杨木清大夫的科普号

一、引言首先介绍几个概念及其定义，这些概念将在本章中使用。1，诊断时机结直肠癌是一种潜在的致命疾病，肝脏是最常见的转移部位。根据定义，同步转移（SM）是指患者在原发性疾病同时出现转移性肝病的情况。SM代表远期生存率较差的不良疾病。对于这些患者，标准方法包括切除大肠原发肿瘤，辅助化疗，然后切除肝脏肿瘤。其他方法有伴随法和逆向策略（图12.1）。异时性肝转移可分为早期异时转移或晚期异时转移，这取决于它们是在诊断结肠直肠肿瘤或者接受手术后在12个月内还是大于12个月发现的。可切除的异时性肝转移瘤可以直接切除而不需要化疗，特别是在体积小、数量少的情况下。传统的治疗策略如图12.2所示。 图12.1同步肝转移的治疗图12.2异时性肝转移瘤的治疗2．可切除性结肠直肠癌肝转移患者在表现时分为三类：可切除、潜在可切 除和不可切除。以下各节介绍了每种情况。3. 同步肝转移在诊断结直肠癌时，20-25%的患者存在转移性疾病[1]，肝脏是主要的转移部位。15-20%的患者同时发生肝转移，其中70-80%为肝局限性转移。要区分同步转移和异时转移并不容易，因为大多数原发性肿瘤治疗后发生转移的患者在诊断时可能已经有转移。事实上，根据定义，所有的转移都是同步的，不管它们在诊断时是隐匿的还是可检测的。因此，同步结直肠癌转移应定义为与原发肿瘤“同步”检测发现的转移瘤（多数指目前常规使用的影像学检查）。众所周知，同步检测到的结直肠癌转移性疾病预后较差[2]。在1个月或1个月内被诊断为转移的患者的总生存率低于原发肿瘤诊断后12个月以上确诊转移的患者。事实上，同步转移的存在已经被纳入肝转移切除术的预后评分系统中，比如Fong评分。除了比异位性疾病更具侵袭性外，同时性肝转移还增加了手术步骤的复杂性。病人可以同时接受原发性肿瘤和肝转移瘤的切除，或分期切除，包括结直肠优先（经典）或肝优先（反向）步骤。当同时切除时，通常先进行肝脏切除。如果在肝脏手术中出现重大并发症（如出血或临床不稳定）或肝切除超出计划，则应推迟结直肠切除，采用分期手术。当进行大型肝切除术（切除>3个肝段）时，同时切除比分期切除具有更高的发病率（36.1%：15.1%）和死亡率（8.3%：1.4%）。然而，一些研究表明，同期和分期结直肠癌转移性肝切除术的住院时间和围手术期死亡率是相似的。此外，同时进近可显著降低总成本。两种策略都能确保相似的肿瘤预后。不幸的是，没有随机研究的数据来帮助指导可能需要手术治疗的同步结直肠肝转移的治疗决定。专家们只有一个普遍的共识：多学科的讨论是必要的。许多因素在同步性疾病决策中起作用，如疾病负担、症状的敏感性、肝转移的可切除性、原发肿瘤的位置、RAS和BRAF状态、伴发疾病和年龄。它们都可能影响原发性肿瘤和转移瘤手术切除的时机和顺序以及化疗方案的选择。大多数肿瘤学家考虑对新近诊断的可切除的同步性疾病进行初始化疗，以便在手术前评估癌症生物学特性。在全身治疗期间发展为进行性疾病的患者不能从手术中获益，因此可以免于手术。在缺乏随机对照试验的情况下，大多数建议来自专家的意见、生物学原理和个人经验。转移情况分类：根据肝脏可切除性、原发性肿瘤位置和原发性肿瘤症状的存在，共有6种结肠直肠癌肝转移情况：1. 明显不可切除的（不是可转换治疗的患者）—无症状原发肿瘤 结肠癌或上段直肠癌：这些患者通常采用全身治疗，考虑化疗方案的选择、RAS状态、BRAF状态、表现状态、年龄和不良事件概况。原发性肿瘤切除仅适用于出现出血、梗阻或穿孔等症状的患者。先前的研究表明，7%-20%的转移性结直肠癌患者最终将需要对原发肿瘤进行紧急手术干预。尽管如此，在无法切除的转移性疾病中，关于一期切除的益处仍然没有可用的随机试验数据。中低位直肠癌：系统疗法的概念同样适用于直肠原发肿瘤。在大多数情况下，不能因局部治疗从而导致化疗开始时间推迟，因为全身治疗的有效率很高，而且一线方案治疗后很少疾病会迅速进展。例外情况是转移性疾病负担较轻和巨大（但无症状）直肠肿瘤的患者，这种情况下有很高的长期总生存率的可能性，因此，患者可以受益于最初的肿瘤治疗，以防止症状进展出现盆腔相关病变。在这种情况下，传统加氟嘧啶的放化疗或短程放疗在全身治疗开始前是合理的，并考虑在某一点上进行手术。另一方面，有大量全身转移瘤和无症状的小直肠肿瘤的患者在原发肿瘤引起明显症状之前更容易死于全身疾病。在这些病人中，全身化疗通常是最合适的，如果需要，局部盆腔治疗只用于姑息（图12.3）图12.3明显不可切除无症状原发肿瘤的治疗2. 明显不可切除（不是转化治疗的适应证）—有症状的原发性肿瘤结肠癌或上段直肠癌：这些患者应在考虑开始全身治疗前切除原发肿瘤，以避免与原发肿瘤相关的并发症。术后，根据RAS状态、BRAF状态、表现状态、年龄和不良事件情况来指导全身化疗。考虑使用贝伐单抗时，由于愈合问题，从手术到使用至少需要6周时间。中低位直肠癌：对于穿孔肿瘤患者，需要立即手术，然后进行全身治疗。对于出血过多的患者，在开始全身性治疗之前，最好先进行放化疗或短程放疗，然后再行手术或不手术。然而，对于有梗阻症状的患者，手术干预的类型取决于全身疾病的体积。对于转移量大的患者，建议采用转移结肠造口后再行全身治疗。另一方面，对于全身性疾病量小的患者，短期放疗后行根治性手术，再行全身性治疗，可获得较好的盆腔控制效果。原发性肿瘤治疗后，应开始全身治疗（图12.4）。图12.4明显不能切除有症状的原发性肿瘤的治疗3. 不可切除（但可能转化为可切除的）—无症状的原发肿瘤结肠癌或上段直肠癌：这些患者应首先接受最佳化疗（二联或三联生物制剂）。最佳的系统性联合治疗取决于RAS和BRAF状态，以及双侧性的存在。对于健康的病人和那些有RAS或BRAF突变的肿瘤，三联（FOLFOXIRI）加或不加贝伐单抗与更高的反应率相关。对于那些患有RAS和BRAF野生型癌症的患者，可以使用双重疗法结合抗EGFR治疗或FOLFOXIRI加或不加贝伐单抗。尽管FOLFOXIRI联合抗EGFR治疗RAS和BRAF野生型肿瘤非常有前景，但仍有必要对这种联合治疗进行更多的研究，而且到目前为止，还不能常规应用。评估化疗反应的最佳时机可能是每8周一次。一旦肝转移瘤可切除，应立即进行手术以避免化疗引起的肝毒性，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、脂肪变性、小叶中心坏死和窦性改变。肝切除术应在化疗和帕尼图单抗或西妥昔单抗完成后至少推迟4周，如果贝伐单抗是治疗的一部分，则应延迟6-8周。建议采用反向手术策略，在原发肿瘤前切除肝转移灶，主要是因为这种情况下肝脏广泛受累。一期手术不应进行，除非有局限性肝病和“易于切除”的原发肿瘤。在大多数回顾性研究中，同时进行的手术包括更少、更小、更常见的是单叶结直肠癌肝转移，因此建议只有在涉及轻微肝切除的情况下才应同时进行手术，而对于最初无法切除的疾病患者通常不这样做。同时进行主要肝切除术的手术只能在经过严格筛选的病人和经验丰富的肝胆外科团队中进行。如果能完全切除肿瘤，大多数肿瘤医师更愿意完成6个月的全身治疗。与微转移总体生存获益相关的唯一药物是氟脲嘧啶和奥沙利铂。因此，尽管术前使用了伊立替康和/或靶向治疗，但术后我们使用FOLFOX或XELOX化疗6个月。虽然没有循证医学证据支持在切除后使用靶向治疗，但如果一个方案在术前非常有效，则在术后使用相同的方案。中低位直肠癌:系统疗法的概念同样适用于直肠原发肿瘤。对于cT1-2cN0型直肠早期肿瘤，不需要RT，与结肠癌的概念相同。然而，对于体积大但无症状的直肠原发肿瘤，一旦肝转移可切除，应采用短期RT +反向策略(肝脏优先手术后再行直肠原发病灶切除)，以降低局部复发风险。由于直肠手术在技术上比结肠手术更具挑战性，发病率和死亡率也更高，大多数患者更喜欢肝脏优先的策略，其次是直肠肿瘤切除。然而，一些研究表明，在病例数大的中心，直肠联合肝切除是安全的 (图12.5)。图12.5对不可切除(可转化为可切除)无症状原发性肿瘤的治疗4. 不可切除(但有可能转换为可切除)-有症状的原发肿瘤结肠或上段直肠癌:患者在考虑行全身治疗前，应先切除原发肿瘤，避免引起与原发肿瘤相关的并发症。一旦肝转移可以切除，就需要进行手术，然后再进行氟脲嘧啶和奥沙利铂共6个月的化疗。在因出血、穿孔或梗阻而紧急切除结直肠时，不应同时进行肝切除，因为除了会增加发病率外，还可能增加远处转移的几率[3，4]。中下位直肠癌:在肿瘤穿孔的患者中，必须立即手术，然后进行系统治疗。对于出血过多的患者，在开始全身治疗前最好先行放化疗或短期放疗，然后再行手术治疗。然而，对于有阻塞性症状的患者，手术干预的类型取决于全身性疾病的体积。对于那些转移量大的患者，结肠造口治疗后积极的全身治疗是必要的。另一方面，对于系统性疾病量小的患者，短期RT术后根治性手术，再进行系统性治疗可能会更好地控制盆腔病灶。原发性肿瘤治疗后，应开始全身治疗(图12.6)。图12.6不可切除（可转为可切除）有症状原发肿瘤的治疗5. 可切除肝脏疾病和无症状原发性肿瘤结肠癌或上段直肠癌：对于可预先切除的结直肠癌肝转移瘤，没有“正确”的整合全身化疗的方法。在某些中心，如果肝转移瘤是可切除的，并且病人是无症状的原发性结肠癌，对于转移较少的医学上合适的病人，可以预先手术切除而不是初期化疗。另一方面，大多数中心倾向于在手术前进行全身性治疗，尤其是在有4个以上转移灶（除非全部局限于一个叶）、影像学怀疑有门静脉结受累或双叶叶病变的患者[3]。从全身治疗（氟脲嘧啶和奥沙利铂）开始而不是手术的策略可以评估肿瘤的生物学行为，避免徒劳的手术。在化疗期间病情恶化或肝外疾病发展的患者，其具有生物学侵袭性的肿瘤，而这些肿瘤不能从切除术中获益。对于可切除的肝转移瘤，大多数肿瘤学家根据EORTC试验，使用奥沙利铂（5-FU或卡培他滨）共6个月[4]。尽管作者的研究在术前和术后使用了6个周期的化疗，但大多数肿瘤医生和肝脏外科医生更喜欢在术前进行4个周期的化疗，然后再停药，以避免化疗引起的肝毒性。如果病情稳定或有反应，建议手术治疗。中低位直肠癌：最初，cT3/cT4和/或淋巴结阳性肿瘤患者优先接受全身治疗。如果患者在三到四个周期的化疗后出现部分反应或病情稳定，并且肝脏疾病仍然可以切除，那么这些患者可以考虑接受短程放疗，然后采用反向手术策略（肝脏优先入路）和全身治疗，直到完成6个月的治疗。另一方面，cT1/cT2阴性淋巴结肿瘤患者应首先进行全身治疗（氟嘧啶和奥沙利铂）。如果患者在三到四个周期的化疗后表现出部分反应或稳定的疾病，并且肝脏疾病仍然可以切除，那么这些患者可以考虑采用反向手术策略（肝脏优先入路），然后进行全身化疗，直到完成6个月的治疗（图12.7）。图12.7可切除肝转移灶无症状原发肿瘤的治疗6. 可切除肝脏疾病和有症状的原发性肿瘤结肠癌或上段直肠癌：这些患者在考虑开始全身治疗前，应先切除原发肿瘤，以避免与原发肿瘤相关的并发症。肝切除术可以同时在“容易的情况下”进行-低负担，结肠原发，或容易切除的上段直肠病例。在其他情况下，应在原发性肿瘤切除后开始CT检查。如果经过三个或四个周期的化疗后病情没有进展，则应进行肝转移切除术，然后完成长达6个月的全身治疗。采用肝优先策略可能会延迟原发肿瘤的切除，并增加结直肠肿瘤相关并发症的风险[5]。中低位直肠癌：如果患者出现穿孔肿瘤，应立即对原发病灶进行手术，然后用氟嘧啶和奥沙利铂进行全身治疗。如果在三到四个周期的化疗后，没有证据表明不能控制病情，则应在完成6个月的化疗后进行肝转移切除术。然而，如果最初表现为梗阻性肿瘤，则应立即进行结肠造口术，然后进行全身治疗。如果经过三到四个周期的化疗后没有疾病进展，应指示短程放疗。术后采取逆策略（先肝肿瘤切除，后切除原发肿瘤），最后用氟脲嘧啶和奥沙利铂进行全身治疗，直至6个月结束。另一方面，如果主要症状是出血过多，则短程放疗后用氟脲嘧啶和奥沙利铂进行全身治疗是较好的。但是，如果肝脏转移性疾病仍然可以切除，则患者应接受逆向手术（先肝手术，然后直肠原发肿瘤），然后进行全身治疗，直到6个月结束（图12.8）。图12.8可切除肝转移灶有症状原发肿瘤的治疗三、 参考文献1. Nordlinger B, V an Cutsem E, Rougier P , Khne CH, Ychou M, Sobrero A, etal. Does che-motherapy prior to liver resection increase the potential for cure in patients with metastatic colorectal cancer? A report from the European Colorectal Metastases Treatment Group. Eur J Cancer. 2007;43(14):2037–45.2. Nordlinger B, Guiguet M, V aillant JC, Balladur P , Boudjema K, Bachellier P , et al. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients. Association Franaise de Chirurgie. Cancer. 1996;77(7):1254–62.3. Kopetz S, V authey JN. Perioperative chemotherapy for resectable hepatic metastases. Lancet. 2008;371(9617):963–5. 4. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, Poston GL, Schlag PM, Rougier P , et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14(12):1208–15.5. Jegatheeswaran S, Mason JM, Hancock HC, Siriwardena AK. The liver-first approach to the management of colorectal cancer with synchronous hepatic metastases.JAMA Surg.2013;148(4):385–91.

