随着1998年拉米夫定(贺普丁)在中国上市,中国的慢性乙型肝炎治疗开始了一个新的里程,超过3年的临床研究表明,拉米夫定治疗使慢性乙型肝炎疾病发展得以延缓甚至逆转,此后的阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定的相继上市使慢性乙型肝炎核苷(酸)类药物治疗有了更多选择。然而,随着核苷(酸)类药物在慢性乙型肝炎治疗中的广泛应用,其确切疗程的难以确定日益成为核苷(酸)类药物治疗应用难题:如何确定核苷(酸)类药物长期治疗对象、疗效欠佳“安全”停药时机、疗效满意“持续”停药时机?广大乙肝战友迫切期待上述问题的答案。在笔者的专家门诊中,上述问题始终存在于使用核苷(酸)类药物的乙肝战友中,因而也一直思考上述问题。何者需要长期核苷(酸)类药物治疗?答案简单而明了!无论是发达的欧美国家,还是经济水平相对落后的亚太地区,核苷(酸)类药物治疗的目标很明确:延缓乃至逆转肝脏疾病发展,防止肝硬化、肝癌乃至肝病相关性死亡发生。基于肝硬化持续发展而出现腹水、消化道出血、肝癌乃至最终的肝病相关性死亡等严重后果,肝硬化、尤其是失代偿期肝硬化病友理所当然地成为长期核苷(酸)类药物治疗的第一对象,诊断为肝硬化的病友无疑必须无条件接受长期治疗,众多血的临床教训警示我们,肝硬化病友期待几年的短期治疗解决肝病困扰无疑是“天方夜谭”,唯有“长治”方能“久安”!基于重度肝纤维化发展为肝硬化的高风险性,经肝穿刺活检明确为重度肝纤维化或FibroScan肝脏硬度高于12kPa的乙肝战友理应接受较长时期的核苷(酸)类药物治疗,关于此方面的内容,战友们可以参阅笔者本站文章《预防肝癌及肝硬化并发症,需要及早发现并干预肝硬化趋势!》,此处不再赘述。我们关心的第二个问题:对于疗效欠佳而因种种原因迫切期望停药的战友,我们又该如何实现“安全”停药呢?此次所谓的“安全”乃相对而言。疗效欠佳停药后导致肝炎复发似乎是不可避免的结局,我们所关注的是停药后的肝炎复发是否“致命”?是否短期内存在肝硬化乃至肝病失代偿风险?回答上述问题需要解决治疗前的肝纤维化评估问题。如果治疗前肝穿刺活检表明不存在肝纤维化或肝纤维化仅仅是轻度 (汇管区纤维化或存在少量纤维间隔) ,或者FibroScan检查肝脏硬度低于7.4kPa (B超检查有肝硬化者除外),疗效欠佳停药应该是“安全”的;如果治疗前既未肝穿刺活检,也未行FibroScan肝脏硬度检查,则停药前行肝穿刺活检确定肝纤维化状态是“安全”停药的明智之举!之所以建议肝穿刺活检确定治疗后肝纤维化状态,是因为肝脏是“逆来顺受”的沉默器官,表面“平安无事”的肝脏可能隐藏肝硬化风险,而现有的FibroScan诊断标准源于未经治疗的患者,经过抗病毒治疗而使肝脏炎症趋势恢复的肝纤维化FibroScan诊断标准会有很大区别,目前缺乏相关数据;我们曾在肝脏炎症吸收的肝硬化患者中发现FibroScan肝脏硬度属于正常范围。最后的问题:如果核苷(酸)类药物治疗疗效满意,何时停药方可获得“持续”效益?何谓疗效满意,对于乙肝E抗原阳性 (即“大三阳”) 的战友,经过一段时间的治疗后出现“E抗原血清转换”(这是乙肝专科医生的专业名词),也就是由“大三阳”转变为“小三阳”,同时采用进口试剂检测HBV DNA阴性!需要指出的是,我们强调“小三阳”,而经常出现的“小二阳”是不符合标准的,因为这些战友基本上都是低水平的“大三阳”(如果条件允许,建议通过进口试剂检测确认“小三阳”,并非崇洋迷外,而是差距确实如此!)。一旦出现“小三阳”,我们也就看到停药的曙光!然而,“小三阳”持续多长时间 (我们且称之为“巩固治疗时间”) 停药方是“保险”策略,目前众说不一,但可以明确,巩固治疗时间越长,停药“效益”越好!笔者经验、结合已有研究数据,巩固治疗3年以上似乎是可取之举!再次强调,所谓的巩固治疗时间,应该从“大三阳”转变为“小三阳”(进口试剂检测确认)、且进口试剂检测HBV DNA阴性开始计算。对于E抗原阴性的乙肝战友,则停药时机似乎比较遥远!由于没有了“E抗原血清转换”标准,表面抗原 (HBsAg) 定量检测成了判断指标,目前比较一致的说法是:HBsAg定量低于1000 IU/mL,可以考虑停药,但如果在HBsAg低于100 IU/mL后再停药,则“效益”更有保障!当然,最好的“效益”自然是HBsAg转阴后再停药。需要强调,不管如何,停药后病情复发的可能性始终存在,因而停药后定期检查至关重要!对于没有肝硬化的战友,是否重新治疗取决于是否出现肝炎活动、以及肝炎活动反复的持续时间,而对于治疗前存在肝硬化的战友,应当在停药后半年内每2月检查HBV DNA,半年后可以调整为每3月检查,一旦检测HBV DNA超过10000拷贝/mL,不管转氨酶是否升高,都必须重新开始抗病毒治疗!本文系陈永鹏医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
