部和下肢皮肤；原发于黏膜的黑色素瘤只占1%～5%。二、筛查和诊断(一)高危人群的监测筛查对黑色素瘤高危人群的筛查，有助于早期发现、早期诊断、早期治疗，同时也是提高黑色素瘤疗效的关键。在我国，皮肤黑色素瘤的高危人群主要包括严重的日光晒伤史，皮肤癌病史，肢端皮肤有色素痣、慢性炎症，及其不恰当的处理，如盐腌、切割、针挑、绳勒等。黏膜黑色素瘤的高危因素尚不明确。建议高危人群定期自查，必要时到专科医院就诊，不要自行随意处理。（二）黑色素瘤的诊断黑色素瘤好发于皮肤，因此视诊是早期诊断的最简便手段。原发病变、受累部位和区域淋巴结的视诊和触诊是黑色素瘤初步诊断的常用手段。1.临床症状皮肤黑色素瘤多由痣发展而来，痣的早期恶变症状可总结为以下ABCDE法则：A 非对称（asymmetry）：色素斑的一半与另一半看起来不对称。B 边缘不规则（border irregularity）：边缘不整或有切迹、锯齿等，不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形轮廓。C 颜色改变（color variation）：正常色素痣通常为单色，而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色，也可有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同颜色。D 直径（diameter）：色素痣直径＞5～6mm或色素痣明显长大时要注意，黑色素瘤通常比普通痣大，对直径＞1cm的色素痣最好做活检评估。E 隆起（elevation）：一些早期的黑色素瘤，整个瘤体会有轻微的隆起。ABCDE法则的唯一不足在于它没有将黑色素瘤的发展速度考虑在内，如几周或几个月内发生显著变化的趋势。皮肤镜可以弥补肉眼观察的不足，同时可以检测和对比可疑黑色素瘤的变化，其应用可显著提高黑色素瘤早期诊断的准确度。黑色素瘤进一步发展可出现卫星灶、溃疡、反复不愈、区域淋巴结转移和移行转移。晚期黑色素瘤根据不同的转移部位症状不一，容易转移的部位为肺、肝、骨、脑。眼和直肠来源的黑色素瘤容易发生肝转移。2.影像学诊断影像学检查应根据当地实际情况和患者经济情况决定，必查项目包括区域淋巴结（颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等）超声，胸部CT，腹盆部超声、CT或MRI，全身骨扫描及头颅检查（CT或MRI）。经济情况好的患者可行全身PET-CT检查，特别是原发灶不明的患者。PET是一种更容易发现亚临床转移灶的检查方法。大多数检查者认为对于早期局限期的黑色素瘤，用PET发现转移病灶并不敏感，受益率低。对于Ⅲ期患者，PET-CT扫描更有用，可以帮助鉴别CT无法明确诊断的病变，以及常规CT扫描无法显示的部位（比如四肢）。PET-CT较普通CT在发现远处病灶方面存在优势。（1）超声检查（Ultrasonography, US）超声检查因操作简便、灵活直观、无创便携等特点，是临床上最常用的影像学检查方法。黑色素瘤的超声检查主要用于区域淋巴结、皮下结节性质的判定，为临床治疗方法的选择及手术方案的制定提供重要信息。实时超声造影技术可以揭示转移灶的血流动力学改变，特别是帮助鉴别和诊断小的肝转移、淋巴结转移等方面具有优势。（2）X线计算机断层成像（Computed Tomography, CT）常规采用平扫+增强扫描方式（常用碘对比剂）。目前除应用于黑色素瘤临床诊断及分期外，也常应用于黑色素瘤的疗效评价，肿瘤体积测量、肺和骨等其他脏器转移评价，临床应用广泛。（3） 磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）常规采用平扫+增强扫描方式（常用对比剂Gd-DTPA），因其具有无辐射影响，组织分辨率高，可以多方位、多序列参数成像，并具有形态结合功能（包括弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析）综合成像技术能力，成为临床黑色素瘤诊断和疗效评价的常用影像技术。（4）正电子发射计算机断层成像（Positron Emission Tomography-CT, PET-CT）氟-18-脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET-CT全身显像的优势在于：①对肿瘤进行分期，通过一次检查能够全面评价淋巴结转移及远处器官的转移；②再分期，因PET功能影像不受解剖结构的影响，可准确显示解剖结构发生变化后或者是解剖结构复杂部位的复发转移灶；③疗效评价，对于抑制肿瘤活性的靶向药物，疗效评价更加敏感、准确；④指导放疗生物靶区的勾画和肿瘤病灶活跃区域的穿刺活检；⑤评价肿瘤的恶性程度和预后。常规CT对于皮肤或者皮下转移的诊断灵敏度较差，而PET-CT可弥补其不足。3.实验室检查血常规、肝肾功能和乳酸脱氢酶（LDH），这些指标主要为后续治疗做准备，同时了解预后情况。尽管LDH并非检测转移的敏感指标，但能指导预后。黑色素瘤尚无特异的血清肿瘤标志物，目前不推荐肿瘤标志物检查。4.病灶活检皮肤黑色素瘤的活检方式包括切除活检、切取活检和环钻活检，一般不采取削刮活检。常规推荐切除活检，切缘0.3～0.5cm，切口应沿皮纹走行方向（如肢体一般选择沿长轴的切口）。避免直接的扩大切除，以免改变区域淋巴回流影响以后前哨淋巴结活检的质量。部分切取活检不利于组织学诊断和厚度测量，增加了误诊和错误分期风险。切取活检和环钻活检一般仅用于大范围病变或特殊部位的诊断性活检，比如在颜面部、手掌、足底、耳、手指、足趾或甲下等部位的病灶，或巨大的病灶，完整切除活检无法实现时，可考虑进行切取活检或者环钻活检。（三）黑色素瘤的病理学诊断1. 黑色素瘤病理学诊断标准组织病理学是黑色素瘤确诊的最主要手段，免疫组织化学染色是鉴别黑色素瘤的主要辅助手段。无论黑色素瘤体表病灶或者转移灶活检或手术切除组织标本，均需经病理组织学诊断。病理诊断须与临床证据相结合，全面了解患者的病史和影像学检查等信息。2. 黑色素瘤病理诊断规范黑色素瘤病理诊断规范由标本处理、标本取材、病理检查和病理报告等部分组成。（1）标本处理要点：①手术大夫应提供送检组织的病灶特点（溃疡/结节/色斑），对手术切缘和重要病变可用染料染色或缝线加以标记；②体积较大的标本必须间隔3mm左右切开固定；③10%中性缓冲福尔马林固定6～48小时。（2）标本取材要点：用颜料涂抹切缘。垂直皮面以2～3mm间隔平行切开标本，测量肿瘤厚度和浸润深度。根据临床要求、标本类型和大小以及病变与切缘的距离选择取材方式，病变最厚处、浸润最深处、溃疡处必须取材。主瘤体和卫星灶之间的皮肤必须取材，用以明确两者关系。肿瘤小于2cm者全部取材，3cm以上者按1块/5mm取材。切缘取材有两种方法，分别为垂直切缘放射状取材和平行切缘离断取材，后者无法判断阴性切缘与肿瘤的距离，建议尽量采用垂直切缘放射状取材法，有助于组织学判断阴性切缘与肿瘤的距离（图1）。一个包埋盒内只能放置一块皮肤组织。包埋时应保证切面显示肿瘤发生部位皮肤、黏膜等的结构层次，以保证组织学进行T分期。图 1. 皮肤黑色素瘤切缘取材方法：①示垂直切缘放射状取材；②示平行切缘离断取材（3）病理描述要点：①大体标本描述：根据临床提供的解剖位放置标本，观察并描述肿瘤的大小、形状和色泽。皮肤肿瘤必须描述表面有无溃疡，周围有无卫星转移灶，卫星转移灶的数量、大小及其与主瘤结节间距。②显微镜下描述：黑色素瘤的诊断参照WHO2010版，重点描述以下内容：黑色素瘤的来源：皮肤还是黏膜；黑色素瘤的组织学类型：最常见的四种组织学类型为表浅播散型、恶性雀斑型、肢端雀斑型和结节型；少见组织学类型包含促结缔组织增生性黑色素瘤、起源于蓝痣的黑色素瘤、起源于巨大先天性痣的黑色素瘤、儿童黑色素瘤、痣样黑色素瘤、；黑色素瘤的浸润深度：定量用Breslow厚度，用毫米作为单位，定性用Clark水平分级，描述所浸润到的皮肤层级；其他预后指标：包括溃疡、脉管侵犯、卫星结节、有丝分裂率等。Breslow厚度（Breslow thickness）：指皮肤黑色素瘤的肿瘤厚度，是T分期的基本指标。非溃疡性病变指表皮颗粒层至肿瘤浸润最深处的垂直距离；溃疡性病变指溃疡基底部至肿瘤浸润最深处的垂直距离。Clark水平分级（Clark level）：指皮肤黑色素瘤的浸润深度，分为5级。1级表示肿瘤局限于表皮层（原位黑色素瘤）；2级表示肿瘤浸润真皮乳头层但尚未充满真皮乳头层；3级表示肿瘤细胞充满真皮乳头层到达乳头层和网状层交界处；4级表示肿瘤浸润真皮网状层；5级表示肿瘤浸润皮下组织。③免疫组化检查：黑色素瘤的肿瘤细胞形态多样，尤其是无色素性病变，常需要与癌、肉瘤和淋巴瘤等多种肿瘤进行鉴别。常用的黑色素细胞特征性标志物包括S100，Sox-10，Melan-A，HMB45，Tyrosinase，MITF等。其中S100敏感度最高，是黑色素瘤的过筛指标；但其特异度较差，一般不能用作黑色素瘤的确定指标。Melan-A、HMB45和Tyrosinase等特异度较高，但肿瘤性黑色素细胞可以出现表达异常，敏感度不一，因此建议在需要进行鉴别诊断时需同时选用2～3个上述标记物，再加上S100，以提高黑色素瘤的检出率。④特殊类型黑色素瘤：黏膜型黑色素瘤：一般为浸润性病变，可以伴有黏膜上皮内派杰样播散。肿瘤细胞可呈上皮样、梭形、浆细胞样、气球样等，伴或不伴色素，常需借助黑色素细胞特征性标记物经过免疫组化染色辅助诊断；眼色素膜黑色素瘤：根据细胞形态分为梭形细胞型、上皮样细胞型和混合型(6)。细胞类型是葡萄膜黑色素瘤转移风险的独立预测因素，梭形细胞型预后最好，上皮样细胞型预后最差。3．黑色素瘤病理诊断报告皮肤黑色素瘤原发灶的病理报告应包括与患者治疗和预后相关的所有内容，建议常规病理组织学报告内容包括：肿瘤部位、标本类型、肿瘤大小或范围、组织学类型、Breslow厚度、有无溃疡、浸润深度（ Clark水平分级）、分裂活性、切缘状况（包括各切缘与肿瘤的距离以及切缘病变的组织学类型）、有无微卫星转移灶或卫星转移灶、有无脉管内瘤栓、有无神经侵犯等（表2）。报告辅助诊断结果（相关免疫组化和（或）FISH检测）和靶向治疗相关分子检测结果（BRAF、c-KIT等基因）。前哨淋巴结和区域淋巴结需报告检见淋巴结的总数、转移淋巴结个数以及有无淋巴结被膜外受累。对于诊断困难的病例，建议提请多家医院会诊。（四）黑色素瘤的临床诊断标准及路线图黑色素瘤主要靠临床症状和病理诊断，结合全身影像学检查得到完整分期，附件1。三、分期黑色素瘤的分期对于预后的评估、合理治疗方案的选择至关重要。不同部位的黑色素瘤采用不同的pTNM分期指标，皮肤黑色素瘤pTNM分期见附件2，适用范围包括：唇、眼睑、外耳、面部其他部位、头皮和颈部皮肤、躯干、上肢和肩部、下肢和臀部、皮肤跨越性病变、皮肤、大阴唇、小阴唇、阴蒂、外阴跨越性病变、外阴、包皮、龟头、阴茎体、阴茎跨越性病变、阴茎、阴囊。头颈部黏膜黑色素瘤pTNM分期见附件2，适用范围包括：鼻腔、鼻窦、口腔、口咽、鼻咽、喉和下咽。眼黑色素瘤：眼虹膜黑色素瘤、睫状体脉络膜黑色素瘤及结膜黑色素瘤分别有不同pTNM分期，具体内容参考AJCC（2016第八版）相关章节。消化道（食道、小肠和大肠）暂无pTNM分期。根据我国的黑色素瘤临床诊疗指南，建议描述肿瘤浸润消化道层面。阴道暂无pTNM分期，宫颈黑色素瘤pTNM分期参照宫颈癌。脑膜黑色素瘤pTNM分期同其他脑膜肿瘤。四、治疗由于黑色素瘤的治疗涉及到多种方法和多个学科，因此黑色素瘤诊疗须重视多学科诊疗团队的模式，从而避免单科治疗的局限性，为患者提供一站式医疗服务、促进学科交流，并促进建立在多学科共识基础上的治疗原则和指南。合理治疗方法的选择需要有高级别循证依据支持，但也需要同时考虑地区和经济水平差异。（一）手术治疗大部分早期黑色素瘤通过外科治疗是可以治愈。1.扩大切除早期黑色素瘤在活检确诊后应尽快做原发灶扩大切除手术。扩大切除的安全切缘是根据病理报告中的肿瘤浸润深度（Breslow 厚度）来决定的：①病灶厚度≤1.0mm时，安全切缘为1cm；②厚度在1.01～2mm时，安全切缘为1～2cm；③厚度在>2mm时，安全切缘为2cm；④当厚度>4mm时，安全切缘为2cm；从手术角度看，肢端型黑色素瘤手术不仅要考虑肿瘤切净，而且充分考虑尽可能保留功能，尤其是手指功能。不主张积极采用截肢手段治疗肢端型黑色素瘤，截肢属于不得已而为之的手段，但仅截除手指或足趾末节的截指（趾）手术，因功能损失不大而切除更彻底，对于指（趾）端黑色素瘤应为首先。2.前哨淋巴结活检前哨淋巴结往往是皮肤黑色素瘤转移的第一站，而对于厚度大于0.8mm的或者原发灶伴溃疡的患者一般推荐进行前哨淋巴结活检，可于完整切除的同时或分次进行，前哨淋巴结活检有助于准确获得N分期。 3. 淋巴结清扫手术适应证：前哨淋巴结阳性，体检、影像学检查和病理学确诊为III期的患者。手术原则：要求受累淋巴结基部完整切除，腹股沟淋巴结清扫要求至少应在10个以上，颈部及腋窝淋巴结至少清扫15个。不建议做预防性淋巴结清扫术。腹股沟淋巴结清扫：对影像学诊断盆腔淋巴结转移的患者需行浅组+深组清扫；对术前可触及淋巴结的需行浅组+深组清扫；对术中发现浅组可疑淋巴结≥3个或Cloquet淋巴结可疑转移者（淋巴结黑色或肿大）需行浅组+深组清扫。腋窝淋巴结清扫：术前或术中明确证实腋上组淋巴结转移时行LEVELI-III组淋巴结清扫，当无腋上组淋巴结转移证据或前哨淋巴结活检证实为微转移的患者则只进行LEVELI-II组淋巴结清扫。颈部淋巴结清扫：尽量避免广泛性颈清扫术以及全颈清扫术，对于临床III期的患者根据肿大淋巴结及原发灶所在分区决定具体清扫范围。 4.局部复发或局部转移的治疗局部复发或者肢体的移行转移可采取的治疗方法有手术、瘤体内注射溶瘤病毒、隔离肢体热输注化疗（ILI）和隔离肢体热灌注化疗（ILP）。对于局部复发，手术仍 是最主要的治疗方法。瘤体内注射可作为无法手术或因合并症无法进行隔离肢体热输注化疗和隔离肢体热灌注化疗的局部复发或者多处移行病灶。5. 术后辅助治疗（转移复发的防治）辅助治疗泛指外科手术外的各种补充治疗，其主要目的是降低患者复发、转移等风险。目前证据最多的是高剂量a-2b干扰素治疗，最新的辅助治疗方案包括BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（辅助治疗BRAF突变的患者）或者使用PD-1单抗，但是后两种治疗方案没有中国人的循证医学证据和应用经验。（1）辅助治疗的适用人群：高危期（IIB-IIIA期）及极高危（IIIB-IV期）患者，推荐进行术后辅助治疗以改善患者生存。目前α-2b干扰素即被批准用于高危黑色素瘤患者的辅助治疗，（2）干扰素的主要不良反应：流感样症状、骨髓抑制、肝功能损伤、乏力、精神神经症状、自身免疫反应等。（3）干扰素治疗的禁忌症：妊娠或计划妊娠，严重的肝肾器官功能障碍，肝硬化失代偿期，肝炎近期采用免疫抑制剂治疗，活动性或既往需要免疫抑制剂治疗的自身免疫性疾病，器官移植者，常规治疗不能控制的甲状腺疾病，癫痫或其他中枢神经系统疾病，既往严重的心脏疾病，包括6个月内不稳定或无法控制的心脏疾病，严重精神障碍，银屑病。（二）放射治疗一般认为黑色素瘤对放射治疗（简称放疗）不敏感，但在某些特殊情况下放疗仍是一项重要的治疗手段。放疗包括不能耐受手术、手术切缘阳性但是无法行第二次手术患者的原发病灶根治性放疗；原发灶切除安全边缘不足，但无法再次扩大切除手术患者原发灶局部术后辅助放疗；淋巴结清扫术后辅助、脑和骨转移的姑息放疗以及小型或中型脉络膜黑色素瘤的治疗。巩膜表面敷贴器放射治疗：国外大多数眼科中心的首选疗法，这属于一种近距离放疗，具体方法是在局部巩膜表面放置一个含125I或106Ru 放射性粒子的金属盘。建议小型和中型肿瘤采用敷贴放射治疗。1.辅助放疗黑色素瘤的辅助放疗主要用于淋巴结清扫和某些头颈部黑色素瘤（尤其是鼻腔）的术后补充治疗，可进一步提高局部控制率。辅助放疗的适应证：（1）LDH<1.5倍正常值上限。（2） 淋巴结转移情况a)淋巴结结外侵犯b)腮腺受累淋巴结≥1个，无论大小。c)颈部受累淋巴结≥2个和（或）受累淋巴结大小≥3cm。d)腋窝受累淋巴结≥2个和（或）受累淋巴结大小≥4cm。e)腹股沟受累淋巴结≥3个和（或）受累淋巴结大小≥4cm。（3）需同时满足第（1）条和第（2）条中的任意一条。辅助放疗可提高局部控制力，但未能改善无复发生存时间或总生存时间，可能增加不良反应（水肿、皮肤、皮下组织纤维化、疼痛等）。仅推荐用于以控制局部复发为首要目的的患者，或在无法进行全身性辅助治疗的患者中作为备选。2.敷贴治疗对于小型或中型脉络膜黑色素瘤一般采取巩膜表面敷贴器放射治疗。这属于一种近距离放疗，具体方法是在局部巩膜表面放置一个含125I或106Ru 放射性粒子的金属盘。（三）全身治疗对于没有禁忌证的晚期黑色素瘤患者，全身治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。