一、介绍临床评分系统在医学中通常用于预测结果。这些评分系统考虑到患者的结果（例如发病率和死亡率）很少基于单一变量，通常本质上是多因素的。尽管医生可能知道对结果的积极或消极影响，但要了解患者中最重要的变量并评估这些变量的权重可能很困难。对于外科医生而言，在决定谁应该接受手术以及提供预后信息时，尤其是当患者有良好和不良预后特征时，就会面临挑战。除了风险分层以外，临床评分系统还可以促进医师之间的交流，并有助于选择患者参与临床研究。因此，事实证明，临床评分系统对于评估各种患者都非常有用。常用的系统包括Apgar评分，格拉斯哥昏迷量表[1]，损伤严重程度评分和急性生理与慢性健康评估（APACHE）评分系统。在外科手术中，已经为许多高风险手术开发了评分系统，包括心脏手术，肝移植以及腹膜内加热化疗的细胞减灭手术。随着外科医生不断提高其技术能力的极限，问题从“可以做手术吗？”向“应该做手术吗？”转移。关于患者中谁是新方法和创新疗法试验的最佳适应者，人们进一步提出了问题。结直肠癌肝转移患者公开接受这种分层治疗，因为这些患者中有一部分可通过手术治愈，而一部分患者则可能获益甚少或没有益处。在过去的二十年中，已有很多手稿出版，以方便对这些患者的评估和护理。然而在这段时间内，护理标准已经发展，现在常包括新辅助化疗。这种护理上的改变增加了外科手术适应者的数量和总体存活率，而这需要对先前的评分系统进行验证。在这里，我们回顾了表8.1、8.2、8.3和8.4中总结的针对结直肠癌肝转移患者的17种评分系统。在新辅助化疗广泛使用之前，讨论分为早期评分系统以及现代系统，其中包括2000年以后开始接受现代新辅助化疗的患者。然后，我们讨论比较研究，并总结如何在当今的实践中最好地应用评分系统。表8.1按机构和患者特点划分的结直肠肝转移评分系统注：CRLM：大肠肝转移；N/A：不/适用；NR：未报道。患者人数代表接受结直肠转移手术的患者，除非患者具体说明。二、早期计分系统Nordlinger等使用了法国的多机构数据库，这个数据库是从1996年开始使用最早的评分系统之一，该数据库包括1968年至1990年的1568名患者。在本研究中，95％患者的治疗发生在1980年之后。作者观察到围手术期死亡率为2.3％，肝切除术后5年总生存率为28％。此外，作者使用回归分析并确定了与无病生存期和总体生存期显著相关的特征。他们选择了七项临床标准，每项标准得1分，因为每种因素的相对风险在1.0到2.0之间（图8.1a），这取决于年龄、原发肿瘤的分期、无病间隔、肝转移的大小和数量以及手术时的切缘状态。表8.2按出版和报告指标衡量的结直肠肝转移评分系统注：患者人数和报告的指标适用于接受结直肠癌转移手术的患者，除非患者另外具体说明。低风险组是指每个评分系统中得分最低/风险因素最少的患者，高级别组是指得分最高/复发/死亡风险最高的患者。CRLM：结直肠肝转移；N/A：不/适用；NR：未报道；OS总体生存率这些患者分为低风险（评分0–2）、中度风险（评分3-4）和高风险（评分5–7）。据报道为两年（而不是五年）的存活率，低危（79％）明显高于中危（60％）和高危组（43％）（图8.1b）。值得注意的是，在本研究中CEA并不适用于所有患者——当它被纳入模型时，年龄和最大肿瘤的直径相关的作用就都消失了。所以，作者建议使用CEA>5μg/L或>30μg/L评估成一或两个额外积分，以便再次获得总共七个积分。图8.1Nordlinger等1996临床评分系统。评分系统变量（a）和总体生存曲线证明了Nordlinger等人中各组之间的分层（b）。1999年，Fong等人在斯隆-凯特琳纪念癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）从1985年至1999年间收治的1001例患者的数据中，创建了一个经常引用的评分系统。在这项研究中，围手术期死亡率为2.8％，肝切除后5年生存率为37％。作者进行了回归分析，以找出与无病生存期和总生存期相关的特征，从而选择了5条临床标准，每条标准获得1分（图8.2a）：结直肠淋巴结阳性，无病间隔<12个月，肝肿瘤的数量和大小以及术前CEA水平。当应用该评分系统时，5年生存相关系数为r2=0.92; 0分的患者5年生存率为60％，而5分的患者为14％（图8.2b）。该分数优于仅基于肝脏肿瘤数目的预测，并且作者认为其比Nordlinger分数更实用，因为所有标准通常在手术前就已经知晓 （计划同步切除的患者除外）。表8.3 基于常见预后因素的结直肠癌肝转移评分系统注：CEA：癌胚抗原；CA：癌抗原；CRP ：C反应蛋白；ALT：丙氨酸转氨酶；ALKphos：碱性磷酸酶；NR：未报道。表8.4结直肠癌肝转移预后评分系统中考虑的其他预后因素注：RECIST：实体肿瘤的反应评估标准。值得注意的是，LEE等人在2008建立了一个评分系统，该评分系统基于1994年至2005年间138例同时进行肝和大肠切除的患者。但是，评分系统中包含的风险因素与Fong等人在1999年确定的风险因素相似，包括淋巴结状态、肝肿瘤数目、术前CEA和切缘状态，因此术前不易应用。Iwatsuki等人（1999），Ueno等人（2000），Lise等人（2001）和Zakaria等人（2007年）都在早期发布了评分系统[2]。在他们的评分系统中，死亡率的其他危险因素包括：>30％的肝组织受到肿瘤的浸润（相对危险度9.21）、双叶肿瘤累及（相对危险度1.25）、血清丙氨酸氨基转移酶>55U/L（相对危险度3.56））、肝十二指肠韧带淋巴结阳性（危险率2.8）[2]，以及围手术期需要输血（危险率1.5）[2]。图8.2 Fong等人在1999年提出的临床评分系统 a图，评分系统的变量；b图，通过评分进行分层的各组总生存曲线21世纪初通过的多种化疗方案，显著改变了结直肠癌肝转移的治疗和预后。伊立替康于2000年4月被批准作为转移性结直肠癌患者与氟尿嘧啶和亚叶酸钙联用的一线治疗药物。然后，奥沙利铂于2002年8月获得批准，还可以与氟尿嘧啶和亚叶酸钙一起用于转移性结直肠癌患者，这些患者在一线治疗过程中或完成后6个月内复发或进展。这些联合治疗使转移性结直肠癌的中位总生存期翻了一番，从10个月增加到20个月。目前已经发表的很多临床评分系统，因跨越了不频繁和频繁使用新辅助化疗的时间段，（见表8.1，纳入研究年限），因此使解读和运用更难。Schindl等（2005）报道，新辅助治疗和辅助治疗在其队列中均未常规使用。Malik等人（2007）报道他们队列中有10.3％使用了新辅助治疗，并且它没有改变得分较高的患者的预后。有趣的是，该研究的作者认为术前炎症标记物在临床上是很重要的，并批评了以前的评分系统，因为这些系统所要求的病理信息在临床决策时尚无法获得。在多变量分析中，他们显示无病生存期和总生存期与血清C反应蛋白>10mg/L或血清中性白细胞与淋巴细胞之比>5：1显着相关。他们还显示，在接受肝切除术的最高评分组和因剖腹探查后发现晚期疾病而被认为不能手术的患者时间，生存率没有差异。Konopke等（2008年）报道，在该队列研究中有21％的患者使用了新辅助疗法，但这些患者没有使用提出的评分系统进行很好的分层。但是，那些得分高的患者比没有接受新辅助治疗的患者寿命更长。Rees等人据报道，有21％的患者接受化学疗法作为“肿瘤降大小策略”，但报告称其使用与结局无关。House等（2010）检查了Fong等人（1999年）的原始评分系统所观察的同一组患者，并更新了2004年之前的患者。比较了1999年该机构新辅助治疗转移前后的患者。与较早的组相比，更晚组的患者更有可能接受新辅助化疗、辅助化学疗法和辅助肝动脉输液泵灌注化疗。与早期治疗的患者相比，晚期（1999-2004）治疗的患者5年总体生存率有所提高，分别为35％和43％。他们发现，低风险患者存在生存期的差异，而高风险患者（临床风险>2分）在不同时期之间的生存率相似。作者得出结论，改善患者选择与更好的化疗相结合是生存率差异的可能原因。然而，这项研究并没有说明有多少患者在新辅助治疗的基础上从不可切除状态转变为可切除状态。有两个评分系统专门针对最初被认为无法切除的患者，其均来自位于法国维勒瑞夫的保罗布鲁斯医院。Adam等人在2004年，将结直肠癌肝转移的不可切除性定义为<30％的预期肝残留或伴随肝外肿瘤。在1988年至1999年期间的1104例患者中，有138例（13％）接受了手术，而58％的患者接受了FOLFOX作为一线治疗。根据直肠癌、CA19-9>100IU/L和最大肝肿瘤直径>10cm三个因素进行评分。三分和四分的患者3年生存率为0–6％。Imai等2016年更新了该队列，纳入了1990年至2012年治疗的439例患者。不可手术性因素包括<30％的预期肝残余，但接受超过八个化疗周期的患者肝脏残余量则为<40％。这是因为，到了那个时候，人们对新辅助化疗对肝实质的作用有了更好的了解。然而，Imai等人（2016）使用具体的化疗方案并未报道。本文的评分包括淋巴结阳性的原发疾病、肝肿瘤数目、CA19-9、伴随的肝外疾病以及根据实体瘤反应评估标准（RECIST）评价的一线化疗治疗后放射学方法观察到的反应。三、当代计分系统2008年，Nordlinger等人发表了一项关于对可能切除的结直肠癌肝转移患者围手术期给予FOLFOX的随机对照试验，结果显示，后来接受切除手术的患者的疾病进展生存期增加了9.2％[3]。2013年该研究的随访结果显示，治疗组疾病相关特异性生存率有增加趋势，未达到统计学差异，但总体生存率没有差异[4]。随机对照试验还表明，在接受FOLFOXIRI方案治疗后，结直肠癌肝转移患者中手术适应者的人数有所增加。因此，现在通常在外科切除结直肠癌肝转移之前进行化疗。RAS突变状态和表皮生长因子受体抑制剂是在21世纪进一步相关的因素。最初，在一些随机研究中，不能手术的野生型KRAS的结直肠癌患者，接受西妥昔单抗治疗的患者更多地转变为可手术切除的患者[6，7]。这些在治疗方面的进展具有预后意义，并对以前的结直肠癌肝转移评分系统的有效性提出了疑问。现已发布了三种评分系统，这些系统是基于2000年以后接受治疗的患者人群[8，9]。Brudvik等（2017年）研究了564例2005年至2013年接受结直肠癌肝转移手术治疗的患者，其中87％接受了新辅助化疗[8]。他们测试了两种不同的评分系统：一个传统的系统，包括淋巴结状态、无病间隔、肝肿瘤数量、最大肝肿瘤的直径和CEA水平；以及一个经过修改的系统，包括淋巴结状态、最大肝肿瘤的大小以及肝肿瘤的RAS突变状态。对于该队列和四个国际验证队列，改良的评分系统比传统评分系统更好地区分了无复发生存期和总生存期。病理标本中存活的肿瘤细胞的数量，这并未改善评分的区分度，但术前影像学检查对化疗的反应没有提及。他们还专门检查了术后切除肝转移病灶的KRAS和NRAS状态，指出原发肿瘤和肝转移之间的RAS突变状态通常高度一致。该评分系统的其他局限性是，没有按年和分数报告无复发和总体生存率，也没有报告该队列的中位随访时间。Wang等人（2017年）发布了一个评分系统，该评分系统基于2006年至2016年间全部接受过新辅助化疗的300例患者。计算得出的最终值称为肿瘤生物学评分：KRAS突变状态为阳性，Fong评分>2；对新辅助化疗的放射学反应较差（根据RECIST标准，疾病进展或稳定），每种危险因素均计为一分。肿瘤生物学评分与生存率相关：0分的患者5年生存率为64％，而3分的患者5年生存率为14％。Sasaki等人（2018）发表了一个评分系统，包括了从2000年到2015年治疗的604例患者，其中65％接受了新辅助化疗[9]。根据肿瘤大小和笛卡尔模式中的肿瘤数量计算分数，以创建肿瘤负荷评分（肿瘤负荷评分2=（最大肿瘤直径）2+（肝脏病变数目）2）。然后将患者分为最低的25％（得分<3.0），中级的25％-90％（得分3.0-8.9）和最高的10％（≥9.0）。肿瘤负荷评分与生存率相关：得分<3.0的有69％的患者具有5年生存率，得分>9.0的有26％的患者具有5年生存率。使用其他两个国际队列对评分进行了验证，并且在接受新辅助化疗的患者组和未接受新辅助化疗的患者组之间保持了区分度。四、现有评分系统的验证和比较上述许多研究将自己的计分系统与其他系统进行了比较，包括Malik等（2007），Wang等人（2017）和Sasaki等人（2018）[9]。普遍而言，每项研究都发现，它们自己的评分系统在同类研究中更为优越。Wang等人（2017）对接受新辅助化疗的患者进行了检查，将他们的评分与其他9个患者的预后预测能力进行了比较，包括Fong等、Iwatsuki等、Konopke等、Nagashima等、Nordlinger等、Sasaki等人、Rees等人和Brudvik等人的评分系统，发现只有Fong等、Brudvik等和Wang等人的评分在其患者人群中具显著的预测能力。Zakaria等（2007）比较了Fong等人、Nordlinger等人和Iwatsuki等人的评分系统，发现Fong等人的评分系统是预测其队列中生存和复发的最佳方法[2]。对之前的三个评分系统进行了一致性概率评估，发现在预测疾病特异性生存和复发时，所有模型“仅比偶然机会略好”，因此得出结论，风险评分系统的广泛应用的临床价值有限。他们建议使用它来提供术后的预后信息，并确定辅助治疗的价值。Ayez等（2011年）检查了2000年至2008年治疗的352例患者，这些患者根据新辅助化疗的使用情况进行了划分，然后根据四种不同的评分系统进行比较，分别是：Fong等人、Konopke等人、Nagashima等人和Nordlinger等人的评分系统。接受新辅助治疗的患者在化疗之前和之后均计算出得分。在未接受新辅助治疗的患者中，无病生存率和总体生存率在评分组之间存在显著差异。当在化疗前给新辅助化疗组评分时，差异通常会消失，但在新辅助化疗后给评分时通常会恢复差异。化疗后评分下降的患者与初始评分较低且未接受化疗的患者具有相同的结局。值得注意的是，化疗后Nagashima评分下降的患者比未接受化疗的Nagashima评分较低的患者预后更好。2012年，Kanas等人的meta分析对54项研究进行了严格评估，这些研究检查了肝切除术后结直肠癌肝转移患者的生存情况以及中位随访至少24个月。他们发现>3 cm的肝肿瘤生存率的meta相对危险度最低(总体meta相对危险度为1.52(1.28-1.80)，切除缘阳性患者的meta相对危险度最高(总体meta相对危险度为2.02 (1.65-2.48)。研究还发现，高CEA水平、高肿瘤级别和多发性肝肿瘤与较差的预后有显著相关性。五、应该使用计分系统吗？如果要选择，应选哪一种？何时应使用计分系统？上述研究突出了许多与结直肠癌肝转移患者相关的重要因素。包括肝外转移、淋巴结阳性、多发性肝肿瘤和较大肝肿瘤在内的特征通常具有不良的预后价值。它们是所审查的17种评分系统中最常包含的功能（表8.3），因此可能可用于估计任何机构中患者的预后。这些研究还表明，有一组接受手术治疗的患者，其结局与未接受手术的患者相似。这超出了围手术期每100个病人中有一例死亡的范围。未切除的结直肠肝转移患者的5年生存率为0％，中位生存时间为13.3–21.4[10]。那些可以转变为治疗性切除的患者平均有更好的生存率。然而，在这些评分系统中获得最高评分值的患者存活的中位数在14到22个月之间。Ueno等（2000）和Lise等（2001）专门针对这个群体进行调查。Ueno等（2000年）报道，6个月内复发的患者中位生存期为13个月，其得分高与该结果相关。Lise等人（2001）报告说，有92％的早期复发患者确定为得分最高的组。因此，在确定手术适应者时，识别一组0％的5年生存率和<24个月中位生存期的评分系统具有最大价值。随着化疗和介入放射治疗的不断改善，这一组患者与接受手术但无相关术后不适的患者有着相同的生存率。这些患者也是临床试验考虑的最佳对象。结直肠癌肝转移评分系统进一步强调了一组寿命较长，并且有可能治愈的患者。根据所使用的系统，得分最低的患者5年生存率为48%-85%。对于那些没有危险因素且可以明确将来可以切除的患者，可以考虑放弃新辅助化疗。上述基本原理表明，评分系统应用于帮助上层和底层患者就预期生存率作出决策。尽管尚不完善，但在多学科讨论环境中，它们可以作为决策的附加因素。应基于一些其他因素来回答使用哪种评分系统的问题。评分系统往往其创建的机构中表现最佳。如果您自己的机构中不存在此类评分系统，那么就值得考虑所在国家创建的评分系统，或者使用可能与您的患者群体相似的外部数据集进行验证了的系统。现已根据美国、英国、法国、意大利、韩国、日本和中国的患者创建了评分系统，并已在挪威进行了验证。用于创建评分系统的患者数量和平均随访也应予以考虑，因为随着患者人数的增加和随访时间的延长，有效性可能会提高。本文回顾的研究队列范围为83到1568例患者，中位随访时间为16.4到52个月。表8.2中列出上述指标以供比较。图8.3结直肠癌肝转移评分系统。基于治疗时间框架和新辅助化疗的结直肠肝转移评分系统示意图（注：*需要活检才能发现突变状态）。在使用评分系统时，不要使用所有的评分因素从而推导出具体得分（表8.3和8.4，图8.3）。需要术后信息的评分系统最适合用于预后信息，而不适合用于术前决策（图8.3）。术前决策可以包括或不包括接受手术的患者，以评估成像范围，甚至可以决定患者是否应进行不同的手术，例如分期腹腔镜检查。如果考虑同时进行大肠切除术和肝切除术，术前计算需要淋巴结状态的评分系统可能不准确。许多机构认为肝外疾病或预期的阳性切缘是手术的禁忌症。基于这些因素的评分系统有例如Imai等人、Rees等人、Nagashima等人、Lee等人和Nordlinger等人的评分系统。如果这些病人在临床治疗中已经被排除在手术之外，则可能没有太大用处。最后，对于正在接受新辅助化疗的患者，评分系统在此治疗后应用时似乎具有最佳的预后价值。在广泛使用新辅助化疗之前创建的许多评分系统在开始治疗之前，无法有效预测患者的预后。基于新辅助治疗的患者建立的评分系统通常会使用化疗后患者的数据。图8.3显示了经验证可用于新辅助化疗患者的评分系统。查看本章中的图表可以帮助您确定最适合您的患者的评分系统，这将提高预测准确性。全世界最常用的术前评分系统仍然是Fong评分，因为它结合了适用于任何患者的标准。因此，Fongplus，即Fong分数加上对化疗的反应，是实用的，并且仍然是与大多数新提出的评分系统进行比较的标准。五、结论目前存在用于结直肠癌肝转移的许多临床评分系统，其可帮助临床决策并提供预后信息。这些评分系统的局限性在于，它们都是以回顾性方式设计的，没有进行强有力的验证。许多病人来自不同的时期，而标准治疗方案还在不断地发展。他们还经常需要手术后信息来获得最终的评分。但是，临床评分系统非常有用，当使用适当时，可以帮助预测哪些患者的长期预后是最好还是最差。这些信息可用于指导临床决策并促进患者讨论。 将来，随着针对该人群的医学和介入放射治疗的发展，旧的评分系统将需要得到验证，而新的评分系统也应该考虑到这些额外的变量。六、参考文献1.TeasdaleG,JennettB.Assessmentofcomaandimpairedconsciousness.Apracticalscale.Lancet(London,England).1974;2(7872):814.PubMedPMID:4136544.Epub1974/07/13.eng.2.ZakariaS,DonohueJH,QueFG,FarnellMB,SchleckCD,IlstrupDM,etal.Hepaticresectionforcolorectalmetastases:valueforriskscoringsystems?AnnSurg.2007;246(2):183-91. 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PubMedPMID:28549012.Epub2017/05/27.eng.9.SasakiK,MoriokaD,ConciS,MargonisGA,SawadaY,RuzzenenteA,etal.Thetumorburdenscore:anew“metroticket”prognostictoolforcolorectallivermetastasesbasedontumorsizeandnumberoftumors.AnnSurg.2018;267(1):132-41.Epub 2016/10/21.eng.10.BeppuT,MiyamotoY,SakamotoY,ImaiK,NittaH,HayashiH,etal.Chemotherapyandtargetedtherapyforpatientswithinitiallyunresectablecolorectallivermetastases,focusingonconversionhepatectomyandlongtermsurvival.AnnSurgOncol.2014;21(Suppl3):S405–13.Epub2014/02/27.eng.

