华西医院肝胆胰外科科普号

手术是治疗肝癌最重要的方式，手术的首要目的就是根治性切除肿瘤（就是要把肿瘤切干净，包括看得见的和看不见的，都要尽量切干净，只有这样才能达到最好的效果），根治性切除需要一定的切缘，通俗的讲就需要切除肿瘤周边正常的肝组织，正常肝组织切得越多就越干净，但是切得越多，剩下的肝组织就是越少，剩下的肝脏少了，风险就越大，往往肝癌患者都要乙肝和肝硬化的背景，肝储备功能较差，切除后剩余不能满足生理需要就会发生肝衰甚至危及生命。如何解决这一矛盾，既把肿瘤切干净，又要保证患者的安全，手术决策就显得尤为重要。下面这个病例就是典型案例。患者是一位老年男性，有乙肝病史，有肝硬化，中肝巨大肝癌。根据患者的CT图像，患者肿瘤长在肝脏中央，术前方案决定切除中肝，保留两边肝组织。但是术中发现左侧肝脏还有转移的肿瘤，另外左侧肝门同时受侵犯，如下图，还需要切除左侧肝脏。需要行扩大的左半肝切除，才既把肿瘤切干净，又要尽量保留右边正常肝脏，才能保证病人的安全这个病人肝中静脉分两支，左支到肿瘤侧给予切除，保留右支，以保护剩下肝脏的功能，防止患者发生肝功能衰竭术后患者恢复良好，没有并发症。手术方式的选择是根据术前评估和术中情况做出的重大决策，直接影响治疗效果和患者的安全。

肝癌通常被大家认为是不可治愈的恶性肿瘤，有着“癌中之王的”的称号。我国是世界上肝癌的高发区，每年全球约有超过一半的新增肝癌病例发生在我国，且其发病率仍呈逐年上升趋势，而其死亡率则位居我国恶性肿瘤死亡率的第二位。单从数据上看肝癌预后确实不容乐观，那么肝癌到底是不是不治之症呢?大多数人对肝癌的发病原因认识不清，很多慢性肝病包括病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病、肝硬化都可能发展为肝癌，而肝癌早期通常没有特殊症状，导致大部分患者就诊时往往已属中晚期，失去了根治性手术的机会。随着近年来肝癌诊疗技术的提高，肝癌已远没有人们想象的那么可怕。如果能够尽早发现肝癌并通过合理治疗，将肝癌彻底治愈是完全可能的，很多我亲自手术的肝癌患者，其中不乏巨大肝癌、合并门静脉癌栓、复发肝癌等中晚期肝癌患者，目前已健康无瘤生存5年以上，完全达到临床治愈。 哪些特殊人群容易得肝癌呢？ 主要包括慢性乙肝(HBV)/丙肝(HCV)病毒感染、长期大量饮酒(特别是已出现酒精性肝硬化)、有肝癌家族史、长期吃发霉、变质食物(黄曲霉素致肝癌)或饮用污染水源等。对于这部分患者我建议应该至少每3个月做一次体检，检查项目包括：肿瘤标记物(AFP、CA19-9)、腹部B超、肝功能、病毒学指标(乙肝五项、乙肝DNA定量)，如果可疑肝脏占位，需要进一步做上腹部增强CT或MRI检查。 肝癌的治疗手段有哪些，是不是做了手术反而会加速肝癌的转移？ 肝癌的治疗手段包括：手术切除、肝移植、射频消融、肝动脉栓塞化疗、微波消融、无水酒精注射、放、化疗等。如果在确诊肝癌时一般情况较好、肝硬化较轻、肝功能基本正常、肿瘤具备手术切除的条件，应首选以肝癌切除为主的综合治疗。此外，对于一些直径较小（≤3cm）、位置较深的肝癌患者，也可选择射频消融或微波治疗，使肝癌病灶坏死，但疗效不如手术切除。肝移植能将肿瘤连同病肝一并切除，理论上是效果最好和能给患者带来长期治愈机会的方法，但肝移植存在供体短缺、手术并发症高、风险大、费用高的缺点。因此，就目前而言，肝切除仍是国际上公认的治疗肝癌的首选方法。 我手术团队近年来共开展肝癌切除术近千例，均为术中B超定位下实施的精准肝切除，只有这样才能做到既最大化切除肿瘤，又最大化保留剩余肝脏体积及功能完整。我们对肝癌患者出院后进行随访发现，实施精准肝切除术后，肝癌复发率明显降低，长期存活率大幅度提高，术后1，3，5年生存率分别为81%，58%，36%。同时，在快速康复外科理念的指导下，加以手术时间短，出血少，患者术后康复速度明显增快，术后并发症发生率低，平均住院时间仅5-7天。 肝癌术后复发怎么办？ 肝癌具有较高的手术切除后复发率，根治性切除的5年复发率可达60％以上。因此，肝癌切除术后应进行定期复查和后续辅助治疗（如肝动脉栓塞化疗等），一旦发现肿瘤复发，切不可放弃治疗。如果能够手术的患者还可以进行再次手术切除或进行补救性肝移植。据文献报道，肝癌患者术后复发再次手术，术后5年的生存率仍能达到30%。故复发肝癌只要有可能，再次手术仍有可能获得较好的预后。对于暂时不能手术的患者，也可在保肝治疗的同时采取肝动脉栓塞化疗、射频消融、靶向药物等治疗，如果肿瘤缩小还可二期切除。即使那些无法手术切除的患者，也可以采取姑息性手段进行治疗，尽可能延续生命。

肝门部胆管癌（Hilarcholangiocarcinoma，HCCA），是胆道系统常见的恶性肿瘤。肝门部胆管癌，是指原发于胆囊管开口以上肝总管与左、右二级肝管起始部之间，主要侵犯肝总管、肝总管分叉部和左、右肝管的胆管癌。肝门部胆管癌因其发生部位特殊、呈浸润性生长及与肝门部血管关系密切等特点给手术切除造成极大的困难。手术技术的进步，使肝门部胆管癌的诊断和治疗取得重大进步，手术切除率逐步提高，生存率得到明显改善。

急性胰腺炎出院后的饮食和日常保养至关重要，有的人认为出院以后一年，二年就已经痊愈了，这是一个重大的误区。往往有一部分人就是因为这个误区而导致二次复发和数次复发，因为胰腺损伤后是不可逆转的，需要长期注意日常饮食和日常保养的，以达到长期不复发的目的，真正的走向康复。1、急性胰腺炎出院后的日常饮食注意事项日常饮食……饮食以清淡为主，日常中以碳水化合物为主，如:小麦粉、大米，蔬菜为次，肉类为辅。蔬菜应多吃一些丝瓜，西兰花、南瓜、茄子、豆角、小青菜、四季豆、白菜、木耳、胡萝卜、蘑菇、西红柿、、黄瓜、葫子、莲藕、等为主。少吃菠菜、冬瓜、土豆、大葱、金针菇、菜椒，尽量不吃芹菜、韭菜、黄豆芽、生大蒜、料酒、花椒、辣椒，花生、红薯、等。肉类以猪瘦肉和鱼类为主，少吃虾、精瘦羊肉、牛肉、鸡肉，兔肉、鸡蛋，尽量不吃各种动物内脏和猪脚、猪耳、狗肉、肥肉、五花肉、烧烤肉类、蛋黄、海鲜、剩饭和糊饭、焦饭等。避免油炸食品和腌渍肉类食品。馒头、面条、面叶、小米粥、大米粥都是挺好的，食用油一般用橄榄油、玉米油、茶油、花生油、菜籽油、大豆油、日常应以少油为好、严禁动物油。2、急性胰腺炎出院后的饮食习惯饮食的习惯……日常吃饭应以八成饱为主、避免饱饭和过饱，吃饭时不要快、不吃凉饭和少吃凉菜，尽量不要喝碳酸饮料和冰镇系列饮品和食品，不要喝酒(包括任何酒类)，血糖不高的可以少量食用糖类。3、急性胰腺炎出院后的日常锻炼日常中锻炼身体必不可少的，因为锻炼身体可以增加身体体质、增强自身免疫力，预防因体质差而感冒和长期感冒发热等，锻炼身体一般以散步、慢跑、太极拳、广场舞、自行车运动为主，避免过累、大强度、瞬间爆发力，每个个可根据自己的身体事实情况具体锻炼身体，做到持之一恒，良好的习惯。4、急性胰腺炎出院后的乐观心态很重要心态好了、小病跑了，日常中不要郁闷、生气、疑心、要经常听听音乐，在外面走走，开开心，因为心情好一切都好，长期良好的心态是你永不复发的基本保证。5、急性胰腺炎出院后要注意休息充分的睡眠可以为胰腺代来充分的休息，生活中应每天睡眠时间不得低于8小时，尽量不要熬夜和避免长期熬夜，不要长期久坐，如:打牌等，因为长期久坐会压迫内脏和胰腺，而形成身体不舒服和隐疼和偶疼、胀气、背疼等症状。6、急性胰腺炎出院后可以吃的零食零食一般吃一些水果之类的，不要吃酸的、硬的、凉的水果，天气冷的时候，水果要适量加热一下，水果也不能当饭吃，掌握好尺度，可以适当吃一点葡萄干、蜜枣、水果糖之类的，坚果、皮壳类零食应少吃或不吃。其他方面……日常中以白开水为主，也可以喝一点淡清茶有利消化，牛奶应喝脱脂奶为主，保健品应慎用，个别女士一般在出院一年后在考虑怀孕。

