吴春泉医生的科普号

近年来，甲状腺癌发病率呈明显上升趋势。手术是治疗甲状腺癌最主要的手段。分化型甲状腺癌（DTC）总体预后较好，但甲状腺癌术后约 30% 病人会出现复发或转移，终生规范化随访和监控尤为重要。 随访内容包括甲状腺功能的测定、甲状腺球蛋白（Tg）测定、颈部超声及 131碘全身扫描、18-氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描（18FDG PET）等。规范化长期随访动态观察病情进展，早期发现肿瘤复发及转移，监控治疗效果并及时调整治疗方案，对降低 DTC 病死率意义重大，甲状腺癌术后规范化管理势在必行。 一、甲状腺功能测定 以判断促甲状腺激素抑制治疗目标 DTC 术后促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治疗的目的是补充 DTC 病人所缺乏的甲状腺激素的同时抑制 DTC 细胞生长，TSH 抑制水平与 DTC 的复发、转移和癌症相关死亡的密切相关。DTC 术后随访方案制定应根据肿瘤复发危险度分层和 TSH 抑制治疗的不良反应风险分层，制定个体化治疗目标以评估 TSH 抑制治疗效果，即基于双风险评估的 TSH 抑制治疗目标。 复发危险度分层是评估甲状腺癌术后复发风险的方案体系，有助于预测病人预后，我国 2012 年发布的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》中基于肿瘤大小及病理分型、有无腺外累及、有无远处转移等条件建议将其分为低危、中危和高危 3 层。长期使用超生理剂量甲状腺激素可造成亚临床甲亢，引起心血管和骨骼系统相应病变。 因此，减少副反应的发生也是 TSH 抑制治疗须重视的问题。《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》中对 TSH 抑制治疗副反应风险分为低危、中危和高危 3 层（表 2）。TSH 抑制治疗须兼顾 DTC 病人的肿瘤复发危险度和 TSH 抑制治疗的副反应风险，最佳目标值应满足：既能降低 DTC 的复发、转移发生率和相关病死率，又能减少外源性亚临床甲亢导致的副反应发生、提高生活质量。根据双风险评估结果，制定个体化治疗方案，在 DTC 病人的初治期（术后 1 年内）和随访期中设立相应 TSH 抑制治疗目标。 二、Tg 测定 Tg 是一种由甲状腺细胞产生的糖蛋白，是甲状腺全切的病人能灵敏预测肿瘤残留或复发的重要手段。DTC 随访中，血清 Tg 测定包括基础 Tg 测定（TSH 抑制状态下）和 TSH 刺激后（TSH＞30 mU/L）的 Tg 测定。近年来，高灵敏度 Tg 测定技术可在不需要 TSH 刺激状态下对很低浓度的 Tg 进行检测。Tg 水平因受其生物半衰期、甲状腺球蛋白抗体（TGAb）的存在水平、TSH 水平等因素的影响，临床上通常要结合 TgAb 和甲状腺超声结果来对 Tg 进行综合判定。 根据综合判定的 Tg 结果，可将 DTC 病人的预后分为复发转移、Tg 阳性而未见其他复发证据和治愈 3 类。 （1）复发转移：病人经过甲状腺全切除术及术后 131碘治疗后体内已无 Tg 来源。若随访复查发现血清 Tg 明显增高，可考虑有复发转移，须结合影像学及病理学活检寻找证实。 （2）Tg 阳性而未见其他复发证据：可能因诊断剂量的 131碘剂量较小致敏感度稍差，推荐予以治疗剂量 131碘后行全身潴留显像寻找定位转移灶。 （3）治愈：除了上述情况外，排除各种影响因素，长期监测血清 Tg 呈阴性（TgAb 亦呈阴性），无肿瘤的临床依据，无肿瘤的影像学依据则判定为治愈。Webb 等分析表明，清甲前 Tg 水平低于参考值的 DTC 病人，其无病状态的阴性预测价值较高。Wong 等一项研究显示，DTC 去除治疗后，Tg 每年增加>0.3 μg/L，预测复发的敏感度为 83.3%，特异度为 94.4%。 三、应用对象及方法： （1）行全或近全甲状腺切除术的 DTC 病人，应用免疫测量法每 6～12 个月测定 Tg（CRM-457 校准）。随访中应在同样的实验室、采用同样的方法测定血清 Tg。每次测定 Tg 时应同时检测抗-甲球蛋白抗体（TgAb）。 （2）小于全甲状腺切除的 DTC 病人和行全甲状腺切除但未行放射性碘（RAI）治疗的病人，在随访中应定期测定 Tg 和颈部超声。而在 TSH 抑制或刺激期间升高的 Tg 值到底是增生的正常甲状腺组织所为还是甲状腺癌残留尚难以判断。 （3）已行残余甲状腺消融治疗后第 1 年，颈部超声阴性和 TSH 抑制后未能测及 Tg 的低危病人，在甲状腺素撤药或重组人促甲状腺素（rhTSH）刺激后、且 RAI 治疗后约 12 个月时应检测 Tg 以证实无瘤。 （4）已行残余甲状腺消融、颈部超声阴性和 TSH 被刺激下仍未能测及 Tg 的低危病人可在甲状腺激素替代治疗的情况下，每年通过临床检查和 Tg 测定进行随访。 四、颈部超声 颈部超声对 DTC 的随访十分重要，是术后甲状腺残留复发以及转移性淋巴结检测最敏感的影像技术。 然而，术后肉芽肿、创伤性神经瘤、反应性淋巴结增生结节病等许多良性疾病超声表现有时类似于甲状腺癌复发。要在超声下仔细探查可疑结节的大小、形态、结节边缘、内部结构、回声特性、血流状况和颈部淋巴结等情况。边缘呈毛刺状或者分叶状与 DTC 复发显著相关。实性结节中出现细小钙化时，诊断为恶性的特异度高达 90% 以上。 结节形状对良恶性判断也有重要的参考价值，结节前后径/横径比 ≥ 1 提示结节为恶性的可能性显著增高。结节内血流增多和紊乱也是恶性征象之一。临床上对超声发现的可疑颈部淋巴结，可进行穿刺活检，研究显示，测定穿刺针冲洗液 Tg 的水平，可提高发现 DTC 转移的敏感度。 五、应用方法： （1）术后或 131碘治疗后第 1 年内每 3～6 个月应用颈部超声评估甲状腺床和中央区、颈侧区淋巴结情况，此后，无病生存者每 6～12 个月 1 次，须依病人复发风险和 Tg 状态定期检查。 （2）超声可疑、最小径＜5～8 mm 的淋巴结应行穿刺细胞学检查及穿刺冲洗液 Tg 测定。如为阳性，应改变治疗策略。（3）最大径＜5～8 mm 的可疑淋巴结可随访，如淋巴结增大或威胁重要结构，应考虑干预治疗。 六、全身碘扫描 131碘全身扫描是术后随访的重要工具之一。形态学显像（如颈部超声、胸部 CT 等）阴性，而 131碘扫描阳性的 DTC 转移病变主要表现为颈部淋巴结弥漫性和肺部粟粒样病变，131碘全身扫描对于颈部转移淋巴结定位和额外淋巴结的评价是有用的。 近年来，单光子发射计算机断层成像（SPECT）的出现，使 131碘摄取和 CT 解剖图像得以融合，提高了诊断的准确性。131碘全身显像反映的是病变是否摄取 131碘，可提供病人复发和转移病变是否适合 131碘治疗的信息，有利于对病人采取适宜的个体化治疗。131碘治疗后进行的全身扫描，其 131碘剂量远高于诊断性 131碘全身扫描所用的剂量。 研究显示，诊断性 131碘全身扫描时未见 DTC 转移病灶的病人中，10%～26% 可通过 131碘治疗后进行的全身扫描发现转移灶，9%～15% 会根据治疗后进行的全身扫描结果调整后续治疗方案 。因此，治疗后 131碘全身扫描是对 DTC 进行再分期和确定后续治疗适应证的基础。 七、应用方法： （1）残余甲状腺行 RAI 治疗后，完成第一次全身扫描。TgAb 阴性、超声阴性、服用甲状腺素的情况下未能测及 Tg 的低危病人，随访中不必常规行诊断性全身扫描（DxWBS）。 （2）残余甲状腺行 RAI 治疗后 6～12 个月，有残留病变的高、中危病例随访中，甲状腺激素撤药或给予 rhTSH 后的诊断性全身扫描可能有用，但须用 123碘或低剂量的 131碘完成。 八、18FDG-PET 扫描 恶性病灶在 18FDG PET 中可呈阳性显像。18FDG-PET 扫描除用在 Tg 阳性（＞10 μg/L）、RAI 扫描阴性病人中定位病变的作用外，还可用于： （1）低分化癌或许莱特（Hürthle）细胞癌（即嗜酸性细胞癌）的首次分期，尤其是有影像学改变或 Tg 升高的病例。 （2）作为转移的检查手段，评估高危病人的疾病快速进展期和病死率。 （3）转移或局部侵袭病变治疗后的疗效评价手段。 PET 图像可以与 CT 图像融合，即氟代脱氧葡萄糖 PET/CT（18F-FDG PET/CT）显像，可更好地显示组织结构与代谢之间的关系。Tg 升高而全身碘扫描阴性常见于 DTC 随访病人，18F-FDG PET/CT 显像被证实是评估这类病人的可靠工具，研究显示其诊断的敏感度为 70%～95%。18F-FDG PET/CT 显像可预测疾病特异死亡风险，并且可早期诊断那些对 131碘治疗无反应而可能得益于外科手术的病人。 最近，Schneider 等进行的一项针对 223 例 DTC 术后残留甲状腺摄碘率的研究显示，残留甲状腺摄碘率是一项有用的术后肿瘤质量指标，可预测病人复发的危险性，并提示手术切除的完整性。 九、其他随访内容 规范化长期随访还包括： （1）131碘治疗的长期安全性，包括对继发性肿瘤、生殖系统的影响。 （2）DTC 病人的伴发疾病，由于某些伴发疾病（如心脏疾病、其他恶性肿瘤等）的临床紧要性可能高于 DTC 病人本身，所以长期随访中也要对上述伴发疾病的病情进行动态观察。 医生在临床工作中应对甲状腺癌术后病人给予足够的重视，做好手术后规范化管理，通过规范化长期随访动态观察病情进展，早期发现肿瘤复发及转移，监控治疗效果并及时调整治疗方案，对降低 DTC 病死率意义重大。因此，甲状腺癌术后规范化管理势在必行。