一、介绍许多结直肠癌患者会发展成转移性疾病，而大部分在肝脏中。不幸的是，即使采用扩展标准，大多数结直肠癌肝转移（CRLM）患者也无法切除，只有约25％的可能切除。肝切除术是与长期生存相关的唯一疗法之一，据报道5年生存率为50–60％。随着外科手术技术的进步和更新的化疗方案，可能有更多的患者可以进行切除术，其中包括一些过去被认为无法切除的患者。然而，即使采用这种方法，其目的仍然是在保留足够的功能性肝组织的同时去除所有明显的肉眼可见的转移性疾病。虽然可以实现长期生存，但预后可能会有所不同。现已发现一些临床病理因素是生存的独立预测因素，包括转移的数量和大小、术前CEA、无病间隔、原发肿瘤淋巴结状况和组织学分级。切缘状态和宽度在历史上也一直是重要的预后因素。但是，最近的研究挑战了切缘靠近肿瘤或镜下阳性（R1）切除术对预后存在影响的观点。理解这一点特别重要，因为这可能是外科医生可以控制的一个因素。在本章中，我们将讨论肝切除术后边缘阳性和最佳宽度对CRLM的影响。二、切缘阴性的定义查阅有关此主题的文献时面临的问题之一是CRLM中切除切缘的定义各不相同，尤其是在定义“切缘阳性”或R1切除时。 具体来说，有些将R1定义为实际的肿瘤组织学浸润切缘（显微镜下可见切缘肿瘤浸润），而另一些将R1定义为边缘宽度<1mm [1]。 最近的研究表明，边缘受累或≤1mm患者的总生存率与边缘宽度> 1 mm的患者相似，建议将R1定义为边缘宽度<1 mm [1] 。 然而，报告切缘状态对结果影响的研究却有所不同，或者尚未做出这种区分。三、R0切除的重要性肿瘤外科手术的关键原则是在切缘阴性的前提下清除所有病灶。确实，显微镜下切缘阳性对预后的影响已在其他恶性肿瘤中得到了明确证明，包括乳腺癌、胰腺癌和直肠癌。 显然，CRLM切除不完全、切除后肿瘤有肉眼残留（R2）与较差的预后相关，但R1切除CRLM后可改善预后的有力证据仍然不确切。在某种程度上，这可能是因为长期预后常常受其他肿瘤预后因素的影响，而与边缘关系不大。切缘阳性的患者通常患有更为广泛的疾病，因此疾病生物学状态也较差。在对18项回顾性研究的meta分析中，与接受R0切除的患者相比，接受R1切除的患者的5年总体生存率较差（数据合并后的HR：1.60；95％CI：1.46-1.75）。 相反，De Haas等人认为，在当前有效的化疗时代，预期的R1切除术不应成为手术的禁忌症。在一项比较202个R1切除与234个R0切除的研究中，中位随访40个月后，各组之间的5年生存率没有差异（R0 61％对R1 57％，P = 0.27）。R1组（28％）的肝内复发率高于R0组（17％，P = 0.004）。较权威的肝胆中心最近的报告指出，在患有双侧或最初无法切除的疾病的患者中，R1切除的发生率在10％至30％之间，常常超过50％，反映了CRLM的外科治疗积极性在不断提高[2，3]。有人认为并非所有R1切除病例的行为都相同。Vigano等人的结果表明，实质切缘阳性的患者比接受R0切除的患者局部复发率更高和生存率更差，而肝内血管分离CRLM从而实现R1切除患者的结局与R0切除术相当[3]。与其他癌症手术相比，切缘状态在肝脏手术中可能不那么重要的原因也可能是由于与肝切除术相关的一些技术因素。病理学家在标本中看到，使用挤压技术或抽吸解剖器可能会获得更宽的切缘。在切除过程中，标本肝脏的某些破裂能会在切除表面导致肿瘤种植。此外，经常用双极电凝或氩气刀之类的能量装置治疗残留的肝切除表面，可能会获得2-5 mm肝组织的额外“消融”效果，这在病理学标本上是看不到的。与其他癌症切除术不同，目前尚未提倡在术中进行冰冻切片并切除R1切缘以将其转化为R0，因为它没有更好的生存优势。同样，对于CRLM进行R1切除后，也未有任何术后辅助局部治疗（例如放疗）的建议。四、手术切缘的宽度重要吗？传统上，除了获得阴性切缘以外，在切除CRLM时，有人还主张将阴性切缘的宽度作为一项重要的手术原则。过去，许多肝外科医生采用“ 1厘米法则”作为最佳切除的目标，若无法实现则视为手术禁忌症。最近，该标准已被一些人否定。大多数人都认为，如果所有的肉眼病灶被切除同时显微镜下切缘阴性，这个切缘是足够的并且具有相对有利的结果。至于R1与R0的争议，在定义、测量标准和病理变异性上的挑战，这些因素会影响到切缘宽度并进而影响到肿瘤预后。 在对34项研究的meta分析中，显示出更宽的切缘（>1cm对<1cm）与3年（合并RR= 0.86; 95％CI：0.79-0.95）、5年（合并的RR= 0.91；95％CI：0.85-0.97）和10年总生存期（合并的RR= 0.94; 95％CI：0.88-1.00）的改善相关[4]。同样，Are等人在一项大型的单中心回顾性报告中对1019名患者进行了研究，表明边缘宽度<1–10mm和>10mm的患者中位生存期分别为42和55个月。随着边缘宽度的增加，生存期逐渐增加，在25mm处达到平台并有两个拐点：一个在0mm处，另一个在10mm处。在调整切除类型、肿瘤的数量和大小、输血和淋巴结疾病后，发现边缘宽度>10mm是存活的独立预测因子。在这项研究中，他们得出的结论是，尽管达到1 cm的切缘是可取的，但这并不能否定更为狭窄切缘的患者提供手术的可行性，因为该组患者的长期结局仍然良好。其他人质疑这个问题的研究人员无法证明边缘宽度对生存的影响。在一项针对557例患者的多中心研究中，根据边缘宽度没有发现复发或生存率差异。值得注意的是，在这项研究中，边缘的局部复发率较低，边缘阴性的患者的复发率为2–5％。在另一项研究中，Hamady等人在对两个主要肝胆中心接受CRLM切除的2715例患者的分析中发现，切缘超过1mm并不能扩大生存优势，主张1mm切缘是可以接受的手术标准。为了实现R0切缘，如果可以在不增加并发症的情况下进行转移灶的切除，则可能需要将切缘的宽度达到1cm作为目标。该目标可能是有用的，因为通过争取获得更大的切缘，同时使没有破坏肿瘤完整的可能性更大。但是，显然，应根据最新的证据和当前的趋势来对根治性切除术进行调整。因此，外科医生已经舍弃了作为标准的1厘米法则，转而采用阴性切缘法则（≥1毫米）[5]。五、结论在与CRLM切除相关的预后因素中，手术切缘仍然是持续的争议点，特别是因为理论上这是外科医生可控制的因素。但是，如本章所述，近年来，对切缘状况作为结果预测指标重要性的强调显然已经减少。此外，有证据表明，手术边缘宽度在预测接受切除的患者的生存中意义有限。即使在现代文献中也无法始终证实实现R0切除的价值。外科医生应根据CRLM彻底安全地清除所有肉眼可见病灶的根治性切除目标，来评估可切除性，而不是一味地遵循“ 1-cm规则”甚至“ R0规则”。六、参考文献1. Wang J, Margonis GA, Amini N, etal. The prognostic value of varying definitions of positive resection margin in patients with colorectal cancer liver metastases. J Gastrointest Surg. 2018;22:1350–7.2. Viganò L, Capussotti L, Majno P, etal. Liver resection in patients with eight or more colorectal liver metastases. Br J Surg. 2015;102:92–101.3 Viganò L, Procopio F, Cimino MM, etal. Is tumor detachment from vascular structures equivalent to R0 resection in surgery for colorectal liver metastases? An observational cohort. Ann Surg Oncol. 2016;23:1352–60.4. Margonis GA, Sergentanis TN, Ntanasis-Stathopoulos I, etal. Impact of surgical margin width on recurrence and overall survival following R0 hepatic resection of colorectal metastases: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg. 2018;267:1047–55.5. Viganò L, Costa G, Cimino MM, etal. R1 resection for colorectal liver metastases: a survey questioning surgeons about its incidence, clinical impact, and management. J Gastrointest Surg. 2018;22:1752–63.

一、介绍全世界每年大约发生1,200,000例结直肠癌病例。它是最常见的肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第三大主要原因。这些患者中有一半将在2年内发生肝转移，而25％将同时发生，这是结直肠肿瘤最常见的扩散部位和三分之二的死亡原因[1]。治愈的可能性包括对转移性肝病灶的R0切除，可以将非手术患者的5年生存率从11％转变为38％-58％，随着多模式治疗的发展，治疗效果也会越来越好。但是，根据患者的特征、原发性和转移性肿瘤的特征以及肝外疾病的存在和数量，该患者群体的预后差异很大，并且治疗方案也有所不同。自从首次发表了证明肝切除术对转移性病变有益的论文以来，研究转向了对预后因素的研究，以确定哪些患者可以从手术切除中收益，使其从仅需接受单独姑息治疗中排除。研究人员开发了有助于对风险分层和选择治疗方法的预测模型，其中最重要的是Fong和Nordlinger等人在20世纪90年代末发表的模型。这些研究基于20世纪80年代末收集的数据，其中一些已知的预后因素尚未研究，例如遗传肿瘤特征和多模式治疗的影响。2015年，Schreckenbach等人回顾性应用Fong等人和Nordlinger等人的风险评分，来评估接受新辅助化疗的患者，发现这些评分在这种情况下失去了有效性。考虑到全身治疗和局部治疗（门静脉栓塞、两期肝切除术、化疗栓塞和射频消融）的发展，其他文章质疑这些风险评分在当前情况下的有效性。在本章中，我们将评估结直肠癌肝转移的预后特征，综合考虑肿瘤生物学和遗传学研究研究、多模式治疗和经典的分期因素外的系统治疗、肿瘤负荷和手术特征等。从理论上讲，我们将这些因素分为与患者相关因素、与原发肿瘤相关因素、与肝脏病灶相关以及与肝外转移性病灶相关的因素。二、与患者有关的因素考虑到至少要进行全身治疗和大手术的完整治疗随访，良好的表现状态是必不可少的，因此可以推断出，患者临床条件越好，其治疗率越高，疗效越好，预后也越好。多变量分析中，临床状况和合并症与较差的总生存期相关的研究证实了这一假设，尽管它们与更少的无病生存时间没有关联[1，2]。同样，年龄也是预后因素。Margonis等在多因素分析中发现，年龄65岁以上是整体生存的独立预后因素。使用60岁最为临界，Liu等人在单变量分析中发现仅1-3年和5年的总体生存率的预后相关，在多变量分析中没有影响[3]。年龄也是一个有争议的因素，因为许多人认为实际年龄是孤立的，没有评估功能状况和脆弱性。当然，不应将其视为孤立的预后因素，而应将其视为术前决策中的一项，这意味着在发生更严重并发症的情况下，临床储备和恢复能力可能会下降，而不仅仅是排除因素本身。术中和术后并发症不仅与外科手术的大小和肿瘤特征有关，而且与患者的临床状况有关。在巴西癌症中心进行的一项研究中，Salvador等人根据Clavien-Dindo分类评估了术后并发症及其预后影响。轻度并发症（Clavien-Dindo1和2级）的患者5年总生存率为70.1％，而严重程度较高的并发症（Clavien-Dindo3和4）的患者50.2％。在3级和4级并发症的患者中，多变量分析发现相同的趋势，危险比为2.7。然而，没有发现这些患者与无病生存率呈负相关。正如其他研究所解释的那样，该发现似乎表明术后并发症的发生是由于全身/免疫学改变而不是肿瘤本身发展所致的结果恶化。传统上与手术效果较差有关的另一个事实是输血，这与90天时较高的术后死亡率和较高的术后肝衰竭发生率有关。三、与原发肿瘤相关的因素众所周知，即使被切除，原发性结直肠肿瘤的分期和生物学特性也会影响转移性疾病患者的预后。但是，这些影响是可变的，某些特性的影响要大于其他特性。原发性肿瘤的T分期作为具有肝转移的结直肠肿瘤患者的预后因素受到质疑。尽管有证据表明T3–T4患者的无病生存期较短，但多数研究并未发现更晚期T分期而可接受肝转移切除术的患者总体生存期不良[3]。原发性肿瘤的淋巴结状态是结直肠癌肝转移患者的常见预后因素。在对肝切除术患者预后因素的系统回顾中，Spelt等人将淋巴结阳性描述为最常被引用的预后因素之一。Creasy等人在斯隆·凯特琳纪念癌症中心随访10年后分析了预测接受肝切除术患者治愈的因素后，发现原发肿瘤的淋巴结阴性是一个相关因素。从同样的意义上说，Liu等人在研究不适合手术的患者时，发现阳性淋巴结状况与1、3和5年生存率较差相关。原发肿瘤的组织学分化程度是这些患者与预后相关的另一个因素[3]。然而，Acciuffi等人通过对22年来接受充分手术切除的单个肝转移病灶患者的分析，发现组织学分化对预后没有影响，并且可以表明，即使在不良的组织学类型中，对低瘤荷的病灶进行适当的切除似乎可以克服影响较小的因素[2]。手术时肿瘤标志物升高（CEA和CA19-9）是公认的预后因素。多年来，Margonis等分析了CEA的预后意义，发现它仍然是一个重要的预后因素[3]。在A.C. Camargo癌症中心进行的一项研究中，CEA仍然是总体生存率和无病生存率的预后因素。此外，接受肝切除的患者术后CEA值>15也显示出独立的复发因素。结直肠肿瘤的遗传特征已在多项研究中得到阐明。表皮生长因子受体（EGFR）级联反应中涉及的关键分子似乎在全身治疗的反应中很重要，并是重要的预后因素。在这些肿瘤中，以不同的频率鉴定出KRAS、BRAF、MEK、PI3K和PTEN基因中的突变，这些突变具有不同的预后重要性。在结直肠癌肝转移中最常见的突变是KRAS，范围从25％到52％。在分析可切除的肝病灶的患者时，KRAS突变是总体生存和无病生存的负预后因素，将野生型KRAS总生存预期从70个月降低到突变患者的19-50.9个月。在无法切除的肝脏病变中，KRAS突变还与较差的总生存率和无病生存率相关[3，4]。可切除肝脏病变患者的BRAF突变范围为0至9.1％。在无法切除的患者中，这种患病率更高，因为这些患者中的大多数在诊断时都患有晚期疾病。综合分析，突变的BRAF患者（V600E和非V600E）的总体生存期和无病生存期均较差。然而，单独分析，BRAF V600E突变预后明显较差，复发风险更高，在某些队列的人群中甚至是最重要的预后因素。相反，如果单独进行分析，则非V600E突变会失去其预后价值。有趣的是，当暂时分析这些结果时，BRAF突变在肝切除术后的第一年成为重要的预后因素，在此期间后，其重要性将降低[3，5]。其他研究证实了KRAS突变的预后意义。Vauthey等的研究表明，接受化疗然后进行肝切除的突变KRAS患者总体生存率和无病生存率均较差，并且在更短的时间内出现肺部复发。同一小组分析了524例具有治疗目的的肝切除患者，发现突变KRAS患者预后较差的三个主要因素（淋巴结阳性、术前化疗超过7个周期以及肝肿瘤>3cm）。具有三种危险因素的突变型KRAS患者的总体生存率从72个月减少到21.5个月，因此在这种高风险的环境中不鼓励进行肝切除术。TP53和PI3K的突变在这些患者中占很高比例，并且单独来看，似乎对可切除的结直肠转移患者没有预后影响。另外，在无法切除的患者中，p53突变与较短的总生存期和对氟尿嘧啶的治疗反应较少有关。对于接受放射栓塞治疗的PI3K突变患者亚组，其局部无病生存率更高，表明该亚组可能具有放射敏感性[4]。至于原发肿瘤的侧向性，右半结肠肿瘤（从盲肠到横结肠的前三分之二）具有不同于左结肠肿瘤的胚胎学起源，因此具有独特的临床和分子特征。最近的随机试验表明，在患有转移性无法切除肿瘤的患者中，原发性右半结肠癌患者的预后较差，导致总生存期和无进展生存期较差，并且对化疗的客观反应较差。