自体肝移植(Auto Liver Transplantation,ALT)是指应用肝移植技术将肝脏离体或半离体，在低温保存及低温持续灌注条件下，完成病灶的切除和余肝的修整，最后将修整好的余肝重新移植回体内的一种外科技术。ALT将复杂的肝切除技术、器官低温灌注保存技术、静脉转流技术及肝移植管道吻合等技术结合应用于现代肝脏外科，推动了现代肝胆外科技术的发展。自体肝移植不仅仅降低了部分复杂肝切除的风险，还使在体无法手术的患者重获手术机会，而且目前肝源紧缺，自体肝移植更加值得推广应用，术后无需吃抗排斥药，为患者谋取最大福利。但手术技术复杂，被称为肝胆外科、肝移植领域的巅峰手术。适合于良性和低度恶性无法切除的肝内巨大占位性和侵犯重要肝内结构的病变。

胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，p-NETs）是一种起源于胰腺导管多能干细胞的异质性肿瘤，占所有胰腺肿瘤的1%~2%[1,2]。随着高分辨率影像技术的应用普及及人们对p-NETs认识对深入，p-NETS的检出率逐年升高。美国国家癌症研究中心SEER（Surveillance,Epidemiology and End Result）系统的资料显示，p-NETs在过去40年间，发病率上升了5倍[3]。病患人数的增多，使更多的胰腺外科医师能接触到这类患者。因此p-NETs的早期诊断和规范化治疗，成为所有胰腺外科医师必须掌握的内容。目前已经明确，所有的p-NETs均是恶性肿瘤，都会表现出浸润性生长及远处转移的生物学特性。但与胰腺癌不同，p-NETs生长速度较慢，对转移脏器的破坏较弱，即使出现了远处转移，患者依然有治疗价值。经过合理的治疗后，p-NETs患者可获得一个较好的远期生存。近年来，对p-NETs的临床治疗进展较快，但仍面临较多的难题及挑战，本文将对p-NETs临床诊治中面临的问题进行简要分析。1诊断p-NETs根据其合成及分泌相关激素的多少，可表现出不同的临床症状。约60～80%的p-NETs合成激素较少，不表现出激素相关症状，称为无功能性神经内分泌肿瘤。其余p-NETs合成激素较多，可表现出激素相关症状，称为功能性神经内分泌肿瘤。对功能性神经内分泌肿瘤，熟悉相关激素表现出的临床症状，结合影像学及血清CgA等检查，多数可明确诊断。如最常见的功能性神经内分泌肿瘤胰岛素瘤，绝大多数患者以低血糖为首发症状，表现为典型的whiple三联征：①自发性周期性发作低血糖症状、昏迷及其精神神经症状，每天空腹或劳动后发作者；②发作时血糖低于2.78 mmol/L；③口服或静脉注射葡萄糖后，症状可立即消失。部分患者由于神经症状表现突出，首次就诊多在神经内科或精神科。笔者曾会诊过一例在神经内科就诊达半年的胰岛素瘤患者，这一现象值得注意。胃泌素瘤患者多表现为暴发性消化性溃疡即Zollinger-Ellison综合征。患者出现消化性溃疡，可在十二指肠甚至空肠上段出现溃疡，伴有胃酸分泌过剩，胃黏膜增生等。胰高血糖素瘤较为罕见，约占所有功能性胰腺内分泌肿瘤的10%。胰高血糖素瘤生长缓慢，多数患者就诊时肿瘤体积较大，甚至出现远处转移。该类肿瘤临床上常表现为“4-D综合征”，即糖尿病（diabetes mellitustype）、皮肤炎症（dermatitis）、深静脉血栓（deep venousthrombosis）及抑郁（depression），其中皮肤坏死迁移性红斑为其特征性表现。血管活性肠肽瘤好发于50岁左右女性，可发生于胰腺或胰外组织，但以胰腺为主。肿瘤多位于胰尾部，但胰头的发生率近年也报道较多，易发生转移。患者多出现严重腹泻、酸中毒、高钙血症和脱水症状。无功能性神经内分泌肿瘤则无明显临床症状，多数因肿瘤压迫临近脏器出现症状或体检时偶然发现。神经内分泌肿瘤的诊断除了依据临床症状，血清嗜铬颗粒蛋白A（CgA）的检查也能提供很好的帮助。最近研究结果显示血清CgA的浓度在G3级的肿瘤中要低于G1／G2[4]，同时发现肿瘤体积越大，CgA浓度越高，发生远处转移者浓度同样升高[5-7]。因此CgA的检测不但对肿瘤定性诊断很重要，也反应肿瘤的负荷及转移等。对功能性神经内分泌肿瘤来说，由于肿瘤体积常常较小（1～2cm），定位诊断较为困难。B超、CT或MRI的对这类肿瘤的敏感性均不令人满意。功能性神经内分泌肿瘤通常血供丰富，因此在影像学增强扫描时，多数可出现动脉期明显强化的影像学特征。但最近研究表明，并非所有p-NETs都表现出强化显影的特征，强化程度和肿瘤的恶性程度相关。恶性程度越高，代谢越旺盛，侵袭性越强，强化越弱，甚至呈现密度减低征象[8]。影像学上表现为无强化的p-NETs与胰腺癌的鉴别诊断较为困难。特别是发生孤立性肝转移或局部浸润的胰腺占位，若诊断为胰腺癌，则患者已无手术指针，而对p-NETs而言，却依然有手术治疗的价值，因此如何准确的鉴别胰腺癌与这类p-NETs是目前的难点之一。笔者曾经收治过10余例外院诊断为胰腺癌晚期，到我院诊断考虑p-NETs伴肝转移患者，经手术治疗结合药物治疗后，获得长期存活。p-NETs另外一种较好的诊断手段是内镜超声。内镜超声诊断敏感性较高，可达到90%，但对于胰腺外的病灶敏感性较低。结合细针穿刺活检，可提高p-NETs诊断的准确性。但细针穿刺由于获得的组织量较少，会导致部分患者误诊，应引起临床医生的注意。2临床分期及分级准确的临床分期及分级，对确定治疗方案及判断预后至关重要。目前p-NETs存在2个临床分期系统。一是欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）的TNM分期系统，二是美国癌症联合会（AICC）的分期系统。2者在评估区域淋巴结与远处转移方面具有一致性，但在判断肿瘤局部情况方面有所不同（表1）。表1ENETS及AJCC神经内分泌肿瘤分期标准同一疾病，不同分期系统的存在，对p-NETs临床治疗造成了一定的困扰。AJCC分期系统最初只应用于胰腺外分泌肿瘤（胰腺癌），后AJCC将其扩展至p-NETs。胰腺癌与p-NETs生物学行为差别较大，p-NETs可切除率及生存率都要高于胰腺癌。将同一个系统运用于两个不同的疾病是否会过于简单？ENETS分期系统是欧洲神经内分泌肿瘤学会针对p-NETs专门制定的分期系统，与AJCC系统在“T”期定义、临床分期及原始用途方面差异较大。目前2个分期系统均在临床实践中使用，但哪一个系统更能有效地准确地解决临床问题尚无高质量临床证据加以证明。本研究团队回顾性分析了华西医院145例p-NETs患者的临床数据，所有患者均为2002年至2014年间在我院行外科手术治疗且术后病理诊断证实的p-NETs。结果显示AJCC和ENETS的TNM分期系统都能较好地将所有p-NETs患者进行临床分期，但ENETS系统似乎能更好地区分各组之间的生存差异。不过AJCC系统对分析p-NETs的生存分析同样也具有独立的预测价值[9]。Rindi等[10]纳入1072例患者，对比分析ENETS与AJCC TNM分期系统，结果提示ENETS分期系统对预后的判断要优于AJCC TNM分期系统。上述研究结果提示，ENETS分期系统似乎要优于AJCC TNM分期系统。但这些研究均是回顾性研究，证据质量不高，要得出肯定的结论，还需多中心的随机对照研究加以证实。p-NETs的病理分级主要根据2010年，WHO分级标准。该标准依据肿瘤增殖指数(Ki-67)及核分裂相将分p-NETs为G1、G2和G3三级,核分裂象<2个/1 0 H P F，K i-6 7指数<2%，肿瘤为G1级；核分裂象2-20个/10HPF，Ki-67指数3%-20%，肿瘤为G2级；核分裂象>20个/10HPF，Ki-67指数>20%，肿瘤为G3级（表2）。表2 WHO神经内分泌肿瘤分级标准WHO肿瘤分级与NET预后密切相关。G1和G2级NET分化较好，而G3通常为高增殖低分化，预后较差。该分级标准中，G1级和G2级的分界值是Ki-67 2%，近几年对这一阈值的定义存在争议。