1.抗肿瘤治疗及其疗效评价（1）分子靶向药物迄今为止，维莫非尼是唯一获得中国食品药品监督管理局批准治疗晚期BRAF-V600E突变的黑色素瘤的分子靶向药物。多项国际多中心III期临床试验和我国的研究均充分证明了维莫非尼具有明显的生存获益。常规推荐用法为960mg，口服、每日两次，应用时需注意对肝功能的影响。最常见的不良反应为光过敏、肌肉关节疼痛、腹泻、手足综合征、皮疹以及高血压等。（2）系统化疗传统的细胞毒性药物，包括达卡巴嗪、替莫唑胺、福莫斯汀、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、顺铂和卡铂等，在黑色素瘤中的单药或传统联合用药有效率均不高，约10%～15%。达卡巴嗪是化疗药物当中的金标准，其余药物在总生存上均未超越达卡巴嗪。在晚期黑色素瘤患者中，多种化疗及化疗联合方案均未带来明显生存获益。（3）免疫治疗目前获得美国FDA批准的免疫治疗药物包括PD-1 抗体/CTLA-4 抗体和IL-2。上述药物能显著延长晚期皮肤黑色素瘤患者的生存时间。需要注意的是，中国黑色素瘤患者以肢端型和黏膜型为主，上述治疗的价值有待进一步研究。（4）全身治疗的疗效评估化疗和靶向治疗采用RECIST 1.1标准评价疗效。，可同时参考乳酸脱氢酶（LDH）以及肿瘤坏死程度的变化，一般在治疗期间每6～8周进行影像学评估，同时通过动态观察患者的症状、体征、治疗相关不良反应进行综合评估。免疫治疗可采用RECIST 1.1或iRECIST标准评价疗效。2.对症支持治疗适度的康复运动可以增强机体的免疫功能。另外，应加强对症支持治疗，包括在晚期黑色素瘤患者中的积极镇痛、纠正贫血、纠正低白蛋白血症、加强营养支持，控制合并糖尿病患者的血糖，处理胸腹水、黄疸等伴随症状。对于晚期黑色素瘤患者，应理解患者者及家属的心态，采取积极的措施调整其相应的状态，把消极心理转化为积极心理，通过舒缓疗护让其享有安全感、舒适感而减少抑郁与焦虑。3.特殊病灶的处理（1）黑色素瘤肝转移的治疗晚期黑色素瘤患者约50%～80%会出现肝转移，尤其来源于脉络膜、鼻腔及直肠等黏膜来源的黑色素瘤，更容易出现肝转移。由于全身化疗效果差，一旦出现肝转移，治疗机会也非常有限，预后极差，积极治疗情况下中位生存期约为2～6个月，一年生存率13%。肝转移病灶进展的程度往往决定了患者的生存期，其对生存影响重要，意义甚至超过原发灶或其他脏器转移。对比全身化疗，单纯动脉灌注化疗和肝动脉化疗栓塞三种治疗方式，全身化疗有效率低于1%，而以铂类药物为基础的动脉化疗栓塞方案是唯一可获益改善生存的治疗手段，有效反应率达36%，相对比其他两种治疗方式有显著优势。（2）黑色素瘤脑转移的治疗脑是黑色素瘤的好发转移部位。文献报道，黑色素瘤脑转移（brain metastasis of malignant melanoma，BMM）的发生率为8%～46%，而在尸检中约有2/3的黑色素瘤患者有脑转移。BMM为黑色素瘤发展的终末阶段，病情进展迅速，往往是患者致死的主要原因。手术切除迄今仍是BMM的重要治疗方法，目前有文献报道手术治疗后的中位生存期是5～6.7个月。手术适应证：单发的、大体积肿瘤占位引起颅内压明显增高以及梗阻性脑积水、难控性癫痫者均应采取手术切除。术后建议行局部放疗，以便及时消灭手术后的残存病灶和可能已经发生播散的亚临床灶。NCCN对于恶黑脑转移放疗建议首选SRS，局部转移瘤术后也建议首先考虑SRS，对于无法执行SRS的有症状脑转移、临床或者病理发现脑膜转移患者推荐全脑放疗，对于PS差、过多脑转移灶的患者全脑放疗不一定可以获益。（3）黑色素瘤骨转移的治疗黑色素瘤骨转移与其他肿瘤骨转移的处理相似，主要根据转移的部位（是否承重骨）和症状进行治疗，治疗的目的在于降低骨事件的发生和缓解疼痛。孤立的骨转移灶可以考虑手术切除，术后可补充局部放疗。多发骨转移患者应在全身治疗的基础上加局部治疗，局部治疗包括手术、骨水泥填充和局部放疗，定期使用双磷酸盐治疗可降低骨事件的发生，伴疼痛的患者可以加用止疼药物。对于脊髓压迫的处理方案取决于患者的一般状态，对于预后较好、肿瘤负荷轻的患者可联合手术减压和术后放疗，一般情况差的患者考虑单纯放疗。放疗的适应证为缓解骨痛及内固定术后治疗。五、附录附录一：黑色素瘤临床分期及治疗路线图附录二：皮肤黑色素瘤分期（AJCC第八版）T分期厚度溃疡TX：原发肿瘤厚度不能测量（比如搔刮活检诊断者）不适用不适用T0：没有原发肿瘤的证据（比如不知道原发肿瘤在哪里或者原发肿瘤完全消退）不适用不适用Tis（原位黑色瘤）不适用不适用T1≤1.0mm不知道或未明确指出T1a＜0.8mm无溃疡T1b＜0.8mm有溃疡0.8-1.0mm有或无溃疡T2＞1.0-2.0mm不知道或未明确指出T2a＞1.0-2.0mm无溃疡T2b＞1.0-2.0mm有溃疡T3＞2.0-4.0mm不知道或未明确指出T3a＞2.0-4.0mm无溃疡T3b＞2.0-4.0mm有溃疡T4＞4.0mm不知道或未明确指出T4a＞4.0mm无溃疡T4b＞4.0mm有溃疡N分期（区域淋巴结）淋巴结受累个数是否存在中途转移、卫星灶和（或）微卫星灶NX区域淋巴结未评估（比如未进行区域淋巴结活检，或者之前因为某种原因区域淋巴结已切除）例外：T1肿瘤不需N分期，记为cN无N0无区域淋巴结转移无N1一个淋巴结受累，或无淋巴结受累但有中途转移、卫星灶和（或）微卫星灶N1a一个临床隐匿淋巴结受累（镜下转移，如前哨淋巴结活检发现）无N1b一个临床显性淋巴结受累无N1c无淋巴结受累有N2二至三个淋巴结受累，或一个淋巴结受累同时伴有中途转移、卫星灶和（或）微卫星灶N2a二至三个临床隐匿的淋巴结受累（镜下转移，如前哨淋巴结活检发现）无N2b二至三个淋巴结受累，其中至少一个为临床显性淋巴结无N2c一个临床隐匿或者显性淋巴结受累有N3四个或以上淋巴结受累，或二至三个淋巴结受累同时伴有中途转移、卫星灶和（或）微卫星灶，或任何融合淋巴结伴或不伴中途转移、卫星灶和（或）微卫星灶N3a四个或以上临床隐匿的淋巴结受累（镜下转移，如前哨淋巴结活检发现）无N3b四个或以上淋巴结受累，其中至少一个为临床显性淋巴结，或任何数量的融合淋巴结无N3c两个或以上临床隐匿或者显性淋巴结受累，和（或）任何数量的融合淋巴结有M分期分期标准解剖部位血清LDH水平*M0没有远处转移证据不适用M1有远处转移见下M1a远处转移至皮肤、软组织（包括肌肉）和（或）非区域淋巴结没有记录或不明确M1a（0）不升高M1a（1）升高M1b远处转移至肺，包含或不包含M1a中的部位没有记录或不明确M1b（0）不升高M1b（1）升高M1c远处转移至非中枢神经系统的内脏器官，包含或不包含M1a或M1b中的部位没有记录或不明确M1c（0）不升高M1c（1）升高M1d远处转移至中枢神经系统，包含或不包含M1a，M1b或M1c中的部位没有记录或不明确M1d（0）不升高M1d（1）升高附录三：头颈部黏膜黑色素瘤TNM分期（AJCC第八版）T分期标准T3肿瘤局限于黏膜和其下方紧邻的软组织，不论肿瘤厚度和最大径；比如鼻腔息肉样黑色素瘤，口腔、咽部或喉部富色素或无色素黑色素瘤T4中度进展或高度进展T4a中度进展：肿瘤侵犯深部软组织、软骨、骨或表面皮肤T4b高度进展：肿瘤侵犯脑、硬脑膜、颅底、低位颅神经（Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ）、咀嚼肌间隙、颈动脉、椎前间隙或纵膈结构N分期标准NX区域淋巴结未评估N0无区域淋巴结转移N1有区域淋巴结转移M分期标准M0无远处转移M1有远处转移

宫颈癌诊疗规范（2018年版）一、概述宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率在我国女性恶性肿瘤中居第二位，位于乳腺癌之后。据世界范围内统计，每年约有50万左右的宫颈癌新发病例，占所有癌症新发病例的5%，其中的80%以上的病例发生在发展中国家。我国每年约有新发病例13万，占世界宫颈癌新发病例总数的28%。患病的高峰年龄为40~60岁，近年来大量研究表明，宫颈癌的发病年龄呈年轻化趋势。宫颈癌发病率分布有地区差异，农村高于城市，山区高于平原，发展中国家高于发达国家。因此，十分有必要在全国范围内规范宫颈癌的诊断与治疗。另一方面，宫颈癌的发生可通过对癌前病变的检查和处理得以有效控制。西方国家的经验显示，宫颈癌的发生率在密切筛查的人群中减少了70%~90%。本指南适用于宫颈鳞癌、腺癌及腺鳞癌，占所有宫颈癌的90%以上。部分特殊病理类型，如小细胞癌、透明细胞癌、肉瘤等发病率低，目前国际国内尚未达成共识，故本指南不适合用于这些少见病理类型的宫颈癌。本规范借鉴了国际上公认的宫颈癌诊疗指南（如NCCN指南、FIGO指南等），并结合我国以往指南进行修订。在临床实践中，目前宫颈癌注重综合治疗理念，同时也更加注重个体化治疗，需结合医院的设备、技术条件以及患者的病情进行治疗治疗。对于病情复杂的宫颈癌患者，临床医师应合理应用本规范，本规范未涵盖的，建议参加临床试验。二、诊断（一）病因学持续的高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌及癌前病变的首要因素。我国常见的高危型HPV包括16、18、31、33、45、52、58等。HPV主要通过性生活传播。目前人乳头瘤病毒疫苗已在国内上市，可以按照适宜的年龄进行推广接种，以预防宫颈癌前病变及宫颈癌。与宫颈癌相关的其他高危因素有：①不良性行为：过早开始性生活，多个性伴侣或丈夫有多个性伴侣；②月经及分娩因素：经期卫生不良，经期延长，早婚，早育，多产等；③性传播疾病导致的炎症对宫颈的长期刺激；④吸烟：摄入尼古丁降低机体的免疫力，影响对HPV感染的清除，导致宫颈癌特别是鳞癌的风险增加；⑤长期服用口服避孕药：服用口服避孕药8年以上宫颈癌特别是腺癌的风险增加两倍；⑥免疫缺陷与抑制：HIV感染导致免疫缺陷和器官移植术后长期服用免疫抑制药物导致宫颈癌的发生率升高；⑦其他病毒感染：疱疹病毒Ⅱ型（HSV-Ⅱ）与宫颈癌病因的联系不能排除。其他因素如社会经济条件较差、卫生习惯不良、营养状况不良等也可能增加宫颈癌的发生率。（二）临床表现1.症状癌前病变及宫颈癌早期可以没有任何症状。常见的症状为接触性阴道出血，异常白带如血性白带、白带增多，不规则阴道出血或绝经后阴道出血。晚期患者可以出现阴道大出血、腰痛、下肢疼痛、下肢水肿、贫血、发热、少尿或消耗恶液质等临床表现。2.体征⑴视诊：应在充足照明条件下进行，直接观察外阴和通过阴道窥器观察阴道及宫颈。除一般观察外应注意癌浸润范围，宫颈肿瘤的位置、范围、形状、体积及与周围组织的关系，也应注意阴道有无累及。⑵触诊：肿瘤的质地、浸润范围及其与周围的关系等必须通过触诊来确定。有些黏膜下及颈管内浸润，触诊比视诊更准确。三合诊检查可了解阴道旁、宫颈旁及子宫旁有无浸润，子宫位置及活动度如何，肿瘤与盆壁关系，子宫骶骨韧带、子宫直肠陷凹、直肠本身及周围情况等。（三）辅助检查1.宫颈/阴道细胞学涂片检查及HPV检测是现阶段发现早期宫颈癌及癌前病变[宫颈上皮内瘤变（CIN）]的初筛手段，特别是对临床体征不明显的早期病变的诊断。取材应在宫颈上皮的移行带处，即新旧鳞-柱上皮交界间的区域。目前主要采用宫颈液基细胞学检查法（TCT）。HPV检测可以作为TCT的有效补充，二者联合有利于提高筛查效率。对于HPV16及18型阳性的患者建议直接转诊阴道镜，进行组织学活检。2.组织学检查 CIN和宫颈癌的诊断均应有活体组织学检查证实。如病变部位肉眼观察不明显，可用碘试验、涂抹3%或5%醋酸溶液后肉眼观察或在阴道镜下提示活检部位。宫颈活检应注意在靠近宫颈鳞柱交界的区域（SCJ）和（或）未成熟化生的鳞状上皮区取活检，可减少失误，因为这常常是病变最好发的区域。溃疡的活检则必须包括毗邻溃疡周边的异常上皮，因为溃疡中心往往是坏死组织。取活检的数量取决于病变面积的大小和严重程度，所谓多点活检通常需要2~4个活检标本。一般宫颈活检仅需2~3mm深，约绿豆大小，当怀疑浸润癌时，活检应更深些。对于多次咬取活检仍不能确诊者，需进一步采取较深部组织时，可用切取法。同时应注意对患者进行宫颈管搔刮术。当宫颈表面活检阴性、阴道细胞学涂片检查阳性或临床不能排除宫颈癌时，或发现癌但不能确定有无浸润和浸润深度而临床上需要确诊者，可行宫颈锥形切除送病理检查。3.阴道镜检查适用于宫颈细胞学异常者，主要观察宫颈阴道病变上皮血管及组织变化。对肉眼病灶不明显的病例，宫颈细胞学高度病变或宫颈细胞学度度病变伴HPV16、18型感染可通过阴道镜协助发现宫颈鳞-柱交界部位有无异型上皮变化，并根据检查结果进行定位活检行组织学检查，以提高宫颈活检的准确率。在不具备阴道镜的基层医疗单位，也可以应用3%或5%醋酸溶液或碘溶液涂抹宫颈后肉眼观察，在有醋白上皮或碘不着色处取活检，送病理检查。阴道镜活检的同时针对不满意阴道镜或绝经后妇女以及曾经锥切治疗的应予以宫颈管搔刮术，十分重要性。满意的阴道镜检查和高质量的病理检查对于宫颈癌前病变的准确诊断及正确治疗至关重要，如基层医院不具备相应条件应转诊到有条件的医院。4.膀胱镜、直肠镜检查临床上怀疑膀胱或直肠受侵的患者，应对其进行相应腔镜检查。没有条件的单位应转上级医院诊治。5.影像学检查由于解剖部位表浅，绝大多数宫颈癌经妇科检查及细胞病理学检查即可被确诊。在宫颈癌诊断中影像学检查的价值主要是对肿瘤转移、侵犯范围和程度的了解（包括评价肿瘤局部侵犯的范围，淋巴结转移及远处器官转移等），以指导临床决策并用于疗效评价。用于宫颈癌的影像检查方法包括。⑴腹盆腔超声：包括经腹部及经阴道（或直肠）超声两种方法。主要用于宫颈局部病变的观察，同时可以观察盆腔及腹膜后区淋巴结转移情况，有无肾盂积水以及腹盆腔其他脏器的转移情况。设备的优劣及操作者的经验影响诊断的正确率。经腹及腔内超声均不易确定宫旁侵犯情况，超声造影配合腔内超声对于病变是否侵犯宫旁及周围组织有指导作用，治疗过程中超声可以引导腔内放疗。常规超声还可用于治疗后定期随访，为一种便捷的检查方法。⑵盆腔MRI：无辐射，多序列、多参数成像，具有优异的软组织分辨力，是宫颈癌最佳影像学检查方法，作用包括：①有助于病变的检出和大小、位置的判断，尤其对活检为HSIL/CIN3患者可用于除外内生性病变；②明确病变侵犯范围，为治疗前分期提供重要依据，可显示病变侵犯宫颈间质的深度，判断病变局限于宫颈、侵犯宫旁或是否侵犯盆壁，能够显示阴道内病变的范围，但有时对病变突入阴道腔内贴邻阴道壁与直接侵犯阴道壁难以鉴别；能够提示膀胱、直肠壁的侵犯，但需结合镜检。③检出盆腔、腹膜后区及腹股沟区的淋巴结转移。④对于非手术治疗的患者，可用于放疗靶区勾画、治疗中疗效监测、治疗末疗效评估及治疗后随诊。⑶腹盆腔CT：CT软组织分辨力低，平扫病变与正常子宫颈密度相近，尤其对早期宫颈癌观察效果差；增强CT扫描对比度优于平扫，但仍有近1/2的病变呈等密度而难以明确范围。CT的优势主要在于显示中晚期病变方面，评价宫颈病变与周围结构（如膀胱、直肠等）的关系，淋巴结转移情况，以及大范围扫描腹盆腔其他器官是否存在转移。对于有磁共振禁忌证的患者可选择CT检查。⑷胸部射线摄影及胸部CT检查：主要目的是为了排除肺转移，胸片应包括正、侧位，必要时进行胸部CT检查。⑸颈部CT检查：必要时进行颈部CT检查，以排除颈部淋巴结转移。⑹核医学影像检查：不推荐使用PET-CT评价宫颈癌的局部浸润情况，但对于下列情况，推荐有条件者使用PET-CT：① FIGO 分期为ⅠB1期及以上的初诊患者治疗前分期（包括ⅠB1期有保留生育功能需求的患者）；②因其他原因行单纯子宫切除术意外发现宫颈癌拟全身评估者；③拟行放射治疗需影像辅助勾画靶区；④ FIGO 分期为ⅠB2期及以上或其他存在高危因素的患者治疗结束3～6个月后随访监测；⑤随访过程中可疑出现复发转移的患者，包括出现临床症状或相关肿瘤标志物升高。核素骨扫描仅用于怀疑有骨转移的患者。（7）肿瘤标志物检查肿瘤标志物异常升高可以协助诊断、疗效评价、病情监测和治疗后的随访监测，尤其在随访监测中具有重要作用。SCC是宫颈鳞状细胞癌的重要标志物，血清SCC水平超过1.5ng/ml被视为异常。因宫颈癌以鳞状细胞癌最为常见，所以SCC是宫颈癌诊治过程中最常被检测的血清学肿瘤标志物。宫颈腺癌可以有CEA、CA125或CA19-9的升高。（四）宫颈癌的诊断标准1.临床诊断：宫颈癌的正确诊断依赖于详细了解病史、临床表现、必要而细致的检查和周密分析。主要依据以下症状、体征、实验室和影像学检查：①早期可无症状和体征，也可出现阴道接触性出血或分泌物增多、异味等。②晚期可出现阴道大量出血，可导致贫血；肿瘤合并感染可出现发热症状；也可有肾功能衰竭及恶病质情况。③肿瘤侵犯膀胱可出现血尿，侵犯直肠可出现血便，肿瘤侵透膀胱、直肠可出现瘘。④实验室检查，肿瘤标志物SCC等异常增高。⑤影像学检查（超声、MRI、CT）提示宫颈癌，可有宫旁软组织侵犯、肾盂积水、腹膜后淋巴结转移等。2.