已知一些在右半结肠肿瘤中更常见的肿瘤遗传学特征与对化疗的不良反应有关：BRAF突变、MSI-H和ERCC1表达，至少部分解释了姑息化疗患者的最坏结果。在获得这些结果之后，一些研究试图阐明在接受肝切除术的转移患者中原发肿瘤的位置是否也具有预后效果。从理论上讲，在这些情况下全身治疗的重要性相对较小，从而将两组遗传特征之间的差异减至最小。几项研究发现，原发肿瘤的位置对结直肠肝转移中接受肝切除术的组没有预后影响。四、肝肿瘤相关因素与转移性肝肿瘤相关的几种因素与结直肠肿瘤患者的预后有关。其中一些因素可能与预后不良有关，例如肝结节的数量和大小、无病间隔和切除切缘。但是，这些因素在不同情况下具有不同的重要性。分析和讨论了大肠转移的几种组织学特征，并将其作为预后因素。血管、淋巴、神经和胆管的浸润以及纤维化的包膜的存在是一些被研究的因素。在这些因素中，肝内淋巴管浸润与较低的总生存期有关（41.9个月比61个月），尤其是有血管浸润总生存期更低（28.1个月比62.2个月）。几项研究把肝肿瘤的数目作为预后因素，与其他因素（如手术切缘和可切除性）无关。但是，确定的结节个数的临界点是可变的，范围从2到7个。同样，最大结节的大小、左右半肝都有病变、和累及多个节段也是影响整体生存和复发的不良预后因素。从解剖学的角度来看，一些研究试图将肿瘤位置作为预后因素。在可切除的患者中，中心转移与较早复发和较低的总体生存率相关，而与其他因素无关。但值得注意的是，这些数据颇具争议。在大多数研究中，原发性和转移性疾病之间的间隔是已知的预后因素。但是，转移性疾病的时间间隔是有一个存在争议的话题。关于界定共时性或异时性疾病的临界点存在差异，其中最常用的是6个月。但是，在大多数研究中，对共时性和异时性疾病的定义似乎没有那么多的预后影响，这表明在6或12个月的临界点之间可能没有这种相关差异。从预后的角度来看，对于多数情况，12个月转移性疾病的间隔似乎是一个更现实的临界点。历史上，完全手术切除（R0）是治愈接受肝切除患者的决定性因素。几项研究表明，切缘阴性对于获得更大的治愈机会和更长的无病生存期十分重要 [3]。在时间分析中，R0手术切缘，随着时间的流逝，作为积极的预后因素而逐渐增加，这是从肝切除术后第二年开始的最重要因素。最近的一些研究发现，一个重要的相反的结论是，在现代化疗方案时代，接受R1和R0切除的患者之间的治愈率相似（18％对23％），证明了范式转变的可能途径。同样，在特定的亚组中，手术切缘似乎失去了预后的重要性。在KRAS突变的患者中，R0与R1的肝切除术相比，不能提供更好的预后，因为大于1-4mm的切缘似乎对这些患者没有好处[4]。然而，在这些患者中，解剖切除似乎可以在5年时获得更好的无病生存期，但在其他亚组中未发现这种结果[6]。五、结论结直肠癌肝转移患者的治疗对涉及的各个专业提出了治疗挑战。随着时间的流逝，治疗选择已经增加，并提高了治愈率和无病生存期。同时，相关的预后因素也取得了很大进展。已知这些患者具有非常独特的分子和遗传谱，对这些患者亚组的研究进展带来了更多的个性化预后信息，并根据他们的遗传和分子特征将其个性化。六、参考文献1. SiberhumerGR,PatyPB,DentonB,etal.Long termoncologic outcomes for simultaneous resection of synchronous metastatic liver and primary colorectalcancer.Surgery.2016;160(1):67–73.2.AcciuffiS,MeyerF,BauschkeA,etal.Analysisoffactorsafterresectionofsolitarylivermetastasisincolorectalcancer:a22yearbicentrestudy.JCancerResandClinOncol.2018;144:593–9.3.MargonisGA,BuettnerS,AndreatosN,etal.Prognosticfactorschangeovertimeafterhepatectomyforcolorectallivermetastases.AnnSurg.2018;20(20):1–9.4.TsilimigrasDI,StathopoulosIN,BaganteF,etal.ClinicalsignificanceandprognosticrelevanceofKRAS,BRAF,PI3KandTP53geneticmutationanalysisforresectableandunresectablecolorectallivermetastases:asystematicreviewofthecurrentevidence.SurgOncol.2018;27:280–8.5.MargonisGA,BuettnerS,AndreatosN,etal.AssociationofBRAFmutationswithsurvivalandrecurrenceinsurgicallytreatedpatientswithmetastaticcolorectallivercancer.JAMASurg.2018;153(7):E1–8.6.MargonisGA,BuettnerS,AndreatosN,etal.AnatomicalresectionsimprovediseasefreesurvivalinpatientswithKRASmutatedcolorectallivermetastases.AnnSurg.2017;266(4):641–9.

一、介绍已经提出了多种因素来评估接受肝切除术的结直肠癌肝转移（CRLM）患者的复发或长期预后[1-3]。在这些研究的基础上，已经提出了几种分期、分类系统以及列线图[1-4]。外科手术技术以及肝切除术的围手术期处理已取得显著进展，并且已开发出包括分子靶向药物在内的现代化疗药物。由于这些创新，CRLM切除的结果得到了极大的改善。另外，最近已经引入了一些有用的生物标志物和分子标志物。上海市第十人民医院普通外科杨木清在本章中，我们将对分类系统的历史进行总结，重点介绍CRLM的分类系统及其在现代多学科治疗时代的作用。二、CRLM肝切除患者的预后因素据报道，已有多项研究确定了CRLM复发和长期预后的预测指标。总结了预后因素及其分类方法或临界值（表6.1）[14]。阐明了各种预后变量，包括患者特征、原发性结直肠肿瘤的存在、CRLM、生物标记物和围手术期发现。其中，最常见的四个因素包括：CRLM的数量和最大尺寸、原发性肿瘤的局部淋巴结转移和术前癌胚抗原（CEA）水平。最常被引用的预后因素是CRLM的数量。现已提出了不同的肿瘤数目的临界值。在本研究中，经常使用的临界值为1-2、3-4和4-5。日本肝胆胰外科协会肝脏项目委员会（JSHBPS）分析了727例行CRLM切除术的患者，并明确表明4-5是最可靠的临界值[危险比（HR），2.35]，其次是1-2（HR，1.81）和3-4（HR，2.14）。在大约一半的论文中，CRLM的最大尺寸被视为预后相关因素。有研究曾报道，与JSHBPS在Beppu列现图中的CRLM数目4相比，经常使用的最大尺寸5cm影响较小。根据美国癌症联合委员会（AJCC）癌症分期系统，三分之二的文献将淋巴结转移视为独立的预后因素，并表明其对预后有强烈的影响，特别是对于N2或N3病患。在一半的文献中，术前高CEA水平是明显的不良预后因素。使用的各种临界值范围为5至200ng/mL不等；不幸的是，目前尚不清楚最合适的判断CEA余预后的临界值。表6.1评估CRLM患者肝切除后的预后因素缩写：CRLM：结直肠癌肝转移；CEA：癌胚抗原；CA19-9：碳水化合物抗原19-9；CRS：临床风险评分；ALT：丙氨酸氨基转移酶；CRP：C反应蛋白；Neut：中性粒细胞；Lym：淋巴细胞；MSKCC-CRS：斯隆-凯特林纪念癌症中心临床风险评分。三、CRLM分期系统1、结肠癌和直肠癌的TNM癌症分期系统在国际癌症控制联盟（UICC）和AJCC的结直肠肿瘤TNM分期系统中，M因子被简单地分为M0（远处转移阴性）和M1（阳性）。2010年，第七个TNM癌症分期系统引入了M1的细分。在CRLM方面，仅肝脏的CRLM被分为M1a（IVA期），包括CRLM在内的多部位远处转移被分类为M1b（IVB期）。这些分类未表明与CRLM发生远处转移合并的部位。2017年，UICC和AJCC的第八个TNM癌症分期系统在TNM分类中引入了M1的新细分。以仅肝脏CRLM、多部位或者器官转移包括无腹膜转移的CRLM和有腹膜转移的CRLM分别分为M1a，M1b和M1c三类。由于预后差，腹膜转移不同于其他远处转移。分期划分如下：IVA期（任何T，任何N，M1a），IVB期（任何T，任何N，M1b）和IVC期（任何T，任何N，M1c）。2、 日本CRLM分级系统 日本结直肠肿瘤学会（JSCCR）的肝转移研究小组开发了一种仅限于CRLM的新分类。H因子类别包括H1，4个或更少的转移灶，最大直径5cm;H2，除H1和H3以外的病变；而H3则有5个或更多转移灶，最大直径>5cm。此后，根据H因子类别，原发部位的淋巴结状况和肝外转移灶（EM）创建了针对CRLM的全面的日本分类系统。N因子类别由N0组成，无区域淋巴结转移；N1，1-3区域性淋巴结转移；和N2，在4个或4个以上区域淋巴结转移。EM因素类别包括M0，无远处转移；M1，远处转移。此分类包括阶段A，H1和N0/1；阶段B，H2和N0/1或H1和N2；以及阶段C，H2和N2，具有任何N的H3或具有任何H/N的EM。该分类体系已在最近接受化疗的独立患者中成功验证，并且进一步建议将C期分为C-1，HT3和N0/1，HT2和N2或HT1和EM1；C-II，HT3和N2或HT2/3和EM1[5]。在JSCCR的最新指南中，M因子分为M0，远处转移阴性；M1a，一个器官的远处转移； M1b，2个或多个器官的远处转移。转移部位的总数需注明。四、CRLM肝切除患者的风险评分系统许多预后评分系统已经提出，以将患者的危险类别进行分类（表6.2）[1-3]。分类系统的提出时间非常重要（尤其是在现代化疗开始之前或之后）。此外，预测模型或评分系统的实用性需要在普遍使用之前进行内部和外部验证。表6.2 CRLM患者肝切除术风险评估缩写：CRLM：结直肠癌肝转移；MSKCC-CRS：斯隆-凯特琳纪念癌症中心临床风险评分；CEA：癌胚抗原。首次报道了接受肝切除的CRLM患者的大规模预后Nordlinger评分[1]。术前因素有五种，术后因素有一种。给每个因素加一分，将人群分为三个具有不同的风险组：02、34和57点的患者两年生存率分别为79％，60％和43％。斯隆-凯特琳纪念癌症中心临床风险评分（MSKCC-CRS）用于接受肝切除术的CRLM患者，并已成为全球使用最广泛的评分系统。MSKCC-CRS由五个术前临床因素组成。多元分析中每个因素的系数都相似。因此，没有对每个因素进行加权。根据各个预后因素的总和对六个风险组进行分层，并在每个组中将生存曲线良好区分。0至5分的3年和5年生存率分别为72％和60％，66％和44％，51％和40％，42％和20％，38％和25％，27％和14％。在临床环境中，CRLM患者有时分为两组：低风险，CRS2；高风险，CRS>2。最近，发现辅助化疗仅在高危人群中有效。因此，针对高危CRS患者的新辅助疗法（NAC）继发肝切除术（CHARISMA研究）的临床研究已经开始。在可切除的CRLM患者中，有15％至35％的患者发现了RAS突变，均并与肝切除术后总体生存率和无复发生存率低有关。确定传统CRS上的RAS突变状态可预测CRLM切除后的存活率。通过用无病间隔（DFI）、转移数目和CEA水平来改良传统的MSKCC-CRS，产生了一种改良的MSKCC-CRS，其性能优于传统的MSKCC-CRS[6]。Iwatsuki评分是根据接受了肝切除的CRLM患者得出的。首先，排除切缘阳性或肝外肿瘤的患者，因为他们的预后一直很差。第二项分析显示了独立的四个不良预后因素。计算剔除队列的肿瘤复发风险评分，并将其分为六组。1-6级评分能将患者的5年总生存率区分开来：分别为48.3％，36.6％，19.9％，11.9％，0％和0％（p5cm=1；5cm=0）+1.3957肝外转移（阳性=1；阴性=0）。该评分的癌症相关的生存曲线区分良好；A，B和C级的5年生存率分别为85％，56％和0％。该分级系统在其他队列中（1981年至2001年期间有72例患者）得到了充分验证。Schindl预后评分已被制定出来并得到验证[1]。首先，制定了一个数学方程式，其中包括最终回归模型中的所有重要变量和系数。预后分数=[（4Duke代码）+（6Metcode 3）+（6lnAlkphos）+（2lnCEA）-白蛋白]+22，四舍五入到最接近的整数，其中Duke代码表示Duke阶段A/B（分数0）或C（分数1）；Metcode3，一到三个转移（得分，0）或三个以上转移（得分，1）；在alkphos中，血清碱性磷酸酶水平需取自然对数；在CEA中，血清CEA水平也取自然对数；白蛋白为血清白蛋白水平。根据个人得分将患者分为三类。三组总体患者的中位生存时间（MST）显著不同：良好为35.7个月，中度为23.5个月，预后较差为10.6个月。以上结果在包含所有患者的队列验证中获得了相似的结果。Minagawa分期系统是一种简化的分期系统，用于预测接受肝切除的CRLM患者的预后。验证队列由1991年至2003年的229例不相关的CRLM患者组成。肝淋巴结转移的患者被分配到IV期，其余的患者根据以下因素进行划分：无危险因素，I期；一个危险因素，II期；两或三个危险因素，III期。在原始队列中，I, II, III和IV期的MST分别为7.2、3.5、2.0和1.3年，而在验证队列中的MST分别为9.6、4.1、2.8和1.6年。该分期系统高度预测了两个队列的长期结果（P肝癌复发，并用治愈性疗法治疗。三分之一的患者接受了术前化疗。在该数据集中评估了六个评分（Fong，Sofocleous，Nagashima，Norfinger，Konopke和贝辛斯托克指数）的预测价值。Sofocleous等建议对经皮射频消融使用改良的Fong评分，排除CEA水平，并针对CRLM的最大尺寸（3cm而不是5cm）修改临界值水平。只有Nagashima的分数显示出低风险组的患者与中高风险组的患者的OS差异显著（40.8vs.30.5个月，P=0.039）。对于PFS，仅Fong的分数显示出统计学上的显著差异（6.6个月与4.7个月，P=0.027）。先前的评分系统在对接受反复肝切除的CRLM患者进行分层时价值有限。六、预后评分系统的新内容据报道，KRAS和BRAF突变是CRLM患者的预后生物标志物。最近对7项合格试验（1403例患者）进行的meta分析清楚地表明，在接受CRLM肝切除术的患者中，KRAS和BRAF突变预测的OS明显更差，HR分别为1.86和3.90。在研究的309例CRLM患者中，BRAF突变和RAS突变患者分别为12（4％）和160（52％）。多因素分析显示，BRAF突变的患者与所有突变的患者(HR:2.31,P=0.029)和RAS突变的患者(HR:2.06,P=0.044)相比复发风险更高。在OS方面也证实有类似的趋势，但是经过多因素分析后这种效果消失了。右侧肿瘤患者的RAS突变率明显更高（P5cm，2分；肝切除术中肝外转移4分；术前糖抗原19-9（CA19-9）水平>100U/mL，4分（表6.4）。图6.4显示了从“术前分数”总分到DFS轴的直线可以证明患者在3年和5年时发生DFS的可能性。列线图的一致性指数为0.66。列线图可以轻松地在诊所或患者床边使用，对于确定早期复发的可能性和围手术期化疗的必要性非常有用。得分超过10分的患者可能很适合围手术期化疗，因为他们的DFS短于1年（图6.5）。该列线图已在2005年至2010年的新化疗时代经234例行肝切除术的CRLM患者进行了验证。接受术前化疗的患者的c指数低于未接受化疗的患者的c指数（分别为0.56和0.61）。仅在未进行术前化学疗法的患者中，按列线图评分聚集的五分位组之间的DFS表现出显著差异（P8.4年；1.9年5分；1.0年10分;得分超过10分的患者的发病率低于0.6年。最近，Imai等人开发了一种独特的列线图[4]，用来预测最初不可切除的CRLM在肝切除后的存活率。在1990年至2012年之间，有444例（38.2％）患者因最初无法切除的CRLM而接受肝切除术。