Khan等[11]的研究结果发现，以这一阈值进行预后分析时，G1级和G2级pNENs患者的总体生存无差异，建议将阈值调高至5%。但这一结果尚未取得广泛共识，还需进一步研究。既往的临床运用中，通常将G3级p-NETs称为神经内分泌癌。最近研究发现，部分G3患者，虽然增殖活性高（Ki67指数>20%），但其分化较好，与分化差的胰腺神经内分泌癌无论是预后[12][12][12][12][12]，还是基因表达均有明显差别[13]。目前国内多数学者认为，对分化好，分级达到G3，但Ki67指数不超过60%的p-NETs应与胰腺神经内分泌癌区别处理，并将这部分肿瘤命名为“高增殖活性的神经内分泌肿瘤”。2016年欧洲神经内分泌学会也将G3级的p-NETs划分为NET G3和NEC G3两个层次[14]。日本学者Tetsuhide Ito等建议修改WHO分级系统[15]。具体修改建议见表3。表3 Tetsuhide Ito等对WHO神经内分泌肿瘤分级标准的修改从国内外学者对p-NETs的分级与分期的争议可看出，该疾病的分级与分期远未达到完善。本研究团队在综合AJCC分期及WHO分级系统的优缺点后，提出了一个新的分期系统[16]。该分期系统提出的背景在于，尽管AJCC系统分期系统侧重表现了肿瘤的诊断时机和疾病的进展情况，但它并没有详细分析肿瘤的组织学特征（有丝分裂数及Ki-67阳性指数等）；有研究表明，淋巴结状态对于p-NETs的远期累积生存率的预后分析意义有限；WHO分类标准定义了p-NETs不同的生物学特征，侧重反应了肿瘤的恶性生长潜能，对p-NETs的预测价值已被证实。两种评估系统各有优缺点，是否可用G分级替代替代淋巴结状态，将2者有效地结合起来？以本院单中心的p-NETs临床数据为基础，将AJCC 2010年分期系统与WHO 2010年分化标准整合形成一种新的tumor-grading-metastasis(TGM)分期标准，同时对其预后价值进行评估。在该分期系统中，用分级的G标准，替代TNM分期中的N标准。G标准分为Ga和Gb。Ga替代N0，Gb替代N1。Ga由WHO分级系统中的G1，G2组成，Gb则由G3及MANENC组成。本研究没有修改T及M分期标准。研究结果显示，整合后的TGM系统也能较好地将p-NETs患者分布到4个不同的临床分期中，并能有效的区分Ⅰ期和Ⅱ期患者的远期生存率，但仍不能区分Ⅲ期和Ⅳ期患者。新系统对p-NETs患者的预后分析也有预测价值。3外科治疗外科治疗在p-NETs的治疗体系中占据核心地位。手术切除是目前公认对p-NETs最有效的治疗方法。p-NETs患者的预后与胰腺癌不同，因此应采取比胰腺癌更积极的手术治疗方案。对本院收治的39例p-NETs患者随访结果显示根治性切除的患者存活时间明显长于姑息性切除患者及未切除患者。对比姑息性切除及未切除患者的生存时间发现，姑息性切除也能在一定程度上使患者获益。因此对p-NETs患者，尽量实施根治性手术，包括侵犯血管的病例，可实施联合血管切除，或血管内癌栓取出。本组病例中有一例实施门静脉癌栓取出，患者存活时间超过3年，疗效显著[17]。外科治疗中存在争议的问题主要是对于<2 cm的p-NETs是否需手术治疗。既往认为<2 cm的p-NETs主要表现为良性的生物学行为，发生局部侵犯及转移的可能性较小，若手术则患者需面临胰瘘、出血等手术风险，特别是位于胰头部肿瘤，部分患者需实施胰十二指肠手术，风险较大，因此建议观察。但最近Sharpe等[18]分析美国国家癌症数据库(NCDB)380例p-NETs患者的数据发现，非转移性≤2 cm的p-NETs，手术组5年存活率82.2%，而观察组为34.3%（P<0.0001）存活率与仅进行观察（HR=2.80）、分化差（HR=3.79）、淋巴结阳性（HR=2.01）和非手术性治疗（HR=2.23）独立相关（P<0.01），结论认为≤2 cm的p-NETs患者手术切除的总生存率优于观察。因此越来越多的学者建议对这类患者仍按照恶性肿瘤的要求进行手术治疗。但对于偶发的、直径<1.0 cm、无症状的无功能性p-NETSs，可采用MRI或EUS密切临床观察，而非进行手术治疗[19]。对于手术方式的选择，分规则切除和不规则切除两类。根据肿瘤的类型、位置、尺寸及与主胰管的位置关系等，选择合适的手术方式。规则切除包括胰十二指肠切除术，保留十二指肠胰头切除，左半胰切除术（胰体尾切除术），中段胰腺切除等，同时清扫区域淋巴结。不规则切除可减少胰腺的损失，减少术后并发症，对分界明显，体积较小的最为适宜。要求切缘距肿瘤≥2 cm。但不规则切除存在胰瘘高发、不易获得阴性切缘、不清扫淋巴结等缺点。对MEN1/ZES患者，不规则切除的作用存在争议，因为这些患者若未接受广泛切除（Whiple切除术）则几乎无法得到治愈。对有周围脏器侵犯的p-NETs，同样建议手术切除。获得R0可明显延长患者生存期，甚至有治愈的可能；即使获得R1切除，也将使患者获益，延长生存期。对有远处转移的患者，目前尚未证实手术切除肿瘤原发部位对患者能否获益，但是肝脏转移例外。对肝脏转移灶及胰腺原发肿瘤的切除可使患者获益已得到证实，5年存活率较不切除者可明显提高[20,21]。切除原发肿瘤部位多数是为解决梗阻、黄疸、出血、胰腺炎等并发症，目前只推荐对G1/G2分级患者实施手术。手术应尽可能切除原发灶，并清扫淋巴结，同时切除肝脏的转移灶。对转移灶的切除可分为两步，以防止切肝过多，导致肝衰。而对于不适合行手术切除的肝脏转移灶，可选择外科减瘤、肝动脉栓塞、射频消融、化疗、靶向药物治疗等综合治疗[22-24]。部分患者可选择肝移植治疗，但目前对肝移植的手术指针及手术时机还存在争议。4药物治疗对进展期疾病的治疗还应配合药物治疗。目前可用于p-NETs的药物包括生长抑素类似物，对G1期患者效果明显。化疗推荐用于胰腺神经内分泌癌。链脲霉素是FDA唯一批准用于胰腺NET的化疗药物。其他常用化疗药物：替莫唑胺，达卡巴嗪，奥沙利铂等。目前认为链脲霉素+氟尿嘧啶和(或)阿霉素效果较好[25]。但是以链脲霉素为基础的化疗方案，毒性较大，部分患者可用替莫唑胺替代，因其毒性较小[26]。靶向药物包括舒尼替尼及依维莫司等。舒尼替尼是一种小分子、多靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可抑制p-NETSs组织中血管内皮生长因子受体VEGFRl-3、PDGFR、干细胞生长因子等的表达水平，进而抗血管形成。2011年FDA已批准舒尼替尼治疗晚期且分化好的p-NETs。依维莫司作为mTOR抑制剂，2011年新英格兰杂志报道了一项关于进展期中低分化的p-NETs患者前瞻、双盲、对照的三期临床研究，结果显示治疗组中位生存期11.0个月，对照组中位生存期仅4.6个月，2者有显著性差异[27]。综上，p-NETs是一种恶性肿瘤，但其预后相较胰腺癌要好，积极探索早期诊断，实施以手术为主的综合治疗，可获得良好的治疗效果。参考文献1.Lawrence B,Gustafsson 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几乎每一次，在我的门诊中，都会有不止一个胆石症或胆囊息肉患者会提出相似的问题，“我能不能做保胆手术”，“为什么大医院都不做保胆手术啊”，“胆囊切了会不会对身体健康不利啊”，而每一次，我都要不厌其烦地解释为什么我不建议做所谓的“保胆手术”。 目前很多患者在来医院之前都会上网搜一搜，结果一定会发现各种所谓的“保胆手术”占据了各种网页头条，还分别冠以“高科技“、”新技术、“新概念”等等，不一而足。另外，报纸、广播等媒体也做了很多“贡献”，这非常迎合常人的心理，对于不懂医学常识而又急于治病的患者则具有相当大的诱惑力。