(多吉美)索拉非尼(sorafenib)是一种针对VEGF及其 受体的多激酶抑制剂，是第一个经美国FDA批准用于转移性肾癌治疗的靶向治疗药物。2006年11月底正式在我国上市。为使大家能减少在使用新 药过程中带来的一些问题或困惑，我们将文献报道 中有关索拉非尼用药过程中发现的毒副作用、发生 机制及其处理方法综述如下，供大家参考：l. 循环系统副反应 1．1 血压升高 血压升高是(多吉美)索拉非尼治疗过程中最常见的毒副反应之一，发生率为12％～75％_2—12l，一般在治疗开始后3～4周时出现，与药物相关的高血压多 为轻到中度。Veronese等研究显示：20例转移性肾癌患者经索拉非尼治疗3周后，75％患者收缩压升高大于10mmHg，60％患者血压升高20mmHg，平均升高20．6mmHg。 引起血压升高的确切机制尚不清楚，Veronese等检测患者治疗后血液中VEGF、儿茶酚胺、肾素及醛固酮水平，未发现这些因子或激素水平变化与 血压升高有明显相关性。主动脉增加指数(CAIx)及主动脉脉搏传导速度(APWV)均比治疗前增加，但与收缩压增高无相关性。治疗期间动脉血管壁僵硬，弹性减退，但此变化不能确定是血压升高的原因还是结果。他推测患者血压升高机制可能因索拉非尼直接减少血管形成数目、破坏内皮细胞功能及改变一氧化氮代谢而引起。接受索拉非尼治疗的患者应该密切监测血压变化，特别是在治疗的最初6周内。治疗期间血压升高的患者停药后血压会下降，一般不需处理，但对血压升高明显(患者血压≥160／100mmHg)和／或出现相应症状的患者需要进行降压治疗。由于索拉非尼主要在肝脏内通过细胞色素氧化酶CYP3A4介导的氧化作用分解，因此有学者建议应避免应用抑制CYP3A4代谢通路的钙离子拮抗剂(如地尔硫革、维拉帕米、尼群地平等)治疗索拉非尼引起的 高血压，以防止索(多吉美)拉非尼药物在患者体内蓄积增加不良反应发生率 j。索拉非尼治疗后可能最终激活肾素一血管紧张素一醛固酮系统，因此，降压治疗最好选用血管紧张素转换酶抑制剂(如卡托普利、依那普利、贝那普利及西拉普利等)治疗；部 分对血管紧张素转换酶抑制剂过敏或不能耐受的患者可应用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗(如氯沙坦 钾、缬沙坦、伊贝沙坦及替米沙坦等)。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象 的患者需请心内科医师指导治疗并考虑永久停用索 拉非尼治疗 。 1．2 甲下线状出血 应用(多吉美)索拉非尼治疗后，部分患者指端可出现无痛性甲下线状出血，较少出现在足趾。此症状常出 现在伴有感染性心肌炎、风湿性关节炎的患者，常 被视为血栓形成、栓塞的先兆。健康人指端受创伤时也可出现类似症状。发生机制可能与药物作用于VEGFR有关。因VEGFR被阻断，使甲床部位的毛细血管生理性修 复功能受损。但也有研究者提出通过检测甲床毛细血管功能而监测抗血管生成药物的疗效。甲下线状出血可随指甲生长逐渐消失，无需特殊处理 。1．3 心脑血管意外、血栓性疾病等。抑制血管生成是(多吉美)索拉非尼主要作用，因此有可能引起心脑血管意外、血栓性疾病等。有研究发现和索拉非尼组治疗相关的心肌缺血／心肌梗死的发 生率(2．9％)高于安慰剂组(0．4％)，发生此类不良反应时应暂时或长期中止索拉非尼的治疗。2 皮肤不良反应 (多吉美)索拉非尼引起的皮肤毒副作用比较常见，有些皮肤症状影响患者的生存质量。常见的皮肤反应包括瘙痒、手足综合征、皮肤干燥、多形红斑、剥脱性皮炎、痤疮、毛囊炎、皮 疹、湿疹、荨麻疹、脱屑等；皮肤脱色或毛发褪色、脱发。也有学者注意到有时皮肤毒副作用与疗 效有相关性，提示皮肤反应可能会作为药物疗效的 标志。 2．1 手足综合征用药2～4周后掌跖部位出现对称性红斑，疼痛、肿胀，常伴有感觉异常(针刺感或热敏感)， 在温暖环境中加剧。足部皮损严重时患者可出现跛行。有时红斑也会出现在指端、甲周。皮损还常伴有角化过度和脱屑，因而与阿糖胞苷、氟尿嘧啶、 表阿霉素等化疗药物引起的手足综合征有明显区别。