以下五个因素是独立的预后指标：淋巴结阳性，5分；肝切除术中超过六个CRLM，7分；肝切除术中CA199高于37U/mL，10分；一线化疗期间的疾病进展，9分；和肝外疾病的存在4分（图6.6a）。与先前肝切除术前的列线图不同，我们选择了一线化疗期间的疾病进展。该模型实现了相对较好的判别和校准，一致性指数为0.66。得分大于16的患者的OS率显著低于得分小于等于16的患者（5年生存率分别为4％和46.3％;P直肠癌肝转移患者肝切除后的存活率列线图可以预测1年，3年和5年生存率。在总点轴上绘制每个变量的分数总和（a），并通过从绘制的总点轴上水平绘制一条直线，获得在1年、3年和5年的估计生存概率（b）生存轴。 八、结论由于最先进的化学疗法和改良的肝切除手术技术，CRLM的分期分类一直在变化。针对于CRLM患者的多中心前瞻性研究是必要的。在多学科治疗时代，需要一种新的仅限于CRLM患者的分期分类。九、参考文献1.SchindlM,WigmoreSJ,CurrieEJ,etal.Prognosticscoringincolorectalcancerlivermetastases:developmentandvalidation.ArchSurg.2005;140:1839.2.ReesM,TekkisPP,WelshFK,etal.Evaluationoflongtermsurvivalafterhepaticresectionformetastaticcolorectalcancer:amultifactorialmodelof929patients.AnnSurg.2008;247:12535.3.SasakiK,MoriokaD,ConciS,etal.Thetumorburdenscore:anew“metro-ticket” prognostic tool for colorectal liver metastases based on tumor 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一、概述多年来，随着可切除性标准的扩大，更多的病变可通过手术切除，CRLM切除术的评估已发生了迅速的变化[1]。基于治疗目的的肝切除术必须解决或去除所有可检测到的疾病部位。术前影像检查对于确定CRLM的位置和范围，病变与血管结构的接近程度，预测未来的肝残余以及确定肝外病变至关重要。此外，在化疗之前进行全面的影像学评估（如MRI）非常重要，因为治疗可以改变转移灶的外观并影响肝实质，从而降低CT和/或PET对CRLM评估的敏感性。在本章中，我们讨论了当前影像技术在有可能切除的CRLM患者管理中的不可或缺的作用。上海市第十人民医院普通外科杨木清二、成像在CRLM检测中的作用1、超声常规超声（US）由于其低成本，无辐射暴露和可用性广而被广泛用于CRLM的评估。US对CRLM检测的综合敏感性达到了63％，特异性达到了97.6％。然而，超声造影（CEUS）药物的使用极大地提高了CRML检测的灵敏度，可达80％90％，这与CT相当[2]。超声造影剂由微小的微气泡组成，这些微气泡具有很强的安全性，可用于肾功能受损的患者[3]。对于有碘造影剂禁忌症的患者，CEUS是一种可行的替代方法，在肝脏病灶病理学特征方面优于无造影增强的CT。在超声下，CRLM通常表现为低回声病变，很少有与正常肝实质相似的或更高的回声[4]。术前影像学评估中未发现的CRLM，可在术中使用实时超声进行检测[5]。术中超声（IOUS）在定位主要肝静脉的同时，还有助于定位深层未触及的病变，在手术期间提供实时指导[5]。由于IOUS的高特异性（94-98％）和既往影像学检查中肿瘤的漏检，而使多灶CRML患者从中受益良多。另外，术中超声造影可识别小的肿瘤残留，这对于确保切除标本显微镜下切缘阴性非常重要[6]。尽管CEUS可以克服关于病变特征方面的某些限制，但准确的诊断在很大程度上取决于检查者，并且需要经验丰富的操作员实施。CEUS同时评估多个病变也具有挑战性。新辅助化疗（NAC）可显著改变肝脏的回声结构（病变和实质），从而影响超声的敏感性和特异性。其他挑战包括经皮探针有限的空间分辨率、肥胖体质、高膈肌和检查时不能配合的患者。2、计算机断层扫描（CT）在美国，多层螺旋CT（MDCT）是CRLM评估的首选方式，因为它能在一次检查中成像肝脏和肝外转移的潜在部位（如胸膜、淋巴结和腹膜）。MDCT也是广泛可用的，可靠的，并且能够适应有身体疾病（例如肥胖）的患者。MDCT更高的分辨率和更快的扫描速度可以使患者在一次屏气时就对整个腹部和骨盆成像，从而有效消除了呼吸运动伪影[7]。获取薄切片可以在不同平面重建高质量的图像，已成为当前CT检查中不可或缺的一部分。当前国家综合癌症网络（NCCN）指南已提倡并推荐使用碘化造影剂（ICM）来充分检测和成像CRLM[8]。最近的一项meta分析报告了使用增强CT（CECT）检测CRLM的敏感性为82％，特异性为73.5％（表5.1）。口服造影剂是可取的，但不是强制性的，因为它有助于更好地评估肝外病理，例如消除假阳性的腹膜转移。表5.1CECT，EOB-MRI和PET-CT对CRLM检测的诊断性能模式诊断性能CT敏感性82％（74.088.1）特异性73.5％（53.786.9）EOB-MRI敏感性93.1％（88.496.0）特异性87.3％（77.593.2）PET-CT敏感性74.1％（62.183.3）特异性93.9％（83.997.8）在2004年至2016年间的一个meta分析，报告的平均敏感性和特异性及其95％可信区间。上表比较了MDCT，EOB-MRI和使用FDG的PET-CT对CRLM的诊断性能。meta分析发现MRI明显比CT（p脂肪肝转移灶的检测价值 一名58岁的男性，患有CRLM和弥漫性肝脂肪变性。造影后T1加权后的轴向MR图像（a，b）显示外周增强的低信号病变（箭头），而由于肝实质的均匀低信号（提示肝弥漫性脂肪变性），在造影后轴向CT（c，d）图像上无法辨认。表5.3化疗状态下CECT、EOB-MRI、PET-CT对CRLM检测的诊断表现在2004年至2016年间的一项meta分析中报告，主要影像检查的平均敏感性和特异性及其95％可信区间。上表比较了MDCT，EOB-MRI和FDGPET-CT在基于新辅助化疗（NAC）状况诊断CRLM方面的诊断性能。meta分析发现，新辅助化疗显著降低了CT（78％vs.88％）和MRI（89％vs.96％）的敏感性，然而并没有显著降低PET-CT的敏感性（p=0.19）。用于CRLM评估的MRI序列通常包括T1加权（T1W），T2加权（T2W）和弥散加权图像（DWI）的组合。CRLM通常在对比前的T1W图像中表现为低信号，而在T2W图像中则表现为高信号。在动态CE-MRI上，CRLM主要表现为低信号的，类似于CECT。Eovist可以进一步评估肝胆（HB）期病变（对比剂注射后20分钟）的肝内病变。在HB期，由于eovist摄取，正常的肝细胞而表现为高信号，而CRLM不能保持造影剂残留，仍然表现为低信号，并且更为明显。在DWI上，由于扩散受限，CRLM与正常肝脏相比表现为高信号。然而，一些良性病变也可能在DWI上表现出高强度（T2穿透效果），并且可以通过使用表观扩散系数（“ADC”图）与CRLM进行区分（图5.3 ）[16]。 MRI的局限性包括有金属植入物成像和幽闭恐惧症的禁忌症。为了避免运动相关的成像伪影，需要增加患者的依从性，例如更长的屏气和长时间的静止，因为这些伪影可能会影响诊断图像的质量。另外，由于空间分辨率低和信噪比差，DWI存在固有的局限性。但是，具有更多专用软件的MRI扫描仪的技术进步可以解决其中一些局限性，从而提高图像质量。图5.3DWI在区分良性和恶性病变方面的优势 患有CRLM的45岁女性。加权后的轴向T1（a）在VIII段显示较小的低增强性病变（红色箭头），在VII段显示较大的结节性周围增强病变（黄色箭头）。所有病变在DWI上均表现为高信号（b）。相应的ADC图（c）显示VIII段病变为低信号提示扩散受限，表明有转移，而VII段病变仍表现为高信号，T2高信号提示良性病灶。4、正电子发射断层扫描（PET）具有18-氟化物脱氧葡萄糖（FDG）类似物的PET是一种全身成像技术，可为CRC评估提供分子和代谢信息。PET成像的主要优点是可以很好地检测肝外转移，从而消除不必要的手术干预（表5.4）。此外，在CT和MRI上发现转移灶时，FDG-PET在阐明不明确的发现方面也有很大价值。在FDG-PET上，转移的诊断是基于局部FDG摄取超过周围组织的摄取。目前常规使用 CT（PET-CT）进行FDG-PET，以提高病变的定位和CRLM的检测。通过检测额外的肝脏CRLM和/或肝外疾病，PET-CT可改变24％的患者的手术计划已得到证实。带有MRI的FDG-PET（PET-MRI）是一种相对较新的技术，在CRLM检测中显示出巨大的潜力（图5.4）[17]。在最近的一项比较研究中，PET-MRI的敏感性和诊断准确性（分别为92.2％和96.1％）显着高于PET-CT（分别为67.8％和82.4％）。这可能是由于MRI在区分组织对比度和病变检测方面的固有优势。但是，由于只有少数几个高度专业的中心可以提供PET-MRI，因此有关诊断效果的文献资料有限。表5.4CT，MRI和PET成像对CRLM评估的优缺点 图5.4PET-CT的作用 一名46岁的男性，患有CRLM。PET（a）显示左上叶肺结节中度摄取FDG，右下叶肺中结节中度摄取FDG，提示肝外转移（箭头）。轴向CT扫描（b）及其对应的FDG-PET（c）显示肺结节PET成像的局限性包括对接受NAC患者的小病变检测和评估的敏感性降低[18]。FDG的生理性肝实质摄取以及PET固有的低分辨率会限制小病变检测的敏感性。此外，由于病灶缩小和肿瘤代谢活动减少，4周内接受NAC的患者，在PET扫描后可能会产生较高的假阴性结果。高代谢过程如慢性感染或炎症，也可能导致假阳性结果。研究报道，术前PET-CT误诊了5％8％的CRC患者[18]。进行PET-CT时，患者的顺应性因素（如呼吸运动）也是一个挑战[19]。三、成像在CRLM手术计划中的作用1、血管评估CRLM相对于血管结构的定位对于确定肝切除的可行性和计划是非常重要的。术前血管的“路线图”可以识别异常或异常的肝血管供应，从而避免对肝脏的意外伤害（图5.5）。此外，对血管图的了解有助于确定肝切除术的最佳平面。CT血管造影（CTA）比MR血管造影更可取，特别是对于复杂的肝切除术而言，由于其采集速度快、对运动伪影的敏感性较低以及准直度较薄。可以使用CT获得高质量的多平面重建（MPR）和三维图像，以在任何所需平面上显示肝脏血管解剖结构。然后可以说明肝脏病变与肝血管的接近程度，以确定最佳的手术方法。图5.5血管映射的图像后期处理 一名患有CRLM的36岁男性。冠状位重建的最大强度投影(MIP)显示从肠系膜上动脉(SMA)起的肝右动脉(RHA)已被取代。LHA左肝动脉，SPLA脾动脉，GDA胃十二指肠动脉。2、肝脏容积计划手术切除的关键因素是预测未来的肝残余量（FLR），以避免发生肝功能不全和随后死亡的风险。术前评估FLR可以用来确定肝功能储备是否足以满足手术后肝脏的代谢需求。三维重建图像可用于生成肝叶的精确体积测量值[20]。对于肝实质正常和异常的患者（例如脂肪变性，纤维化），术前应分别保留约2530％和40％的肝脏体积。当认为FLR不足且CRLM无法切除时，可以行门静脉栓塞（PVE）。PVE诱导剩余肝脏增生，从而最大程度地增加剩余肝脏的体积，临床提高手术切除率的成功率很高（图5.6）。最近的一项meta分析显示，96.1％的PVE患者出现了充分的肝叶肥大。栓塞后1个月进行的CT可以估计FLR的任何增加。未切除的肝叶中任何剩余的CRLM病变均可通过其他方法治疗，例如射频消融（图5.7）。消融治疗后，有望在非造影CT上看到高密度或信号强度的区域，并有薄而规则的外周边缘强化。在随后的随访中，消融灶完全没有强化被 认为是肿瘤完全坏死的证据。图5.6肝脏CT容积分析 一名56岁的肝转移女性在右肝切除术前接受门静脉栓塞术。CECT轴位图(a)及相应的3D容积分析(b)显示栓塞前右叶(体积1552 cm3)和左尾状叶(体积566cm3)。数字减影血管造影图像(c)显示了用颗粒和线圈成功栓塞右门静脉前后支。(c) 栓塞和切除左肝叶肥大（体积=1408 cm3）后3个月的轴位CT(d)和三维体积渲染CT图像(e)。注意：蓝色=右肝叶；金色=带有尾状的左肝叶。 图5.7消融区成像 一名56岁男性在左肝切除术前后进行 CRLM。轴向（a）和冠状（b）平面的CT对比显示在两个肝叶中都有多个肝转移。进行了左肝切除术并用射频消融术治疗了第VII段右叶病变（c，d）。3个月后的随访CT（e，f）显示两个非增强的低密度区域，提示正常的消融区变化，没有残留肿瘤的迹象四、结论影像学研究在CRLM的检测和成像中起着至关重要的作用，以识别潜在的可手术患者。随着微泡造影剂的加入，超声的作用得到了改善，并且仍然是术中决策的宝贵工具。MDCT最常用于CRLM初始检测和分期。MRI是CRLM评估的一种选择方式，特别是用于检测小病变。对于接受NAC或基础肝脂肪变性的患者，MRI在肝脏评估方面也优于CT和PET。可以从CT或MRI重建高质量3D图像，以进行血管评估和FLR评估，以指导手术方式。事实证明，PET术前对肝外疾病的检测非常重要。尽管每种方式都有其用于患者评估的优势，但仍需要一种多模态成像方法来最大限度地提高CRLM切除术的安全性和有效性。参考文献1. 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全球每年估计有1,200,000例结直肠癌（CRC）新发病例以及有60万死亡病例[1]。根据美国疾病预防和控制中心（CDC）预测，2018年美国将有141,000例结直肠癌（CRC）新发病例和51,000例死亡病例。在巴西，CRC是男性第三大癌症（17,380新病例，每年占所有癌症诊断的7.8％），女性第二大癌症（18,980例新病例，8.6％）。一、定义在大约50–60％的大肠癌患者中，随着疾病的进展而发生远处转移。肝脏是疾病发生远处转移的最常见部位，占病例总数的80％。进展期癌症孤立的肝转移发生率为20–50％。在随访期间，结直肠癌局部治疗后更容易观察到转移的发生。在15–34％的情况下，转移性疾病的诊断是同步的，即在初步诊断后6个月内发现。二、原发肿瘤治疗后随访疾病进展通常发生在亚临床阶段的2.5-5年内，在此期间没有临床和实验室的变化。治疗初期疾病的患者应进行临床检查、CT影像检查(包括胸部和腹部)、实验室标本(血清CEA)，每3-6个月随访2年，第三年至第5年每6个月随访1次，第5年后每年随访1次。此外，结肠镜检查应当在原发灶切除后1年进行。CEA描述了一组与细胞粘附高度相关的糖蛋白在健康成年人中只有非常低的水平。在结直肠癌患者中，血清CEA水平可能升高，这意味着它可以作为一种肿瘤标志物。在80％的肝转移患者中，这一指标可能升高。三、临床诊断复发时可能会出现一些症状，包括发热、心悸、血栓形成，腹痛、体重减轻、进行性肝衰竭伴恶心、黄疸和脑病，肝肿大和腹水。四、实验室诊断在特定的实验室中可能会出现结果，包括血清胆红素、碱性磷酸酶（AF）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）可能升高。手术彻底切除局部CRC后，约有一半CEA升高是假阳性。变化水平范围在5-15ng/mL之间。几乎所有结果大于35ng/mL的病例均为真阳性。根据meta分析和系统综述，考虑到临界值，当浓度为10ng/mL时，CEA的敏感性和特异性分别为68％和97％。其他标记物的升高可能是非特异性的，例如CA19.9，CA72.4[2]。五、生物学诊断突变基因克隆的血清评估技术已被用作潜在的肿瘤活性的标志物。在此背景下，液体活检技术已得到证明。循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA可作为一种个性化的方法，在初始评估中发挥作用。随访通过检测循环血清遗传肿瘤负荷进行。个性化方法的主要限制与成本和当前潜在的不可估量的收益有关。尽管循环肿瘤细胞通常与CRC预后不良相关，但其在临床实践中的应用尚未得到证实。同样，循环肿瘤DNA指导治疗的有效性仍在研究中。六、影像学诊断在确诊结直肠癌时或随访期间的影像学研究可提高肝转移的检出率。成像是第一步，无论治疗状态或临床和实验室结果如何。七、方法1、超声检查由于传统的超声检查与其他检查相比性能较差，故目前不推荐常规超声检查作为结直肠肿瘤患者的唯一肝脏检查。