在鱼龙混杂的国内医疗背景下，像北京首都这样的大都市尚能涌现出“张悟本”这样的神医，像“保胆手术”这样的观点更容易被常人所接受了。与之相反，正规大医院的医生似乎就很“out”，不与时俱进，这便有了之前我和患者之间的对话。在这里，我把自己的观点提出来和广大患者朋友分享一下。 1、关于胆囊功能问题的回答： 胆汁由肝脏分泌，贮存在胆囊内，人在进食过程中胆囊收缩，胆汁经由胆道排入肠道，胆囊的主要功能就是储存、浓缩和排出胆汁，就像河流中的一个水库，发挥胆汁中转站的作用。胆囊被切除后，只要肝脏功能正常，胆汁的分泌就仍然正常，只是胆汁会由间断排入肠道转为持续排入肠道；另外，胆总管在胆囊被切除后可代偿性扩张，在一定程度上可部分代偿胆囊功能。因此，胆囊被切除对消化功能影响不大，我们在没有胆囊的情况下可以照常生活。 2、“保胆手术”并不是什么新技术，而是一种古老而且早已被淘汰的手术 胆囊切除术始于1882年，由德国的Langenbuch开展，保胆取石甚至要更早于胆囊切除术，但结石的高复发率及胆囊癌变等并发症使其并没有被现代欧美国家所接受。本人在国外进修期间，在国外教科书、杂志、以及任何一名医生那里都没有看到支持所谓“保胆手术”的相关内容。胆囊切除术在经历上百年的临床实践中，证实其疗效是确切的，相反，所谓的“保胆手术”则很早就被国内外所废除，除非在急诊条件下做的胆囊造瘘术。近几年，国内突然涌动出来的“保胆手术”，其实就是已被淘汰的旧术式，无论再冠之以什么噱头，但从根本上来讲就是“旧瓶装新酒”、“炒冷饭”而已。 3、 胆囊结石形成和复发的病因复杂，非“保胆手术”能够解决 目前认为胆囊结石、胆囊息肉是由于胆汁代谢异常引起的，而高血压、高血脂、糖尿病、肥胖、脂肪肝、慢性肝炎、药物、女性妊娠等都会引起人体内脂类代谢紊乱，另外不良生活习惯，饮食习惯等都是胆囊疾病在上述人群中高发。胆囊结石、胆囊息肉不仅仅是胆囊自身的问题，而是一种全身性和社会性疾病，理论上不会因为保留了胆囊就不再产生结石或息肉，取石本身也不具备预防胆囊结石形成的道理！这也是为什么所谓“保胆手术”后结石高复发的一个重要原因。对于正常人来讲，应该建立健康的饮食和生活习惯，尤其是年轻人，避免胆囊结石、胆囊息肉的形成更为重要。 4、所谓的“保胆手术”其实做了很多本不该做的手术 如果胆囊大小、形态、功能正常，胆囊结石、胆囊息肉不引起任何症状，在排除胆囊息肉癌变危险后，是完全没必要做手术的，况且在胆囊结石的人群中还有相当大的比例属于“静止性结石”，是一辈子都不需要治疗的；对于症状轻微的患者，也可以使用各种药物来控制症状，保留胆囊的功能，而不是非要冒着风险去接受所谓的“保胆手术”。“保胆手术”大肆宣传的一个危害就是做了很多本不该做的手术，看看所谓“保胆手术”的适应证就知道了，其实这种情况根本不需要治疗。 5、生病的胆囊保留下来会有多大的危害？ 所谓的“保胆手术”有可能带来很大的危害：1）术后胆囊结石残留或复发；2）胆囊癌变。迄今为止，国内外大多数临床研究报道，“保胆取石”术后的结石复发率高达20-40%，这么高的复发率怎么能够被正规医院的医生所接受，一旦复发就意味着“保胆手术”的失败，患者需要承受额外的身体创伤，额外的时间和经济损失，还要经受心理折磨，以及不得不接受的再次手术。我本人就亲自接手治疗至少数十例“保胆手术”后需要再次手术的患者，其中更为可怕的是，部分保留下来的胆囊已经癌变。胆囊癌属于恶性程度非常高的肿瘤，一旦发生会大大缩短生命，已经有确切的证据提示胆囊癌与胆囊结石、慢性胆囊炎密切相关，而那些不加选择就做的所谓“保胆手术”，其实就是埋在身体里的一颗颗“定时炸弹”！这个危险其实很容易被忽视的。因此，我在这里大声疾呼，别再被所谓的“保胆手术”所迷惑了。 6、哪些胆囊疾病一定要尽早做胆囊切除术 我推荐需要接受胆囊切除的人群包括：1）有典型胆囊结石发作临床表现，包括腹痛、发热、消化不良等，辅助检查确定胆囊结石合并胆囊炎，2）充满型胆囊结石或瓷化胆囊者，即使没有症状也应手术，因为恶变几率较高；3）急性化脓性、坏疽性、出血性和穿孔性胆囊炎，胆囊炎症非常严重；4）慢性胆囊炎反复发作，非手术疗法治疗无效，胆囊功能受损；5）单发胆囊息肉，直径超过>1.0cm，基底宽，进行性增大，有血流供应，胆囊壁增厚，癌变机会较高；6）胆囊腺肌症，进行性增大，也有癌变机会。 切除有病变的胆囊能够彻底解决胆囊炎反复发作，继发胆管结石，胆源性胰腺炎，胆囊癌等各种严重并发症，从根本上解决了患者的后顾之忧，收益远远大于风险。而所谓的“保胆手术”即使能够将结石完全取出，但保留了一个生病的胆囊，后果还是比较严重的。再重申一次，所谓的“保胆手术”还把一些本不需要做手术的胆囊结石、胆囊息肉统统做了手术，这对于患者来说是非常不利的。看看所谓的“保胆手术”适应征：1）没有急性发作病史；2）胆囊必须具备有良好的收缩功能；3）上腹部没有开腹手术史；4）胆囊内胆汁透声良好、胆囊粘膜光滑；5）结石或息肉（基底面不超过0.5）为单个；6）病人还必须有“保胆”失败再切除胆囊的心理准备！其实这种情况多数病人连药物都不需要服用，更何况手术呢！ 7、如何正确认识胆囊切除的并发症 任何手术都有风险，胆囊切除术出现并发症的其实多因为胆囊炎症较重，局部解剖结构不清楚导致的，因此一旦患有胆囊疾病，即使没有症状，我们也是建议定期复查和饮食控制的，有症状的则更应该严格控制饮食，同时开始药物治疗，对于需要手术者则尽早手术以减少术后并发症的发生。那些因为胆囊切除术有可能出现并发症而拒绝手术，甚至将其归为胆囊切除术存在弊端的观点显然是错误的。 总之，我的观点是，不做不必要的手术，但一旦需要手术，则一定选择正规手术方式。说的更确切一些，所谓的“保胆手术”弊大于利，我不推荐！！！

自三十多年前首次报道以来，胰腺 IPMN（Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms，导管内乳头状粘液瘤）一直都是消化外科医师关注的重点之一。IPMN 的定义为：累及主胰管或分支胰管的产粘液肿瘤，同时缺乏 MCN（Mucinous cystic neoplasm，粘液性囊腺瘤）的特征性卵巢样间质。随着 CT 和 MRI 的广泛应用，临床上偶发的 IPMN 病例也越来越多。已经很多研究试图解释 IPMN 的生物学机制和探讨 IPMN 的治疗方式，但是我们对这种疾病的自然病程和潜在恶性的了解仍然很少。目前已经明确的是，早期筛查和手术干预可防止 IPMN 进展为 PDAC（Pancreatic ductal adenocarcinoma，胰腺导管腺癌）。然而，胰腺切除手术相关的并发症和死亡率仍然令人担忧。2005 年国际 IPMN 专家们组成工作组在日本达成共识，制定了 IPMN 和 MCN 诊治的「仙台指南」。在 2012 年，IAP（International Association of Pancreatology，国际胰腺病协会）对该指南进行了更新。通过比较新旧两个指南可以发现，关于 IPMN 的处理仍存在很多争议。而 AGA（American Gastroenterology Association，美国胃肠病协会）新制定的指南又使得情况更加复杂。近日，美国麻省总医院胆胰外科主任 Dr. Castillo 的团队在 Annals of Surgery 杂志上发表了一篇综述，综述总结了近几年 IPMN 研究的新进展以及存在的争议，一起来看下。IPMN 的生物学特性1. 形态学分类IPMN 根据病变累及范围分为三种：MD（Main duct，主胰管型）型，BD（Branch duct）型以及同时累及 MD 和 BD 时的混合型。这种分类方法和预后直接相关：MD 型的平均恶变率为 70%（57%～92%），而 BD 型则为 25%（6%–46%）。鉴于 IPMN 的恶变率较高，仙台指南和 IAP 新指南均建议切除 MD 累及的病变（包括 MD 型和混合型）。