发病机制尚不明确。由于皮肤角质形成细胞不 表达VEGF和FLT3受体，因此，推测皮损发生机制可能与(多吉美)索拉非尼直接毒性反应有关。 针对手足综合征的治疗现主要是维持病变部位皮肤完整性，预防皮肤感染发生。皮疹常呈剂量依 赖性，停药后迅速消退，有些患者减药后再次用药不再出现皮疹。治疗以对症治疗为主：如应用润肤霜保护病变皮肤，穿柔软的衣服和鞋以减少对皮损 的摩擦、挤压，避免手足接触化学类物品等。如患者不能耐受，可先停药1～2周后再用药或减少用 药剂量，严重患者需终止用药。2．2 面部红斑疹 用药1～2周后患者颜面T形区及头皮部位可出现红色斑疹，常伴有头皮感觉麻木。皮疹随温度 增高而加重，一般在用药几周后会消退或消失。 其发生机制不清。绝大多数面部红斑疹患者不需要任何治疗，对部分发生2～3级毒副反应的患者可局部应用2％的酮康唑霜剂或洗剂。2．3 皮疹、瘙痒 常发生在患者的面部、颈部、上部肢体等。其发生机制不清。推荐应用不致敏的药物清洗患处皮肤，应用润肤霜保护病变皮肤，病变局部不要应用激素类药 品，避免应用导致皮肤干燥的物品，避免日晒，穿宽松合体的衣服以减少摩擦病灶。可口服抗组胺 药，也可局部应用。若局部皮疹感染可应用抗生素治疗。瘙痒可应用甘石洗剂、氧化锌等药物治疗。 2．4 脱发、皮肤干燥脱色或毛发褪色等 抗血管治疗可能引起脱发、皮肤脱色或毛发褪 色等，一般在治疗5～6周时出现，停止治疗2～3周后恢复。其机制可能与阻断毛囊黑色素干细胞或c—KIT 信号传导通路，影响了与黑色素生成有密切关系的 酪氨酸酶(TYR)及其蛋白的活性。可采用以下措施以减少脱发的发生：开始治疗前，剪短头发，梳理时要顺其自然，避免用力梳 理；洗头时动作要轻柔，要使用含蛋白质的软性洗 发剂，洗后头发宜自然风干；避免烫发，尤其是化学烫发和染发；治疗过程中可戴冰帽，以降低头皮 温度，使头皮血流减少，毛囊生发细胞代谢下降可 减少脱发；可口服维生素E等自由基清除剂；试用毛发营养剂均匀地涂在头部，到达头皮，可以降低脱发的发生率。患者避免日晒，必要时戴假发。 3 胃肠道反应应用索拉非尼治疗过程中会出现胃肠道毒副反应，各家报道发生率不完全一致，胃肠道反应(95％)：腹泻(58％)、恶心(30％)、呕吐 (24％)、胃炎及口腔粘膜炎(35％，包括口干和舌痛、吞咽困难)、消化不良、食欲减退(47％)、便秘(32％)、胃食管反流、胰腺炎等。3．1 腹泻 一般为轻中度腹泻。胃肠道毒副反应发生的确切机制尚不清楚，可能与索拉非尼进入胃肠道后吸收时间较长，药物在代谢过程中其酸碱度随着变化，此变化可直接刺激胃肠道粘膜引起腹泻等症状。 一般可通过食用少渣、低纤维、易消化饮食来缓解，不需要调整治疗药物的剂量。腹泻次数多时 可考虑应用阿片类制剂治疗，如口服盐酸洛哌丁 胺，首次口服4mg，每日剂量不超过16mg，分次给予。常规治疗无效者可考虑使用可乐定、利达脒或一些吸附剂等药物治疗。止泻的同时可使用粘膜保护剂如思密达等。腹泻次数多，脱水严重的患者要 及时补充水和电解质，维持水和电解质平衡，并补足营养。 3．2 恶心、呕吐、食欲减退 其发生情况及机制与腹泻的发生类似。通过饮食调节可减轻症状，如药物不与食物同服(宜在进食1小时前或进食2小时后服药)；建议吃高蛋白高热量清淡的食物，少量多次吃。轻中 度症状可考虑甲氧氯普胺(胃复安)、地塞米松苯海拉明联合应用提高止吐效果；必要时每天一次氯丙嗪治疗也能有效控制恶心呕吐症状；症状严重时 需应用5一HT3受体拮抗剂(恩丹西酮、凯特瑞、欧必停等)治疗，脱水严重时要适当补充液体及电解质。 3．3 口腔粘膜炎、口腔溃疡及胃炎 发生的机制不明确，可能与治疗后正常的血管 形成异常，进而导致口腔粘膜生理性修复障碍有关。 每日饭前及睡前刷牙漱口，保持口腔卫生；尽 量吃软食，少量多餐，忌吃过硬过冷过热及辛辣食物。可用无刺激性口腔清洁剂如过氧化氢与生理盐水1：1混合液等进行口腔消毒。口腔溃疡较轻时， 可用洗必泰口腔溃疡贴膜治疗；对中度或重度口腔 疼痛者，可局部用药如2％利多卡因、硫糖铝、苯 海拉明等。出现霉菌感染可用制霉菌素1O万U／ml 润漱口腔，并用3％的苏打盐水漱口。1 4 造血系统不良反应 造血系统的常见毒副作用主要包括：贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、增加出血风险等。 曾经有报道索拉非尼可能引起骨髓抑制(如中 性粒细胞减少和血小板减少)及贫血，但其确切的机制尚不清楚。因此，既往进行过骨髓抑制治疗(包括放疗和化疗)的患者在应用此类药物时应谨 慎，要密切监测血象变化，必要时需输血治疗。 