病理诊断：阴道镜或直视下的宫颈活检病理检查是最终确诊的金标准。有条件的市县级或地区级医院，对于疑难或少见病理类型，应行免疫组化检查鉴别或确定肿瘤，或请上级医院协助确诊。（五）鉴别诊断1.宫颈良性病变：如宫颈重度糜烂、宫颈结核、宫颈息肉伴微腺性增生、宫颈黏膜下肌瘤、宫颈腺上皮外翻和其他宫颈炎性溃疡等。2.转移性宫颈癌：较多见的是原发子宫内膜癌转移至宫颈。宫颈活检及免疫组化等可明确诊断或辅助鉴别。三、宫颈癌的分类和分期（一）宫颈癌的组织学分类（表1）表1宫颈肿瘤组织学分类及编码（WHO，2014）上皮肿瘤鳞癌和前驱病变鳞状上皮内病变低级别鳞状上皮内病变8077/0高级别鳞状上皮内病变8077/2鳞状细胞癌，非特殊型（NOS）8070/3角化型癌8071/3非角化型癌8072/3乳头状鳞癌8052/3基底样癌8083/3湿疣性癌8051/3疣状癌8051/3鳞状-移行细胞癌8120/3淋巴上皮瘤样癌8082/3良性鳞状上皮病变鳞状化生尖锐湿疣鳞状上皮乳头状瘤8052/0移行细胞化生腺癌和前驱病变原位腺癌8140/2腺癌8140/3子宫颈腺癌，普通型8140/3黏液性癌，非特殊型（NOS）8480/3胃型8482/3肠型8144/3印戒细胞型8490/3绒毛管状腺癌8263/3子宫内膜样癌8380/3透明细胞癌8310/3浆液性癌8441/3中肾管癌9110/3混合性腺癌-神经内分泌癌8574/3良性腺上皮肿瘤和瘤样病变子宫颈息肉苗勒上皮乳头状瘤纳氏囊肿隧道样腺丛微腺体增生小叶状子宫颈腺体增生弥漫性层状子宫颈管腺体增生中肾管残余和增生阿斯反应（Arias-Stell reaction）子宫颈管内膜异位子宫内膜异位输卵管子宫内膜样化生异位前列腺组织其他上皮肿瘤腺鳞癌8560/3毛玻璃细胞癌8015/3腺样基底细胞癌8098/3腺样囊性癌8200/3未分化癌8020/3神经内分泌肿瘤低级别神经内分泌肿瘤类癌8240/3非典型类癌8249/3高级别神经内分泌癌小细胞神经内分泌癌（小细胞癌）8041/3大细胞神经内分泌癌8013/3间叶肿瘤和瘤样病变良性平滑肌瘤8890/0横纹肌瘤8905/0其他恶性平滑肌肉瘤8890/3横纹肌肉瘤8910/3腺泡状软组织肉瘤9581/3血管肉瘤9120/3恶性外周神经鞘瘤9540/3其他肉瘤脂肪肉瘤8850/3未分化宫颈肉瘤8805/3尤因肉瘤（Ewing sarcoma）9364/3瘤样病变手术后梭形细胞结节淋巴瘤样病变混合性上皮-间叶肿瘤腺肌瘤8932/0腺肉瘤8933/3癌肉瘤8980/3黑色素肿瘤蓝痣8780/0恶性黑色素瘤8720/3生殖细胞肿瘤卵黄囊瘤淋巴和髓系肿瘤淋巴瘤髓系肿瘤继发性肿瘤（二）宫颈癌的分期目前采用的是国际妇产科联盟（FIGO）2009年会议修改的宫颈癌临床分期标准。妇科检查是确定临床分期最重要的手段。临床分期需要2名副高以上职称妇科医师决定，分期一旦确定，治疗后不能改变。宫颈癌的国际妇产科联盟（FIGO 2009）分期如下。Ⅰ：肿瘤严格局限于宫颈（扩展至宫体将被忽略）。ⅠA：镜下浸润癌。间质浸润≤5 mm，且水平扩散≤7 mm 。ⅠA1：间质浸润≤3 mm，且水平扩散≤7 mm。ⅠA2：间质浸润>3 mm，但≤5 mm，且水平扩展≤7 mm 。ⅠB：肉眼可见病灶局限于宫颈，或临床前病灶>ⅠA期。ⅠB1：肉眼可见病灶最大径线≤4 cm。ⅠB2：肉眼可见病灶最大径线> 4 cm。Ⅱ：肿瘤超过子宫颈，但未达骨盆壁或未达阴道下1/3。ⅡA：无宫旁浸润。ⅡA1：肉眼可见病灶最大径线≤4 cm。ⅡA2：肉眼可见病灶最大径线> 4 cm。ⅡB：有明显宫旁浸润，但未扩展至盆壁。Ⅲ：肿瘤扩展到骨盆壁和（或）累及阴道下1/3和（或）引起肾盂积水或肾无功能者。ⅢA：肿瘤累及阴道下1/3，没有扩展到骨盆壁。ⅢB：肿瘤扩展到骨盆壁和（或）引起肾盂积水或肾无功能。Ⅳ：肿瘤侵犯邻近器官（膀胱及直肠）或肿瘤播散超出真骨盆。ⅣA：肿瘤侵犯膀胱或直肠黏膜（活检证实）。泡状水肿不能分为Ⅳ期。ⅣB：肿瘤播散至远处器官。四、治疗（一）宫颈癌的分期与治疗方式的选择 1.宫颈镜下浸润癌（微小浸润癌）即ⅠA期，由于ⅠA期肿瘤的判定依据显微镜下测量，咬取活检标本不能包含全部病变，无法进行病变范围的测量，故正确诊断需行锥切活检，准确地诊断ⅠA期宫颈癌需对切缘阴性的锥切标本进行细致的病理检查。ⅠA1期无生育要求者可行筋膜外全子宫切除术（Ｉ型子宫切除术）。如患者有生育要求，可行宫颈锥切术，切缘阴性则定期随访。因ⅠA1期淋巴结转移率 <1%，目前认为ⅠA1期无需行淋巴结切除术。如淋巴脉管间隙受侵可行宫颈锥切术（切缘阴性）或改良根治性子宫切除术并实施盆腔淋巴结切除术。ⅠA2期宫颈癌淋巴结转移率约为3%~5%，可行次广泛子宫切除术（Ⅱ型改良根治性子宫切除术）加盆腔淋巴结切除术。要求保留生育功能者，可选择宫颈锥切术（切缘阴性）或根治性宫颈切除术及盆腔淋巴结切除术（对于有生育要求的患者建议转上级医疗单位实施根治性宫颈切除术）。2. 宫颈浸润癌（1）ⅠB1、ⅡA1期：采用手术或放疗，预后均良好。手术方式为Ⅲ型根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术±腹主动脉淋巴结取样术。术后有复发高危因素（宫旁受侵、深间质浸润或淋巴结转移）需辅助同步放化疗（5FU＋顺铂或单用顺铂），具有中危因素行术后放疗±同步化疗，以减少盆腔复发、改善生存率。要求保留生育功能者，如宫颈肿瘤直径不超过2cm，可选择根治性宫颈切除术加盆腔淋巴结切除术±腹主动脉淋巴结取样术。（2）ⅠB2、ⅡA2（病灶>4cm）期：可选择的治疗方法有：a同步放化疗；b根治性子宫切除及盆腔淋巴清扫、腹主动脉淋巴结取样、术后个体化辅助治疗；c同步放化疗后辅助子宫切除术。目前有些地区仍然应用新辅助化疗后手术的治疗方案，尚无前瞻性研究评价其疗效，回顾性研究的结论对其与根治性同步放化疗的优劣比较结论不一。ⅠB期总的5年生存率约80%~90%，其中宫颈肿瘤直径大于4cm，有淋巴结转移、宫旁受侵和（或）切缘阳性等高危因素者5年生存率仅40%~70%。对部分早期初治宫颈癌患者选择治疗方法时，应考虑到有高危因素的患者可能选择放化疗更为有利。大量研究已经证明，根治性手术加放疗的并发症较多，应尽量避免根治术后又行盆腔放疗。目前认为局部晚期患者的标准治疗仍是同步放化疗。（3）ⅡB~ⅣA期：同步放化疗（具体方案见放射治疗及增敏化疗）（4）ⅣB期：以系统治疗为主，支持治疗相辅助，部分患者可联合局部手术或个体化放疗。（二）外科治疗手术治疗主要应用于早期宫颈癌。手术包括子宫切除与淋巴结切除两部分。1974年提出的Piver 5型子宫切除手术分类系统至今仍广泛应用。2008年又提出了Q-M子宫切除分型系统（表２），更注重手术切除的精准解剖及个体化处理，逐渐得到推广。Piver手术分型系统如下。Ⅰ型：筋膜外子宫切除术。（适用于ⅠA1期不伴有LVSⅠ的患者）Ⅱ型：改良根治性子宫切除术，切除范围还包括1/2骶、主韧带和上1/3阴道。（适用于ⅠA1伴有LVSI及ⅠA2期患者）Ⅲ型：根治性子宫切除术，切除范围包括毗邻盆壁切除主韧带、从骶骨附着处切除骶韧带及切除上1/2阴道。（为标准的宫颈癌根治手术，适用于ⅠB～ⅡA期患者）Ⅳ型：扩大根治性子宫切除术。（适用于部分复发患者）V型：盆腔脏器廓清术。（适用于部分ⅣA期及复发患者）表２ Q-M宫颈癌根治性手术分型如下：分型对应术式输尿管处理子宫动脉处理侧方宫旁切除腹侧宫旁切除背侧宫旁切除阴道切除A介于筋膜外子宫切除术和改良根治术之间识别但不游离与输尿管内侧切断输尿管与宫颈之间最小切除最小切除小于1cmB1改良根治术隧道顶部打开与侧推输尿管正上方切断输尿管水平部分切除膀胱宫颈韧带宫骶韧带-阴道直肠韧带在腹膜返折处切除切除1cmB2B1+宫旁淋巴结切除，同B1同B1同B1，再切除宫旁淋巴结同B1同B1同B1C1NSRH完全游离髂内动脉髂血管内侧水平（保留盆腔内脏神经）膀胱水平（保留膀胱支）直肠水平（保留腹下神经）切除2cm或根据实际需要C2经典的宫颈癌根治术同C1同C1髂血管内侧水平（不保留盆腔内脏神经）膀胱水平（不保留膀胱支）骶骨水平（不保留腹下神经）同C1D1侧盆扩大根治术完全游离连同髂内血管切除盆壁血管切除膀胱水平骶骨水平根据需要D2侧盆廓清术同D1同D1盆壁肌肉筋膜切除根据情况根据情况根据需要由于根治性子宫切除术对盆腔自主神经的损伤导致患者术后发生膀胱功能异常、结直肠蠕动功能异常以及性功能异常，保留神经的宫颈癌根治术（NSRH）不断得到研究和推广，NSRH可通过开腹、腹腔镜及机器人腹腔镜途径完成。NSRH手术属于Q-M分型的C1型根治，目前技术逐渐成熟，但尚未标准化，相应的手术指征也尚未建立。宫颈癌手术中淋巴结切除范围涉及盆腔淋巴结及腹主动脉淋巴结。ⅠA1（伴LVSI）-ⅡA期均应行盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结取样术。研究显示，Ⅰ期和Ⅱ期宫颈癌患者术后盆腔淋巴结转移率分别为 0~16.0% 和 24.5% ~31.0%，因此，根据前哨淋巴结转移状况进行选择性淋巴结切除可降低宫颈癌患者术后并发症的发生率。前哨淋巴结检测应用的示踪剂有生物染料、放射性同位素和荧光染料，可通过肉眼识别、核素探测或红外线探测。系统性淋巴结切除术及前哨淋巴结定位切除均可通过开腹、腹腔镜及机器人腹腔镜途径完成。前哨淋巴结活检技术已经进入国外指南，适合于早期患者，但指征仍有待确定。Ⅰ～ⅡA期宫颈鳞癌卵巢转移率低于1%，对要求保留卵巢功能的未绝经患者术中可以保留外观正常的卵巢。目前认为宫颈腺癌发生隐匿性卵巢转移的概率较高，故保留卵巢应慎重。术中可将所保留的卵巢进行移位（如腹腔内或腹膜后结肠旁沟高位处），以避免术后盆腔放疗对卵巢功能的损伤。近年来对一些渴望生育的早期、无淋巴结转移的年轻宫颈癌患者施行保留生育功能的手术。ⅠA1期无LVSI可行切缘阴性的宫颈锥切术，如病变范围广可行宫颈切除术；ⅠA1伴LVSI及ⅠA2期患者可行切缘阴性（阴性切缘宽度最好达3mm）的宫颈锥切术/宫颈切除术+经腹或腹腔镜下盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结取样术，或实施经腹、经阴道或腹腔镜下根治性宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结取样术；ⅠB1期（<2cm）采用根治性宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结取样术。对于ⅠA2～ⅠB1期伴LVSI及ⅠB1期肿瘤直径>2cm的患者是否可行保留生育功能的手术目前尚无统一结论，需慎重考虑。宫颈癌患者术后需根据复发危险因素选择辅助治疗，以降低复发率，改善预后，详见放射治疗原则部分。（三）放射治疗对于不具备放疗资质的医疗机构应及时转诊需要放疗的患者到有条件的医疗单位进行治疗；对未装备腔内后装近距离放疗设备的医疗单位，应建议需要腔内后装近距离放疗的宫颈癌患者在行外照射前到有相应设别的单位会诊咨询，做好双向转诊工作，以避免放疗中断。适用于各期宫颈癌。放疗包括体外照射和近距离放疗及二者联合应用。研究表明同步放化疗较单纯放疗提高了疗效，降低了复发风险。早期宫颈癌患者手术后如存有手术切缘不净、宫旁受侵、淋巴结转移等高危因素，术后需辅助放、化疗。术中或术后如发现肿瘤大、深部间质受侵和（或）脉管间隙受侵等危险因素，则术后需辅助放疗和或同步放化疗。1.放疗的原则：恶性肿瘤的放疗原则与其他治疗手段一样，要最大限度地杀灭癌细胞，尽最大可能保护正常组织和重要器官，即尽量提高治疗效果，降低并发症。因此，适当的治疗工具、适宜的照射范围、足够的照射剂量、均匀的剂量分布、合理的照射体积、个别对待是放疗的基本要求。放疗完成的期限是获得最佳疗效的必备因素。放疗时间超过9周比少于7周的患者有更高的盆腔控制失败率，推荐56天内完成所有的外照射和近距离放疗。行根治性放疗时，对肿瘤区域给予根治剂量照射，由于照射范围较大，照射剂量也高，因此，对肿瘤附近的正常组织和器官，特别是一些对放射线敏感的组织和器官的防护，就成为治疗中的一个重要问题。如果放疗方案设计不当就容易引起严重的后遗症。姑息性放疗的目的是为了减轻症状，减少患者痛苦，但不一定能延长患者的生存时间。根治性治疗与姑息性治疗是相对的，在治疗过程中可根据肿瘤及患者情况而互相转换。若放疗联合手术综合治疗时，要根据肿瘤情况及患者条件决定是否术后放疗。术后放疗是根据手术后病理检查结果决定，具有不良预后影响因素：如存有手术切缘不净、宫旁受侵、淋巴结转移任一高危因素，术后需辅助放化疗。术中/后如发现肿瘤大、深部间质受侵和（或）脉管间隙受侵等中危因素，根据2015年NCCN指南的Sedlis标准（表3），术后需辅助盆腔放疗或放化疗。减少局部复发，提高疗效，但手术和放疗两种治疗并用也增加了治疗并发症。表3 宫颈癌合并中危因素者术后盆腔放疗指征LVSI间质浸润深度肿瘤直径（临床查体）+外1/3任何大小+中1/3≥2cm+内1/3≥5cm-中1/3及外1/3≥4cm2.体外照射（1）体外照射剂量参考点 多年来一般均以“B”点为宫颈癌体外照射量的计算点。F1etcher于1980年提出了淋巴区梯形定位法：从耻骨联合上缘中点至骶骨1 ~2连线，在此线中点与第4腰椎前连成一线，在此线中点平行向两侧延伸6cm，此点为髂外淋巴区域。在第4腰椎中点平行向两侧延伸2cm，此点为腹主动脉旁淋巴区域。髂外区与腹主动脉旁区联线的中点为髂总淋巴区。放疗定位中以髋臼上缘最高点作一平行线与髋臼外缘的垂直线交叉为盆壁参考点，代表宫旁组织盆壁端及闭孔淋巴结的区域。（2）常规放疗：即在模拟机或CT模拟机下定位下的放疗。靶区：一般应当包括子宫、宫颈、宫旁和上1/2阴道，盆腔淋巴引流区如髂内、闭孔、髂外、髂总淋巴结。ⅢA期患者包括全部阴道。必要时包括腹股沟区。采用四野箱式照射或等中心前后对穿照射。应用高能6～12MV X射线。界限：上界：L5上缘水平；下界：闭孔下缘（ⅢA期患者除外），其端点与设野最宽处的连线约通过股骨内1/3；外界：在真骨盆外1.5 ~2.0cm；前界：耻骨联合前缘（据不同肿瘤而定）；后界：全部骶骨在照射野内（据不同肿瘤而定）。应用多叶光栅或不规则挡铅屏蔽保护正常组织。剂量：采用常规分割照射，1.8 ~2.0Gy/次，5次/周。Ⅰ～Ⅱ期：45Gy/1.8~2Gy/4.5 ~5周，Ⅲ～Ⅳ期：45～50Gy/1.8~2Gy/5～6周。（3）三维适形放疗及调强适形放疗：以CT或MRI为基础的计划设计和适形遮挡技术是目前EBRT的标准治疗方法。对于不能手术的宫颈癌患者，PET检查有助于确定淋巴结转移的范围，也有助于术后患者是否还有残留阳性淋巴结的诊断。根据妇科检查以及影像学情况确定肿瘤靶区（GTV），以宫颈癌直接扩散和淋巴结转移途径确定临床靶区（CTV）。外照射的治疗靶区需要包括子宫体、宫颈、宫旁、阴道（下界距离肿瘤至少3 cm）和相应的淋巴引流区。如手术或影像学检查未发现阳性淋巴结，照射范围需包括髂外淋巴结、髂内淋巴结、闭孔淋巴结和骶前淋巴结引流区。如淋巴结转移的风险较大（如肿瘤体积≥4cm或ⅡB期以上或真骨盆内有可疑/确定淋巴结转移），照射范围还要包括髂总淋巴结区。如已发生髂总或腹主动脉旁淋巴结转移，则需进行盆腔延伸野及腹主动脉旁淋巴结照射，上界应达肾血管水平（或根据受累淋巴结的范围调整上界更高水平）。如病变已侵犯阴道下1/3，双侧腹股沟淋巴结也应包括在照射范围内。以CTV外放一定距离（0.5~1.5cm）形成PTV。放疗剂量：45~50Gy/1.8~2Gy/5~6周，靶区内剂量均匀性在±5％范围内，同时评估危及器官，如直肠、乙状结肠、膀胱、小肠、髂骨、骶尾骨、耻骨、股骨头、股骨颈等。对于不能切除的体积局限的肉眼病灶或淋巴结，可以采用调强适形放疗技术对病灶进行加量放疗，追加剂量一般为10 ~20 Gy。3.近距离照射：将密封的放射源直接放入人体的天然管腔内（如子宫腔、阴道等）为腔内照射。放射源直接放入肿瘤组织间进行照射为组织间照射，二者同属于近距离照射。宫颈癌的腔内放疗有其自然的有利条件，宫颈、宫体及阴道对放射线耐受量高、放射源距肿瘤最近、以较小的照射体积可取得较大的放疗效果。（1）体内照射的放射源：见表4。 表4 常用近距离放射源放射源镭226钴60铯137铱192放射比度（Ci／cm3）2.1 最高3.8190027.59000半衰期（年）l5905.3330.2（74天）（2）传统的腔内照射法：斯德哥尔摩法、巴黎法、曼彻斯特法和北京法等，多使用的是镭、铯放射源，目前已较少使用。（3）后装腔内放疗及剂量计算：后装腔内放疗是先将空载的放射容器置于体腔内病变部位，然后在有防护屏蔽的条件下远距离地将放射源通过管道传输到容器内进行治疗。腔内放疗是宫颈癌根治性放疗中的重要治疗手段。采用宫腔管联合阴道施源器的腔内治疗方法最常用。根据患者及肿瘤的解剖特点选择不同的阴道施源器与宫腔管联合使用。