应根据病变部位采取合适的术式。采用全胰切除术时需综合考虑患者恶变的风险（高龄患者恶变可能性低）以及患者能否耐受无胰腺状态。尽管最近的研究表明保留实质的切除术（肿瘤剜除术、中段胰切除术）与短期并发症相关，但是可保留胰腺的内外分泌功能。因此，对于可以耐受短期并发症的年轻 BD-IPMN 患者，只要可以获得阴性切缘，均应选择局部切除术。2. MD-IPMNMD-IPMN 常发生于 60 岁以后，男性发病稍多于女性。约一半的患者有症状，常见的有：腹痛（58%）、体重减轻（43%），黄疸（27%）和胰腺炎（18%）。根据上皮形态，IPMN 在组织学上分为肠型、胰胆管型、胃型及嗜酸型（如图 1）。图 1 为 MD-IPMN 组织学检查图片。左上：胃型；右上：肠型；左下：嗜酸型；右下：胰胆管型最常见亚型为肠型（50%），可产生粘蛋白（MUC-2）阻塞主胰管，导致胰腺炎的发生。肠型 IPMN 最有可能进展为胶样癌，而胃型和胰胆管型则更易进展为小管癌，胶样癌与小管癌相比更具惰性。KRAS 和 GNAS 突变是侵袭性 IPMN 在恶性进展中最常见的过程。GNAS 突变与胶样癌相关，KRAS 突变则与小管癌相关。在麻省总院的 223 例累及 MD 的 IPMN 中，63% 接受了胰十二指肠切除术、10% 接受了全胰切除术。尽管恶变率高，MD-IPMN 在切除后生存情况良好。5 年生存率 69%，大部分患者的最终死亡原因与 IPMN 无关。对于有浸润癌的患者，5 年生存率为 62%。值得注意的是：相当一部分（42%）有浸润癌的 MD-IPMN 患者中浸润程度很低（5 mm 或更少）。这些患者与肉眼有浸润的患者相比，淋巴结转移的可能性更低，生存情况也更好。不过，肉眼有浸润的患者 5 年生存率为 50%，还是明显高于传统意义上的导管腺癌。但是良好的生存仅限于胶样癌，对于由 IPMN 恶变成的小管癌，其生存情况与传统的导管腺癌类似。另外对于混合型 IPMN，不应将其看作 MD-IPMN 的特殊类型。根据 MD 累及程度的不同，其高级别不典型增生和浸润癌的发生率也有所不同。一般 MD 累及成分越多，高级别不典型增生和浸润癌的发生率也较高，同样疾病相关生存也较差。3. BD-IPMNBD-IPMN 在健康或无症状人群中的 CT 或 MRI 检出率约为 2% 到 3%，远高于 MD-IPMN。BD-IPMN 中大部分为胃型，极少发生恶变。但是一旦发生恶变，就会变为恶性程度较高的小管癌。尽管如此，其 5 年生存率为 37% 到 55%，预后还是优于 PDAC。在 IPMN 中，嗜酸型约占 5%。嗜酸型在恶变时，进展尤其缓慢，中位生存期 10 年以上，而恶变为胶样癌后，中位生存期为 95 个月，小管癌则为 35 个月。2006 年仙台指南推荐，BD-IPMN 只有在具备以下特征时才应切除：有症状、无症状囊肿大于 3 cm、主胰管扩张大于 6 mm 或存在壁结节。之后的研究发现，该标准敏感性很高（只有少数恶变会被漏掉），但是特异性不够（很多良性病灶被切除）。2012 年的 IAP 指南则放开了肿瘤大小的限制，提出了「高危特征」（建议切除）和「可疑特征」（建议进一步检查）这两个概念。高危特征包括：梗阻性黄疸、囊肿内有强化的实性成分、主胰管直径大于 10 mm；可疑特征包括：病灶大于 3 cm、囊壁增厚或强化、主胰管直径为 5 到 9 mm、无强化壁结节、胰管变细和远端胰萎缩。诊断要点1. 影像学影像学检查的重点在于准确找出 IPMN 恶变的标志，即 MD 累及和壁结节。壁结节为病灶内壁的实性凸起，在外观上很难与黏蛋白球鉴别。尽管目前没有壁结节大小的准确范围，一般认为大于 5 mm 时为壁结节。总的来说，CT、增强磁共振和 MRCP 是诊断和监测 IPMN 的主要手段。最近一项研究表明，CT 和 MRI 对壁结节、淋巴结病变的检出率相似。不过 MRI 更受推崇，因为 MRI 有更好的对比分辨率，更易看清分隔、壁结节以及病灶与主胰管的相通处。另外对于需要长期随访的患者，没有辐射也是 MRI 的一大优势。EUS（Endoscopic ultrasound，超声内镜）在对比分辨率方面与 CT 类似，其在判断 MD 累及时有显著优势。另外 EUS 同样可以检出壁结节，不过 EUS 会过度识别黏蛋白球，并误诊为壁结节，导致不必要的切除（如图二）。而对比 - 增强 EUS 则可通过血流信号鉴别壁结节和黏蛋白球。图 2 IPMN 的影像学表现。A：MD-IPMN 中的主胰管扩张在 MRCP 中的表现；B：钩突部位的 BD-IPMN（红箭），强化的壁结节（红箭头）；C：EUS 下的 MD-IPMN，与主胰管相通（红箭），主胰管存在扩张（红箭头）2. 囊液分析囊液中最常见指标为 CEA（Carcinoembryonic antigen，癌胚抗原）。一些研究表明以 192ng/mL 为标准具有一定的诊断价值。约 70% 的 IPMN 的囊液 CEA 水平升高。不过，囊液 CEA 并不能明确区分良恶性，另外囊液的细胞学和分子检测则更加复杂。因为会出现穿刺囊液不足的情况以及胃、十二指肠壁细胞的污染，囊液的细胞学检查常不可靠。不过，当检测到含粘液的高度异型或恶变的细胞时，细胞学检查可提高 EUS 检查的特异性。另外，在 IPMN 不典型增生和恶变过程中会出现很多基因突变。目前研究主要集中在 KRAS 基因和 GNAS 基因，其诊断效果还有待证实。约 50% 的 IPMN 囊液中有 KRAS 突变， GNAS 则约 66%。GNAS 突变为 IPMN 特有的，而 KRAS 突变也见于 MCN。不过，这些突变与恶变并无明显相关性，因此目前几乎仅限于科学研究。BD-IPMN 的临床处理及争议 新的 IAP 指南对 IPMN 形成了更精细的分层标准，对 BD-IPMN 倾向于使用更保守的治疗方式。这一观点得到了一个最近的 Meta 分析的支持。壁结节是预测恶变的最敏感的标志，综合灵敏度为 83%。囊肿 >3 cm 和胰管扩张的灵敏度则为 60%～67%，表明当仅出现囊肿 >3 cm 和胰管扩张时可以密切随访。但是同时也有研究表明，放开囊肿大小这一标准会导致高级别不典型增生和浸润癌的误诊增加，因此，对于肿瘤进展累积风险较高的年轻患者，应用 IAP 新指南时需谨慎。1. 全部切除？最近，对于低危 IPMN 进行观察随访的观点受到挑战。最近一项回顾性研究表明，小于 3 cm 的 IPMN 中，有 34% 存在 PDAC，在 2 到 3 cm 亚组中，这一比例高达 48%。因此该研究建议应放开切除指证。不过，由于该研究未讨论患者是否有症状，且仅纳入了手术患者，故存在一定偏倚。另外，德国海德堡大学胰腺中心对仙台标准的应用经验表明，对于无症状（可观察随访）的 BD-IPMN，恶变率为 24.6%。该研究表明，对于 BD-IPMN，无论是否有恶变倾向，似乎全部切除更为安全。虽然恶性程度低，IPMN 的手术并发症发生率和胰腺癌手术类似，其中，中段胰切除术的并发症发生率最高。所以，在规避恶变风险和减少并发症之间似乎有不可调和的矛盾。一些作者推荐对于这些病灶使用肿瘤剜除术。但是如果这些病灶是癌前病变，在肿瘤学上就是不彻底的手术。而且这种手术会使胰管断裂，导致胰瘘发生率远高于胰十二指肠切除术和远端胰切除术。其主要优势只在于可保留胰腺的内外分泌功能。麻省总院和 Memorial Sloan-Kettering 癌症中心的经验均表明：应用 2006 年仙台指南对 BD-IPMN 是安全的，反而 2012 年 IAP 的新指南应该谨慎使用，尤其是年轻患者。手术切除的决策应该建立在个体化评估恶变和并发症风险的基础上。2. 保守治疗更重要？最近，AGA（美国胃肠病协会）临床实践指南委员会发布了无症状胰腺囊性肿瘤的最新指南。指南给出了十项推荐：（1）在开始囊肿随访时，患者应清楚地了解相关的风险和获益。