然而，许多团队交替使用肝脏超声（US）和CT进行疾病检测，以减少患者因重复的CT扫描而暴露于辐射的情况。 2、超声造影引入具有静脉对比的超声可以通过允许以下方式改变这种趋势：与常规超声相比，它可以识别更多的肝转移并且强调对局灶性肝损害特征的特异性。最近的研究已显示出与计算机断层扫描相似的结果，在一些治疗中心已被采用作为CT的替代方法，非辐射暴露是主要的收益。它的主要局限性是对小于1.0cm的病灶的敏感性，增加了该方法固有的局限性，例如肥胖，肠内气体介入和操作经验等。3、CT检查计算机断层扫描的优势包括其快速的成像采集，相对成本低廉，此外还可以检测出肝外转移病灶，例如肺和淋巴结。门静脉分期是CT检查肝转移的理想时间。采集的厚度对于较小的肝脏病变非常重要，从2.5mm到3.7mm，与5mm相比，效果更好，敏感性更高。然而，当使用较薄的扫描层次，发现肝脏病变的检测没有改善，理想厚度为2–3mm。 该方法的主要缺点是暴露于辐射下以及难以描述小于1.0cm的损伤。4、正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）由于正常肝组织的高代谢活性，正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）可能无法用于评估肝内病变，尽管该方法可以在放射学上识别出肝外隐性疾病，而且这是其最大的适用性，改变治疗计划的病例多达24％。然而，这种分期试验的价值一直受到质疑，因为其结果似乎并未像最初报道的那样频繁改变手术管理[3]。PET-CT的主要局限性在于其检测小于1.0cm的病灶和粘蛋白含量高的病灶以及接受新辅助化疗的患者病灶检测的敏感性较低。化疗后的敏感性为60-70％，而未接受过化疗患者的敏感性为90％。PET与PET-MRI相结合由于较低的辐射暴露和较好的组织磁共振成像对比，比PET与CT相结合更好。添加到PET中的MRI扫描是对结直肠癌肝转移诊断的一种补充，因为它对PET缺陷有更好的敏感性和特异性，这是对肝脏小病灶的检测和表征以及化疗后病灶的评估。5、磁共振成像根据meta分析，磁共振成像是结直肠癌转移患者肝脏最敏感的成像方式，尤其是对于小于1.0cm的病变（敏感性为88.2％，平均特异性92.5％）。尽管如此，仍有许多机构使用计算机断层扫描作为主要的成像方式，仅在对于CT无法确定所观察到的病变，并选择最适合进行手术切除的患者以及准确检测病变数量，磁共振成像是需要的。计算机断层扫描是常规肝脏检查的主要方法，这是由于与磁共振成像或PET相比，外科医生对该方法的熟悉程度更高，其实用性也更大。计算机断层扫描在病变检测方面显示出高性能，特别是由经验丰富的放射科医生操作时这种性能更为突出。实际上，对于新诊断为结直肠癌肝转移的患者，在CT阴性的情况下磁共振成像对于疾病的诊断率是很低的，但对于存在不能用CT显示的小病灶，磁共振成像稍有优势。6、特定肝胆造影的磁共振特定的肝胆造影剂在动脉、门静脉和延迟期，均具有与通常的钆剂有相似的细胞外效果，以更好地描述病变，提高其检查特异性。使用特定的肝细胞造影剂(如钆塞酸)进行磁共振成像，比使用常规的细胞外造影剂进行磁共振成像显示出更高的敏感度，约为92-98%。对于新诊断的结直肠癌患者来说，术前断层扫描是一种有效的评估肝脏病变的方法。由于其在肝胆期的低信号，在血管附近的局部扩散序列中鉴定出的小病变的评估中也有优势，而在常规的造影后共振中，高血管信号常常掩盖了这些小信号。虽然特定肝胆对比的磁共振成像显示不同成像方式之间的成本更高（PET除外），但由于可以通过更精确的分期来避免其他治疗和不必要的外科手术，因此最终可以节省成本。用钆塞酸进行磁共振成像可以被认为是评估结直肠肝转移的一线方法，尤其是对于那些可能接受手术的患者。7、术中超声术中超声是用于检测局灶性肝损害最灵敏的成像方法，有专门的章节针对此描述。八、结直肠癌肝转移的典型表现结直肠起源的转移性肝损伤表现出多种多样的外观，但CT中的典型表现具有相同的低密度特征，而正常肝实质处于非对比期，这是由于病变内缺乏糖原以及恶性瘤形成中通常观察到的细胞外空间中水含量的相对增加所致。然而，在存在肝脂肪变性的情况下，由于脂肪的存在对肝组织的低衰减作用，转移灶可能是等密度的或高密度的。异质性是由于粘液、纤维化和钙化的存在和比例的不同而导致的CT扫描上转移性肝脏病变的外观表现。在初步评估中，约11％的结直肠癌转移可能伴有钙化，在非对比阶段其特征更好。在动脉期出现外周环形增强是对非肿瘤炎症模式和周围血管增生的反应。转移性肝病灶也可能在随后的造影后阶段出现向心性充盈，需要与肝血管瘤鉴别，肝血管瘤通常表现为外周不连续强化和完全充盈，而后者的强化区域密度与同一采集期的主动脉相似。在MRI中，相对于T1序列中的相邻肝实质和T2序列中的高强度，结直肠癌肝转移通常定义不清，具有中等的低信号，常表现为中心区域无填充物，提示坏死。尽管最常见的模式是均质性低信号，但肝胆对比造影显示肝转移瘤的周围强化和中心高信号周围低信号的病灶外观。影像学检查对于区分转移灶与良性病变至关重要，因为每种转移瘤都具有典型的表现。肝转移瘤的诊断通常可以排除囊肿、肉芽肿性钙化、血管瘤、局灶性结节性增生、脂肪含量高的腺瘤，局灶性脂肪变性和灌注改变。九、特殊情况1、小的肝脏病变小的肝脏病变被定义为小于15mm的病变，即使在已知的肝脏肿瘤患者中，良性病变的可能性也很高。一项评估原发性肿瘤患者直径小于10mm的肝脏病变的研究发现，恶性肿瘤中结直肠癌患者占14％。在评估这些病例时，与以往影像学研究的比较是最有用的策略，因为稳定性超过12个月表明存在良性，新病灶的出现增加了对恶性肿瘤的怀疑。当需要立即显影时，磁共振成像是评估在最初的CT研究中检测到的小的肝脏病变的下一步。在影像学研究中对微小不确定病变的密切监测是至关重要的。根据美国放射学院（2017）的指南，对于结直肠肿瘤等高风险患者，小于1.0cm的损伤和无法通过影像学表征的损伤应在术后3-6个月进行磁共振成像随访。2、新辅助化疗影像检查与化学疗法相关的脂肪变性和脂肪性肝炎的可能性得到了强调，因为它发生在使用伊立替康和奥沙利铂后。另一种可能导致化疗后评估混乱的情况是与奥沙利铂等药物相关的肝硬化，并且不应将其与化疗过程中出现的新病灶相混淆。磁共振成像是评估新辅助化疗治疗的结直肠癌转移患者的首选方法，其敏感性约为85.7％，这主要是因为在存在脂肪变性的情况下，它对图像质量的影响不大。具体而言，在存在脂肪变性的情况下，尤其是在转移灶小于1cm的情况下，肝胆磁共振已被证明优于CT。CT是MRI的最佳替代方法，因为PET在评估减少转移性病灶的大小、降低肿瘤细胞的代谢活性和存在坏死方面性能较差。CT的敏感性较低，这是由于在化学疗法诱发的脂肪变性中，肝实质的低衰减和肝脏增强程度的降低，从而导致了实质对比的降低。在治疗后CT扫描中识别出新的低衰减或高衰减病变可能代表在预处理检查中由于等密度而被忽略的病变，现在由于脂肪变性而被观察到，模拟了化疗期间疾病的进展。十、最终建议根据美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤学医学会欧洲和巴西指南的建议，计算机断层扫描应作为诊断原发病变时和无肝损伤的患者随访期间的初步评估方法。[4]。超声静脉造影作为近期的替代方法，其效果似乎与CT相似，已被一些治疗中心采用。常规的磁共振或肝胆造影是保留用于在脂肪变性、术前肝评估和化疗后评估的背景下更好地显影CT上未定病变（特别是小病变）的方法。特异性肝胆造影剂也可以在术前通过检测肝脏病变的最大数量来优化手术方案。当CT和MRI无法区分残留或复发性病变时，PET和CT或MRI结合在术后患者或放射消融后患者的肝脏评估中发挥作用。逐步完成检查，在肝脏影像学上评估相关治疗的可能性和患者的治疗是影像学最合理、最适当的使用方法。十一、参考文献SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2016.CACancerJClin.2016;66(1):7–30.Nicholson BD, Shinkins B, Mant D.Blood measurement of carcinoembryonic antigen level for detecting recurrence of colorectal cancer. JAMA. 2016;316:1310–1.Moulton CA, Gu CS, Law CH, etal. Effect of PET before liver resection on surgical management for colorectal adenocarcinoma metastases: a randomized clinical trial. JAMA. 2004;311:1863–9.BensonAB3rd,VenookAP,Al-Hawary MM, et al. NCCN guidelines insights: colon cancer, version 2.2018. JNatlComprCancNetw.2018;16(4):359–69.

一，介绍随着全身疗法对转移性结直肠癌治疗疗效的提高和有资格进行根治性切除术的结直肠癌肝转移（CRLM）患者数量的增加，仔细选择患者并进行个性化治疗以期改善预后变得越来越重要。从历史上看，传统的临床病理特征如肝转移病灶的数量和大小、原发性肿瘤的分期和淋巴结状态、肝外疾病的存在、无病间隔和血清癌胚抗原（CEA）水平已被用作生物标志物推断关于CRLM的预后数据并指导患者选择治疗方案[1]。这些预后生物标志物已用于预测重要的肿瘤学终点，例如无进展生存期（PFS），无复发生存期（RFS）或总体生存期（OS）。但是这些临床变量多已证明与肿瘤学结局不一致，最近人们越来越关注分子和遗传生物标记。实际上，对CRLM肿瘤生物学基础分子机制的迅速扩展，提供了识别具有预测预后作用的潜在分子生物标志物的新机会。在本章中，我们将探讨分子基础和临床使用CRLM的新兴生物标记物（其中包括KRAS，BRAF和PIK3CA）。二，KRAS KRAS是RAS原癌基因家族的成员，并起着表皮生长因子下游膜结合的GTP结合蛋白受体（EGFR）的作用。KRAS的激活反过来导致丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的激活，促进细胞生长和增殖：RAS→RAF→MEK→ERK。 KRAS突变导致该途径的持续性激活，并使肿瘤在很大程度上对抗EGFR抗体治疗无反应[2]。在30-50％的CRLM患者中观察到KRAS突变，并且KRAS是转移性结直肠癌中最具特征的预后生物标志物之一（CRC）[2,3]。 在CRC中，一系列原发肿瘤和肝转移肿瘤KRAS突变状态的一致性高达96%。因此，KRAS测试可以在原发肿瘤或转移性病变上进行[4]。 通常，KRAS突变体的状态与预后不良相关，它会使肿瘤更具侵略性，并且与具有KRAS野生型（wt）标志物的患者相比，具有KRAS突变体的患者切除CRLM后疾病复发的风险更高。例如，最近对1800名患者的meta分析表明，切除CRLM之后突变KRAS状态是独立的负预后因素，明显降低OS（HR = 2.24）和RFS（HR = 1.89）[2]。一项大型的单一机构针对接受新辅助化疗并随后行根治性肝切除术的患者进行的研究表明，突变型RAS状态（KRAS或NRAS）与预后较差相关，并可作为CRML切除后复发的特殊模式 [3]。具体来说，与wtRAS肿瘤患者相比，突变RAS状态术后3年OS和3年RFS显著降低，分别为52％vs.81％和16％vs.34％。此外，RAS突变与疾病肺内复发风险显著增加有关。CRLM切除后3年时的肺内复发率（65％vs.41％），但肝内复发率不高。Kemeny等同样报道，与wtKRAS肿瘤相比，CRLM切除后突变KRAS状态是RFS显著降低（HR1.9；p=0.01）独立相关因素，并且与远距离骨（p=0.01），脑（p=0.05）和肺转移（p<0.01）风险增加相关，但不在肝内复发。相比之下，在一个单一机构的334名进行了肝切除术的CRML患者中，Margonis等人发现KRAS状态尽管与RFS或复发部位无关，但KRAS突变状态与降低所有患者的生存率，尤其是CRLM切除后复发的患者亚群的生存率有关（HR2.02；p=0.002）。其他研究未能显示KRAS状态与预后的关系或是已经表明了一种与CRLM患者的结局有着更细微的关系。例如，原发肿瘤的位置可能会影响KRAS突变状态对CRML患者预后的影响[5]。最近的研究表明KRAS突变状态对CRLM行肝切除术的患者预后的负面影响仅适用于左侧原发性结肠癌，而右侧原发性结肠癌患者的RFS或OS与KRAS突变状态无相关性 [6]。KRAS突变的预后影响也可能因具体KRAS基因位点的基因点突变和密码子情况而异。先前的分析证实了KRAS基因座第12位密码子上发生G12V或G12S点突变的患者更差的RFS [7]。另外，由Imamura等人对1075例CRC患者的研究证明了标志物KRAS密码子12突变，特别是G12V点突变的患者，与标志物为wtKRAS的患者相比，存活率更差，而KRAS密码子13突变则与预后无明显关联。随后对接受CRLM切除的患者进行的特定KRAS突变分析，其结果相似地显示出 ：与标志物为wtKRAS的肿瘤患者相比，标志物为G12V（HR1.78；p=0.05）和G12S（HR3.33;p=0.02）点突变患者的OS显著更差[8]。在复发性CRLM患者中， G12V，G12C和G12S突变对不良预后的影响更大。考虑到RAS突变对生存的负面预后影响，RAS突变CRLM患者的治疗仍存在争议。如从前那样提到，KRAS突变型CRLM患者对全身性EGFR抗体疗法无反应，尚无直接靶向KRAS的药物。然而，在KRAS突变肿瘤患者中，血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂仍可能发挥作用并诱发肿瘤反应。MEK抑制剂的开发和RAS-RAF-ERK信号通路的额外靶向可能为将来的治疗提供选择。RAS突变也是已知的也会影响对传统全身化疗的反应。例如，在接受CRLM切除术之前接受新辅助化疗的患者中，RAS突变状态与显著降低有关放射学反应率（11％vs.33％；p=0.006）和主要病理反应率（37％vs.59％；p=0.015），以及降低RFS和OS相关 [9]。多项研究表明，RAS突变与wtRAS肿瘤患者相比，切除的切缘镜检阳性（R1）的风险增加（11.4％vs.5.4％，p = 0.007）和切缘阴性（R0）的宽度变窄（4mmvs.7mm，p = 0.03） [10]。同样，与wtRAS肿瘤患者相比，RAS基因突变状况与经皮CRML消融术后局部疾病的早期和更频繁的复发/进展相关，即使尝试更大的消融切缘 [11,12]。这些临床发现促使一些组织主张扩大RAS基因突变CRML的切除或消融范围，以克服KRAS突变肿瘤的更具浸润性的生长方式。然而，这种综合措施能否转化为更好的结果尚未得到证实[10，12,13]。其他数据表明，KRAS突变型CRLM切除患者的边缘清除率对不良的生存结果影响不大，因为任何切缘阴性的宽度都不能显示OS较R1切除有任何改善 [14]。 RAS突变体肿瘤更具侵袭性的细胞行为可能导致这些患者不良预后，而不是潜在的可改变的手术变量。虽然1-10mm的非解剖型肝切除术被认为是治疗的标准，但最近一项有趣的分析进一步模糊了切除范围的问题。对KRAS突变的CRML患者队列的回顾性分析发现，与传统的非解剖型切除相比，更广泛的解剖型切除可显著改善5年DFS（46.4％vs. 14.4％；p <0.001）。wtKRAS患者行解剖型和非解剖型肝切除术时，DFS无明显差异。显然，还需要对CRML患者的边缘宽度与RAS突变状态之间的相互作用进行进一步的前瞻性研究。尽管有越来越多的证据表明RAS突变状态影响接受CRLM切除和/或消融患者的预后，但可能没有足够的研究表明RAS基因突变状态应该常规用于选择接受或不接受手术切除的指标。相反，对于经历CRLM多学科评估的患者，RAS突变状态仍然是重要的进展性生物标志物。实际上，最近的一项研究已经开发出改良的临床风险评分，该评分将RAS状态、原发结肠直肠肿瘤淋巴结状态和CRLM病变直径> 5cm等风险因素纳入其中，成为一种有效的预测CRLM切除后患者生存率的预后工具[15]。基于这一风险评分，考虑到相对wtRAS肿瘤患者的预后较差，肝外疾病的存在或较短的无病间隔可能是KRAS突变病患者切除CRLM的相对禁忌症。