当联合EBRT时，近距离放疗通常在放疗后期进行，这时肿瘤体积已明显缩小，使得施源器放置的部位能够达到近距离治疗的理想剂量几何形状分布。后装腔内治疗机根据其对“A”点放射剂量率的高低可分为3类：低剂量率（0.667 ~3.33cGy／min）、中剂量率（3.33 ~20cGy／min）、高剂量率（在20cGy／min以上）。行根治性调强适形放疗时建议每周行CBCT验证，第三周外照射放疗结束时行影像学评估确定是否需要修改放疗计划。后装腔内放疗的治疗计划系统多模拟经典的斯德哥尔摩法、巴黎法等。一般情况下每周1～2次，每周“A”点剂量在5~10Gy，“A”点总剂量在35~45Gy，整个疗程体外加腔内放疗剂量因临床分期、肿瘤大小的不同而异，一般总剂量在75~90Gy。直肠、膀胱ICRU参考点剂量限制在A点处方剂量的60%～70%以下，最高不能超过80%，超量者可考虑减少驻留点或降低处方剂量。NCCN指南中对A点的剂量推荐，是以传统的、经广泛验证的低剂量率（LDRs）和分割的近距离治疗为基础。在这个剂量系统里，体外照射采用每天1.8~2 Gy，近距离放疗采用以LDRs为40~70 cGy/h时A点剂量。如果使用高剂量率（HDR）进行近距离放疗，则需通过线性二次模型将A点HDR的剂量转换为具有相同生物学效应的LDR剂量，计算公式EQD2（等效生物剂量）=D×（d+α/β）/（2+α/β），D为实际物理总剂量，d为单次剂量，肿瘤组织α/β=10Gy，正常组织评估其晚反应时α/β=3Gy（直肠、膀胱、乙状结肠）。联合使用EBRT时，近距离放疗的剂量分割方案有多种选择，最常用的HDR近距离放疗是进行4次或5次宫腔和阴道施源器的置入，每次A点剂量为6或7 Gy，A点总剂量达到28Gy/4次或30 Gy/5次，转化为LDR等效生物学剂量为A点40 Gy。为了提高治疗效果，减少放疗并发症的危害，建议有条件医疗机构对腔内后装放疗采用图像引导的三维近距离放疗技术。但由于没有考虑到肿瘤的三维形状及肿瘤与正常组织结构的相互关系，A点和ICRU直肠、膀胱参考点有很大局限性。已有证据表明，图像引导的近距离放疗可以提高患者的生存率并减少治疗副反应。MRI是最佳的残留肿瘤评估的影像方法，最好在近距离治疗前行MRI检查。没有MRI设备时也可以使用CT，但CT对病灶范围的确定及靶区的勾画都远不如MRI准确。近距离放疗的剂量目标以2 Gy等效生物效应（EQD2）计算，小肿瘤和消退迅速的肿瘤可以适当减少近距离放疗的剂量。三维后装建议采用GEC-ESTRO推荐的三维后装治疗的GTV、CTV概念，应用MRI图像勾画靶区，以T2WI序列所示的肿瘤范围为GTV。将CTV按照肿瘤负荷和复发的危险程度分3类：高危CTV（HR-CTV）包括宫颈和肉眼可见的肿瘤侵犯的范围；中危CTV（IR-CTV）表示明显的显微镜下肿瘤区，推荐包括外照射开始前的肿瘤范围；低危CTV（LR-CTV）指可能的显微镜下播散区，一般用手术或外照射处理。建议以D90、D100评估GTV、HR-CTV和IR-CTV的剂量，以V150、V200评估高剂量体积；以D1cc、D2cc评估危及器官（organs at risk，OAR）受量。A点剂量仍需报告，做为评价靶区剂量的参考。高危CTV靶区（HR-CTV）剂量达到80 Gy，对于肿瘤体积大或退缩不佳病灶，剂量应该≥87 Gy。根据已公布的指南，正常组织的限定剂量为：直肠2 cc≤65 ~75 Gy；乙状结肠2 cc≤70 ~75 Gy；膀胱2 cc≤80 ~90 Gy。如果达不到这些参数要求，应该考虑增加组织间插植技术来提高剂量。4.腔内照射与体外照射的组合：除极少数早期宫颈癌只行腔内照射外，均需腔内及体外联合照射，在宫颈癌的靶区内组成剂量分布较均匀的有效治疗。总的放疗时间限制在8周内完成。5.放疗并发症：由于放射源种类、放射方法、照射面积、照射部位、单位剂量、总剂量、总的分割次数及总治疗时间等因素的不同，以及患者对放射线敏感性的差异，放射治疗并发症的发生概率及严重程度也各不相同。从事放射治疗的工作者一方面要了解放射治疗并发症，另一方面要熟悉腹、盆腔器官对放射线的耐受剂量，以减少放射治疗的并发症。（1）早期并发症：包括治疗中及治疗后不久发生的并发症，如感染、阴道炎、外阴炎、皮肤干湿性反应、骨髓抑制、胃肠反应、直肠反应、膀胱反应和机械损伤等。（2）晚期并发症：常见的有放射性直肠炎、放射性膀胱炎、皮肤及皮下组织的改变、生殖器官的改变、放射性小肠炎等。最常见的是放射性直肠炎，多发生在放疗后1 ~1.5年。主要表现为：大便次数增多、粘液便、便血，严重者可出现直肠阴道瘘，其次常见的是放射性膀胱炎，多数在1年半左右，主要表现为尿频、尿痛、尿血、排尿不畅，严重者可出现膀胱阴道瘘。 6.危及器官的耐受剂量：宫颈癌放射治疗的危及器官包括膀胱、直肠、结肠、骨髓、皮肤、小肠、输尿管等，一般用TD5/5表示最小放射耐受量，表示在治疗后5年内，严重并发症发生率不超过5%，表5为各个危险器官的TD5/5。表5 正常组织的TD5/5（Gy）器官损伤TD5/5照射面积或长度皮肤溃疡、严重纤维化55100cm2小肠溃疡、穿孔、出血50100cm2结肠溃疡、狭窄45100cm2直肠溃疡、狭窄60100cm2肾脏急、慢性肾炎20全肾膀胱挛缩60整个膀胱输尿管狭窄755～10cm卵巢永久不育2～3整个卵巢子宫坏死、穿孔＞100整个子宫阴道溃疡、瘘管90全部成人骨骼坏死、骨折、硬化60整块骨或10cm2脊髓梗死、坏死4510cm成人肌肉纤维化60整块肌肉骨髓再生不良2全身骨髓30局部骨髓淋巴结及淋巴管萎缩、硬化50整个淋巴结胎儿死亡2整个胎儿外周神经神经炎6010cm2（四）化学治疗化疗在宫颈癌治疗中的作用越来引起重视，主要应于用放疗时单药或联合化疗进行放疗增敏，即同步放化疗。另外，还有术前的新辅助化疗以及晚期远处转移、复发患者的姑息治疗等。治疗宫颈癌的有效药有顺铂、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、异环磷酰胺、吉西他滨、拓扑替康等。又可以分为1. 同步放化疗：是指在放疗的同时进行的化疗，也称为增敏化疗 目前NCCN治疗指南推荐的在放疗期间增敏化疗的方案有顺铂：50～70mg/m2 + 5FU：4g/m2（96小时持续静脉滴入），放疗第1和29天。顺铂周疗：30～40mg/m2，放疗第1、8、15、22、29和36天。顺铂+紫杉醇方案：顺铂：50～70mg/m2，紫杉醇135～175mg/m2，放疗第1和29天。顺铂+紫杉醇周疗：顺铂：25～30mg/m2，紫杉醇60～80mg/m2，放疗第1、8、15、22、29和36天。2.新辅助化疗：新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）是指患者在手术前行2～3个疗程的化疗，目的在于：缩小肿瘤体积，消灭微转移灶和亚临床病灶，使原来不能手术的患者获得手术机会。一些非随机研究结果显示，新辅助化疗减少了术中播散及术后转移的概率。目前，主要用于局部肿瘤大的早期患者。NACT化疗方案常以铂类为基础的联合方案，如PVB方案（顺铂+长春新碱+博来霉素），顺铂+紫杉醇方案，BIP方案（顺铂+博来霉素+异环磷酰胺+美司钠）等。给药途径包括静脉全身化疗或动脉插管介入化疗。几种方案疗效相近。NAC的最佳方案及给药途径尚未达成统一意见。FIGO（2006）推荐NACT方案：顺铂 50 mg/ m2，IV，d1+VCR 1mg/ m2，IV，d1+BLM15mg，IV，d1～3，每10天重复，共3次。3.姑息化疗：主要用于既不能手术也不能放疗的复发或转移的宫颈癌患者。2018年NCCN宫颈癌治疗指南推荐的用于复发或转移癌的一线化疗方案有：顺铂联合紫杉醇、顺铂联合紫杉醇及贝伐单抗、紫杉醇联合拓朴替康及贝伐单抗、顺铂联合吉西他滨为一类推荐方案，卡铂联合紫杉醇作为接受过顺铂治疗的患者首选，除此之外顺铂联合拓扑替康、顺铂联合吉西他滨、拓扑替康联合紫杉醇也是备选方案。可供选择的一线单药化疗药物有：卡铂、顺铂、紫杉醇、吉西他滨和拓扑替康。二线化疗药物有：贝伐单抗、多西紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、吉西他滨、表阿霉素、5－氟尿嘧啶、异环磷酰胺、伊立替康、丝裂霉素、培美曲塞、拓扑替康、长春新碱等。鼓励复发性、持续性宫颈癌参加临床试验。五、随访对于新发宫颈癌患者应建立完整病案和相关资料档案，治疗后定期随访监测。具体内容如下治疗结束最初2年内每3个月1次、第3～5年每6个月1次、然后每年随诊1次。Ⅱ期以上患者治疗后3～6个月复查时应全身MRI或CT检查评估盆腔肿瘤控制情况，必要时行PET-CT检查。宫颈或阴道细胞学检查，根据临床症状提示行必要的实验室检查及其他影像学检查。连续随诊5年后根据患者情况继续随诊。放疗后规律阴道冲洗，必要时使用阴道扩张器，尽早恢复性生活，均有利于减少阴道粘连。附件1：缩略语附件2：宫颈癌诊断与治疗流程附件1 缩略语CA125：（carcinoma antigen）癌抗原125CEA：（carcinoembryonic antigen）癌胚抗原CIN：（cervical intraepithelial neoplasia）宫颈上皮内瘤变CTV：（clinical target volume）临床靶区FIGO：（International Federation of Gynecology and Obstetrics）国际妇产科联盟HR CTV：（high risk clinical target volume）高危临床靶区（近距离放疗专用）HSIL：（High-grade Squamous intraepithelial）高度鳞状上皮内病变LEEP：（Loop Electro-surgical Excisional Procedure）宫颈环形电切术LSIL：（Low-grade Squamous intraepithelial）低度鳞状上皮内病变LVSI：（Lymph-vascular space invasion）淋巴血管间隙受侵NCCN：（ National Comprehensive Cancer Network）美国国立综合癌症网络NSRH： （Nerve-sparing radical hysterectomy）保留神经的根治性子宫切除术PTV：（planning target volume）计划靶区SCC：（squamous cell carcinoma antigen）鳞状细胞癌抗原

膀胱癌诊疗规范（2018年版）一、概述膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。全球范围内膀胱癌发病情况：发病率位居所有恶性肿瘤第11位，其中男性发病率为9.0/10万，位列男性恶性肿瘤的第7位；女性为 2.2/10万，位列女性十位之后；死亡率位居所有肿瘤的第十三位，男性及女性死亡率分别为3.2/10万0.9/10万，死亡率位列男性恶性肿瘤第9位。膀胱癌发病存在地区性、种族性及性别的差异，可见于各年龄段，高发年龄50~70岁，且随着年龄增加，发病率也逐渐增加。根据2010年至2014年美国SEER数据库统计，膀胱癌确诊时的中位年龄为73岁，中位死亡年龄为79岁。据全国肿瘤登记中心统计，2009 年膀胱癌发病率为6.61/10 万，人口标准化率为3.03/10万。男、女性发病率分别为11.41/10万和3.51/10万，男性是女性的3.3倍；死亡率为2.60/10万，男、女性膀胱癌的死亡率分别为3.75/10万和1.24/10万，男、女性之比为2.97: 1。2016年我国预测数据显示新发膀胱癌8.05万例，其中男性6.21万例（男性恶性肿瘤第6位）、女性1.84万例；死亡3.29万例，其中男性2.51万例（男性恶性肿瘤第11位）、女性0.78万例。膀胱癌是严重威胁人群健康的恶性肿瘤之一，规范和提高膀胱癌的诊断及治疗水平具有重要意义。二、膀胱癌的危险因素膀胱癌的发生发展是复杂、多因素、多步骤的病理过程，其具体发病机制尚未完全阐明，研究证实：内在的遗传因素与外在环境因素均有重要作用。外在危险因素包括吸烟和长期接触工业化学产品。吸烟是膀胱癌最为确定和最主要的致病危险因素，与烟中含有的芳香胺类化合物4-氨基联苯有关系。约50%的膀胱癌患者有吸烟史，吸烟可使膀胱癌的患病风险增加2~5倍，并与吸烟强度和时间成正比。戒烟后膀胱癌的患病风险会逐渐下降。在职业环境中长期接触工业化学产品芳香胺类化合物也是重要的致病危险因素，如多环芳烃和氯代烃、β-萘胺、4-氨基联苯等。膀胱内长期慢性炎症刺激及长期异物刺激（留置导尿管、结石）与发生膀胱癌关系密切，主要病理类型为鳞状细胞癌和腺癌，确诊时多为晚期，预后差。既往接受过环磷酰胺化疗、盆腔放疗、滥用非那西汀等均可增加患膀胱癌的风险。膀胱癌的发生发展与遗传及基因异常有关，有家族史者发生膀胱癌的危险性明显增加，但具体机制尚需进一步研究证实。三、膀胱癌的诊断依据患者病史、症状及体征，结合实验室检查、影像学检查、尿细胞学及尿肿瘤标记物检查、膀胱镜检查做出临床诊断。膀胱镜是最重要的检查，通过膀胱镜下活检进行病理检查是诊断膀胱癌的金标准。上尿路的影像学检查可了解是否合并肾盂和（或）输尿管肿瘤。膀胱癌临床诊断流程见图1。图1 膀胱癌临床诊断流程（一）膀胱癌的临床症状及体征血尿是膀胱癌患者最常见的临床表现，约80%~90%的患者以间歇性、无痛性全程肉眼血尿为首发症状。尿色可呈淡红色或深褐色不等，多为洗肉水色，可形成血凝块。初始血尿的患者，常提示膀胱颈部病变，终末血尿提示病变位于膀胱三角区、膀胱颈部或后尿道。少数患者仅表现为镜下血尿。血尿的严重程度、持续时间长短及出血量与肿瘤恶性程度、分期、大小、数目、形态并不一致。另一常见的症状是膀胱刺激征，即尿频、尿急、尿痛，这类情况常见于肌层浸润性膀胱癌或者原位癌。其他症状包括肿瘤阻塞输尿管所致的腰部不适、下肢水肿等。晚期患者在就诊时已出现体重减轻、肾功能不全、腹痛或者骨痛等晚期表现。部分患者是体检或因其他疾病进行例行检查时偶然发现膀胱肿瘤。体征：膀胱癌患者一般无临床体征，因此查体对早期患者（如Ta、Tl期等）的诊断价值有限。触及盆腔包块是局部晚期肿瘤的表现。（二）影像学检查影像学检查包括超声检查、CT及 CT尿路造影（CTU）、MRI及磁共振泌尿系水成像（MRU）、静脉尿路造影（IVU）、胸部X线摄片/胸部CT等。主要目的是了解膀胱病变程度、胸腹盆腔脏器、腹膜后和盆腔淋巴结及上尿路情况，利于判断膀胱癌临床分期。1.超声检查 超声检查是诊断膀胱癌最常用、最基本的检查项目，包括腹、盆腔超声检查，同时检查肾脏、输尿管、前列腺、盆腔和腹膜后淋巴结及其他脏器（如肝脏等）情况。超声检查可通过经腹、经直肠/阴道、经尿道三种途径进行。经腹超声检查诊断膀胱癌的敏感度为63%~98% ，特异度为99%。可以同时检查肾脏、输尿管和腹部其他脏器。经直肠/阴道超声检查只须有适当的尿量即可进行，能清楚显示膀胱三角区、膀胱颈和前列腺，能近距离观察肿瘤基底部，对判断肿瘤浸润深度优于经腹部超声检查，适用于膀胱不能充盈的患者。经尿道超声检查需在尿道表面麻醉下进行，虽然其影像清晰，判断肿瘤分期准确度比较高，但属于有创伤性检查，未广泛应用。彩色多普勒超声检查可显示肿瘤基底部血流信号，但肿瘤血流征象对肿瘤分期、分级判断价值有限。对比增强超声（CEUS）及三维超声联合CEUS对改善膀胱肿瘤的发现率和预测其浸润程度具有一定意义。超声图表现：膀胱肿瘤的在超声上表现为突向膀胱腔内的低回声、斑片状或水草样病变，不随体位移动；或膀胱壁表面不规整，膀胱壁层次结构中断消失；或强回声或混合回声结节或肿块，呈乳头状或菜花状，有蒂或无蒂；肿瘤可单发或多发。彩色多普勒检查能显示肿瘤内或边缘的血流信号。2.CT检查CT检查（平扫+增强扫描）：能诊断和评估膀胱肿瘤浸润范围。若膀胱镜检查显示肿瘤为宽基底无蒂、恶性度高、有肌层浸润的可能时建议CT检查以了解肿瘤的浸润范围。CT检查可以发现较小肿瘤（1~5mm），判断淋巴结及临近器官的是否受侵犯及转移；但对原位癌及输尿管显示欠佳；难以准确区分非肌层浸润膀胱癌（Ta、T1）和T2期膀胱癌，难以鉴别肿大淋巴结是转移还是炎症。研究显示肌层浸润性膀胱癌患者CT检查的准确率为54.9%，39%分期偏低，6.1% 分期偏高。CT检查表现为膀胱壁局部增厚或向腔内突出的肿块。肿块形态多种多样，常表现为乳头状、菜花状和不规则形。外缘一般较光滑，肿瘤向壁外侵犯时可显示为膀胱壁外缘毛糙。较大肿块内缘常见砂粒状钙化影，大而表浅的肿瘤可出现膀胱轮廓变形。平扫肿块CT值30～40HU，增强后呈不均匀明显强化。肿瘤向壁外生长时，表现为膀胱轮廓不清楚，膀胱周围脂肪层消失，并可累及邻近的组织器官，可显示盆腔或腹膜后肿大淋巴结。CT泌尿道成像（CTU）：膀胱多发性肿瘤、高危肿瘤及膀胱三角区肿瘤患者建议行CT/CTU检查，CTU能提供更多的泌尿系统信息（包括上尿路、周围淋巴结和邻近器官的状态），可替代传统IVU 检查。