（2）囊肿小于 3 cm、无实性成分或无胰管扩张的患者应先随访一年，以后每两年复查一次，一共随访 5 年。（3）囊肿具备以下至少两项特征时应行 EUS-FNA 检查：1. 囊肿大于 3 cm；2. 主胰管扩张；3. 囊肿内出现实性成分。（4）EUS-FNA 检查无异常的患者应该一年后复查 MRI，以后每两年复查一次，确保无恶变征象。（5）囊肿出现明显变化时应行 EUS-FNA 检查（如出现实性成分、胰管明显增粗或囊肿迅速增大）。（6）如随访 5 年后囊肿仍无明显变化或患者不能耐受手术治疗时，不推荐继续随访。（7）患者囊肿内存在实性成分且胰管扩张或 EUS-FNA 有异常结果时，应进行手术治疗以排除恶变风险。（8）如需手术治疗，应前往经验丰富的胰腺疾病诊疗中心就诊。（9）有浸润癌或不典型增生的患者在切除后应该每两年复查一次 MRI。（10）无高级别不典型增生和恶变的患者手术后不推荐继续随访。3. 指南对比AGA 指南不同于 IAP 指南之处包括一下几点：（1）无症状囊肿只有在具备 2 到 3 项特征或 EUS 有恶变表现时才考虑手术。（2）无论囊肿大小，均两年随访一次。（3）囊肿无明显变化或术后 5 年即停止随访。总的来说 AGA 指南对 IPMN 采取了更为保守的策略，几乎在说：我们可以完全无视这种疾病。AGA 这个结论主要基础就是：在 SEER（Surveillance epidemiology and end results，流行病学及结果监视）数据库中有这样一组数据，350 万的胰腺囊性肿瘤中，只有 1137 个病例出现粘液性小管癌，强调了 IPMN 恶变的几率极小。但是这组数据有个致命缺陷，它忽略了由 BD-IPMN 恶变而成的小管癌。另外，这个指南也忽略了一个「盲区」，即 IPMN 患者可伴发 PDAC。可见，任何表明可以停止随访的论调都应该再行商榷。随访策略1. 未切除的 IPMN 的随访因为 MD-IPMN 理论上均应接受手术治疗，这里讨论的主要是 BD-IPMN。随访 BD-IPMN 是为了排除恶变和共存的 PDAC。目前对于 BD-IPMN 的随访频率和内随访容缺乏循证医学依据。最基本的内容应包括：病史、查体、MRCP、CT 和 EUS，根据囊肿特点决定随访频率。有时也需要行 EUS，化验穿刺囊液。另外，也应监测血清 CA19-9 和 CEA 水平。对于一部分恶变患者，肿瘤标志物会升高，但是也有很多恶变患者肿瘤标志物正常，假阳性并不少见。因此肿瘤标志物检查没有得到仙台指南和 IAP 指南的推荐。IAP 指南根据病灶大小进行分层。病灶小于 2 cm 时，至少行 CT 或 MRCP 检查，若病灶无明显变化可适当延长随访间期；病灶大于 2 cm 时，每 3 到 6 个月行一次 MRCP 和 EUS 检查，可适当延长随访间期，若囊肿增大，应密切随访。鉴于 IPMN 随访时间长，会增加患者经济负担。外科医师应该权衡利弊，评估患者的年龄累积风险，决定是否长期或频繁随访。麻省总院的经验是：确诊第一年每六个月随访一次，之后 3 年如果病灶稳定，每年随访一次，以后每 2 年随访一次。强调患者必须严格按照诊疗规范随访，不能随意更改随访计划。2. 术后随访策略对于接受局部切除手术的患者应继续随访，以避免出现伴发的 PDAC。最近 Johns Hopkins 发表的研究显示，IPMN 术后约 17% 的患者随访过程中会出现影像学异常，其中有 60% 的患者需再行全胰切除术。术后第一、五、十年的 IPMN 复发率分别为 4%、14% 和 62%，需再行手术的几率分别为 1.6%、14% 和 18%。由此可见，术后随访十分重要。直到患者因为年龄、基础病等原因不能耐受手术时才考虑停止随访。切缘阳性对复发的影响目前还没有定论。Johns Hopkins 报道切缘阴性和阳性患者在复发方面无显著差异。Memorial Sloan-Kettering 的一项研究表明切缘不典型增生是复发的独立危险因素，但切缘阳性本身并不是。而且切缘阳性与 IPMN 是否恶变并无关系。麻省总院的数据提示：切缘阳性是影响患者生存期的重要因素。IAP 指南认为低、中级别不典型增生不需要进一步手术，而高级别不典型增生和浸润癌则需要进一步行胰腺切除，这在外科学界是公认的。鉴于 IPMN 患者的 PDAC 每年发生率为 0.7% 到 0.9%，起初每六个月随访一次是合理的，之后可根据病灶情况适当调整随访间期。3. 家族史是否重要？麻省总院的数据提示约 13.9% 的 IPMN 切除患者有胰腺癌家族史。有、无家族史的患者之间的临床特点并无明显差别，包括浸润癌的发生率。不过有家族史的患者 PDAC 和胰腺以外恶性病变的发生率较高。另外有研究表明，有 PDAC 家族史的患者是 IPMN 术后复发的风险增加四倍，不过该研究并未区分 IPMN 相关癌和并发 PDAC。这提示对于有家族史的患者应更加密切随访。对于一定年龄的患者有时甚至需要进行其他部位的筛查，如肠镜，乳腺造影等。4. 辅助治疗目前辅助放化疗对于浸润性 IPMN 的作用未知。尽管有研究表明 IPMN 患者术后有部分患者会出现淋巴结转移和复发，但是由于缺乏证据支持，这些患者是否需要全身化疗尚存争议，。总结IPMN 自发现以来已有 30 多年，但是我们对这种疾病的认识仍然不多。尽管胰腺切除手术的安全性有所提高，关于相关化疗药的研究也有一定进展，伴 PDAC 的患者的生存期仍不乐观。IPMN 作为一种癌前病变在影像学上可追踪，且进展缓慢，这决定了 IPMN 独特的治疗窗。滥用手术治疗可导致不必要的并发症甚至死亡，因此应在规避风险和过度治疗之间找到一个平衡点。麻省总院观点：对于 IPMN 的诊治，应用 2006 年仙台指南比较安全，IAP 指南在年轻患者中应用时应谨慎。目前需要更多的临床研究来探讨从形态学和组织病理学角度以及血清和囊液的标志物等方面对 IPMN 进行危险分层，从而做到对高危病灶精确切除。作者：尹凌帝链接：http://gi.dxy.cn/article/492189?keywords=%E8%83%B0%E8%85%BA%E5%AF%BC%E7%AE%A1%E5%86%85%E4%B9%B3%E5%A4%B4%E7%8A%B6%E9%BB%8F%E6%B6%B2%E6%80%A7%E8%82%BF%E7%98%A4本网站所有注明“来源：丁香园”的文字、图片和音视频资料，版权均属于丁香园所有，非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明“来源：丁香园”。

胆囊结石患者并不少见，可能您或您的亲友中就有人患过胆囊结石。虽然常见，但胆囊结石发病时却很难诊断，由于就诊不及时或误诊造成的不良后果，也客观存在。下面我们一起分析下得胆囊结石原因、是否应选择手术及手术后的护理策略。 来源：大家医联 作者：凌晓锋 北京大学第三医院普通外科 一、为什么会得胆囊结石？ 有许多患者问，我为什么会得胆囊结石？这个问题很难回答，因为形成胆囊结石的原因很多，与饮食、环境、个人身体素质等等多种因素相关，例如肝硬化等一些疾病可能会造成胆囊结石；胆囊结石与遗传因素也有一定的关系，有一定的家族性；外科手术，特别是胃切除术如果损伤了迷走神经，也会对胆囊功能造成影响；还有长时间卧床的重症患者，长期不吃饭，造成胆汁淤积、变浓稠，也容易得胆囊结石；还有些研究指出，胆囊结石是与衰老相关的疾病，发病率随着年龄的增高而增高，但现在越来越多的年轻人也被检查出患有胆囊结石，这可能与生活压力大，或者生活饮食不规律有关。由上述内容可以看出，造成胆囊结石的原因多种多样，但患者大可不必纠结这一点，因为不论是何种原因造成的胆囊结石，对于治疗手段和治疗效果来说，没有太大的不同。 如果怀疑患有胆囊结石，98%以上的患者通过常规的B超就能确诊，如果结石比较小可能难以发现，就需要反复多次做B超，仔细检查来提高诊断准确率。