4．1 淋巴细胞及中性粒细胞减少症 密切检测白细胞变化，一般不主张输注白细胞。白细胞小于1×10／L，中性粒细胞小于0．5×1O／L时可考虑应用抗生素预防感染，并需保护隔离并停药。若出现发热症状及合并感染时应给予广 谱抗生素治疗，可考虑输注浓缩白细胞，应用集落刺激因子如粒／单细胞集落刺激因子(GM—CSF) 及粒细胞集落刺激因子(G—CSF)等。 4．2 血小板减少症 血小板减少时要密切检测血小板计数变化，同 时注意患者的出血症状。一过性血小板减少时(血小板小于50×10／L)可考虑应用小剂量糖皮质激 素或止血敏等预防出血。血小板低于20×10／L或有出血时应考虑输注血小板、大剂量止血敏及激素(泼尼松等)。必要时应用集落刺激因子或白细胞介素一11，刺激巨核细胞的生长和分化。4．3 增加出血风险 其确切机制不清。由于索拉非尼可增加患者出 血风险，因此，同时合用抗凝血药物(如华法林)治疗的患者应定期进行相关检查；有活动性出血 (如胃肠道出血)倾向的患者应慎用。一旦出血需 积极治疗，严重出血时应永久停用索拉非尼治疗。4．4 贫血 监测Hgb和HCT水平。适当补充含铁吩咐的 食物。4 5 肝胆系统异常 转氨酶短暂性增高(22％)、脂酶增加、淀粉 酶增加、碱性磷酸酶短暂性增加、胆红素增加等。因其能加重对肝肾功能的损害，引起转氨酶短 暂性增高、脂酶增加、淀粉酶增加、胆红素增加 等，因此，患有肝脏疾病、黄疸(肝炎肝硬化等) 或肾病(肾炎等)的患者应慎用。6 其他副作用6．1 全身反应索拉非尼在治疗的过程中可能出现如疲劳乏力 (73％)，虚弱、疼痛(78％)：包括头痛(19％)、腹痛(19％)、口痛、骨痛、关节(12％)和肌肉 疼痛(11％)，体重减轻(33％)、发热、声音嘶 哑等流感样症状，向患者交代这是常见的反应，不 代表治疗无效，鼓励患者适当休息，必要时给予对 症及支持治疗。E8,9] 6．2 内分泌异常(甲状腺功能减退) 要密切监测甲状腺功能，严重患者需适当补充 甲状腺激素。 6．3 感染 活动性感染(包括真菌感染或病毒感染)患者 在应用索拉非尼前宜先进行相关治疗。6．4 出生缺陷、流产 根据(多吉美)索拉非尼动物实验结果及其作用机制，女 性在服用索拉非尼期治疗期问应采取避孕措施；若在服药期间怀孕，告知患者此药对胎儿的危害性。6．5 营养代谢异常 应用索拉非尼过程中可能出现低磷酸盐血症 (15％)、脱水、低钠血症。伤口愈合并发症在服用索拉非尼对伤口愈合的影响尚未进行专门的研究。7 小结文献报道中绝大多数患者对(多吉美)索拉非尼治疗有良好的耐受性和依从性，常见不良反应总的发生率：皮疹(31％～34％)、腹泻(30％～43％)、手足综合征(19％～30％)、乏力(18～37％)、血压升高(12％一75％)等。所发现的毒副反应中大部分为1或2级，随机对照研究结果显示(多吉美)索拉非尼治疗晚期肾癌发生Ⅲ级和Ⅳ级毒性反应最常见的是皮肤症状，其他胃肠道症状、疲劳、高血压，其发生率分别为8％、4％、2％、3％，而安慰剂对照组其发生率分别为1％、3％、1％、1％，统计学分析显示Ⅲ级或者Ⅳ级不良反应发病率治疗组和安慰剂组相当。由于因严重不良反应而终止治疗的患者比例治疗组是10％，安慰剂组是8％。大多数不良反应可通过减少药物用量或停药而得到缓解

索拉非尼(Sorafenib，商品名：Nexavar，多吉美)是一种口服的多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR.3、血小板源性生长因子受体B(PDGFR-B)、干细胞因子受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)和神经胶质细胞系来源的亲神经因子受体(RET)。因此，一方面可以抑制受体酪氨酸激酶KIT和FLT3以及Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤细胞增生；另一方面，通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，及下游抑制Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成，因此，可同时起到抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。