肠道菌群是结直肠癌肿瘤微环境的重要组成部分,对于结直肠癌的发生发展和治疗都有着重要影响。有益菌群和有害菌群的平衡对肠道健康至关重要肠道菌群是人体内最大、最复杂的菌群系统之一。有益菌群和有害菌群在肠道菌群中处于动态平衡状态,这种平衡关系对于肠道健康至关重要,可维持良好的肠道微环境。一旦这种平衡被打破,则可能会导致各种肠道疾病的发生,包括结直肠癌等。2.肠道微生物群失调促进结直肠癌的发生和发展研究表明,一些特定的“核心菌群”在结直肠癌发生中起着关键性作用。目前大多数关于结直肠癌中肠道菌群失调的研究都集中于细菌。现有研究已经明确发现包括具核梭杆菌、部分大肠杆菌、脆弱拟杆菌等几种细菌在结直肠癌发生发展中发挥了重要作用。但近期研究也发现其他肠道微生物群(包括病毒、真菌等)的组成改变也与结直肠癌的病程密切相关。3.肠道菌群促进结直肠癌发展的分子机制结直肠癌发展的机制大致分为以下六类:基因毒性介导的遗传变异、致癌信号级联传导、炎症、促使免疫逃逸的发生、菌群-宿主间的共代谢以及营养组分所介导的变化。肠道菌群促进结直肠癌发展的分子机制近年来研究取得了重要进展,主要集中在特定肠道病原体通过多种机制(包括诱导炎性反应、活性氧自由基的产生、DNA损伤和DNA修复过程的破坏等)引起肠道表观遗传学的改变,进而促进结直肠癌的发展。4.通过调整肠道菌群预防结直肠癌的发生,影响结直肠癌的治疗肠道菌群丰富多样的代谢产物和细胞壁成分对肿瘤生长和存活起着抑制作用,肠道菌群可以抑制宿主炎症水平,增强宿主的先天性和适应性免疫反应,调节药物的利用率等。肠道菌群疗法有望成为预防或治疗结直肠癌的重要治疗手段。肠道菌群可能成为早期结直肠癌或癌前病变的生物标记物,对预测结直肠癌的发生和改善结直肠癌患者的预后都有着重要意义,同时肠道菌群在结直肠癌的免疫治疗中也有巨大的潜力。如果能找适当的干预方法来实现肠道菌群的精准调控,精准实施肠道菌群疗法,在防止或延缓结直肠癌的发生、增强化疗或免疫疗法的疗效、开发更精确的早期诊断工具,以及制定治疗决策等方面都有非常广阔的前景。随着结直肠癌基因组学、代谢组学和免疫学的更多突破,肠道菌群宏基因组学、宏代谢组学和联合分析的更多进展,肠道菌群与结直肠癌的研究有望进入一个新的时代。依赖新技术的发展,我们有望阐明肠道菌群在结直肠癌中具体作用机制,为结直肠癌的预防和诊疗提供新思路和新方法。
2023年2月17日,首都医科大学宣武医院普通外科肝移植团队成功为一名肝癌合并肝硬化患者实施肝脏移植手术,这是宣武医院普通外科在获得肝移植资质后,成功开展的第一例肝移植手术。来自黑龙江的李先生,10余年前检查发现乙肝肝硬化,之后多次出现腹水、呕血等症状。在3个月前的复查中,又发现肝癌,辗转找到宣武医院肝移植中心执行主任林栋栋。林栋栋在充分评估患者病情后,组织了多学科会诊讨论,专家们一致认为患者同时存在肝癌和失代偿期肝硬化,已无法耐受肝癌切除手术或者药物治疗,符合肝移植手术指征。经过与患者和家属沟通,并通过中国人体器官分配与共享计算机系统的登记分配,最终找到了配型合格的供体。2月17日,普外科为患者实施了肝移植手术。医务处、麻醉手术科、病理科、检验科、血管超声科、药学部等多科室与普通外科密切配合,为肝移植手术提供了充分保障。患者存在肝硬化,合并大量腹水、凝血功能障碍,术中极易发生大出血,可能需要大量输血,输血科积极调集血源,确保了患者的手术用血。肝脏移植是大型复杂手术,普通外科全学科通力合作,由普通外科首席专家李非、副主任林栋栋手术团队全神贯注的进行供肝获取修整,切除病变肝脏,吻合供受体门静脉、肝上、肝下下腔静脉、肝动脉、胆道……每个手术步骤都需万分仔细;术中发现受体肝动脉口径过细且存在变异,这无疑是为本就复杂的手术增加了难度,林栋栋、刘召波在充分评估后,选择应用受体肝固有动脉和供体脾动脉进行吻合来保障肝脏动脉血供。