对于病情比较重的患者，就需要做一系列的检查，包括血常规、尿常规、肝功、生化，甚至做核磁共振（MRI）看是否合并胆总管结石，做CT看是否合胰腺炎，肿瘤。如果怀疑胆囊结石进入胆管，可以选择做核磁共振胰胆管成像（MRCP）。 二、得了胆囊结石，会有什么不舒服？ 事实上，胆囊结石的症状表现多种多样，还有些症状并不典型。通常来说，如果患者的上腹部，特别是右上腹或者剑突下疼痛，需要考虑胆囊结石的可能；有些患者会表现出消化道症状，例如恶心、呕吐、腹胀；有些患者甚至会发烧，严重的会引起黄疸；还有些患者夜间平卧、正在睡觉时疼痛发作（体位改变导致结石堵在胆囊颈部）。这些不典型的症状往往会误导患者（或者医生），把它当做心脏病或者是胃病，做了很多检查都没有找到病因。 但总的来说，胆囊结石造成的疼痛还是有一定规律可循的：这类疼痛一般在吃了脂餐后诱发，疼痛时间比较长，可能持续20分钟以上。有些患者，在胆囊结石还小的时候没有发现，等到结石长得很大了，造成比较严重的后果了，才发现胆囊结石。某些患者患病初期，结石比较小，易卡在胆囊颈部，胆囊管，这段时间患者会感觉到疼痛，但容易被误认为是胃病，有些患者就吃点胃药忍过去了；一段时间后，“胃”又不疼了，这是由于胆囊结石继续长大（中等大小），不容易卡在胆囊颈部，此时症状缓解，许多患者就认为已经没事了，打消了就医的念头；但随着结石的增大，达到2厘米左右时，容易卡在胆囊的“哈德门袋”，患者又会开始疼痛。（如图1所示） 当结石增大后，更容易造成不良后果（请看危害篇《不容忽视的胆囊结石》）。因此，如果发现了疑似胆囊的不适，应该提早就医，早发现早处理，不要等到小病变成大病，到时候医治效果会差很多。 三、 不容忽视的胆囊结石！你注意到了吗？ 许多胆囊结石患者，发现结石后不治疗，而是选择忍，这样真的好吗？ 胆囊结石最典型的表现就是疼痛，还可能伴有体温升高，严重时甚至引起血压下降导致休克，这种情况是非常危险的。如果出现剧痛，一定要及时就医，因为可能是发生了胆道梗阻，此时，仅仅止痛是不够的，应该尽快解除梗阻、消除炎症反应。 胆囊结石造成胆管梗阻后，患者的眼白和皮肤会发黄（黄疸），有些患者还可能有皮肤瘙痒，虽然看似没有什么大的影响，但是这表明患者的胆道被堵住，胆汁淤积对肝功能的影响很大。如果胆囊结石造成梗阻，还会让患者恶心呕吐，不能正常进食；即使没有梗阻，结石时间长了，产生慢性炎症，患者的右上腹会有隐痛，最终也会影响到进食（尤其是饭后胆囊收缩时会引起疼痛）。除了上述常见的危害，胆囊结石还可能引起一系列问题。比如结石造成胆道梗阻后，会使胆道的压力升高，进一步引发化脓性胆囊炎；而化脓性胆囊炎会让胆囊壁的压力更高，进而引起胆囊的血液循环障碍，病变的位置血液供应不足，就会坏死；胆道梗阻还可能进一步导致腹膜炎，造成诸多严重问题；有些患者的胆囊结石进入胆总管，有可能堵住胰管，造成胰腺炎、胆管炎（如图2所示）；还有些患者的胆囊结石会造成胆囊和结肠的内瘘（胆囊和结肠之间形成相通的管道），使结石排入结肠里；有些患者的胆囊会与十二指肠或者胃窦产生内瘘……这些并发症一旦发生，后果非常严重。 胆囊结石的危害很多，也很大，最可怕的危害就是发生癌变，虽然发生的几率很低，但后果很严重。一般大结石比小结石造成癌变的几率高5至10倍，这是由于胆囊结石长期存留在胆囊内，随着运动不断刺激胆囊壁造成的。所以，得了胆囊结石，千万不能掉以轻心。 四、胆囊结石治疗方法如何选择 :手术OR保守治疗？ 有些患者对手术治疗胆囊结石有所顾虑，希望用所谓“无创”的方法治好胆囊结石。可以明确的是：如果胆囊结石并没有给你造成不适，而且结石也不是特别大，坚持复查就够了， 与结石和平共处；但一些所谓的保守治疗方法并不能治愈胆囊结石，这些方法比起手术治疗，效果并不好。 手术以外的常见治疗方法有：溶石、中医中药、以及网上所谓的体外震波碎石。首先说一下溶石。第一，溶石的成功率不高；其次，患者很难坚持，它要求患者连续半年，每天不间断地定期服用溶石药物，很多患者做不到；第三，溶石治疗要求患者胆囊管通畅，胆囊功能好，不然溶石药物无法起效；溶石治疗更适合胆固醇结石，如果患者的结石为胆色素结石或者是混合结石，那么溶石的效果就会差。综上，溶石并不适合所有的胆囊结石患者，而是否能进行溶石治疗，还需要专业医生的判断。至于中医中药，也有一定的作用，可以帮助患者缓解症状，减轻胆囊的炎症反应。但中医中药尚不能治愈胆囊结石。 还有些宣传说胆囊结石可以做排石治疗，我是坚决反对的。首先，胆囊结石的自然排出率有10%，几率比较高，临床上也很常见。结石会通过胆囊管排到十二指肠，这个过程患者会比较痛苦，因为排石过程中肯定有胆道梗阻。胆囊结石不同于泌尿系结石，排石会对患者的胆道系统造成非常大的伤害，这个过程的潜在的风险非常高，如果堵了胆管可能会造成胆管炎，会造成急性化脓性胆管炎，甚至引起休克，这种情况下的死亡率较高；如果结石堵到胰管口，可能引起胰腺炎，后果也非常严重，所以胆囊结石排石是不可取的。所谓的体外震波碎石，曾近流行过一段时间，最终也销声匿迹了，因为震波虽然有可能将结石击碎，但是仍然需要结石自己排出来，依然很危险，所以逐渐被淘汰了。 有些患者通过溶石等保守治疗，症状消失了，胆囊结石没有造成麻烦，就不一定要手术，可以继续观察；但大多数情况下，保守治疗仅有一定的治疗效果，如果胆囊结石的症状不消失，结石继续长大，最终还是要手术。 如此看来，一般的所谓“保守治疗”都有其局限性和较高的风险，而普通的外科腹腔镜治疗则没有这么多的限制。不论是哪类胆囊结石，外科的治疗方法都基本一样。胆囊结石要不要做手术，主要是看结石有没有造成危害，如果结石不是很大，但患者有症状，或者引起梗阻了，也需要手术治疗。 虽然手术是有创治疗，但是手术后患者一般都会恢复得很好，而且终生没有症状，能够在早期治愈胆囊结石。手术治疗胆囊结石，一般需要切除胆囊，基本上术后不会复发，但也有特殊情况：有些人患病时间比较长，结石排到胆管中，多次排石过程有可能损伤“奥迪括约肌”，造成缩窄性乳头炎等并发症，最终会使胆管排泄不畅、结石再发。所以胆囊结石手术还是得尽早做，避免上述情况的发生。 当然，手术对于一些患者也有一定的风险，例如合并有冠心病、糖尿病、高血压等疾病的老年患者。这类患者在手术前需要控制好其他疾病，在身体状况稳定后再手术。 五、胆囊结石患者的顾虑：手术后消化会变得不好？ 胆囊结石患者大都有这样的顾虑——切除胆囊后，消化会不会受影响？ 首先，需要切除的是病态的胆囊，而不是正常胆囊。 某些病人的胆囊功能已经严重受损或则丧失。 胆囊虽然是个消化器官，起到储存以及排出胆汁的作用（胆汁是由肝脏分泌的）。具体来说，由肝脏分泌的胆汁会预先储存在胆囊中，进食后，胆囊收缩将胆汁排入肠道。其次，如果切除了胆囊，没有储存胆汁的地方，进食后胆汁仍然能够排入肠道，在术后头两个月，消化高脂食物时可能稍有影响，但胆管会慢慢地代偿性扩张，某些病人会出现腹泻，这种不良反应会逐渐减轻、消失。所以，胆囊并没有大家想象的那么不可或缺，在术后2~3个月的时间内，只要避免高脂饮食，消化是不会受到太大影响的。（胆囊切除示意见下图） 如果患者做了胆囊切除术需要调整生活方式： 1、控制体重和饮食——尽量少吃含脂肪多的食物，多吃蔬菜、水果等清淡的食物；辛辣或者口味重一点的食物对胆道没什么影响，但会刺激胃，从这个角度讲，患者也应该少吃。 2、饮酒也对肝脏有比较大的影响，进而会影响人的胆道系统。建议不论是不是胆囊结石患者，不论术前术后，都应该远离烟酒。 如果手术顺利，患者恢复得好，术后一周左右就可以上班工作。如果患者身体素质较差，恢复时间可能较长，这就因人而异了。关于术后能否运动，胆囊结石患者术后的运动应该循序渐进，可以先做普通的运动，例如散步等，再逐步过度到正常的运动，如果患者平时喜欢做一些激烈的运动，在术后得停一停。 六、腹腔镜治疗胆囊结石是主流 如果患者确定手术治疗胆囊结石，在北京大学第三医院99%都会选择微创治疗，既腹腔镜手术。