三，BRAFBRAF激酶在MAPK信号通路内的KRAS下游起作用。在微卫星稳定的散发型大肠原发性肿瘤患者中，BRAF突变的发生率为5％-10％，而在微卫星不稳定的肿瘤中，报道的发病率高达40％-60％。在CRLM切除的患者中观察到的BRAF突变的总体发生率很低，只有2％-4％。这可能是因为BRAF突变似乎与可切除的转移性疾病相关的可能性较小，并且在接受了CRLM切除的患者中，总体预后较差。然而，与KRAS突变不同，BRAF突变的患者保留了更多的系统治疗选择，因为BRAF突变似乎不会对抗EGFR治疗产生抗药性[16]。多项研究表明，在接受CRLM切除的患者中，BRAF突变的存在与显著恶化的RFS和OS有关，一些研究表明，BRAF突变可能是比RAS突变更强的不良预后标志物 [16]。在一系列切除的CRLM患者中，BRAF突变状态是与5年OS降低相关的独立不良风险因素(HR5.18;多变量分析中p=0.002)，而KRAS状态在本队列中未显示预后意义。在CRYSTAL和OPUS随机临床试验评估西妥昔单抗加入细胞毒性化疗的益处中，对845例wtKRAS的CRLM患者汇总分析中发现，无论治疗组如何，突变型BRAF肿瘤与wtBRAF肿瘤相比，OS显著降低[16]。在突变型BRAF和wtBRAF患者中，加入抗EGFR抗体西妥昔单抗与单纯传统化疗相比均可提高生存率，但BRAF突变型肿瘤患者的OS明显低于野生型患者(p < 0.01) [16]。有趣的是，根据最近一项多机构的有条件生存的回顾性分析，BRAF突变状态对可切除的CRLM患者的影响可能随着时间的推移而变化[17]。在CRLM切除后的第一年内，突变BRAF状态对预后有深远影响，但不能维持肝切除术后12个月以上的预后差异;临床病理变量，例如切除边缘状态和肝外疾病的存在驱动第一年以后的预后[17]。在最近的单一机构，10年的709例CRLM患者中，BRAF突变总体上在接受化学疗法治疗的患者(n=313)中比那些接受手术切除的患者更常见（n=396），（8.9％vs.3.5％，p <0.001）[12]。特别是，与可切除疾病患者相比，单独化疗的CRML患者中的BRAF的V600E突变更为常见（89％[25/28患者] vs.43％[6/14患者]，p=0.001），这反映了V600E BRAF突变与不良预后的关系 [12]。相比之下，密码子600以外的BRAF突变虽然不常见，但在CRLM患者中似乎与更有利的预后相关。在对9600例转移性结直肠癌患者的多机构回顾性分析中，208例患者(占整个队列的2.2%)发现了非V600型BRAF突变，占观察到的所有BRAF突变的22% [18]。非v600 BRAF突变与较少的右侧原发性结肠癌和较少的高级别肿瘤相关，两者都是已知的不良预后因素。与V600突变患者甚至野生型BRAF患者相比，非V600E BRAF突变患者的中位OS明显改善（60.7 vs. 11.4 vs. 43.0月，p <0.001）。不幸的是，没有足够的证据来评估非V600E BRAF突变对CRLM切除后预后的影响。目前的指南推荐对所有CRLM患者进行BRAF突变状态的评估，因为它是一种潜在的预后生物标志物，并可作为指导化疗方案的预测指标[18]。四，TP53肿瘤抑制基因TP53编码调节DNA修复、细胞凋亡和许多其他细胞功能的转录因子，而TP53的功能缺失突变与癌症发展密切相[19]。因此，TP53突变广泛存在于 50％–66％的CRLM患者中[20]。到目前为止，关于TP53突变对CRLM修复后生存结果的预后影响的研究已经报道出相当矛盾的结果，一些系列报道其与OS呈正相关，而另一些报道称没有相关性，甚至与不良预后相关[20,21]。先前发表的研究中的差异可能是更复杂的分子途径的结果，其中同步、协同突变需要表现出更差的生物表型。例如，最近有证据表明，在接受CRLM切除的患者中，TP53和RAS同时发生体细胞双重突变。由Chun等人最近报道的单机构系列发现，在31％的CRLM患者中发现了TP53-RAS双重突变。虽然RAS或TP53的单独突变与较差的预后无关，但RAS/TP53双突变的存在仍是多变量分析OS降低的独立危险因素(HR 2.62,p=0.002)。五，PIK3CA原癌基因PIK3CA编码磷酸肌醇3激酶（PI3K）的催化亚基，该激酶控制参与细胞存活和增殖的PI3K/Akt/mTOR信号级联反应的激活[22]。PIK3CA的突变与腺瘤向浸润性结直肠癌转移有关，据报道在7–28％的CRLM患者中存在PIK3CA 突变[3]。孤立的PIK3CA突变对CRLM患者预后的影响尚不清楚，因为一些研究表明与RFS和OS降低相关，而另一些研究则未发现预后相关[23]。此外，PIK3CA突变常发生在KRAS和/或BRAF突变的同时，这似乎对预后有更大的影响[23]。PIK3CA的突变也与全身化疗的相对耐药有关，包括在无KRAS突变的情况下也对抗EGFR治疗耐药[23]。PIK3CA位点的不同突变可能对预后有不同的影响，因为一项大型回顾性队列分析发现，PIK3CA的外显子9突变对预后没有影响，而与野生型外显子20相比，外显子20突变与应答率、PFS和OS显著降低有关[23]。PIK3CA突变和大肠息肉病（APC）基因突变似乎相互作用，导致肿瘤的生长和侵袭性显着提高。在CRLM患者中，PIK3CA和APC同时发生体细胞突变是与新辅助化疗反应降低相关的独立不良预后因素(OR2.91;p=0.002)，显著降低OS(HR3.09;与未发生双重突变的患者比较，p<0.001)。六，APCAPC抑癌基因中的遗传或体细胞功能缺失突变是结直肠癌发生的最早步骤之一，导致β-连环蛋白的失调和Wnt信号通路过度活跃[22]。因此，APC突变非常常见，在CRLM患者中观察到的频率为42％–73％。独立的APC突变对CRLM患者的影响尚不清楚，一些研究报告预后不良，而其他研究发现与复发或生存结局没有关系。如上所述，虽然独立的APC突变对CRLM切除后预后的影响尚不清楚，但越来越多的证据表明，APC可能通过与PIK3CA等其他突变协同作用而影响肿瘤生物学[24]。七，SMAD4果蝇蛋白（SMAD4），是一种转化生长因子（TGF）-β信号通路中的重要成员并且已知在结直肠癌的进展中具有重要作用。大约2%-20%的结直肠癌患者发生零星的SMAD4基因突变。最近的证据发现，即使在控制KRAS突变状态后，SMAD4突变在切除CRLM后总体生存率仍显著降低[25]。八、微卫星不稳定性错配修复(MMR)系统由多个蛋白质组成，包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，它们的功能是识别和修复微卫星内的插入和删除，以及DNA序列中的重复单元序列。MMR系统中的缺陷（无论是偶然的还是种系的突变）都会导致微卫星不稳定（MSI）状态，从而导致突变积累和肿瘤发生。结直肠癌中散发的MMR突变(占原发肿瘤的10-20%)最常见的原因是MLH1启动子高甲基化，较Lynch综合征或遗传性非家族性息肉病大肠癌（HNPCC）综合征相关的生殖突变更常见，后者占原发结直肠癌的1-5%。高微卫星不稳定性（MSI-H）被定义为基于免疫组织化学分析检测到的一种MMR蛋白的表达缺失，或肿瘤中微卫星标记中>30％的不稳定性。MSI-H肿瘤通常与肿瘤分化差，粘液组织学和高浓度的肿瘤浸润淋巴细胞有关，通常出现在右侧结肠。实际上，微卫星不稳定性在大肠癌的晚期并不常见，据报道，II期大肠癌MSI-H的发生率约为20％，III期大肠癌占12％，IV期大肠癌仅占4％。虽然与微卫星稳定型(MSS)肿瘤相比，II期和III期MSI-H结直肠癌的远处转移风险降低，预后改善，但这似乎不适用于IV期MSI-H结直肠癌[26]。鉴于CRLM患者中MSI-H的状态非常罕见（2.5％至4％），因此微卫星不稳定性对该患者群体的预后影响很难确定，有几项研究未能证明在CRLM中MSI-H状态与无进展生存期（PFS），RFS或OS之间存在任何关联 [27]。但是，其他研究显示，与MSS肿瘤相比， MSI-H的CRLM预后明显更差。这种差异可能是由于散发性MMR缺陷肿瘤中同时发生的BRAF突变的频率，以及其已知的不成比例的不良预后影响。MSI状态可能影响CRLM患者全身治疗的选择。例如，虽然II期和III期MSI-H结直肠癌往往对传统的5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的回顾性研究具有化学反应性，但5-FU对MSI-H状态的CRLM仍有疗效。此外，针对程序性死亡-1（PD-1）受体或其配体（PD-L1）的免疫疗法已在MSI-H转移性结直肠癌患者中显示出极好的前景。Le等人在2015年进行的具有里程碑意义的II期研究显示，抗pd1抗体pembrolizumab在之前进行过全身化疗的MSI-H转移性结直肠癌患者中具有90%的疾病控制率。许多正在进行的研究正在调查免疫检查点抑制剂在CRLM和MSI患者中的作用。九、循环肿瘤细胞可检测的循环肿瘤细胞(CTC)存在于CRLM患者的外周血中，可能有望成为一种新的预后生物标志物。Koch等人的研究，率先证明在R0肝切除术中发现CTCs与中位DFS显著降低(13个月vs.25个月;p=0.03)。随后在2013年的一项meta分析(包括12项对转移性结肠直肠癌患者的研究，包括可切除的CRLM患者)中，同样证明CTC的存在与明显恶化的PFS相关(HR2.07;p=0.0001)和OS (HR2.47;与未检测到CTC的患者相比，差异有统计学意义(p=0.01)。CRLM患者在特定时间点的CTC水平的分析也可以作为全身治疗反应的可测量指标，并作为使用实体肿瘤反应评估标准(RECIST)的传统放射反应测量的补充工具。CTC作为CRLM患者潜在生物标志物的应用仍在积极的临床研究中。十、结论CRLM患者的预后生物标志物传统上包括临床病理变量，如肿瘤大小和病灶，原发性结肠癌淋巴结状态，无病间隔和血清CEA水平。这些变量中很多进而将其纳入预后列线图或风险评分中，以更好地对接受CRLM切除术的患者的复发和生存进行分层。对大肠癌发生和转移的分子途径的深入研究，使人们越来越认识到KRAS、BRAF和MMR等基因突变的重要性。除了它们的预后重要性之外，特定的突变，如KRAS状态，可能会影响系统疗法的选择、治疗的顺序或CRLM的计划切除/消融边缘的制定。随着我们对转移性结直肠癌预后的分子和遗传决定因素的理解不断扩大，这些分子生物标志物在CRLM个体化治疗中的重要性将不断增加。参考文献1.MaithelSK,GonenM,ItoH,DematteoRP,AllenPJ,FongY,etal.Improvingtheclinical risk score: an analysis of molecular biomarkers in the era of modern chemotherapy forresectablehepaticcolorectalcancermetastases.Surgery.2012;151(2):162–70.2.BrudvikKW,KopetzSE,LiL,ConradC,AloiaTA,VautheyJN.Meta-analysis ofKRASmutationsandsurvivalafterresectionofcolorectal liver metastases. 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一，概述2018年，全球约200万人被诊断出结直肠癌（CRC），占癌症诊断的10％。 估计2018年有100万人死于大肠癌，占癌症相关死亡人数的9％。CRC是男性第三大癌症，女性第二大癌症。对于诊断为I期和II期的早期CRC患者，手术切除原发肿瘤被认为是治愈性的，远处转移进展风险低，无需全身化疗。不幸的是，大约有50％的CRC患者，转移性疾病在诊断时即已存在或最终发展为转移。转移的后果是严重的，因为它是导致癌症相关合并症和死亡的主要原因。 虽然全身性细胞毒性药物和靶向疗法为消除疾病的进展和转移扩散提供了希望，但由于固有或获得性耐药，它们很少治愈转移。但是，对于极少数转移性CRC患者，手术提供了唯一的治愈机会，其5年总生存率为50-60％[1,2]。尽管我们对CRC肿瘤发生的机制理论取得了重大进展，但转移仍然是研究和治疗的挑战。转移是一个复杂的过程，涉及许多内在和外在的因素动态相互作用。为了使转移成功，必须成功执行几个步骤。癌细胞会经历遗传和表观遗传学改变，从而导致其生长和扩张，上皮-间质转化（EMT）以及周围组织（包括血管或淋巴管等脉管系统）的浸润（侵入脉管，intravasation）。破坏了其原始环境的肿瘤细胞，必须在两个脉管系统运输时的不利条件下生存，附着或滞留在遥远宿主器官的微血管中，从血流迁移到该器官的实质（侵出脉管，extravasation）并在其中生存并适应新的微环境（定植）。在这过程中，癌细胞与原来局部肿瘤微环境中的细胞保持动态对话。转移过程中多个层次的生物复杂性导致了转移仍然是一个鲜为人知现象的原因。调查构成转移发展基础的生物学因素对于改善CRC肝转移的检测和治疗至关重要。转移是历经数十年逐渐发生的多步骤致瘤过程的最后一步。诊断为散发性结直肠癌时的平均患者年龄为65岁。依据数学估计，尽管大的结肠腺瘤发展为浸润性腺癌之间的时间间隔接近二十年，但从进展期癌到可检测的转移时间不到2年，这表明一旦发展到浸润性癌，转移性扩散就会迅速开始。考虑到常规转移与浸润性癌成一定比例，我们希望几乎在所有情况下都可以诊断出多个部位出现数个结节的同步转移性疾病。临床经验表明情况并非如此。完成转移定植的所有步骤是一个非常低效的过程，只有一小部分癌细胞能够在恶劣的环境中生存，并最终找到合适的靶器官环境来生存。一旦定植，这些细胞可能会处于休眠状态数年，然后才发展出大的转移性结节。二，结直肠癌发生大肠癌的肿瘤发生始于同一个解剖间室，从该解剖间室开始肠上皮再生。肠上皮组织由大量的隐窝-绒毛单位（值得注意的是，结肠具有平坦的上皮而不是绒毛）构成。自我更新的肠道干细胞位于隐窝的底部[3，4]。这些细胞暴露于间质获得的可溶性Wnt因子，这些因子与它们的同源干细胞受体结合。Wnt信号的激活引发一系列事件，从而导致核β-连环蛋白（catenin）的稳定和积累，并与促进转录的DNA结合蛋白结合，从而维持肠道干细胞表型[5]。Wnt信号对于保持隐窝-绒毛轴的层次结构至关重要。随着这些细胞的增殖和不对称分裂，一部分细胞保留在隐窝中，保留了干细胞的特性。子细胞亚群迁移出隐窝，沿隐窝轴扩增（转运扩增细胞），并分化为四种主要在上皮表面起作用的肠细胞类型（肠细胞，肠内分泌细胞，杯状细胞和Paneth细胞）。他们在死亡之前执行独特的功能。肠道干细胞连续的DNA复制和细胞分裂过程使这些细胞在其整个生命周期中都经历了突变事件。饮食、肠道微生物组成、炎症和吸烟等环境和生活方式因素会加快突变率并缩短肿瘤发生的时间。组织学数据显示，大多数CRC起源于先前存在的良性肿瘤（腺瘤），并继之以一系列突变事件，最终导致基因组不稳定。这些突变事件包括关键驱动癌基因的激活、肿瘤抑制基因的失活和表观遗传修饰。通过这些遗传和表观遗传学改变，肠干细胞可增强其增殖优势，维持隐窝内的驻留，并激活凋亡机制。Wnt途径成员中的突变是引发CRC发育的早期遗传驱动因子，这不足为奇。结肠腺瘤性息肉病大肠埃希菌基因（APC），是一种负相调控细胞质中β-catenin水平的抑癌基因，是结肠癌中最常见的突变基因。APC中的截短突变和APC启动子处的表观遗传沉默导致其失活以及无法降解和调节β-catenin水平。在APC发生以上改变的情况下，发现Wnt信号通路其他成员也发生遗传改变，包括β-catenin，AXIN2，SOX9，TCF7L1/2和R-spondin家族成员RSPO2和RSPO3。总体而言，在TCGA分析中，93％的CRC肿瘤中的WNT信号通路都发生了改变[6]。导致Wnt信号异常的遗传改变保持了肠道干细胞样表型，使细胞较少依赖基质Wnt信号，阻止了进一步分化，并保留了隐窝内细胞的增殖，从而导致腺瘤性息肉的生长，最终发展成结肠癌的癌前病变。对Wnt信号的进一步研究表明，起始肿瘤微环境中的基质细胞分泌的可溶性因子HGF和PGE2，促进肠道细胞进一步扩增Wnt信号。随后导致KRAS/BRAF途径活化的突变事件导致小腺瘤的发展。获得p53、PI3KCA突变以及通过TGF-β途径丧失信号传导促使腺瘤向浸润性癌方向发展。最近，采用了CRISPR-Cas9基因组编辑技术，在人肠上皮类器官引入这些途径的突变。