3.MRI检查MRI检查具有良好的软组织分辨率，能够诊断并进行肿瘤分期。膀胱癌T1WI表现为尿液呈极低信号，膀胱壁为低至中度信号，而膀胱周围脂肪为高信号。T2WI表现尿液呈高信号，正常逼尿肌呈低信号，而大多数膀胱肿瘤为中等信号。低信号的逼尿肌出现中断现象提示肌层浸润。动态增强MRI能显示是否有肌层浸润，准确度高于CT或非增强MRI；对＜T3a的肿瘤准确率优于CT检查，对淋巴结的显示与CT相仿。MRI对膀胱癌的分期评估准确率为72%～96％，32%出现分期过高，但在鉴别肿瘤是否浸润肌层以及是否局限于膀胱的准确率为85%和82%。在评估是否有骨转移方面MRI敏感度高于CT，甚至优于核素骨扫描。膀胱肿瘤的平均表观弥散系数（ADC）较周围组织低，弥散加权成像（DWI）在评估肿瘤侵犯周围组织中有价值。磁共振水成像（MRU）检查：在不使用对比剂的情况下，MRU能显示整个泌尿道，显示上尿路梗阻部位及原因、是否有上尿路肿瘤等。MRU特别适用于对比剂过敏或肾功能不全患者、IVU检查肾脏不显影及伴有肾盂输尿管积水患者。4.静脉尿路造影检查（IVU）IVU检查的主要目的是显示是否伴有上尿路肿瘤。由于IVU检查诊断上尿路肿瘤的阳性率低，漏诊风险比较高，特别是小的上尿路肿瘤或尿路积水不显影时更容易漏诊。CTU、MRU检查可获得更清晰的图像，现已经逐步替代IVU检查。5.X线摄片/胸部CT检查胸部正、侧位X线摄片是膀胱癌患者手术前的常规检查项目，了解有无肺部转移，是判定临床分期的主要依据之一，也是术后随访的常规检查项目。肺转移瘤在胸部X线片上可表现为单个、多发或大量弥漫分布的圆形结节性病灶。对肺部转移最敏感的检查方法是胸部CT，对肺部有结节或肌层浸润性膀胱癌拟行全膀胱切除的患者推荐行胸部CT以明确有无转移。6.全身骨显像主要用于检查有无骨转移病灶以明确肿瘤分期，不是常规检查项目。膀胱癌患者出现骨痛或血清碱性磷酸酶升高，怀疑有骨转移可能时推荐进行检查；拟行根治性膀胱切除的患者若怀疑有骨转移风险时建议检查。全身骨显像是目前临床上检测骨转移最常用的方法，敏感度高。可以对全身骨骼进行观察，比X线片提前3~6个月发现骨转移病灶。 膀胱癌骨转移灶为溶骨性改变，多表现为异常放射性浓聚，少数表现为放射性稀疏、缺损。脊柱是骨转移的常见部位，其次为盆骨、肋骨、颅骨及股骨、肱骨的近端。骨显像对骨转移瘤的特异度不高，尤其是对单发或少发病灶的良恶性鉴别需要CT扫描或MRI 检查确认。7.PET-CT检查由于示踪剂氟脱氧葡萄糖（FDG）经肾脏排泌到膀胱，影响膀胱内较小肿瘤及膀胱周围区域淋巴结的显影，且费用较高，不是常规检查项目。PET-CT诊断淋巴结转移的准确率优于CT和MRI，可应用于肌层浸润性膀胱癌患者的术前分期、对晚期膀胱患者了解转移情况及疗效评价。因显像机制不同，PET-CT 尚不能取代MRI和骨扫描在骨转移瘤诊断方面作用。（三）尿细胞学及肿瘤标记物检查尿液相关检查包括尿脱落细胞学检查和尿肿瘤标志物的检测。1.尿脱落细胞学检查针对尿液或膀胱冲洗标本的尿细胞学检查是膀胱癌诊断和术后随诊的主要方法之一。尿液中检测出癌细胞是肾盂癌、输尿管癌和膀胱癌的定性诊断之一。尿脱落细胞学检查的敏感度约为13%~75% ，特异度约为85%~100%。尿脱落细胞学检查的敏感度与肿瘤分级呈正相关，高级别肿瘤（包括原位癌）有较高的敏感度，G3和高级别尿路上皮癌及原位癌者阳性率可高达84%；在G1和低级别肿瘤中的敏感度为16%。虽然尿细胞学结果评估会受到脱落细胞少、尿路感染、结石或膀胱灌注治疗等因素影响，但总体特异度超过90%。尿中发现可疑癌细胞患者，需多次检查核实，避免假阳性结果。尿细胞学检查必须与膀胱镜检查及影像学检查同时进行，以降低漏诊率。由于在尿液中长时间浸泡会造成脱落细胞退变，建议留取晨起第二次小便的尿液并尽快送检。流式细胞分析技术可应用于尿细胞学检查，但临床上不能替代常规尿细胞学检查。2.尿液膀胱肿瘤标志物检查由于尿液细胞学的敏感度低，目前研究出多种尿液膀胱肿瘤标志物检查技术，美国FDA批准的膀胱癌尿液标志物检测方法包括核基质蛋白22（NMP22）、膀胱肿瘤抗原（BTA）、免疫-细胞检查（ImmunoCyt）、纤维蛋白原降解产物（FB/FDP）和荧光原位杂交（FISH）等。其他包括：端粒酶、存活素、微卫星分析、细胞角蛋白检查等，在检测膀胱癌的临床研究中显示了较高的敏感度，但是特异度均低于尿细胞学检查。因尿液肿瘤标志物检测的敏感度高但特异度相对较低，尚未在临床上广泛应用。迄今为止，对膀胱癌患者，没有任何一种尿肿瘤标志物能够取代膀胱镜检查和尿细胞学检查。（四）膀胱镜检查及活检膀胱镜检查和活检是诊断膀胱癌最可靠的方法，也是术后复发监测的主要手段之一。原位癌主要依靠膀胱镜检查，常规影像学方法很难诊断（CT尿路造影、IVU或超声等）。膀胱镜检查包括普通硬性膀胱镜及软性膀胱镜检查，鼓励常规行无痛膀胱镜检查。若有条件，建议使用软性膀胱镜检查，与硬性膀胱镜相比，该方法具有损伤小、视野无盲区、相对舒适等优点。膀胱镜检查可以明确膀胱肿瘤的数目、大小、形态（乳头状的或广基的）、部位、生长方式及周围膀胱黏膜的异常情况，同时可以对肿瘤和可疑病变进行活检以明确病理类型及分化程度。当尿脱落细胞学检查阳性或膀胱黏膜表现异常时，建议行选择性活检，以明确诊断和了解肿瘤范围。尿细胞学阳性而膀胱黏膜正常、怀疑有原位癌存在时，应考虑行随机活检。原位癌、多发性癌或肿瘤位于膀胱三角区或颈部时，伴发尿道前列腺部癌的危险性增加，建议行前列腺部尿道活检明确病理。由于发现原位癌的可能性很低（低于2%），目前不推荐对非肌层浸润性膀胱癌的正常膀胱黏膜进行常规的随机活检或选择性活检。膀胱镜检查有可能引起泌尿男生殖系统感染、尿道及膀胱出血、尿道损伤和尿道狭窄等并发症。1.荧光膀胱镜（fluorescence cystoscopy）:荧光膀胱镜检查是通过向膀胱内灌注光敏剂，如: 5-氨基酮戊酸（5-ALA）、HAL、吡柔比星，产生的荧光物质能高选择性积累在新生的膀胱黏膜组织中，在激光激发下病灶部位显示为红色荧光，与正常膀胱黏膜的蓝色荧光形成鲜明对比，能够发现普通膀胱镜难以发现的小肿瘤或原位癌，检出率可以提高14%~25%。怀疑有膀胱原位癌或尿细胞学检查阳性而普通膀胱镜检查黏膜正常时，建议选择荧光膀胱镜检查。荧光膀胱镜检查诊断膀胱癌的特异度63%，低于普通膀胱镜（81%）。特异度相对不高的原因与炎症、近期膀胱肿瘤电切术和膀胱灌注治疗等会导致假阳性结果。2.窄谱光成像膀胱镜（narrow band imaging，NBI）NBI的原理是通过滤光器过滤掉普通内镜光源所发出红、蓝、绿中的宽带光谱，选择415nm、540nm窄带光。与传统白光模式内镜相比，显示膀胱黏膜表面微细结构和黏膜下血管较清楚，立体感更强，有助于微小病灶的早期发现与诊断，能提高膀胱原位癌的检出率，能降低术后复发率。文献报道NBI膀胱镜对膀胱原位癌诊断的敏感度、特异度和准确率均优于普通膀胱镜。只能通过NBI发现而普通膀胱镜未发现的肿瘤占17.1%。约42%尿细胞学阳性而普通膀胱镜检阴性患者在接受NBI膀胱镜检查时发现膀胱肿瘤。3.诊断性经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumors，TURBt）如果影像学检查发现膀胱内有肿瘤样病变，可以省略膀胱镜检查，直接行诊断性TURBt。目的包括：切除肿瘤；明确肿瘤的病理诊断和分级、分期，为进一步治疗以及预后判断提供依据。四、膀胱癌的组织病理学及分期（一）膀胱癌的组织学类型目前，膀胱肿瘤组织学分类推荐采用2016年《WHO泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分类》分类标准（第4版）。包括最常见的尿路上皮肿瘤，其他如鳞状细胞肿瘤、腺性肿瘤、脐尿管癌、神经内分泌肿瘤、黑色素细胞肿瘤、间叶来源肿瘤等。膀胱癌主要包括尿路上皮（移行细胞）癌、鳞状细胞癌和腺癌，其中，膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的90% 以上，膀胱鳞状细胞癌约占3%~7% ；膀胱腺癌比例<2%。本指南主要探讨膀胱尿路上皮癌的诊断及治疗。2016版WHO膀胱尿路上皮癌分类标准与2004版有部分变化（表1、表2）。表1 WHO 2004版及2016版非浸润性膀胱尿路上皮肿瘤区别2004版2016版尿路上皮原位癌 尿路上皮原位癌低级别乳头状尿路上皮癌 低级别乳头状尿路上皮癌高级别乳头状尿路上皮癌 高级别乳头状尿路上皮癌乳头状尿路上皮癌伴内翻性结构低度恶性潜能的尿路上皮乳头状瘤 低度恶性潜能的尿路上皮乳头状瘤尿路上皮乳头状瘤 尿路上皮乳头状瘤内翻性尿路上皮乳头状瘤 内翻性尿路上皮乳头状瘤恶性潜能未定的尿路上皮增生尿路上皮异型增生乳头状尿路上皮癌伴内翻结构，顾名思义具有内翻结构，癌细胞和肿瘤结构特点类似于低级别或高级别尿路上皮癌。缺少间质反应，不浸润固有肌层。恶性潜能未定的尿路上皮增生，是指上皮明显增厚（一般≥10层），细胞密度增加，但是没有或仅有轻度细胞异型性，没有真乳头结构。2/3的患者之前发生、或同时存在、或者后续进展为尿路上皮肿瘤。5年有将近40%患者进展为尿路上皮肿瘤。尿路上皮异型增生是指细胞和结构具有肿瘤前特点，但是又达不到诊断尿路上皮原位癌的标准。实际应用中，不同病理医师之间的一致性较低，CK20、Ki-67增值指数（一般>50%）和P53蛋白表达有助于该类型的诊断。尿路上皮异型增生和浸润性尿路上皮癌发生相关，进展的发生率为15%～19%。表2 WHO 2004版及2016版浸润性膀胱尿路上皮癌组织学亚型的区别2004版2016版浸润性尿路上皮癌 浸润性尿路上皮癌伴多向分化伴鳞状分化 （包括伴鳞样分化、腺样分化和滋养层分化等）伴腺样分化 巢状尿路上皮癌亚型（包括大巢状型）伴滋养层分化 微囊尿路上皮癌亚型巢状亚型 微乳头尿路上皮癌亚型微囊型 淋巴上皮瘤样尿路上皮癌亚型微乳头型 弥漫性/浆细胞样/印戒细胞样尿路上皮癌亚型淋巴上皮瘤样 肉瘤样尿路上皮癌亚型淋巴瘤样合浆细胞样 巨细胞尿路上皮癌亚型肉瘤样 低分化型尿路上皮癌亚型巨细胞样 富含脂质尿路上皮癌亚型透明细胞型 透明细胞尿路上皮癌亚型富含脂质未分化 （二）膀胱癌的组织学分级、免疫组化及分子分型膀胱癌的分级与复发和侵袭行为密切相关。膀胱肿瘤的恶性程度以分级（Grade）表示。目前普遍采用WHO分级法（WHO 1973，WHO 2004）。1973年WHO分级标准根据癌细胞的分化程度将膀胱癌分为高分化、中分化和低分化3级，分别用Grade 1、2、3或Grade I、Ⅱ、Ⅲ表示 。WHO 2004年分级标准将尿路上皮肿瘤分为乳头状瘤、低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤（Papillary urothelial neoplasms of low malignant potential，PUNLMP）、低级别乳头状尿路上皮癌（low grade）和高级别乳头状尿路上皮癌（high grade）。推荐采用2004年及2016版的分级标准（表3、图2）。表3 WHO 1973年及2004年膀胱尿路上皮癌恶性程度分级系统WHO 1973年 分级WHO 2004年 分级乳头状瘤 乳头状瘤Grade 1：高分化 低度恶性潜能尿路上皮乳头状瘤Grade 2：中分化 低级别乳头状尿路上皮癌Grade 3：低分化 高级别乳头状尿路上皮癌图2WHO 1973及WHO 2004膀胱肿瘤分级方法对比免疫组化检测应用和分子分型：近年来国际病理协会（ISUP）提出了常用的标志物。Uroplakin III最特异，但是敏感度较低（19%~60%）。而Uroplakin Ⅱ和Uroplakin III一样特异，敏感度更高（63%~77%）。GATA3是另一个常用的标志物，67%~90%的尿路上皮癌表达。100%的病例表达CK7，而67%的病例表达CK20，50%~62%的病例共同表达CK7和CK20。14%的高级别尿路上皮癌不表达CK7和CK20。而高级别尿路上皮癌表达CK34βE12。P63是另一个高表达的蛋白（81%~92%）。还有S-100P也是尿路上皮癌一个有用的标志物。尿路上皮癌分子分型根据CK5/6、CD44、CK20和P53表达情况分为基底样型（Basal）、管腔样型（Luminal）和野生型P53样型，与预后相关，基底样型预后最差，野生型P53样型预后最好。（三）膀胱癌的分期采用最广泛的是美国癌症分期联合委员会（American Joint Committee on Cancer Staging，AJCC）制订的TNM分期系统，推荐应用2017年第8版。根据肿瘤是否浸润膀胱肌层分为非肌层浸润性膀胱癌（Non-muscle-invasive Bladder Cancer NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（Muscle-invasive Bladder Cancer MIBC）（表4）。表4 2017年AJCC膀胱癌TNM分期原发肿瘤（T）TX不能评估原发肿瘤T0无原发肿瘤证据Ta非浸润性乳头状癌Tis原位癌（扁平肿瘤）T1肿瘤侵及上皮下结缔组织T2肿瘤侵犯肌层T2a肿瘤侵及浅肌层（内侧1/2）T2b肿瘤侵及深肌层（外侧1/2）T3肿瘤侵及膀胱周围组织T3a显微镜下可见肿瘤侵及膀胱周围组织T3b肉眼可见肿瘤侵及膀胱周围组织（膀胱外肿块）T4肿瘤侵及以下任何一器官或组织：前列腺、精囊、子宫、阴道、盆壁、腹壁T4a肿瘤侵及前列腺、精囊、子宫或阴道T4b肿瘤侵犯盆壁或腹壁N（区域性淋巴结）：NX区域性淋巴结无法评估N0无区域淋巴结转移N1真骨盆腔单个淋巴结转移（膀胱周围、闭孔、髂内、髂外及骶前淋巴结）N2真骨盆腔多个淋巴结转移（膀胱周围、闭孔、髂内、髂外及骶骨前淋巴结）N3髂总淋巴结转移M（远处转移）MX无法评估远处转移M0无远处转移M1有远处转移M1a 非区域淋巴结（超过髂总淋巴结转移以上的淋巴结转移）M1b 其他部位及脏器的远处转移膀胱癌诊断及病理分级、分期的基本原则如下。1.需询问病史，体格检查、超声、泌尿系CT/MRI 检查或CTU/MRU检查、胸部X 线/或胸部CT检查。2.怀疑膀胱癌的患者应行膀胱镜检查；对可能需要行根治性膀胱切除术或需要化疗的患者，建议同时病理活检；部分患者行诊断性TURBT明确病理结果及病理分期。3.怀疑原位癌、尿脱落细胞阳性而无明确肿瘤、无黏膜异常者应考虑随机活检，可选择荧光膀胱镜或NBI 膀胱镜检查。4.肌层浸润性膀胱癌有骨痛或碱性磷酸酶升高怀疑有骨转移者，建议骨扫描检查。5.尿膀胱肿瘤标志物是一种无创检查方法，对可疑尿路上皮肿瘤诊断；中、高危尿路上皮癌患者术后是否复发转移有辅助作用。6.推荐采用膀胱癌2017 TNM分期系统（AJCC）进行病理学分期；推荐采用2016版WHO膀胱尿路上皮癌分类标准。五、膀胱癌的治疗原则非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）的标准治疗手段首选经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor，TURBt），术后根据复发危险决定膀胱内灌注治疗方案。非肌层浸润性膀胱癌治疗流程 （图3）。图3 非肌层浸润性膀胱癌治疗流程肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）、鳞状细胞癌、腺癌、脐尿管癌等以外科手术为主的综合治疗，手术主要为根治性膀胱切除术；部分患者可选择行膀胱部分切除术；T2-T4aN0M0期膀胱尿路上皮癌可选择术前新辅助化疗，术后根据病理结果的高危因素决定是否辅以术后全身化疗和（或）放疗。转移性膀胱癌以全身化疗为主，可用姑息性手术、放疗缓解症状。肌层浸润性膀胱癌治疗流程（图4）。图4 肌层浸润性膀胱癌治疗流程六、非肌层浸润性膀胱癌的治疗（NMIBC）（Ta，T1和Tis）（一）非肌层浸润性膀胱癌的危险度分级非肌层浸润性膀胱癌是指局限于膀胱黏膜层（Tis、Ta）及固有层（T1），且肌层未见浸润的膀胱乳头状恶性肿瘤，既往称为表浅性膀胱癌（superficial bladder cancer），约75％的患者初诊时为非肌层浸润性膀胱癌，其中Ta占70%、T1占20%、Tis占10%。Ta和T1分期虽然都属于非肌层浸润性膀胱癌，但两者的生物学特性有显著不同，固有层内血管及淋巴管丰富，因此T1期容易发生扩散。影响NMIBC复发和进展的危险因素包括：肿瘤的数量、大小、分期、分级、复发频率、是否存在原位癌。与复发相关的主要危险因素包括肿瘤的数量（≥8个）和复发频率（>1次/年）；与进展相关的主要危险因素包括分期（T1）、分级（G3或高级别）和存在原位癌。根据复发风险及预后的不同，NMIBC 可分为以下3组（表5）。表5 NMIBC风险分组（二）手术治疗1.