由于治疗晚期肾癌效果显著，已于2005年12月被美国FDA批准上市，成为首个被FDA批准的晚期肾细胞癌的靶向治疗药物；2007年10月30日和2007年11月19日，索拉非尼已经相继获得欧盟EAMA和美国FDA的批准用于治疗不能手术的晚期HCC，这是目前第一个也是唯一一个获得批准用于肝癌系统性治疗的药物。安全性分析结果显示，索拉非尼(多吉美)组与安慰剂组严重不良事件(SAE)发生率相似，分别为52％和54％。主要不良事件包括腹泻、手足皮肤反应、出血等，但通常容易控制，主要的3/4度不良反应是腹泻(52％豫54％)、手足综合症(8％'US.1％)、乏力(10％'US.15％)和出血(6％'US.9％)。总之，与安慰剂相比，索拉非尼(多吉美)可显著延长晚期HCC患者的中位OS(延长44％)和TTP(延长73％)，不良反应易于控制，耐受性良好。本文介绍该药常见不良反应及处理对策。皮肤不良反应索拉非尼引起的皮肤毒副作用比较常见，有些皮肤症状影响患者的生存质量。常见的皮肤反应包括瘙痒、手足综合征、皮肤干燥、多形红斑、剥脱性皮炎、痤疮、毛囊炎、皮疹、湿疹、荨麻疹、脱屑等；皮肤脱色或毛发褪色、脱发。也有学者注意到有时皮肤毒副作用与疗效有相关性，提示皮肤反应可能会作为药物疗效的标志。由于皮肤毒性反应是口服索拉非尼最常见的不良反应，因而根据皮肤毒性反应调整剂量就非常重要，见表1。1 手足综合征用药2～4周后掌跖部位出现对称性红斑，疼痛、肿胀，常伴有感觉异常(针刺感或热敏感)， 在温暖环境中加剧。足部皮损严重时患者可出现跛行。有时红斑也会出现在指端、甲周。皮损还常伴有角化过度和脱屑，因而与阿糖胞苷、氟尿嘧啶、表阿霉素等化疗药物引起的手足综合征有明显区别。发病机制尚不明确。由于皮肤角质形成细胞不 表达VEGF和FLT3受体，因此，推测皮损发生机制可能与(多吉美)索拉非尼直接毒性反应有关。对策：针对手足综合征的治疗现主要是维持病变部位皮肤完整性，预防皮肤感染发生。皮疹常呈剂量依赖性，停药后迅速消退，有些患者减药后再次用药不再出现皮疹。治疗以对症治疗为主：如应用润肤霜保护病变皮肤，穿柔软的衣服和鞋以减少对皮损 的摩擦、挤压，避免手足接触化学类物品等。如患者不能耐受，可先停药1～2周后再用药或减少用 药剂量，严重患者需终止用药。金银花15g 菊花6g （一日量）泡茶内服外洗对减轻手足皮肤反应有一定帮助。2 面部红斑疹用药1～2周后患者颜面T形区及头皮部位可出现红色斑疹，常伴有头皮感觉麻木。皮疹随温度增高而加重，一般在用药几周后会消退或消失。 其发生机制不清。对策：绝大多数面部红斑疹患者不需要任何治疗，对部分发生2～3级毒副反应的患者可局部应用2％的酮康唑霜剂或洗剂。3 皮疹、瘙痒常发生在患者的面部、颈部、上部肢体等。其发生机制不清。对策：推荐应用不致敏的药物清洗患处皮肤，应用润肤霜保护病变皮肤，病变局部不要应用激素类药品，避免应用导致皮肤干燥的物品，避免日晒，穿宽松合体的衣服以减少摩擦病灶。可口服抗组胺药，也可局部应用。若局部皮疹感染可应用抗生素治疗。瘙痒可应用甘石洗剂、氧化锌等药物治疗。4 脱发、皮肤干燥脱色或毛发褪色等抗血管治疗可能引起脱发、皮肤脱色或毛发褪色等，一般在治疗5～6周时出现，停止治疗2～3周后恢复。其机制可能与阻断毛囊黑色素干细胞或c—KIT 信号传导通路，影响了与黑色素生成有密切关系的 酪氨酸酶(TYR)及其蛋白的活性。对策：开始治疗前，剪短头发，梳理时要顺其自然，避免用力梳理；洗头时动作要轻柔，要使用含蛋白质的软性洗 发剂，洗后头发宜自然风干；避免烫发，尤其是化学烫发和染发；治疗过程中可戴冰帽，以降低头皮 温度，使头皮血流减少，毛囊生发细胞代谢下降可减少脱发；可口服维生素E等自由基清除剂；试用毛发营养剂均匀地涂在头部，到达头皮，可以降低脱发的发生率。患者避免日晒，必要时戴假发。 血压升高 血压升高是索拉非尼治疗过程中最常见的毒副反应之一，发生率为12％～75％，一般在治疗开始后3～4周时出现，与药物相关的高血压多 为轻到中度。引起血压升高的确切机制尚不清楚，Veronese等检测患者治疗后血液中VEGF、儿茶酚胺、肾素及醛固酮水平，未发现这些因子或激素水平变化与血压升高有明显相关性。主动脉增加指数(CAIx)及主动脉脉搏传导速度(APWV)均比治疗前增加，但与收缩压增高无相关性。治疗期间动脉血管壁僵硬，弹性减退，但此变化不能确定是血压升高的原因还是结果。推测患者血压升高机制可能因索拉非尼直接减少血管形成数目、破坏内皮细胞功能及改变一氧化氮代谢而引起。接受索拉非尼治疗的患者应该密切监测血压变化，特别是在治疗的最初6周内。对策：治疗期间血压升高的患者停药后血压会下降，一般不需处理，但对血压升高明显(患者血压≥160／100mmHg)和／或出现相应症状的患者需要进行降压治疗。