正常人群中约有5%~10%的人接种乙型肝炎疫苗后不产生乙型肝炎抗体,个别人甚至连续多次增加接种仍无抗体产生,出现这种情况的原因很复杂,可能与以下几个因素有关:①乙型肝炎疫苗效价过低:当前的乙型肝炎疫苗是通过基因工程制造的纯度很高的重组乙型肝炎表面抗原(HBsAg),是一种蛋白质,同其他蛋白质类药物一样,必须保存在2~8℃范围内才最稳定;如在存储、运输和使用过程中所处温度过低或过高,使疫苗冻结或凝结,其免疫效果就可能降低或丧失。②检测方法不精确:实际上机体已产生抗体,但因检测方法不精确而致结果呈现阴性。③免疫应答太弱:机体对疫苗的免疫应答太弱,只产生微量抗体,以至于用先进的检测方法仍未能发现抗-HBs的踪迹。④已发生隐匿性感染:有少数病人在接种疫苗前已感染了HBV,但其HBsAg的产量很少,用现有的检测方法查不出来,或HBV已发生变异,与普通试剂不发生反应等原因所致。⑤免疫功能低下、免疫缺陷者:有晚期肾病、器官移植后、HIV感染者等类似情况的人不易产生抗体。HBV变异后,其生物特性有了新的变化,可使疫苗无法发挥作用;此外,一些HBV感染者,HBsAg的亚型有所不同,且亚型种类较多,而乙型肝炎疫苗是针对主要的病毒亚型而设,所以难免有顾及不到的较为罕见的亚型,疫苗对此不能产生保护作用。出现上述情况时如何处理呢?目前主要手段是提高乙型肝炎疫苗免疫的应答率,其方法包括:①更换疫苗:对接种血源性乙型肝炎疫苗无应答者,可改用基因工程重组乙型肝炎疫苗接种,以提高低应答率;对接种无前S蛋白乙型肝炎疫苗后无应答者,可改用有前S蛋白的乙型肝炎疫苗。②增加接种次数:有些人抗体产生较晚,称为应答迟缓。对此可加注1~2针,或者重新接种疫苗,并适当增加剂量(例如使用安在时40μg/次),可采用0、1、2、12个月的免疫程序。③在接种乙型肝炎疫苗同时,合用小剂量的白细胞介素-2,或用卡介苗或牛痘苗,以增加对乙型肝炎疫苗的免疫应答。④改变接种途径:对肌肉注射疫苗后无应答者可改为皮内注射,每两周一次,直到迟发型变态反应呈阳性为止。倘若仍未产生抗体,则应注意排除是否为隐匿性或低水平HBV感染者,以及是否存在HBV变异情况等。乙型肝炎疫苗接种是预防乙型肝炎的可靠方法,但也不是绝对一劳永逸。接种后一定要检验接种效果和抗体滴度,并根据抗体滴度情况适时复测,当滴度小于保护值时,要及时补种,使体内经常保持有效的抗体滴度,这样才能有效地预防HBV感染,真正达到预防乙型肝炎的目的。本文系晏泽辉医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
中华医学会感染病学分会主任委员侯金林指出,“母婴传播是乙肝病毒的重要传播途径,通过乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白的联合免疫接种已经显著降低了乙肝病毒的母婴传播率,然而,即使如此,仍然有5%-10%的乙肝孕妇所生婴儿受到乙肝病毒的感染。为了进一步减少母婴传播,在联合免疫的基础上,需结合对高病毒载量乙肝孕妇进行抗病毒药物干预,进一步降低乙肝病毒母婴传播的风险。”6月3日,乙肝母婴零传播工程——妊娠乙肝防治示范基地项目中山培训会在中山市成功举办。会议由中国肝炎防治基金会主办,广东省南山医学发展基金会、南方医科大学南方医院和中山市第二人民医院协办。来自南方医科大学南方医院的中华医学会感染病学分会主任委员侯金林教授主持会议,中国肝炎防治基金会副理事长兼秘书长杨希忠、广东省南山医学发展基金会周荣教授、中山市卫生和计生局领导以及中山市第二人民医院领导出席会议并讲话。来自广东、广西、海南、湖南等地的80余名感染科、产科领域的专家参加了会议。在会议上,南方医院的高云飞教授和刘志华教授分别对项目的概况和进展以及乙肝孕妇的管理流程进行了介绍,南京二院的韩国荣教授做了“乙肝母婴传播的阻断策略和研究进展”的报告,南方医院的钟梅教授对国内外指南中妊娠乙肝管理的推荐意见进行了解读,深圳三院的刘映霞副院长分享了深圳三院在妊娠乙肝管理方面的经验。本次会议是继4月2日在北京举行的乙肝母婴零传播工程——妊娠乙肝防治示范基地项目全国启动会之后,南方医院作为全国五家示范基地之一,为了推动项目在华南地区的开展,促进妊娠乙肝的规范化管理,降低乙肝母婴传播的发生率而举办的。乙肝母婴零传播工程是中国肝炎防治基金会主办的一项兼具公益性和学术性的项目,目的是通过移动医疗工具-小贝壳APP对乙肝孕妇从妊娠期到产后进行规范化的管理以进一步减少甚至消除乙肝病毒母婴传播的发生。中国工程院院士庄辉教授说,“这是一项利国利民的工程,争取未来没有一个孩子感染乙肝”,的确如此,项目设计的初衷就是想把乙肝母婴阻断的最新研究进展运用于临床实践中,造福于千千万万受乙肝困扰的家庭。中国是乙肝大国,感染乙肝病毒人数众多,消灭乙肝是全体中国人共同的梦想。我们期待乙肝母婴零传播工程能够使这一目标早日实现。本文系侯金林医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。