随着技术的成熟，现在无论是单纯的还是复杂的胆囊结石，都可以通过腹腔镜处理，包括合并有胰腺炎、胆管炎的胆囊结石，或者合并有内瘘等些复杂的胆囊结石。一般来说大医院的腹腔镜技术是有保障的，特别是胆道外科比较好的医院，经验更丰富。 开腹治疗胆囊结石是以前的手术方式，现在大都已被腹腔镜手术取代。以前的开腹手术针对性差，而且创伤大、伤口愈合慢、并且容易出现并发症，会增加患者的痛苦，术后恢复不好的几率也更大。 下面简要地介绍一下腹腔镜操作的具体过程： 向腹腔内注入气体（二氧化碳），把腹部从里面“撑开”，形成一个操作手术的空间；之后在患者腹部打3~4个“小洞”（微小切口0.5 cm~1 cm），然后把腹腔镜伸进患者的腹腔，通过腹腔镜顶端的摄像头，确认肝总管的大致走向，仔细避免损伤；之后医生操作腹腔镜，把胆囊与其他器官分离并切除。手术操作简单、快速、安全。 整个手术持续时间短，大约30分钟到一个半小时，对患者造成的伤害比较小，患者术后恢复也会很快，一般情况下患者在术后6~8小时就可以下床活动，1~2天即可出院，一星期左右就会基本恢复。因为手术使用的缝合线是可吸收线，这也免去了术后拆线的麻烦。有些患者担心手术时，把冷冰冰的手术设备伸入腹腔会对腹腔脏器造成一定的影响。这种担心大可不必，经验丰富的医生手术技巧是很有保证的，腹腔镜手术对其他脏器的影响和传统的开腹手术一样，几乎可以忽略不计。 七、胆囊结石术后的护理误区 胆囊结石患者术后基本都可以恢复到和正常人一样，但是，许多患者对于手术后的护理存在的误区，可能影响恢复效果。 有些患者及家属认为手术应该选在冬天，认为天气和气候对患者的手术效果有影响，这是不对的。可以明确地说，天气对手术没有影响。手术室是恒温的，一般控制在25度左右，整个治疗过程也不会受到天气的影响。手术后，只要听从医生嘱咐，注意卫生，完全可以避免伤口感染的发生。 关于术后什么时间能拆线，什么时间能洗澡，每个患者可能有所不同。我做手术一般会使用可吸收的缝线，所以不用拆线。有些患者的伤口处会使用防水的防护膜，术后1~2天就可以洗澡，但有些患者没有使用防护膜，就需要小心一些，大概术后7~8天左右才能洗澡。 患者手术完，麻醉清醒以后就可以稍微活动，但能否下床活动还需要询问自己的管床医生。麻醉后的患者都有一个清醒的过程，一般没有什么特别的禁忌，第一天吃流食，之后几天可以吃半流食，最好不要吃脂肪含量高的食物。如果患者合并有其他疾病，如糖尿病等，术后需要询问医生是否要控制饮食。 部分患者术后感觉肩、背部疼痛，可能是腹腔镜手术时向腹腔打气引起的，这项操作对于患者的膈肌会有刺激，让患者感觉肩、背部不舒服；但也有可能是患者的背部或者腹壁有其他病变。如果患者有腹部疼痛，可能是伤口痛（术后炎症水肿造成的），也可能是其他原因，如果出现疼痛，最好询问管床医生；如果患者的手术进行得不是很顺利，也可能造成一些不适感。如果患者感到不适，需要询问医生，不要自行处理。 还有些患者会问我，为什么胆囊结石术后嘴里会发苦。其实，口苦是一个主观感受，很多因素都会造成口苦，可能是手术中气管插管引起的，反流性食管炎引起的，也可能是其他的问题，但术后口苦与胆囊结石是没有关系的，所以患者不用担心是手术造成的口苦。

导读：经常碰到一些HBV患者，平时感觉还好，一到医院检查，往往就是晚期肝癌。 作者：张雨雨 来源：医学界肿瘤频道 病例一： 孙某，男，35岁，13岁体检时发现为乙肝病毒携带者，但一直未引起重视，未定期复查。18岁参加工作，因从事营销工作，长期大量酗酒，30岁开始一直有乏力、腹胀，依旧未引起重视。两月前患者症状加重，并伴有肝区炖痛，到我院进行检查，通过肝脏增强CT和甲胎蛋白（AFP）检查，明确为原发性肝癌。 病例二： 段某某，女，48岁，确诊慢性乙型病毒性肝炎（大三阳）30年，即乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝核心抗体（抗HBC）三项阳性，从未服用过抗病毒药物，一直未有特殊不适。23岁大学毕业后参加工作，因工作压力大，睡眠质量差，熬夜已成习惯，半年前出现尿液颜色加深，到我院检查，确诊为原发性肝癌。 病例三： 张某，男，58岁，有乙肝40年，发现肝炎后肝硬化8年，确诊肝硬化后，患者一直口服“拉米夫啶”抗病毒治疗，2年前患者自行停用，近2月一直感肝区隐痛，到我院门诊复查AFP，超过10000ug/L，进一步完善上腹部增强CT，考虑肝硬化合并肝癌。 病例四： 王某某，女，68岁，因上腹痛3月入院，既往否认肝炎病史，因为家庭贫困，长期吃剩饭剩菜及发霉食物，到我院进一步检查，发现为大三阳，AFP明显升高，腹部CT提示原发性巨块型肝癌。 原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。据20世纪90年代统计，我国肝癌的年死亡率为20.37/10万，在恶性肿瘤死亡顺位中占第2位，在城市中仅次于肺癌；农村中仅次于胃癌。 我国肝癌患者中约90%是慢性乙肝患者。乙型病毒肝炎（HBV）与肝癌有着极为密切的关系，HBV是仅次于烟草的第二种已知的人类致癌因素。 作为一名肿瘤专科医生，经常碰到一些HBV患者，平时感觉还好，一到医院检查，往往就是晚期肝癌，上述四名患者，就是比较典型的案例。 那么，乙肝为什么会转变为肝癌？乙肝到肝癌究竟有多远？ 乙肝到肝癌究竟有多远？ 到目前为止，乙肝转变为肝癌的确切机制尚不明确，但已有相关研究表明这是多基因、多步骤、多阶段的过程。 具体分子发病机制为： （1）HBx基因：HBx基因位于HBV基因组中C基因的上游，编码154个氨基酸产物HbxAg，HBx基因可以激活多种癌基因及原癌基因，HBx蛋白具有生长因子作用，可直接刺激癌细胞生长，HBx能够抑制受损细胞DNA的修复和细胞凋亡，这些都可能导致肝细胞癌变。 （2）HBV的前C基因和C基因发生了基因突变和缺失，可能与肝癌的发生机制有关。 （3）抑癌基因失活，目前公认与肝癌相关的抑癌基因是p53和p16，在HBV慢性炎症的刺激下，基因发生缺失和突变，从而导致了肝细胞癌变。 另外，通过对原发性肝癌患者的临床观察，一旦确诊HBV后，若患者定期入院检查相关指标，如肝功能、乙肝三对、乙肝病毒定量、AFP、肝脏彩超，有抗病毒指征的患者，遵医嘱按时服用抗病毒药物，这类患者，往往转为肝癌的概率很低。 还有，生活方式在HBV转变为肝癌的过程中也发挥着至关重要的作用。 目前已知的肝癌病因，除了乙肝之外，还与酗酒，黄曲霉素，亚硝胺等有关。 比如病例一中的孙某长期酗酒，病例四中的王某某长期吃剩饭剩菜及发霉食物，剩饭剩菜含有亚硝酸盐，可进一步转换为亚硝胺，发霉食物中则可能含有黄曲霉素，而抽烟，过度劳累，高脂饮食，体型过于肥胖，这些都是诱发肝癌的高危因素。 很多HBV患者，往往合并严重的酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝，这些患者转变为肝癌的可能性当然越大。 有研究表明，HBV患者，尤其是大三阳患者，在肝功能异常的情况下若依然没有进行合理的抗病毒治疗，再加上不健康的生活方式，5~10年的时间就可能转变为肝硬化。在临床中，肝硬化患者发病的平均年龄是35岁，肝硬化患者中6%~15%在5年后会发展为肝癌。 如何避免HBV转变为肝癌？ （1）建议HBV患者每半年复查一次乙肝三对，肝功能，乙肝病毒定量，甲胎蛋白，肝脏彩超，有抗病毒指征的患者，严格遵医嘱抗病毒治疗，千万不要随便停药。 （2）戒烟戒酒，适度运动，低脂饮食，不吃剩饭剩菜及霉变食物。 （3）保证充分睡眠，保持合理的饮食习惯，科学的膳食结构，控制体重在标准范围内。 （4）要保持良好的心态，并不是所有的HBV都会转变为肝硬化和肝癌，事实上，HBV患者罹患肝癌的只是占少数。 （本文为医学界肿瘤频道原创文章，转载需经授权并标明作者和来源。）