由于索拉非尼主要在肝脏内通过细胞色素氧化酶CYP3A4介导的氧化作用分解，因此有学者建议应避免应用抑制CYP3A4代谢通路的钙离子拮抗剂(如地尔硫革、维拉帕米、尼群地平等)治疗索拉非尼引起的 高血压，以防止索拉非尼体内蓄积增加不良反应发生率。索拉非尼治疗后可能最终激活肾素一血管紧张素一醛固酮系统，因此，降压治疗最好选用血管紧张素转换酶抑制剂(如卡托普利、依那普利、贝那普利及西拉普利等)治疗；部分对血管紧张素转换酶抑制剂过敏或不能耐受的患者可应用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗(如氯沙坦 钾、缬沙坦、伊贝沙坦及替米沙坦等)。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需请心内科医师指导治疗并考虑永久停用索拉非尼治疗 。甲下线状出血应用索拉非尼治疗后，部分患者指端可出现无痛性甲下线状出血，较少出现在足趾。此症状常出现在伴有感染性心肌炎、风湿性关节炎的患者，常 被视为血栓形成、栓塞的先兆。健康人指端受创伤时也可出现类似症状。发生机制可能与药物作用于VEGFR有关。因VEGFR被阻断，使甲床部位的毛细血管生理性修 复功能受损。但也有研究者提出通过检测甲床毛细血管功能而监测抗血管生成药物的疗效。对策：甲下线状出血可随指甲生长逐渐消失，无需特殊处理。心脑血管意外、血栓性疾病等抑制血管生成是索拉非尼主要作用，因此有可能引起心脑血管意外、血栓性疾病等。有研究发现和索拉非尼组治疗相关的心肌缺血／心肌梗死的发生率(2．9％)高于安慰剂组(0．4％)。理论上可引起血栓性疾病，但目前的临床试验尚未发现引起血栓性疾病的证据。对策：发生此类不良反应时应暂时或长期中止索拉非尼的治疗。胃肠道反应应用索拉非尼治疗过程中会出现胃肠道毒副反应，各家报道发生率不完全一致，胃肠道反应(95％)：腹泻(58％)、恶心(30％)、呕吐 (24％)、胃炎及口腔粘膜炎(35％，包括口干和舌痛、吞咽困难)、消化不良、食欲减退(47％)、便秘(32％)、胃食管反流、胰腺炎等。1 腹泻一般为轻中度腹泻。胃肠道毒副反应发生的确切机制尚不清楚，可能与索拉非尼进入胃肠道后吸收时间较长，药物在代谢过程中其酸碱度随着变化，此变化可直接刺激胃肠道粘膜引起腹泻等症状。对策：一般可通过食用少渣、低纤维、易消化饮食来缓解，不需要调整治疗药物的剂量。腹泻次数多时可考虑应用复方黄连素片及思密达等，严重者可口服盐酸洛哌丁胺，首次口服4mg，每日剂量不超过16mg，分次给予。腹泻次数多，脱水严重的患者要及时补充水和电解质，维持水和电解质平衡，并补足营养。2 恶心、呕吐、食欲减退其发生情况及机制与腹泻的发生类似。对策：通过饮食调节可减轻症状，如药物不与食物同服(宜在进食1小时前或进食2小时后服药)；建议吃高蛋白高热量清淡的食物，少量多次吃。轻中 度症状可考虑甲氧氯普胺(胃复安)、地塞米松苯海拉明联合应用提高止吐效果；必要时每天一次氯丙嗪治疗也能有效控制恶心呕吐症状；症状严重时 需应用5一HT3受体拮抗剂(恩丹西酮、凯特瑞、欧必停等)治疗，脱水严重时要适当补充液体及电解质。3 口腔粘膜炎、口腔溃疡及胃炎发生的机制不明确，可能与治疗后正常的血管形成异常，进而导致口腔粘膜生理性修复障碍有关。对策：每日饭前及睡前刷牙漱口，保持口腔卫生；尽量吃软食，少量多餐，忌吃过硬过冷过热及辛辣食物。可用无刺激性口腔清洁剂如过氧化氢与生理盐水1：1混合液等进行口腔消毒。口腔溃疡较轻时， 可用洗必泰口腔溃疡贴膜治疗；对中度或重度口腔 疼痛者，可局部用药如2％利多卡因、硫糖铝、苯 海拉明等。出现霉菌感染可用制霉菌素1O万U／ml 润漱口腔，并用3％的苏打盐水漱口。4 造血系统不良反应造血系统的常见毒副作用主要包括：贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、增加出血风险等。曾经有报道索拉非尼可能引起骨髓抑制(如中 性粒细胞减少和血小板减少)及贫血，但其确切的机制尚不清楚。对策：既往进行过骨髓抑制治疗(包括放疗和化疗)的患者在应用此类药物时应谨 慎，要密切监测血象变化，白细胞小于1×10／L，中性粒细胞小于0．5×10／L时可考虑应用抗生素预防感染，并需保护隔离并停药。若出现发热症状及合并感染时应给予广谱抗生素治疗，可考虑应用集落刺激因子如粒／单细胞集落刺激因子(GM—CSF) 及粒细胞集落刺激因子(G—CSF)等；一过性血小板减少时(血小板小于50×10／L)可考虑应用小剂量糖皮质激素或止血敏等预防出血。