经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBt）及并发症（1）TURBt既是非肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方式，也是重要诊断方法，因其具有创伤小、出血少、术后恢复快的优点，是非肌层浸润性膀胱癌的首选治疗方式。膀胱肿瘤确切的病理类型、分级、分期均可根据首次TURBt后的病理结果确定。TURBt两个目的：一是切除肉眼可见的全部肿瘤，二是切除肿瘤组织进行病理分级、分期。肿瘤完全切除的方式包括分块切除（包括肿瘤、膀胱壁基底及切除区域边缘）或整块切除（用单极或双极电切、铥激光或钬激光整块切除肿瘤是可行的，约96%～100%的患者切除标本中有逼尿肌）。 如果肿瘤较小（小于1cm），可以将肿瘤与其基底的部分膀胱璧一起切除送病理检查；如果肿瘤较大，则行分块切除，先切除肿瘤的突起部分、然后切除肿瘤的基底部分，切除直至露出正常的膀胱壁肌层，标本中需包含膀胱肌层成分。在所有可见肿瘤被切除完毕后，应用电切环多切一片基底组织或用活检钳钳取小块基底组织送病理检查，利于确定病理分期及下一步治疗方案。TURBt时尽量避免烧灼，以减少对标本组织的破坏。门诊膀胱镜检查时发现的复发小Ta/G1肿瘤可选择直接电灼治疗，能减轻治疗负担，是可选择的治疗手段之一，目前尚无前瞻性比较研究来评估肿瘤的预后。Meta分析12项随机对照研究，共2258例肌层非浸润性膀胱癌采用荧光膀胱镜引导下手术，与常规手术相比能显著降低术后复发率、延长首次复发时间间隔，延长无复发生存时间，提高肿瘤检出率，但未能显著降低进展为肌层浸润性膀胱癌的风险。研究显示NBI指示下进行膀胱肿瘤电切手术，与白光下电切术相比，能够降低低危非肌层浸润性膀胱癌患者术后1年复发率（5.6%及27.3%）。根据上述研究结果，采用荧光引导下的电切或NBI引导下TURBt，能提高肿瘤的发现率，但能否提高患者总体疗效尚有待进一步证实。（2）TURBt术后并发症：TURBt术后早期最常见的并发症是少量血尿和膀胱刺激症状，常能自行缓解，主要并发症包括膀胱穿孔、持续性出血和尿道狭窄。1）膀胱穿孔：应分辨穿孔属于腹膜内还是腹膜外。对于腹膜外穿孔，可延长留置导尿管时间，一般可以自愈。对于腹膜内穿孔，建议进行开放性手术修补。在TURBt手术过程中，应注意避免过度充盈膀胱、切除侧壁肿瘤时可配合应用肌松剂防止闭孔反射等来防止膀胱穿孔。2）术后出血：TURBt术后血尿，积极保守治疗无效的患者，常需要进行内镜下电凝处理，除了处理原先切除的创面外，还需彻底检查其余的膀胱黏膜和膀胱颈，彻底取出血块。内镜止血后应嘱患者暂停抗凝药物并避免增加腹压的动作。3）尿道狭窄：TURBt手术时尽量避免损伤尿道。轻度尿道狭窄首选尿道扩张术，操作时应手法轻柔，避免出血。2.非肌层浸润性膀胱癌二次电切NMIBC电切术后，肿瘤残余是肿瘤术后复发是重要原因之一。研究显示，TURBt 术后肿瘤残留与肿瘤分期、大小、数目以及医师技术相关，单发肿瘤残留率为22％，多发肿瘤的残留率达45％，直径<3cm残留率为19％，≥3 cm残留率为42％，中、高分级的T1期膀胱癌期患者，首次电切术后肿瘤残余率达33%~55%，TaG3期为41.4%。由于电切技术和送检肿瘤标本质量问题，存在病理分期偏差。研究显示约1.3%~25%首次电切为T1期的患者在二次电切后被证实为MIBC；若首次电切标本无肌层成分，二次电切发现45%为 MIBC ，二次电切可纠正 9%~49％患者的病理分期。研究显示：142例T1期MIBC在首次电切术后2~6周内进行二次电切，OS基本相似，但能降低术后肿瘤复发率和进展率。一项多中心回顾性研究显示：评估2451例T1G3/HG患者，二次切除能降低初次切除标本中无肌肉成分患者的肿瘤复发率及肿瘤进展率。因此，目前研究显示：二次电切能发现膀胱肿瘤残留病灶，获得更准确的病理分期，增加无复发生存率，改善患者预后，提高治疗效果。（1）二次电切适应证包括：①首次TURBt不充分；②首次电切标本中没有肌层组织，TaG1（低级别）肿瘤和单纯原位癌除外；③T1期肿瘤；④G3（高级别）肿瘤，单纯原位癌除外 。（2）二次电切时机：首次TURBt术后间隔时间过长会影响后期灌注化疗，若间隔时间过短因膀胱黏膜炎性水肿等，与残存的肿瘤病变区分困难而影响术中判断。回顾性研究显示：首次TURBt术后6周内行二次电切，能显著降低患者的复发率和进展率，提高3 年无复发生存率。因此，目前推荐首次术后2~6周左右行二次电切，原肿瘤部位需要再次进行切除。（3）手术要点包括：依次切除原肿瘤基底部位（包括周围黏膜炎性水肿区域）、其他可疑肿瘤的部位，需切除至膀胱深肌层。建议在基底部以活检钳或电切环取活检，必要时可以进行随机活检。二次电切的手术并发症较少，主要为出血、尿道损伤等，经过保守治疗均可恢复（4）二次电切术后灌注：推荐在二次电切术后24 小时内即刻灌注治疗，术中出现膀胱穿孔或严重的肉眼血尿者不建议灌注。对于高危NMIBC患者二次电切术后病理未见肿瘤残存，推荐膀胱灌注BCG或灌注化疗药物。若术后有肿瘤残存，推荐BCG膀胱灌注治疗或膀胱切除术；若二次电切病理期为MIBC，建议行根治性膀胱切除术。3.经尿道膀胱肿瘤激光手术应用于临床的激光包括2μm连续激光、钬激光、绿激光及铥激光等。术前需行肿瘤活检以明确病理诊断。激光手术可以凝固、汽化切割组织，术中出血和发生闭孔神经反射的概率低。适合于非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的治疗。经尿道膀胱肿瘤激光手术的疗效与TURBt相似。4.光动力学治疗光动力学治疗（photodynamic therapy ，PDT）是利用膀胱镜将激光与光敏剂相结合的治疗方法。肿瘤细胞摄取光敏剂后，在激光作用下产生单态氧，使肿瘤细胞变性坏死。膀胱原位癌、反复复发、不能耐受手术、BCG灌注治疗失败患者可尝试选择光动力学治疗。常用膀胱内灌注的光敏剂包括5-氨基乙酰丙酸（5-HAL）、氨基酮戊酸已酯（HAL）。其确切疗效尚有待多中心大样本的临床研究证实。5.膀胱部分切除术由于绝大部分NMIBC患者均可通过TURBt 切除，因此，除少数有足够切缘的单发孤立性肿瘤、膀胱憩室内肿瘤且随机活检未发现原位癌的患者，可选择膀胱部分切除术。6.根治性膀胱切除术若NMIBC患者存在以下高危情况：多发及反复复发高级别肿瘤、高级别T1期肿瘤；高级别肿瘤合伴有原位癌、淋巴血管浸润、微乳头肿瘤或BCG灌注失败的患者，推荐行根治性膀胱切除术。对不接受膀胱切除的患者可选择同步放化疗或TURBt+BCG膀胱灌注，需将不同治疗方案的优缺点告知患者，与患者沟通讨论后决定。（三）TURBt术后膀胱灌注治疗 1.膀胱灌注化疗非肌层浸润性膀胱癌患者TURBt术后复发率高，5年内复发率为24%~84%。复发与原发肿瘤切除不完全、肿瘤细胞种植或新发肿瘤有关；部分患者会进展为肌层浸润性膀胱癌，因此，推荐所有NMIBC患者进行术后辅助性膀胱灌注治疗，包括膀胱灌注化疗和膀胱灌注免疫治疗。TURBt术后即刻膀胱灌注化疗能够杀灭术中播散的肿瘤细胞和创面残留的肿瘤细胞，能显著降低NMIBC患者的复发率。研究显示：2844例非肌层浸润性膀胱癌TURBt术后即刻灌注丝裂霉素C，复发率为27%，对照组为36%；另一项III期临床研究显示：与对照组比，术后即刻灌注吉西他滨能使复发率降低34%。最新荟萃分析显示：2278例NMIBC患者，TURBt术后即刻膀胱灌注化疗五年复发率降低14%（59%降低到45%）。因此，为预防肿瘤细胞种植，所有NMIBC患者均推荐行术后即刻膀胱灌注化疗，应在术后24小时内完成膀胱灌注化疗。若TURBt术中膀胱穿孔或术后严重肉眼血尿时不建议使用。因为可能增加细菌性脓毒症甚至死亡风险，严禁术后早期应用卡介苗进行膀胱灌注。膀胱灌注方案包括早期灌注（诱导灌注）：术后4~8周，每周1次膀胱灌注；之后维持灌注：每月1次，维持6~12个月。①低危NMIBC患者术后即刻灌注后，肿瘤复发率很低，因此即刻灌注后不推荐维持膀胱灌注治疗。②中危NMIBC患者，一般建议术后即刻膀胱灌注后，继续膀胱灌注化疗，每周1次，共8周，随后每月1次，共10个月，预防复发。③对于高危NMIBC患者，推荐术后膀胱灌注卡介苗（BCG），预防复发及进展。若复发耐受BCG，可选择术后维持膀胱灌注化疗。目前，没有证据显示不同药物的维持灌注化疗方案疗效无显著差别，但均不推荐1年以上的膀胱灌注化疗。常用灌注化疗药物包括吡柔比星（常用剂量为每次30~50mg）、表柔比星（常用剂量为每次50~80mg）、多柔比屋（常用剂量为每次30~50mg）、羟基喜树碱（常用剂量为每次10~20mg）、丝裂霉素（常用剂量为每次20~60mg）、吉西他滨（常用剂量为每次1000毫克）等。尿液的pH值、化疗药的浓度与膀胱灌注化疗效果有关。灌注前禁水6小时，减少尿液将药物稀释。化疗药物应通过导尿管灌入膀胱，并保留0.5~2小时。膀胱灌注化疗的主要不良反应是化学性膀胱炎，与灌注剂量和频率相关，表现为尿频、尿急、尿痛，严重者可伴有肉眼血尿或尿中有脱落的膀胱黏膜排出。轻者在灌注间歇期可自行缓解，多饮水即可。若出现严重的膀胱刺激症状时，应延迟或停止灌注治疗，多数不良反应在停止灌注后可以自行改善（表6）。表6 膀胱癌常用膀胱灌注化疗方案药物剂量溶媒及体积保留时间（小时）丝裂霉素C40mgNS 40ml2表柔比星50mgNS 40ml1吡柔比星40mgGS 40ml0.5羟基喜树碱40mgNS 40ml2吉西他滨1000mgNS 50ml12.卡介苗膀胱灌注治疗卡介苗（BCG）：BCG是高危非肌层浸润性膀胱癌TURBt后首选的辅助治疗药物。BCG的确切作用机制尚不清楚，目前研究认为是通过膀胱内灌注免疫制剂，诱导机体局部免疫反应，细胞介导的细胞毒效应可能起重要作用，以预防膀胱肿瘤复发、控制肿瘤进展，但对患者总生存及肿瘤特异性生存没有明确疗效。绝对适应证：包括高危NMIBC和膀胱原位癌。相对适应证：中危NMIBC患者。不推荐低危NMIBC患者使用BCG膀胱灌注治疗。与单纯TURBt相比，TURBt术后联合BCG膀胱灌注能预防NMIBC术后复发，降低中危、高危肿瘤进展的风险。因此，高危NMIBC，推荐BCG膀胱灌注免疫治疗。中危NMIBC患者术后5年的复发率为42%~65%，肿瘤进展的风险为5%~8%。对于中危NMIBC患者，一般推荐膀胱灌注化疗，部分患者可选择BCG 灌注治疗。BCG膀胱灌注免疫治疗的最佳疗程目前尚无定论。由于术后膀胱有开放创面或有肉眼血尿等，即刻BCG灌注易引起严重的不良反应，有造成结核播散风险，因此禁止术后即刻灌注，通常在术后2~4周后开始进行膀胱腔内BCG灌注。BCG膀胱灌注尚无公认的最佳方案。目前BCG治疗一般采用6周灌注诱导免疫应答，再定期进行3周的灌注强化以维持良好的免疫反应。BCG需要维持灌注1年以上方能得到临床获益，肿瘤进展的概率降低37%。灌注时间从18~27周不等，最长维持灌注3年，但没有证据表明任何一种方案明显优于其他。BCG维持灌注治疗的具体方案及剂量目前尚无定论。高危NMIBC患者，BCG 灌注治疗一般采用60~120mg BCG溶于50~60ml生理盐水中膀胱灌注，每次保留2小时，1次/周，连续6周，诱导免疫应答；此后需维持BCG灌注1~3年（至少1年），分别在第3、6、12、18、24、36个月时重复BCG灌注 1次/周×3周以保持和强化BCG的疗效。对于中危NMIBC患者，建议使用1/3 标准剂量，其疗效与全剂量相同，不良反应明显减少，但严重的全身毒性反应发生率并没有明显降低。禁忌证：TURBt术后两周内；有严重血尿；外伤性导尿后；有症状的尿路感染患者。BCG膀胱腔内灌注的主要不良反应包括膀胱刺激症状、血尿和全身流感样症状，少见的严重不良反应包括结核败血症、肉芽肿性前列腺炎、附睾睾丸炎、关节痛和（或）关节炎、过敏反应等。（四）膀胱原位癌的治疗膀胱原位癌（Tis）虽属于非肌层浸润性膀胱癌，但通常分化差，属于高度恶性肿瘤，发生肌层浸润的风险高于Ta、T1期膀胱癌。Tis常与Ta、T1 期膀胱癌或肌层浸润性膀胱癌同时存在，是预后欠佳的危险因素之一。单纯TURBt无法治愈Tis，与膀胱灌注化疗相比，BCG灌注治疗Tis完全缓解率增加，降低肿瘤进展的风险。Tis的标准治疗方案是TURBt术，术后辅助BCG膀胱灌注治疗。BCG 膀胱灌注治疗的完全缓解率达到72%~93%，明显高于膀胱灌注化疗（48%），能明显降低肿瘤复发率和进展率。若患者无法耐受BCG灌注，也可选择灌注化疗。约10%至20%的完全应答者最终进展为肌肉浸润性膀胱癌，而无应答者占66%。BCG 治疗期间，每3~4个月定期进行膀胱镜及尿脱落细胞学检查，若治疗9个月时未达到完全缓解、或发生肿瘤复发、进展，推荐行根治性膀胱切除术。当Tis合并有肌层浸润性膀胱癌时，推荐行根治性膀胱切除术。（五）TURBt后复发肿瘤的治疗 NMIBC患者TURBt术后膀胱灌注化疗后出现复发的患者，建议再次TURBt治疗。术后可更换膀胱灌注化疗药物进行重新膀胱灌注治疗，也可选择BCG灌注，术前膀胱灌注化疗对再次卡介苗灌注的疗效无影响。对反复复发和多发者，建议行BCG灌注治疗或根治性膀胱切除。对于随访时出现MIBC；BCG灌注三个月后出现高级别NMIBC；3~6个月时发现Tis；BCG治疗中或治疗后出现高级别NMIBC的患者，考虑是卡介苗难治性膀胱癌，此类患者推荐行根治性膀胱切除。（六）尿细胞学阳性，膀胱镜及影像学检查阴性患者治疗TURBt术后复查时发现尿细胞学阳性，但膀胱镜检查及影像学检查阴性患者，建议行膀胱镜下随机活检、上尿路细胞学检查及影像学检查明确是否有肿瘤，必要时行输尿管镜检查。若随机活检病理为肿瘤，推荐BCG膀胱灌注治疗，若完全反应需维持灌注；若无效或部分缓解，可选择全膀胱切除、更换灌注药物或临床试验药物等。若上尿路肿瘤细胞阳性同时输尿管镜及影像检查阳性需按照上尿路肿瘤治疗。若随机活检及上尿路检查均阴性，建议定期复查。（七）NMIBC患者的随访（图3）超声检查是最常规的复查手段。膀胱镜检查是NMIBC患者复查时的首选的方法，检查中若发现膀胱黏膜可疑病变，均应行活检明确病理结果。必要时行尿脱落细胞学、CT/CTU或MRI/MRU等检查，但均不能完全代替膀胱镜检查。推荐所有NMIBC患者在术后3个月时进行第一次膀胱镜检查，但如果存在手术切除不完全、肿瘤进展迅速可适当提前。低危患者术后三个月内进行膀胱镜检查，如第一次膀胱镜检查阴性，建议术后1年时行第二次膀胱镜检查，之后每年1次直到第5年。高危患者推荐前2年每3个月行1次尿细胞学及膀胱镜检查，第3年开始每6个月1次，第5 年开始每年1次直到终身；高危患者每年1次上尿路检查（CTU或IVU检查）。中危患者随访方案介于两者之间，依据患者个体预后因素和一般情况决定。随访过程中，一旦出现复发，治疗后的随访方案按上述方案重新开始。患者随访期间出现细胞学检查阳性和膀胱未见肿瘤时，推荐采用随机活检或荧光或NBI膀胱镜引导活检（如果有设备）和CT/CTU（了解上尿路情况）、尿道前列腺活检。1.TURBt术是非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的首选治疗方法。肿瘤完全切除方式包括分块切除（包括肿瘤、膀胱壁基底及切除区域边缘）或整块切除，TaG1/LG肿瘤外，标本中需包含肌层成分，避免烧灼。2.对低危NMIBC，术后单剂量即刻膀胱灌注化疗，不推荐维持膀胱灌注治疗。3.对中危患者，既往复发率低（小于或等于每年复发1次）的患者；EORTC复发评分＜5的中危的患者，术后单剂量即刻膀胱灌注化疗，不推荐维持膀胱灌注治疗。所有其他中危患者，即刻灌注化疗后行维持膀胱灌注化疗；也可选择BCG治疗（诱导加3周灌洗在及3，6个月和12个月），维持1年。4.高危NMIBC，术后单剂即刻膀胱灌注化疗后，2~4周后待膀胱创面愈合后，首选BCG膀胱灌注治疗，维持1~3年（至少维持1年），也可选择膀胱灌注化疗。对T1G3/HG并发膀胱CIS；多和（或）大T1G3/HG和（或）复发性T1G3/HG；T1G3/HG与前列腺尿道Tis、尿路上皮癌合并其他组织分化；淋巴管浸润等，应考虑行根治性膀胱切除术，若不愿意或不适合者，可行BCG灌注治疗，维持1~3年。5.膀胱灌注治疗无效的NMIBC （如肿瘤进展、多次复发、Tis和T1G3 肿瘤经TURBt及BCG膀胱灌注治疗失败等），推荐行根治性膀胱切除术，部分患者可考虑行保留膀胱综合治疗。6.若有设备，术中可选择采用荧光膀胱镜或NBI膀胱镜，提高TIS或微小病灶诊断率。特别适合尿细胞学阳性而膀胱镜检查未见肿瘤者，建议正常黏膜活检。7.首次手术肿瘤切除不完全、标本内无肌层、高级别肿瘤、T1期肿瘤，推荐术后2~6 周再次TURBT，需切除原肿瘤基底部位。8.经尿道激光手术可作为NMIBC患者的一种治疗选择。9.尿道前列腺部的Tis患者，可选择经尿道前列腺切除术和BCG膀胱灌注。10.