具有这些突变的类器官能够独立于这些微环境中的因子而生长，并在组织中形成肿瘤。这些研究表明，这些途径中的突变足以支持肿瘤的发展和存活。DNA测序揭示了与原发性大肠癌发展相关的广泛突变事件，而对原发性大肠癌和转移性病变的配对突变分析显示了转移性病变中的一些新突变[7]。这一发现支持这样的概念，即转移是发生在原发性肿瘤的晚期克隆性扩增时，或者影响细胞行为的非遗传因素促进转移发展。三，结直肠癌干细胞和分层组织模型最初，人们认为肿瘤是沿着“克隆继承模型”发展的，其中突变事件产生了克隆后代，这些子代扩大并发生突变，从而产生了连续的克隆种群，这些克隆又经历了进一步的突变事件，从而导致浸润性癌和转移。然而，在过去的十年中，越来越多的研究支持肿瘤发生的“分层组织模型”，该模型反映了肠道干细胞在上皮组织和发育中的正常作用。几个小组的研究表明，CRC肿瘤中有一小部分自我更新的“癌症干细胞”，它们具有产生并逐渐分化组成原始肿瘤细胞群的能力。这些通过独特的细胞表面标志物表达图谱鉴定的肿瘤起始细胞增殖并生成包含肿瘤的完整细胞群，在组织微环境中存活下来。癌症干细胞似乎适应了正常干细胞内存在的遗传程序。随着肿瘤进展的继续，癌症干细胞显示出越来越高的基因组不稳定性，并被肿瘤微环境修饰，从而产生了遗传上不同的亚克隆，这些亚克隆推动了肿瘤内异质性（ITH）的发展。通过遗传、表观遗传和微环境修饰，ITH促进了亚克隆的发展，最终导致了转移。四，CRC分子分类亚型与基质的作用尽管广泛异质性标志着癌症的进展，但由多个小组领导的研究仍能够将CRC分为分子亚型（CMSs）[25-30]。从这些分类中，基于全局转录表达分析，从六个独立的分类系统中鉴定出四种共有的分子亚型[31]：CMS1（微卫星不稳定，超突变，BRAF突变，免疫）、CMS2（经典型，WNT和MYC的强烈上调）、CMS3（KRAS突变，代谢失调）和CMS4（基质浸润、TGF-β激活和血管生成）。在这四个亚型中，CMS4显示出间充质基因的表达升高，并且复发和总体生存率较差。最初，这种亚型似乎来自EMT的肿瘤细胞群体，存在于肿瘤侵袭前沿，并且最有可能促进肿瘤的传播。但是，最近的应用分离该基因特征潜在细胞来源技术的研究表明，CMS4表达模式源自基质细胞，特别是与癌症相关的成纤维细胞（CAF），而不是肿瘤细胞[8,9]。与该亚型相关的基质细胞表达CALD1、FAP、IGFBP7或POSTN（骨膜蛋白）等蛋白水平升高，具有预测较短的无病生存期。POSTN先前被鉴定为转移性CRC中的差异表达基因，可通过抑制肿瘤凋亡、增强血管生成和内皮细胞存活来促进CRC肝转移性肿瘤的生长[10]。POSTN还显示出对靶向VEGFA来抗肿瘤治疗的抵抗作用。TGF-β表达升高是CMS4的共同特征，预后差。用TGF-β处理结肠成纤维细胞可增加CALD1、FAP、IGFBP7或POSTN的表达。当将TGFBR2和SMAD4的双等位基因失活并表达TGF-β水平升高时，发现来自CRC患者的类器官被注射到免疫缺陷小鼠的脾脏中具有高度转移性。使用TGF-βR1特异性抑制剂会降低这些细胞在肝脏中定殖的能力。癌细胞中缺乏TGF-β信号传导支持TGF-β在肿瘤微环境中的作用。当暴露于TGF-β的CAF增强IL-11的分泌时，就显示出TGF-β发挥其作用的机制，这可以诱导STAT3信号传导并提高CRC细胞对器官的定植效率[11]。相反，IL-11的药理抑制作用可通过减少STAT3信号传导来降低胃肠道肿瘤的侵袭性。TGF-β信号传导的药理抑制导致转移形成减少。此外，含有IQ结构域的GTPase激活蛋白1（IQGAP1）的表达抑制了TGF-β信号传导，与人类大肠癌肝转移相关的成肌纤维细胞下调了IQGAP1的表达[12]。 TGF-β信号传导成员SMAD4的丧失促进了腺瘤至癌的进展，以及CD34+髓样细胞募集至肿瘤侵袭前沿。这些CD34 +髓样细胞表达基质金属蛋白酶MMP9和MMP2，以及CC-趋化因子受体1（CCR1），它是趋化因子CCL15的同源受体。另一项研究表明，敲低TGF-β信号转导的介质SMAD4，增加了趋化因子CCL15的表达，而通过CCL15表达募集CCR1+髓样细胞的肝转移导致无病生存期缩短[13]。这些研究表明，CRC癌细胞获得遗传改变以限制TGF-β的作用，而在肿瘤微环境中将间充质细胞暴露于TGF-β则支持转移定植。五，内皮细胞与血管生成预后差与基质细胞和分子标志以及TGF-β表达水平升高相关的发现强烈强调了基质和癌细胞之间的对话如何促进肿瘤侵袭和转移形成。除CAF外，内皮细胞在肿瘤进展和转移中也起着关键作用。随着肿瘤的生长和新陈代谢的增加，它们对营养和氧气的需求也在增加。在侵害基底膜之前，肿瘤细胞具有启动新血管形成的能力，从而增加了转移的机会。与正常的血管生成不同，与肿瘤相关的血管生成会产生异常、渗漏的血管，这些血管与转移和预后不良有关。 CAF通过释放基质获得因子1（SDF-1）（一种募集内皮祖细胞的趋化因子）来促进血管生成。CAF和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）都分泌VEGF（VEGFA/B），这是一种支持内皮祖细胞分化和血管生成的内皮促有丝分裂原。VEGF还能够诱导肌成纤维细胞发展为内皮细胞并支持肿瘤新脉管系统的发育。转移性结直肠癌患者与细胞毒性化学疗法联合使用时，针对VEGF信号通路的靶向疗法可提高应答率，无进展生存期和总体生存期[14]。肿瘤来源的IL-33，一种IL-1细胞因子家族成员，在患者肿瘤组织中升高，并有助于募集骨髓细胞群。IL-33的表达增加还通过激活内皮细胞增强了肿瘤血管生成。IL-33的这些活性促进了肝转移的生长和增强了肝转移的能力，而在肠道肿瘤发生的小鼠模型中删除IL-33抑制了腺瘤性息肉的血管生成，并抑制了肥大细胞衍生的蛋白酶和细胞因子。除了内皮细胞在促进转移中的作用外，这些细胞还能够通过旁分泌信号传导促进癌症干细胞表型。由内皮细胞分泌并被蛋白酶ADAM17裂解的可溶形式的Jagged-1激活NOTCH信号传导并促进球体形成细胞的发展，球体形成细胞是癌症干细胞的一种表型。NOTCH与促进肿瘤细胞的浸润和转移有关，相反，抑制NOTCH信号传导可防止结肠癌细胞的运动和转移。六，上皮间质转化（EMT）和结直肠癌（CRC）：侵出血管 尽管有明确的证据表明基质细胞在CRC的发展和进程中起着重要作用，但对于存在于肿瘤-宿主界面且来源于固定性癌干细胞（SCS）的可移动癌干细胞（MCS）的概念仍然存在支持的证据，MCS是由 SCS通过上皮-间质转化相而来。这些细胞摆脱了大多数上皮表型，离开了与周围细胞的相互作用，并表达与运动相关的基因。它们被认为形成“出芽区域”，同时具有茎样和侵袭属性，并且似乎最有可能促进转移潜能和更差的总体预后。应该指出的是，虽然CMS4分子亚型主要由间充质细胞组成，但它们的存在并不能证明MCS细胞不含有间质细胞的特性。侵袭性前沿的MCS细胞有最高的核β-catenin积聚，并失去一种与EMT通常相关的细胞粘附分子E-cadherin的表达。有趣的是，正如cyclin D1的水平与β-catenin的水平相关，p16INK4a的表达也是如此，p16INK4a的表达是一种抑制G1-S期细胞周期转变的重要肿瘤抑制因子。这些区域还表现出增殖标志物Ki-67的低表达，从而揭示了β-catenin在入侵前沿的非增殖作用。表达癌干细胞标志物CD44v6的侵袭前沿的癌细胞对Wnt3a的存在敏感，并与高β-catenin水平相关，并证明在转移扩散界面处存在癌干细胞表型。由于该群体的罕见和短暂性质以及难以将这些细胞的遗传标志与周围基质组织的遗传标志加以区分，因此在出芽侵袭前沿对MCS的进一步分子和组织学表征的研究受到限制。通过破坏基底膜、利用血管生成和在侵入性前沿进行分支，CRC可以进入全身循环并播散。虽然我们对肿瘤细胞从脱落到转移播散过程的理解是有限的，但可以肯定地认为，从侵入性前端进入血液和淋巴循环的过程是艰难的，并充满各种障碍。在通过淋巴和血液循环的过程中，缺乏细胞附着可能会导致凋亡，这是由于细胞锚定失败而导致。在运输过程中，癌细胞会与构成主要组织微环境的各种基质细胞失去联系和通讯，而这些基质细胞会提供稳定的可溶性因子来支持其生长和扩张。最后，血管内的纯粹作用力可能会对循环中的转移细胞造成伤害。七，循环肿瘤细胞（CTC）患者的循环肿瘤细胞（CTC）的分离和表征为这些细胞有助于形成转移性集落提供了支持。几项研究报告说，CTC可预测包括结肠直肠癌在内的各种实体瘤患者的临床结局。在原发肿瘤检测之前、手术切除之后和疾病复发期间从血液中分离的CTC可以作为患者预后较差的标志物，因此建议将其检测作为确定辅助化疗方案的工具。有证据表明原发性和转移性CTC都带有癌干细胞表型，这引发了一个问题，即转移性细胞是否源自原发性肿瘤的干细胞群体。尽管尚未确定其为CTC的主要来源，但已在结肠癌和转移性乳腺癌患者的CTC上鉴定了干细胞标记，支持了SCS或MCS的亚群可能是CTC来源。在使用胰腺癌细胞系的一项研究中，唯一的CD133（+）CXCR4（+）癌症干细胞种群的去除阻止了转移的形成。在鉴定和富集转移细胞上的表面分子CD26后，也证明了流动性结直肠癌干细胞亚群的存在。CD26+和CD26-亚群的分离显示，虽然两个亚群都通过盲肠植入显示出致瘤潜力，但门静脉循环中仅存在CD26+群体，并且能够在直接门静脉注射后建立肝转移。另一项研究表明，转移性CRC干细胞表达上述癌干细胞表面标记CD44v6，这是转移性肿瘤形成转移灶所必需。CD44v6的表达受到Wnt3a，HGF，OPN和SDF-1等多种可溶性因子的正调控，但在分化因子BMP2和4的存在下却被下调。CD44v6（-）细胞不会引起转移性肿瘤。在另一项研究中，广泛自我更新的CRC细胞可以分为三种不同的癌症干细胞类型，分别是长期肿瘤起始细胞（LT-TIC），肿瘤短时扩增细胞（T-TAC）和延迟作用的TIC。在这些人群中，只有LT-TIC能够形成转移。总的来说，这些研究表明具有癌症干细胞表型的特定细胞亚群能够进行转移性播散。八，侵出血管和转移性休眠一旦CTCs进入组织的血管，这些细胞就必须重新编程以退出全身循环。外渗涉及CTC与宿主转移器官内皮细胞之间的复杂相互作用，并且需要进行多种适应才能获得进入转移的实质组织。CTC通过多种机制穿越内皮细胞，以物理方式穿过内皮屏障，扩展为集落并最终导致内皮细胞和周细胞之间形成间隙，或使用旁分泌信号募集巨噬细胞，使癌细胞能够进入基底膜[15,16]。从原发肿瘤脱落的CRC细胞可通过门静脉和体循环的血管分别到达肝和肺。在肝脏中，细胞被困在肝窦内，并通过“开窗”活动从循环中迁移出并进入肝实质。在不同器官中，从脉管系统通过内皮层的迁移过程，可以通过下游分子途径激活的细微变化来调节。例如，KRAS突变的结直肠癌细胞系揭示了ERK2的激活导致肝转移，而p38 MAPK的下调则促进了肺转移，这是由于细胞因子PTHLH的表达增加所致，而后者在肺内皮细胞中诱导了caspase依赖性内皮细胞死亡[17]。为了促进定植，与EMT相关的改变被逆转，因为转移性肿瘤结节展现了原发肿瘤的组织学特征。一旦这些微转移在实质组织内确立，癌细胞便可能转变为休眠或潜伏期，以非生长状态存活。这些细胞对于常规化学疗法或靶向疗法是难治的[18]。在大肠癌中，休眠期可以长达5年。休眠最有可能涉及以下三个阶段之一：细胞休眠，由于细胞的内在和/或外在作用，细胞保持在静止状态；血管生成性休眠，肿瘤结节由于血供受到限制而休眠；免疫介导的休眠，其中免疫系统的细胞毒性作用控制着肿瘤细胞的生长。究竟是什么导致了休眠的终止以及由微转移引发的巨转移的形成尚不清楚。原发性肿瘤可能会释放抑制因子，使微转移停滞不前，直到切除原发性肿瘤以释放其生长。确定调节从休眠状态过渡的内在和外在因素是未来研究和治疗的重要问题。九，免疫系统我们才刚刚开始认识到免疫系统在对抗肿瘤发生和转移中的许多作用，以及癌症规避免疫检测和清除的多种方式。作为公认的癌症标志[19]，免疫系统现在被认为是雕刻肿瘤微环境的关键介质，既抑制又促进了肿瘤的生长。如上所述，趋化因子信号传导可以募集骨髓细胞并促进CRC进展和转移。根据肿瘤微环境的情况，巨噬细胞具有发展为与肿瘤相关的巨噬细胞（M2）的能力，它们可以分泌VEGF和IL-8，这两种重要的血管生成因子有助于缓解缺氧的影响。此外，它们通过分泌包括MMP9在内的基质金属蛋白酶来支持侵袭。巨噬细胞还可以发挥抗肿瘤作用，参与肿瘤细胞的检测和杀伤。CRC患者的抗原呈递细胞的存在和类型与预后相关。发现肿瘤基质和浸润边缘未成熟树突状细胞数量较少的患者，远处转移的频率更高。但是，血液中存在髓样抑制细胞（MDSC）与预后不良有关。现在已经确定，肿瘤浸润淋巴细胞的存在与肿瘤抑制和改善预后有关[20]。没有早期转移侵袭迹象的肿瘤表现出免疫细胞浸润增加和IFN-γ、颗粒溶素、颗粒酶B水平升高[21]。此外，这些肿瘤的CD8+T细胞数量增加，并显示出迁移、激活和分化的标志。免疫学数据，包括细胞类型、密度和肿瘤样品中免疫细胞的位置，比传统的组织学分析更能预测结果[22]。具有高密度CD3（+）T细胞的肿瘤患者是低密度T细胞浸润患者的5年生存率的两倍。还发现新抗原负荷与多种肿瘤类型的细胞溶解活性密切相关[23]。这些新抗原不存在于胸腺中，因此不能促进其同源T细胞受体的缺失，它们被癌细胞表达并具有很高的免疫原性。最近对两名CRC患者跨时间和解剖位置的克隆进化进行的纵向分析显示，肿瘤结节之间和之内以及患者之间存在着非同寻常的突变和免疫学多样性。这项研究表明，转移部位中存在免疫活性，转移中的非整倍性与缺乏免疫编辑有关。缺乏免疫编辑，较低的Immunoscore和较高的转移负担会对无复发生存产生不利影响；而存在免疫编辑，较高的Immunoscore和较小的肿瘤负担是最低风险人群。具有免疫浸润成分的未经免疫编辑的转移灶具有增加的FOXP3+T细胞密度，增加的PD-L1表达以及T细胞与PD-L1+细胞的接近更为显著。PD-L1表达的存在增加了用免疫检查点抑制剂靶向这种免疫表型的可能性。在MSI高的CRC患者中提供针对PD-1的抗体，阻断PD-1：PD-L1轴是一种有效的治疗策略[24]。这些发现说明，肿瘤内和转移异质性受到免疫压力的强烈影响。十，小结大肠癌转移仍然是具有挑战性的临床和实验室问题。尽管细胞毒性化学疗法、生物靶向疗法、放射学检测和手术等方面已经取得了数十年的进步，但是转移仍然是结直肠癌患者死亡的主要原因。转移的发展涉及许多生物学过程的基础。转移已描述为一系列离散步骤。但是，在这些步骤的每一个部分中，都存在多个驱动转移进程的内在和外在因素。结果，了解转移行为背后的生物学非常复杂，并且需要开发复杂的实验模型。尽管存在这些挑战，但我们对转移过程背后的机制的理解已变得更加清晰，我们的治疗选择正在扩展到新的领域，这一点已得到人们对免疫系统在雕刻克隆和转移性进化中的作用的认识以及免疫疗法在我们治疗中的有效性的证明。未来的研究应该对结直肠癌的转移行为产生新的见解，并在不久的将来提供更新，更有效的治疗方法。参考文献：Choti 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在西方国家，结直肠癌排在肿瘤相关死亡原因的第一位，在世界上排第三位。结直肠癌发病有年轻化的趋势，在发展中的国家和地区（包括我国），随着经济的发展，其发生率也有上升。这些流行病学特征，提醒我们需要提高结直肠癌诊治认识！25-30%的结直肠癌患者将会发生肝转移。研究表明，能够行外科手术切除的患者其5年生存率可达50%以上；而行姑息性治疗，5年生存率仅仅为5%左右。由此可见，结直肠癌患者肝转移的预防和发生转移后诊断治疗的规范化，将给患者带来巨大的收益！ 结直肠癌肝转移的预防、诊断、治疗涉及多学科知识的贮备和多专业的协作。外科手术在结直肠癌及结直肠癌肝转移中的诊治中具有重要作用。但传统的外科学将胃肠和肝胆外科分开。很多医院的外科医师，可能从住院医师开始就基本定了相应的专科，缺乏应有的跨专业训练和相应知识储备。本书翻译者从硕士、博士、博士后就主要从事肝胆疾病的基础研究和临床工作；博士后以后的工作主要围绕结直肠癌的诊疗，具有跨专业知识和实践的储备。基于日常工作的观察，对结直肠癌肝转移亚学科就高度关注，产生了系统阐述和研究结直肠癌肝转移的想法！ 前不久，在学习文献时突然发现一本刚刚出版（2020年）的结直肠癌肝转移英文专著，让我兴奋不已。该书由国际上结直肠癌肝转移诊治知名学者编辑而成。本人在获得整本书后，即刻想通读该书并将其翻译成中文，以供同行学习。本人在此申明，本书版权属于原出版商Springer。本翻译电子版本仅供学习交流使用，不用于商业目的。