在手术医生专心致志手术的同时,麻醉手术科主任王天龙、党总支书记刘清海、副主任赵磊、护士长刘婷等带领团队全程严密监视并随时调控着患者各项重要生命指标,为患者生命保驾护航。当移植肝血供恢复并分泌出金黄色的胆汁,大家都长长地舒了口气。历经7小时的肝脏移植手术,终于顺利完成!手术的成功并不意味着大功告成,术后的监护和治疗同样至关重要。肝移植术后患者需要服用免疫抑制剂,发生感染的风险较大,普外监护室特意进行了全方位的消毒,并制定了预防院内感染的诊疗流程。术后第一天,患者意识清楚,各项指标恢复顺利,在充分评估后拔除气管插管,并少量进食营养液。术后第3天,患者能够下地活动,并在2天后转入普通病房继续治疗。作为宣武医院获得肝移植资质后开展的首例手术,医院给予高度重视。院长赵国光到病房看望术后患者,关心其恢复情况,并向肝移植团队表示了祝贺。随着医疗技术和理念的不断进步,肝移植已成为治疗终末期器官疾病及肝脏肿瘤最有效的手段之一。2022年8月,宣武医院普通外科获批肝脏移植资质。此次肝脏移植手术的成功,标志着医院普通外科在肝胆外科及肝移植手术领域跨出了重要的一步。未来团队将聚焦疑难危重症救治,保证肝移植工作平稳有序开展,为更多的肝脏肿瘤和终末期肝病患者提供高水平、高质量的医疗服务。(转自首都医科大学宣武医院微信公众号)
急性胰腺炎是全世界最常见的胰腺疾病。20%~30%的急性胰腺炎患者会发展为感染性坏死性胰腺炎。胰腺和胰周的感染坏死几乎都需有创干预治疗。感染性坏死性胰腺炎的治疗策略为微创升阶梯疗法,导管引流为第一步。国际指南建议延迟导管引流并给予抗生素治疗,直至感染胰腺和胰周坏死被包裹;包裹性坏死的形成通常需要4周。延迟有创干预主要是为了避免并发症的发生,此外,经过抗生素治疗,可能使部分患者无需再接受有创干预。然而,延迟导管引流仍存在争议。在对胰腺病专家进行的一项国际性调查中,45%的专家建议在诊断为感染性胰腺和胰周坏死后应立即进行导管引流。此外,美国胃肠病学会最新临床实践指南也指出,若可疑为感染坏死性胰腺炎,即使在疾病早期也应积极考虑导管引流。在微创和内镜治疗手段辅助下,理论上无需等待包裹性坏死形成,即可安全实施导管引流。然而近期一项多中心随机试验发现:即刻导管引流在并发症的发生方面并不优于延迟引流;且即刻引流的患者因感染性坏死而接受的干预较多,而延迟引流则使得该组1/3以上患者不再需要外科干预。与延迟引流相比,即刻引流并未改善患者预后。另外,在死亡率方面,即刻引流的预后并不差;而且对于病情迅速恶化的病例,建议早期进行导管引流治疗。因此,诊断为感染性坏死性胰腺炎后,初始可采用抗生素进行保守治疗。感染性坏死性胰腺炎未来研究的重点也可着重于改善抗生素的使用,包括改进抗生素用药方式等。延迟引流的患者接受有创干预更少,并发症少,从而获得较好的预后。
胰腺癌起病隐匿,发现时多已失去手术机会,因此胰腺癌的预防工作成为该病防治中的重要环节。临床中对肿瘤疾病的预防与其他疾病类似,主要是开展一级、二级和三级预防。而胰腺癌作为一种预后较差的疾病,实现未病防病,患病早诊,减缓进展、防止复发,对改善疾病预后有着极其重要的作用,尤其应重视在人群健康时直至该病进展为不可切除的晚期肿瘤之前的阶段及时对其进行干预,通过积极开展胰腺癌在预防医学领域的工作,降低其带来的疾病负担,提升人民生活质量与健康水平。1.一级预防一级预防主要是针对病因学的预防,通过对危险暴露因素进行预防调整,降低暴露,减少影响,促使机体处于健康状况,防止胰腺癌的发生。