细胞学阳性，但膀胱镜检查阴性的患者，需排除上尿路上皮癌，膀胱Tis（随机活检或荧光膀胱镜、NBI膀胱镜引导活检）和尿道前列腺部（尿道前列腺部活检）。11.病理报告应明确肿瘤部位、肿瘤分级、肿瘤浸润深度、是否存在Tis、逼尿肌成分、否侵犯淋巴管。12.TURBt及病理学检查是获得NMIBC准确分期的重要步骤，标本中无逼尿肌成分与肿瘤残留、低估分期显著相关。13.对小Ta G1/LG患者，门诊进行复发小乳头状肿瘤的电灼是可行的和安全的。七、肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的治疗及随访肌层浸润性膀胱癌患者建议行血碱性磷酸酶检查；肝肾功能检查；全身骨扫描（特别是碱性磷酸酶升高或骨痛症状患者）；CT 、MRI检查、必要时行PET-CT检查以明确临床分期及是否有转移。其中胸部、腹部和盆腔CT/CTU和（或）MRI/MRU检查是MIBC的分期及了解上尿路情况最重要的检查手段之一。MIBC患者的治疗方式包括：根治性膀胱切除术、膀胱部分切除术、新辅助/辅助化疗、保留膀胱综合治疗等。肌层浸润性膀胱癌治疗流程（图4）。（一）根治性膀胱切除术根治性膀胱切除术同时行盆腔淋巴结清扫术，是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方案，是提高患者生存率、避免局部复发和远处转移的有效治疗方法。研究证实术前新辅助化疗联合根治性膀胱切除，可进一步提高膀胱尿路上皮癌患者的生存率。1.根治性膀胱切除术适应证①T2～4aN0～Nx，M0期肌层浸润性膀胱癌。②BCG治疗无效的Tis；高危非肌层浸润性膀胱癌T1G3（高级别）肿瘤；卡介苗难治性膀胱癌。③术后反复复发的非肌层浸润性膀胱癌。④腺癌、鳞癌等病理类型；TURBt和膀胱灌注治疗无法控制的广泛乳头状病变及高危非肌层浸润性膀胱癌T1G3（高级别）肿瘤。有以上指征者，推荐行根治性膀胱切除术。挽救性（姑息性）膀胱切除术的指征：非手术治疗无效、保留膀胱治疗后肿瘤复发。也用作姑息性干预，包括瘘管形成、疼痛和复发性血尿患者。除有严重合并症（心、肺、肝、脑、肾等疾病）不能耐受手术者外，有以上指征者，可选择行挽救性膀胱切除术。2.根治性膀胱切除术禁忌证①已有远处转移的膀胱癌；②有严重出血倾向者；③有严重合并症（心、肺、肝、脑、肾等疾病）及体质虚弱不能耐受手术者。3.根治性膀胱切除术的手术范围经典的根治性膀胱切除术的手术范围包括：膀胱及周围脂肪组织、输尿管远端，并行盆腔淋巴结清扫术；男性应包括前列腺、精囊，女性应包括子宫、部分阴道前璧、附件。如果肿瘤侵犯尿道、女性膀胱颈部或男性前列腺部，或术中冰冻发现切缘阳性，则需行全尿道切除。对于性功能要求高的较年轻男性患者，若肿瘤局限、前列腺、前列腺尿道部及膀胱颈部无任何肿瘤，可选择保留性功能的膀胱切除术（SPC）；女性保留神经血管束及子宫、阴道。保留神经血管束可以使部分患者保留性功能。对于选择原位新膀胱作为尿流改道的患者，尽可能保留支配尿道的自主神经有助于改善术后尿控。若肿瘤没有侵犯阴道前壁可尽量保留，未绝经女性若卵巢未受侵犯可以保留。保留性功能的手术在术中应以保持肿瘤根治效果为前提，术后需严密随访。保留性功能膀胱切除术不是MIBC标准治疗手段。4.盆腔淋巴结清扫术盆腔淋巴结清扫不仅是一种治疗手段，也为预后判断提供重要的信息。研究显示：肌层浸润性膀胱癌出现淋巴转移风险达24%以上，并与肿瘤浸润深度相关（pT2a 9%~18%、pT2b 22%~41%、pT3 41%~50%、pT4 41%~63%）。因此盆腔淋巴结清扫是根治性膀胱切除术的重要组成部分。淋巴结清扫术式包括：标准淋巴结清扫和扩大淋巴结清扫两种。92%的膀胱淋巴引流位于输尿管跨越髂血管平面以下，因此对于大部分患者，推荐行标准盆腔淋巴清扫。若术前或术中怀疑淋巴结转移者应考虑扩大淋巴结清扫。标准淋巴结清扫的范围：近端至髂总血管分叉处，外侧至生殖股神经外侧，远端至旋髂静脉和Cloquet 淋巴结，后方至髂内血管，包括闭孔、髂内及髂外淋巴结及骶骨前淋巴结。扩大淋巴结清扫：在标准淋巴结清扫的基础上向上扩展至腹主动脉分叉处，包括腹主动脉分叉区域的所有淋巴结，骶前和髂血管交叉输尿管内侧，髂总血管、腹主动脉远端及下腔静脉周围淋巴脂肪组织。淋巴结清扫术应与根治性膀胱切除术同期进行，应清除双侧清扫范围内的所有淋巴脂肪组织。超大范围的淋巴结清扫：延伸到肠系膜下动脉的水平。5.根治性膀胱切除术的手术方式根治性膀胱切除术可以分为开放手术和腹腔镜手术两种，腹腔镜手术包括常规腹腔镜手术和机器人辅助腹腔镜手术。腹腔镜手术对术者的操作技巧要求较高、手术时间、总体并发症、术后切缘阳性率以及淋巴结清扫效果等与开放手术相似，但具有失血量少、副损伤小、术后疼痛轻、恢复快的优点。机器人辅助腹腔镜根治性膀胱切除术更精细和更有利于手术操作。6.根治性膀胱切除术的并发症和生存率根治性膀胱切除术属于高风险的手术，围手术期并发症可达28%~64% ，围手术期的死亡率为2.5%~2.7% ，主要死亡原因有心血管并发症、败血症、肺栓塞、肝功能衰竭和大出血。盆腔淋巴结转移是显著影响膀胱癌患者预后的重要因素。一项研究中，1054例肌层浸润性膀胱癌行根治性膀胱切除术，5年无复发生存及总生存分别为68%及66%；10年时分别为60%及43%。盆腔淋巴结转移者5年无复发生存率为34%~43%。另有研究显示：肌层浸润性膀胱癌行根治性膀胱切除术后，总体的5年生存率约为 54.5%~68%。无区域淋巴结转移者，5年和10年生存率：T2期为89%和78%；T3a期为87%和76%；T3b期为62%和61%；T4期为50%和45%。而伴有区域淋巴结转移者，5年生存率仅有35%。淋巴结阳性患者5年和10年总体生存率为25%~35%和21%~34% 。（二）膀胱部分切除术膀胱部分切除术不是肌层浸润性膀胱癌患者首选的手术方式。以下情况时患者可选择膀胱部分切除术：位于膀胱憩室内的肿瘤或某些特殊类型的膀胱癌（如脐尿管癌等）；位于膀胱顶部的单发肌层浸润性膀胱肿瘤（cT2）、远离膀胱颈部及三角区并有足够手术切缘的肿瘤（其他部位的膀胱壁无原位癌）的患者可选择膀胱部分切除术。（三）新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy）及术前放疗对于拟行根治性膀胱切除术的cT2~T4a 期，淋巴结未见转移患者，推荐新辅助化疗联合根治性膀胱切除术；pT3~pT4或淋巴结转移的患者建议术后辅助化疗。由于目前缺少足够的临床实验数据支持，对无法耐受以顺铂为基础的联合新辅助化疗的患者，不推荐应用卡铂代替顺铂，建议直接行根治性膀胱切除术，不推荐新辅助化疗。多项随机试验和荟萃分析显示：肌层浸润性膀胱癌患者接受顺铂为基础的新辅助化疗可以明显提高肿瘤完全反应率并延长患者的总体生存时间，患者死亡风险降低10%~13% ，五年总体生存率提高5~8%，对cT3患者5年生存率提高可达11%。常用的新辅助化疗方案包括：吉西他滨联合顺铂：4个周期（21天或28天为一周期均可接受。21天方案延迟时间短，剂量依从性可能更好）。DD-MVAC（剂量密集的甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂）联合生长因子，3~4个周期。CMV方案：（顺铂、甲氨蝶呤和长春碱）3个周期。对于肾功能轻度损伤的患者，可考虑分次给予顺铂（如35mg/m2d1、2或d1、8）。虽然方案更安全，但相对疗效尚不确定。不良反应以及是否会影响手术是影响是否采用新辅助治疗决策的重要因素。根据目前的临床数据，新辅助化疗主要引起包括消化道反应、贫血及白细胞降低等不良反应，未增加术后3~4级并发症发生率手术完成率与无化疗组相似。一般推荐患者身体状态评分（PS）0~1分，血清肌酐清除率>50ml/min。MIBC患者术前放疗：MIBC患者术前接受放射剂量45~50 Gy放疗（RT），4~6周后出现病理降期（pCR）达 （9%~34%）。有研究认为术前RT能减少根治性膀胱切除术后的局部复发率。但目前缺乏高质量研究证据支持术前RT能减少MIBC患者根治性膀胱切除术后的局部复发率，能提高患者生存率。五项随机试验的荟萃分析显示MIBC患者术前新辅助放疗五年生存率无显著差异。因此目前不推荐术前放疗。（四）MIBC术后辅助化疗（adjuvant chemotherapy）肌层浸润性膀胱癌患者膀胱切除术后是否进行辅助化疗目前尚没有结论。目前尚缺乏前瞻性 对照研究证据。有多项Meta荟萃分析显示：MIBC患者术后行辅助化疗使死亡风险降低23%，提高无复发生存期（DFS）。回顾性研究5653例行根治性膀胱切除术患者，术后23%进行辅助化疗，显示辅助化疗能提高患者总生存期。 目前研究显示，术后辅助化疗对于未转移的MIBC患者生存期的改善，循证医学证据不如新辅助化疗。临床研究证实有高危复发风险的患者术后接受含顺铂的联合化疗可以降低肿瘤复发率，支持肌层浸润性膀胱癌[pT3/4和（或）PN+M0]，特别是未进行术前新辅助化疗的高复发风险的患者进行术后辅助化疗。目前临床中多采用以铂类为基础的联合化疗方案。（五）保留膀胱的综合治疗 对于身体条件不能耐受根治性膀胱切除术，或不愿接受根治性膀胱切除术的肌层浸润性膀胱癌患者，可以考虑行保留膀胱的综合治疗。但目前尚存在不同程度的争议，需慎重考虑及选择。保留膀胱的手术方式有两种：TURBt和膀胱部分切除术。对于多数要求保留膀胱的MIBC患者，通过TURBt最大限度切除肿瘤后进行放化疗是此类患者的基本治疗方案。由于肌层浸润性膀胱癌淋巴结转移比例较高，需要与选择保留膀胱治疗的患者进行仔细沟通，对肿瘤性质、浸润深度进行综合评估，选择保留膀胱的手术方式，并辅以术后辅助化疗和放疗，术后需密切随访，必要时行挽救性膀胱切除术。肌层浸润性膀胱癌患者施行保留膀胱综合治疗的5年总体生存率为45%～73%，10年总体生存率为29%～49%。目前保留膀胱的治疗方法有以下几种。（1）单纯TURBt部分肿瘤局限于浅肌层，且对肿瘤基底二次电切术活检阴性的患者可采用，术后行BCG膀胱灌注治疗。（2）TURBt 联合外放射治疗主要适用于不适合根治性膀胱切或不能耐受化疗的患者。这组患者5年存活率为30%~60%，肿瘤特异存活率从20%~50%。（3）TURBt联合化疗病理完全反应率为8%~26%。对T3/4期患者使用顺铂为基础的化疗，其CR和PR率分别为11%和34%。3周期化疗后，通过膀胱镜和活检再次评估是否有残余病灶，如病灶仍存在，则行挽救性根治性膀胱切除术。（4）TURBt联合放、化疗最大限度TURBt手术后，以顺铂为基础的化疗联合放疗可使完全缓解率达到60%~80%。40%~45%的患者保留膀胱存活4~5年，长期存活达50%~60%（与根治性膀胱切除术相仿）。若联合治疗不敏感，推荐早期行根治性膀胱切除术。（5）膀胱部分切除术联合化疗约5%的肌层浸润性膀胱癌可通过膀胱部分切除达到治愈的目的，约27% 的患者避免根治性膀胱切除术。由于单一的治疗手段难以达到理想的保留膀胱的效果，目前保留膀胱的治疗多采取手术、化疗和放疗的三联综合治疗。该治疗方案的选择指征必须严格控制，患者必须具有良好的依从性，才能得到较好的治疗效果。（6）体外放射治疗（EBRT）一项包含340例MIBC患者的研究，分为单纯EBRT、EBRT同步化疗或新辅助化疗联合EBRT治疗组。总CR率为55%，10年疾病特异生存（DSS）和总生存（OS）分别为35%和19%。单纯EBRT后，完全缓解率为64%，同步化疗为79%，新辅助化疗为52%。年龄越小，肿瘤分期越低，无Tis与生存率的改善显著相关。作为保留膀胱综合治疗一种手段，EBRT适用于不耐受或不接受膀胱切除术的MIBC患者，不推荐单纯放疗。（六）cT4b期及淋巴结阳性患者的治疗cT4b期且淋巴结阴性患者推荐的基本治疗是系统化疗或放疗联合化疗。化疗2~3个周期后评估疗效，40~45Gy剂量放疗3周后评估疗效。若没有肿瘤则继续巩固治疗或姑息性膀胱切除术。若有肿瘤残存，可选择更改化疗方案、放疗或姑息性膀胱切除术。cT4b期伴淋巴结阳性患者的治疗：建议行系统化疗或同步放化疗，若评估无进展，可增加放疗剂量或姑息性膀胱切除术。如伴发严重血尿、输尿管肾盂严重积水等可姑息性膀胱切除并尿流改道。（七）尿流改道术根治性膀胱切除时应同期行永久性尿流改道手术，对年老体弱不能耐受较大手术或因肿瘤引起肾功能严重受损的患者，应先行尿流改道手术，再择期行根治性膀胱切除手术。尿流改道术尚无标准治疗方案。目前有多种方法可选，包括不可控尿流改道、可控尿流改道及肠代膀胱手术等。手术方式的选择需要根据患者的具体情况，如年龄、伴发疾病、预期寿命、盆腔手术及放疗史等，并结合患者的要求及术者经验认真选择。保护肾功能、提高患者生活质量是治疗的最终目标。随着腹腔镜技术的普及，腹腔镜手术和机器人辅助的腹腔镜手术也己应用于多种尿流改道术。现多采用在腹腔镜下行膀胱切除术后通过小切口在腹腔外行尿流改道术。腹腔镜下尿流改道方式选择原则与开放性手术基本相同。目前主要有以下几种尿流改道术式。1.原位新膀胱术（ orthotopic neobladder）原位新膀胱术由于患者不需要腹壁造口，保持了生活质量和自身形象，已逐渐成为根治性膀胱切除术后尿流改道的主要手术方式之一。首选末段回肠去管化制作的回肠新膀胱，如Studer膀胱，M形回肠膀胱等。有报道显示去带乙状结肠新膀胱亦取得较好疗效，升结肠、盲肠、胃应用相对较少。术后1年日间控尿率可达87%-96% ，夜间控尿率可达72%-95%。缺点：可能出现尿失禁和排尿困难，部分患者需要长期导尿或间歇性自我导尿。原位新膀胱应满足以下条件：①尿道完整无损和外括约肌功能良好；②术中尿道切缘阴性；③肾脏功能良好；④肠道无明显病变。禁忌证：高剂量术前放疗、复杂的尿道狭窄、生活不能患者、肿瘤侵犯膀胱颈及尿道。2.回肠膀胱通道术（ileal conduit）回肠通道术是一种经典的简单、安全、有效的不可控尿流改道的术式，是不可控尿流改道的首选术式，也是最常用的尿流改道方式之一。主要缺点是需腹壁造口、终身佩戴集尿袋。术后早期并发症可达48%，包括尿路感染、肾孟肾炎、输尿管回肠吻合口漏或狭窄。主要远期并发症是造口相关并发（24%）、上尿路的功能和形态学上的改变（30%）。各种形式的肠道尿流改道中，回肠通道术的晚期并发症要少于可控贮尿囊或原位新膀胱。伴有短肠综合征、小肠炎性疾病、回肠受到广泛射线照射的患者不适于此术式。无法采用回肠的患者，可采用结肠通道术（colon conduit）作为替代术式。横结肠膀胱术对于进行过盆腔放疗或输尿管过短的患者可选用。3.输尿管皮肤造口术（Ureterocutaneostomy）输尿管皮肤造口术是一种简单、安全的术式。适用于预期寿命短、有远处转移、姑息性膀胱切除、肠道疾患无法利用肠管进行尿流改道或全身状态不能耐受手术者。输尿管皮肤造口术后出现造口狭窄和逆行泌尿系感染的风险比回肠通道术高。4.其他尿流改道方法（1）经皮可控尿流改道术由肠道去管重建的低压贮尿囊，抗反流输尿管吻合和可控尿的腹壁造口组成，患者术后需间歇性自行插管导尿。该术式并发症发生率高，目前已趋于淘汰。（2）利用肛门控尿术式利用肛门括约肌控制尿液的术式包括：①尿粪合流术，如输尿管乙状结肠吻合术；②尿粪分流术，如直肠膀胱术。无论采用何种尿流改道方式，患者术后应定期复查，了解是否存在上尿路梗阻、感染以及结石情况，及时治疗以保护肾功能。八、转移性膀胱尿路上皮癌的治疗膀胱癌患者确诊时约10%~15%已发生转移，根治性膀胱切除术的患者术后约50%出现复发或转移，其中局部复发占10%~30%，其余大部分为远处转移。主要治疗方法包括全身化疗、化疗联合放疗或单纯放疗等。基于顺铂的联合化疗是转移性膀胱尿路上皮癌的最重要的标准治疗方案。尿路上皮癌细胞已被证明对于铂类、吉西他滨、阿霉素及紫杉醇等化疗药物敏感。常用的一线化疗方案包括：GC、DD-MVAC（改良MVAC强化方案）和MVAC等方案。转移性膀胱尿路上皮癌患者对于含铂类药物的联合化疗方案总体反应率可达50%左右，几乎所有人都会进展，中位生存时间约为14个月，五年生存率约5%~20%。（一）化疗化疗是转移性膀胱尿路上皮癌患者最重要的治疗方法（表7）。1.转移性膀胱癌的一线化疗方案能耐受顺铂的患者：吉西他滨联合顺铂；DD-MVAC联合粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。不能耐受顺铂的患者：卡铂联合吉西他滨；Atezolizumab（阿特珠单抗）及Pembrolizumab （帕姆单抗）；吉西他滨联合紫杉醇。或异环磷酰胺、多柔比星、吉西他滨序贯化疗（肾功能及身体状态好）。（1）GC方案（吉西他滨联合顺铂）GC方案是目前临床最常用的标准一线治疗方案，不良反应较MVAC方案较低而疗效相似。吉西他滨1000mg/第1、8天静脉滴注，顺铂70mg/m2，第2天静脉滴注，每3周（21天方案）为一个周期。GC方案的CR为15%，PR为33%，中位疾病进展时间为23周，中位总生存时间为13.8 个月。