血小板低于20×10／L或有出血时应考虑输注血小板、大剂量止血敏及激素(泼尼松等)。必要时应用集落刺激因子或白细胞介素一11，刺激巨核细胞的生长和分化。由于索拉非尼可增加患者出 血风险，因此，同时合用抗凝血药物(如华法林)治疗的患者应定期进行相关检查；有活动性出血 (如胃肠道出血)倾向的患者应慎用。一旦出血需积极治疗，严重出血时应永久停用索拉非尼治疗。肝胆系统异常 转氨酶短暂性增高(22％)、脂酶增加、淀粉 酶增加、碱性磷酸酶短暂性增加、胆红素增加等。因其能加重对肝肾功能的损害，引起转氨酶短暂性增高、脂酶增加、淀粉酶增加、胆红素增加 等，因此，肝功能Child-pugh分级C级病人，尚无安全用药经验，需谨慎对待。全身反应索拉非尼在治疗的过程中可能出现如疲劳乏力 (73％)，虚弱、疼痛(78％)：包括头痛(19％)、腹痛(19％)、口痛、骨痛、关节(12％)和肌肉 疼痛(11％)，体重减轻(33％)、发热、声音嘶 哑等流感样症状，向患者交代这是常见的反应，不代表治疗无效，鼓励患者适当休息，必要时给予对症及支持治疗。内分泌异常(甲状腺功能减退) 要密切监测甲状腺功能，严重患者需适当补充甲状腺激素。感染 活动性感染(包括真菌感染或病毒感染)患者 在应用索拉非尼前宜先进行相关治疗。出生缺陷、流产 根据(多吉美)索拉非尼动物实验结果及其作用机制，女 性在服用索拉非尼期治疗期问应采取避孕措施；若在服药期间怀孕，告知患者此药对胎儿的危害性。营养代谢异常 应用索拉非尼过程中可能出现低磷酸盐血症 (15％)、脱水、低钠血症。伤口愈合并发症在服用索拉非尼对伤口愈合的影响尚未进行专门的研究。

什么是房颤？心房颤动简称房颤，是一种很常见的心律失常，或者通俗的说是一种心跳紊乱、不规则，它是心房快速而不协调的乱颤，致使整个心脏的跳动失去了原有的规律性 。年纪越大，发病率越高。房颤有哪些症状？并不是所有的房颤患者都有症状，但大多数房颤患者会因为心跳快、心跳不整齐不规则而产生不适的感觉，称为“心悸”。不少房颤的患者还会感觉到头昏、气短、虚弱、疲劳。如果是冠心病的患者，出现房颤而心跳快是还可能出现心绞痛发作。房颤和中风有什么关系？中风是房颤的严重后果之一。房颤时心房内的血液流动性发生变化，血液中的成分容易在心房内形成血栓，这些血栓脱落随着血流进入到脑动脉中并堵塞脑动脉就会造成脑组织的缺血缺氧，产生中风。因此，防止血栓的形成进而预防中风是房颤治疗的重要目标。房颤患者如何预防中风？防止房颤患者血栓形成是预防中风的重要方法。使用阿司匹林或华法林可以降低血液黏滞度，从而减少血栓形成，降低中风的发生。大型临床研究证实，使用华法林可以大大降低房颤患者中风的危险，是房颤患者预防中风治疗中最重要的药物之一。近年来利伐沙班、达比加群等新型药物对于房颤患者预防血栓也有着良好的效果，应用逐步增多。预防血栓的药物，尤其是华法林等，应该在专科医师的严格指导下使用。本文系廖旺医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

5月17日是“世界高血压日”，今年的主题是“知晓你的血压”，首都医科大学附属北京安贞医院心内刘梅颜主任医师，为大家带来应知晓的高血压管理十大须知。1.高血压是最常见的慢性非传染性疾病它既是心血管疾病的

一、 危险因素：1、主要因素：年龄性别（>40岁男性）、高脂血症、高血压、糖尿病、吸烟2、次要因素：职业（体力劳动少）、饮食（高脂、高胆固醇类）、肥胖、性格、遗传、体内缺乏一些微量元素、用药二、 自救

心血管疾病患者的饮食尤为重要，吃的健康的就可以预防和防止心血管疾病的发展；吃的不正确有可能会加重心血管疾病的发展。 高血压、冠心病、动脉粥样硬化是我国最常见的心血管疾病，其发病都与过胖、饮食过咸、活动

随着生活方式的改变、社会竞争的加剧，我国高血压发病率也与发达国家看齐了，自然人群中高血压发病率已达20%以上，并将继续增长。高血压是造成脑血管意外、心梗心衰、尿毒症等严重疾病的基础性病变，因此高血压其

注意休息，避免感冒、避免情绪激动，低盐、低脂饮食，少食多餐并保持大便通畅；支架植入后，氯吡格雷、阿司匹林至少联合使用12个月，阿司匹林建议长期服用，服用期间注意观察皮肤有无出血点、牙龈有无出血点及大便

一、食盐的限制：世界卫生组织建议每人每天食盐摄入量以＜6 g为宜。因此，含盐份高的食物应尽量避免如： 1.调味品—食盐、酱油、味精、黑醋、蕃茄酱等。2.盐腌制品—咸肉、咸菜、泡菜、酱菜、豆腐乳、卤味等