（2）改良MVAC强化方案（DD-MVAC）DD-MVAC方案：甲氨蝶岭30mg/m2 第1天静脉漓注，长春碱3mg/m2，阿霉素30mg/m2，顺铂70mg/m2 第2天静脉滴注，每2周重复，化疗期间常规预防性应用粒细胞集落刺激因子。由于不良反应低而疗效与MVAC方案相当，已经逐渐取代MVAC方案。（3）CMV 方案甲氨蝶呤30mg/m2、长春碱4mg/m2，1，8天静脉滴注，顺铂100mg/m2第2 天静脉滴注，每3周为一个周期。一般应用三个周期。一项三期临床实验中，CMV新辅助化疗被证明可降低死亡风险16%，提高10年生存率6% ，因而可用于新辅助化疗。2.转移性膀胱癌的二线治疗在二线线治疗中可选择的药物包括：多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞、异环磷酰胺、阿霉素等药物，根据患者耐受情况可选择单药或联合化疗。可选择应用唑来膦酸治疗骨转移瘤。（二）转移性膀胱尿路上皮癌的免疫治疗以铂类药物为基础的联合化疗是转移性膀胱尿路上皮癌的基本治疗手段，总生存时间为9~15个月，若患者化疗后再次复发，中位生存时间为5~7个月。1.PD-1/PD-L1抑制剂PD-1/PD-L1免疫治疗是应用针对程序性细胞死亡-1（PD-1）蛋白或其配体（PD-L1）的抗体，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，利用人体自身的免疫系统抵御癌症，使癌细胞死亡，改善患者总生存期（OS）（表8）。目前美国FDA已经批准免疫药物包括PD-L1抑制剂：Atezolizumab（阿特珠单抗）；Durvalumab；Avelumab。PD-1抑制剂：Pembrolizumab（派姆单抗）；Nivolumab（纳武单抗）。主要用于接受以铂类为基础的联合化疗治疗中或治疗后12个月内出现进展的局部进展期或转移性尿路上皮癌患者。Atezolizumab及Pembrolizumab批准为不能耐受以铂类药物为基础的化疗患者的一线治疗选择。Pembrolizumab是既往接受铂类药物化疗后出现进展和转移患者的二线治疗方案。（1）阿特珠单抗（Atezolizumab）Atezolizumab是美国FDA批准的第一个转移性膀胱癌靶向治疗药物，阿特珠单抗属于免疫检查点调节剂，特异性抑制PD-L1，在高表达PD-L1的膀胱癌患者中效果良好，对于低表达PD-L1的患者也有一定的作用，不良反应相对较小。Atezolizumab：II期研究310例既往接受过铂类药物治疗的转移性膀胱尿路上皮癌患者，治疗组总反应率为15%，显著高于对照组10%，84%的患者在大约一年后仍然对这种药物产生反应。另一项II期临床研究，目的是评估Atezolizumab作为一线治疗不能耐受铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者；共入组119例，客观反应率为23%，9%患者达到CR，中位OS为15.9个月。三级及以上 的副反应为16%。一项多中心III期随机对照研究，比较Atezolizumab 与化疗（紫杉醇、多西他赛、长春碱）。共931例既往接受过铂类药物化疗后出现复发或进展的晚膀胱尿路上皮癌患者。Atezolizumab治疗组中位OS为11.1个月，与化疗组（10.6个月）没有明显区别，客观反应率分别为23%及22%，没有显著差别。三级及以上的不良反应为20%，而化疗组为43%。阿特珠单抗常见不良反应有：疲劳、食欲下降、恶心、呼吸困难、腹泻（18.6%）、发热、皮疹、呕吐、关节痛、无力、瘙痒。（2）DurvalumabDurvalumab可用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者。II期临床研究分析191例PD-L1阳性不适合手术或转移性膀胱尿路上皮癌，接受以铂类药物为基础的化疗后进展的患者。患者总客观反应率为（ORR）17.8%（PD-L1高表达者为27.6%；低表达或不表达者为5.1%），中位OS为18.2个月。55%患者随访1年时存活。3级以上不良反应发生率为6.8%。（3）Avelumab一项II期临床研究共249例既往以铂类药物化疗无效或不适合铂类药物治疗的转移性膀胱尿路上皮癌患者，Avelumab治疗的客观反应率为17%，其中6%为CR，11%为PR。三级及以上的不良反应为8%。（4）派姆单抗（Pembrolizumab）一项开放性III期随机对照研究（KEYNOTE-045研究）：比较Pembrolizumab与化疗（紫杉醇、多西他赛、长春碱），共542例既往接受过铂类药物化疗后复发或进展的晚期膀胱尿路上皮癌患者。Pembrolizumab治疗组中位OS为10.3个月，明显优于化疗组（7.4个月）且不良反应轻。在不同PD-L1表达的亚组中保持一致，不论患者的年龄、ECOG评分、以前是否接受治疗、肝转移状态、组织学类型和化疗方案如何，派母单抗组的OS明显优于化疗组。派母单抗组与化疗组18个月的生存率分别为36.1%（30.1%~42.0%）和20.5%（15.2%~25.8%）。两组间的PFS没有差异。与化疗组相比，派母单抗组的ORR较高（21.1%对11.0%），中位缓解持续时间更长。另一项II期临床研究，评估Pembrolizumab作为一线治疗不能耐受铂类药物化疗的晚期尿路上皮癌患者；共入组370例，总有效率为24%，5%患者达到CR，三级及以上 的副反应为16%。（5）纳武单抗（Nivolumab）Nivolumab的II期研究，265例既往接受过铂类药物治疗出现进展的转移性膀胱尿路上皮癌患者，治疗组客观反应率为19.6%，中位OS 8.74个月，三级及以上的不良反应为18%。PD-L1表达率<1%、1%和>1%患者，OS为5.95个月~11.3个月。目前Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab、Pembrolizumab、Nivolumab作为以铂类药物为基础的化疗无效后的二线治疗手段，而Atezolizumab 及Pembrolizumab可作为不适合铂类药物为基础的化疗的患者的一线治疗选择。2.其他治疗药物许多研究也聚焦于其他靶向治疗药物对于转移性膀胱尿路上皮癌患者的疗效，主要包括VEGF抑制剂贝伐单抗、舒尼替尼、索拉菲尼；针对EGFR的西妥昔单抗、吉非替尼、曲妥单抗、厄洛替尼等；针对MET和VEGFR2的卡博替尼、针对CTLA-4的单克隆抗体Ipilimumab 等治疗药物在临床实验之中。表7 局部晚期或转移性膀胱癌的一线化疗标准方案替代方案适合顺铂治疗吉西他滨联合顺铂DD-MVAC联合粒细胞集落刺激因子不适合顺铂治疗吉西他滨联合卡铂吉西他滨阿特珠单抗吉西他滨和紫杉醇帕母单抗异环磷酰胺、阿霉素、吉西他滨表8 局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌二线治疗可选择药物：建议参加新药临床研究标准方案替代方案帕母单抗白蛋白结合紫杉醇阿特珠单抗异环磷酰胺纳武单抗甲氨蝶呤Durvalumab异环磷酰胺，阿霉素和吉西他滨Avelumab吉西他滨和紫杉醇紫杉醇或多西他赛吉西他滨和顺铂吉西他滨DD-MVAC粒细胞集落刺激因子培美曲塞紫杉醇九、膀胱癌的放疗肌层浸润性膀胱癌患者如不愿意接受根治性膀胱切除术、全身状态不能耐受根治性膀胱切除手术，或肿瘤已无法根治性切除时，可选用放射治疗或化疗联合放疗。但对于肌层浸润性膀胱癌，单纯放疗患者的总生存期短于根治性膀胱切除术。膀胱癌的放疗可分为根治性放疗、辅助性放疗和姑息性放疗。（一）根治性放疗膀胱外照射方法包括常规外照射、三维适形放疗及调强适形放疗。单纯放射治疗靶区剂量通常为60~66Gy，每天剂量通常为1.8~2Gy ，整个疗程不超过6~7 周。目前常用的放疗日程为:① 50～55Gy，分25～28次完成（>4周）；② 64~66Gy ，分32-33 次完成。放疗的局部控制率约为30%～50%，肌层浸润性膀胱癌患者5年总的生存率约为40%～60%，肿瘤特异生存率为35%～40% ，局部复发率约为30%。最近有文献报道，对于肌层浸润性膀胱癌患者保留膀胱，放疗联合化疗不会增加副反应，但能有效的提高局部控制率。（二）辅助性放疗术前4~6周的放疗，肿瘤降期的患者约40%~65% ，10%~42% 的患者提高局部肿瘤控制率，但根治性膀胱切除术前放疗对延长患者生存是否有益尚不明确，因此不推荐术前放疗。根治性膀胱切除或膀胱部分切除术未切净的残存肿瘤或术后病理切缘阳性者，推荐行术后辅助放疗。（三）姑息性放疗保守治疗无效、保留膀胱治疗后复发；非尿路上皮癌的治疗（对放疗及化疗反应差）；局部晚期膀胱癌（cT4b，侵及盆腔或腹壁）合并严重血尿、疼痛、排尿困难及尿路梗阻、瘘管形成。cT4bN0～XM0 MIBC，经化疗或放疗后疗效显著者也可选择膀胱切除。通过短程放疗（7Gy×3天，3~3.5Gy×10天）可减轻因膀胱肿瘤引起无法控制的症状，如血尿、尿急、疼痛等。但这种治疗可增加急性肠道并发症的危险，包括腹泻和腹部痉挛疼痛等。十、不能根治的膀胱癌患者的治疗（一）姑息性膀胱切除对于手术无法治愈的局部晚期膀胱癌患者（T4b），常伴有出血、疼痛、排尿困难和尿路梗阻。对于顽固性血尿的晚期膀胱癌的患者，姑息性膀胱切除及尿流改道是有效治疗方法。但手术风险较高，一般仅在没有其他选择的情况下采用。局部晚期膀胱癌导致输尿管梗阻、尿毒症，可选择姑息性膀胱切除及输尿管造口或永久性肾造瘘术以解除梗阻，改善肾功能，利用化疗。（二）对症治疗不能根治的膀胱癌患者常存在以下问题：疼痛、出血、排尿困难和上尿路梗阻。支持治疗在这些患者中有重要的意义。1.出血和疼痛对于无法根治的膀胱癌患者出现血尿，首先要明确患者是否存在凝血功能障碍或是否有使用抗凝药物。对于肿瘤填满膀胱腔的患者，难以进行经尿道电凝或激光凝固止血，予膀胱内灌注1%硝酸银或1%~2%的明矶可以达到较好的止血效果，且无需麻醉。放疗具有一定的止血、止痛作用。若上述各种方法均无法控制出血，膀胱切除+尿流改道是最后的选择。2.上尿路梗阻输尿管内支架（首选）、肾造瘘可以有效解决上尿路梗阻，若输尿管支架管难以顺利置入，尿流改道（加或不加姑息性膀胱切除）也是解除上尿路梗阻的有效措施之一。十一、随访膀胱癌患者接受根治性膀胱切除术和尿流改道术后必须进行长期随访，随访重点包括肿瘤复发和与尿流改道相关的并发症。有学者推荐pTl期患者每年进行一次体格检查、血液生化检查、胸部X 线检查和B 超检查（包括肝、肾、腹膜后等）；pT2 期患者6个月进行一次上述检查而pT3 期肿瘤患者每3个月进行一次。此外，对于pT3 期肿瘤患者应该每半年进行一次胸腹盆腔CT 检查。上尿路影像学检查对于排除输尿管狭窄和上尿路肿瘤很有价值，上尿路肿瘤虽然并不常见，但是一发现往往需要手术治疗。MIBC及转移性MIBC患者治疗的基本原则见图4。1.对于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（T2～T4a，N0M0）首选根治性膀胱切除术，并同时进行标准盆腔淋巴结清扫，必要时行扩大盆腔淋巴结清扫。2.若肿瘤侵犯男性尿道前列腺部及（或）其远端、女性膀胱颈部及（或）其远端尿道，或手术尿道切缘阳性时，应行全尿道切除术。如果边缘阴性，可保留尿道。3.特殊情况下可选择保留膀胱的治疗方法，须与患者充分沟通并告知风险，应辅以放、化疗，并密切随访。4.尿流改道方式的选择应与患者充分沟通，告知尿流改道的术式及其优缺点。回肠膀胱术并发症相对较少，是首选的尿流改道方式之一。在有条件的医疗中心，对有适应证的患者可推荐采用原位新膀胱术。输尿管皮肤造口术适用于高龄、身体状态差、肠道无法使用的患者。5.对于cT2～cT4a期肌层浸润性膀胱拟行根治性膀胱切除术治疗的患者，推荐术前新辅助化疗。推荐GC方案或DD-MVAC或CMV 方案。不推荐应用卡铂和非铂联合化疗。病理为pT3~4/N+ 患者，推荐术后辅助化疗。6.PD-1/PD-L1免疫治疗是转移性膀胱尿路上皮癌患者可选择的治疗方案。推荐作为化疗失败患者的二线治疗方案；以及作为不能耐受以铂类药物为基础的化疗患者的一线治疗选择。7.对于肌层浸润性膀胱癌，化疗及放疗是保留膀胱综合治疗的手段。8.有转移或局部浸润明显不能根治性切除的患者，可以选择姑息性放疗或姑息性膀胱切除，提高生活质量。如有上尿路梗阻，可选用肾造瘘、输尿管内支架、输尿管造口等方法解除，改善肾功能。9.根治性膀胱切除术后患者需根据肿瘤分期确定随访方案并进行终身随访。十二、膀胱非尿路上皮癌（一）膀胱鳞状细胞癌（Squamous cell carcinoma，SCC）膀胱鳞状细胞癌（SCC）可分为非血吸虫病性膀胱SCC和血吸虫病性膀胱SCC，在我国主要是前者。细菌感染、异物、慢性下尿路梗阻或膀胱结石等引起的慢性炎症以及膀胱黏膜白斑、长期留置导尿管等可能与膀胱SCC的发生有关。 膀胱SCC 多发于膀胱三角区和侧壁，主要是溃疡和浸润，很少呈乳头样生长，约8%膀胱SCC确诊时已经发生转移。血尿是主要的临床表现，93%的患者伴有泌尿系统感染。诊断主要靠膀胱镜活检。单纯的膀胱SCC患者推荐行根治性膀胱切除术。根治性膀胱切除术疗效优于放疗，术前放疗加根治性膀胱切除术比单纯根治性膀胱切除术效果更好，有助于预防盆腔复发。单纯放疗效果差，不推荐单独应用。膀胱SCC化疗有效率低，缺乏权威有效的化疗方案。NCCN指南认为部分患者可以选择紫杉醇、异环磷酰胺及顺铂方案化疗；另外，顺铂、吉西他滨及异环磷酰胺对膀胱SCC有效。膀胱SCC的5年生存率约为50%。（二）腺癌（Adenocarcinoma）根据组织来源膀胱腺癌可分为三种类型:原发性非脐尿管腺癌、脐尿管腺癌、转移性腺癌。膀胱镜活检，超声、CT以及MRI等检查可显示肿瘤大小、侵犯范围及临床分期，特别是对脐尿管腺癌。1.非脐尿管腺癌非脐尿管腺癌与移行上皮腺性化生有关系。长期的慢性刺激、梗阻及膀胱外翻则是引起化生的常见原因，常伴腺性膀胱炎。膀胱腺癌主要症状有血尿、尿痛、膀胱刺激症状、黏液尿。原发性膀胱腺癌发生于膀胱三角区及膀胱侧壁，病变进展较快，多为肌层浸润性膀胱癌。临床就诊时大多数已属局部晚期，推荐行根治性膀胱切除术。经尿道切除或膀胱部分切除术的疗效差。术后辅以放疗，可以提高肿瘤无复发生存率。进展期和已远处转移的患者可以选择化疗，推荐选用5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案。2.脐尿管腺癌脐尿管腺癌与脐尿管上皮增生及其内覆移行上皮腺性化生有关，约占膀胱腺癌的1/3。脐尿管腺癌发生在膀胱顶部前壁，可浸润到膀胱壁深层、脐、Retzius间隙及前腹壁。脐尿管腺癌诊断时分期较高，有较高的远处转移风险。脐尿管腺癌的治疗：手术治疗是其最主要的治疗手段，包括扩大性膀胱部分切除术和根治性膀胱切除术。放疗和化疗的效果不佳。扩大性膀胱部分切除术：整块切除膀胱顶、脐尿管和脐，切除范围包括部分腹直肌、腹直肌后鞘、腹膜及弓状线。术后复发和转移是治疗失败的主要原因。手术切缘是否阴性及淋巴结是否转移是影响预后的重要因素，总体5 年生存率为40% ，平均生存46个月。3.转移性腺癌转移性腺癌的原发病灶包括来自直肠、胃、子宫内膜、乳腺、前列腺和卵巢。治疗上以处理原发病为主的综合治疗。（三）膀胱小细胞癌（Small cell carcinoma）组织学上类似肺小细胞癌。肿瘤多发于膀胱两侧壁和膀胱底部。膀胱小细胞癌瘤体较大，平均约5cm。侵袭性高且容易转移。就诊时患者往往已有深肌层浸润。膀胱小细胞癌的诊断包括膀胱镜检查及活检、影像学检查明确侵犯范围及是否存在远处转移。治疗一般采用化疗联合局部治疗的综合治疗方案。推荐采用小细胞肺癌的化疗方案进行辅助化疗或新辅助化疗；局部治疗方案包括外科手术或放疗。研究认为新辅助化疗有助于提高生存率，手术治疗应选择根治性膀胱切除术，病理分期为T3、T4期考虑术后辅助化疗，一般选用顺铂联合依托泊甙的化疗方案。膀胱非尿路上皮癌患者的治疗原则如下。1.膀胱非尿路上皮癌的治疗原则是选择根治性膀胱切除术。2.高分级、高分期的膀胱鳞状细胞癌术前放疗可改善预后。3.膀胱脐尿管腺癌推荐选择扩大性膀胱部分切除术，非脐尿管腺癌建议行根治性膀胱切除术，术后可选择辅助放疗和（或）化疗。4.推荐T3，T4期膀胱小细胞癌术后行辅助化疗。十三、膀胱癌患者的生活质量健康相关生活质量（HRQL）研究目前已被广泛应用于肿瘤临床治疗方法的筛选、治疗效果的评价等方面。膀胱癌患者生活质量评估包含身体、情绪、社会活动方面的内容以及相关的并发症（如排尿问题、尿瘘、皮肤问题、性功能问题等）。生活质量测定主要是通过量表评估。目前膀胱癌研究中应用较多的生活质量测定量表包括FACT、EORTC QLQ-C30、FACT-BL和FACT-VCI。 泌尿外科医师需充分重视膀胱癌患者治疗后的健康相关生活质量。治疗前，医师应该与患者就治疗方法选择及其并发症进行充分讨论，以使患者治疗后获得最佳的生活质量。