目前通常认为胰腺癌的危险暴露因素包括吸烟、饮酒、饮食、家族史、遗传因素、糖尿病、胰腺炎病史;以及其他暴露因素,如药物、感染、消化性溃疡、职业暴露、过敏、肥胖、血脂异常、炎症等。针对上述胰腺癌暴露因素,可以分为两大类:即可改变因素与不可改变因素,可改变因素包括吸烟、高酒精摄入和高炎症性(或西式)饮食等。胰腺癌的一级预防,主要是通过改变不良的生活习惯,减少暴露因素接触,保持健康的生活方式。首先,胰腺癌一级预防应该从戒烟开始,减少烟焦油中有害致癌物质的吸入;其次,提倡健康饮食,减少酒精摄入;避免进食含有致癌物的食物(如烧烤,油炸,腌制食品等),减少炎性饮食,降低其带来的炎性细胞因子的影响。此外,建议多食用健康谷物、蔬菜和鱼,限制红肉和甜食。例如西红柿、花椰菜、菠菜和蓝莓被认为有预防癌症的作用。鲑鱼、鲭鱼、沙丁鱼和金枪鱼等深海鱼类,含有丰富的长链omega-3脂肪酸,有助于维持抗炎过程,并被证明有抗癌特性。对于蛋白的摄入,建议增加从鱼、家禽和植物(如全谷物或坚果)中摄入蛋白质。此外,在健康饮食指引下建议每天摄入的食物不超过2000卡路里,并进行规律的体育活动。规律的体育活动加之健康的饮食,有助于减缓衰老,有助于避免2型糖尿病和肥胖癌性暴露。再次,基于抗炎作用相关的各种暴露因素,从降低机体慢性炎症考虑。服用阿司匹林,以及含有高抗氧化物质(如维生素C、维生素E、类胡萝卜素、酚类和黄酮)的饮食或者药物,可改善机体炎症反应水平,进而对预防胰腺癌起到积极的作用。2.二级预防二级预防也叫临床前预防。应做到早发现、早诊断和早治疗。即通过筛检普查、监测高危人群,对癌症症状出现前潜在或隐匿的病患及时采取措施,阻止其发展。胰腺癌二级预防的主要任务在于寻找胰腺癌高危人群,运用一切手段早发现、早诊断和早治疗,努力降低胰腺癌的死亡率。早期发现胰腺癌的终极目标是破译其发病的自然史,这包括遗传和环境等多种因素。例如多基因风险评分、BMI、吸烟史等。将满足定义的风险阈值置于纵向监测计划中,进行能够识别无症状疾病的高度敏感的监测生物标志物测定。胰腺癌的早期检测仍存在巨大挑战,包括基于血液检测的生物标志物,这些生物标志物准备在高风险队列中大规模实施以进行诊断疾病,如何选择最佳的监测成像方式,以及何时在上述监测队列中使用这些成像平台。例如循环肿瘤细胞CTA或循环肿瘤DNA(ctDNA),与血清CA19-9相比,这两种检测具有高度特异性,但由于其敏感性有限,它们目前还不能用于胰腺癌的筛查或早期诊断。早期胰腺癌的定义是指肿瘤直径≤2cm,局限于胰腺内,无胰腺外浸润和淋巴结转移的胰腺癌。早期胰腺癌的手术切除率为90%~100%,术后5年生存率可达70%~100%;而进展期胰腺癌5年生存率极低。因此,胰腺癌早期诊断意义重大。胰腺癌的筛查和诊断技术包括:肿瘤标志物(癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19-9(CA19-9)、糖类抗原125(CA125)和糖类抗原242(CA242)等),液体活检(循环肿瘤细胞(CTC)和循环肿瘤DNA(ctDNA)),影像学检查(胰腺超声、多层螺旋CT(MDCT)、核磁(MRI)、正电子发射计算机断层显像(PET-CT)和超声造影(CE-US))和内镜检查(超声内镜检查(EUS)和经内镜逆行性胰胆管造影(ERCP))。胰腺癌的早期治疗手段包括多学科综合治疗(MDT)、外科手术治疗、化疗和放射治疗。在对患者进行治疗前,应完成必要的影像学检查和全身情况评估,多学科会诊应包括影像诊断科、病理科、化疗科和放疗科等,手术过程需按照以下原则:(1)无瘤原则;(2)足够的切除范围,即安全的切缘;(3)整块切除;(4)足够数目的淋巴结清扫。应根据胰腺癌的发生部位,选择合适的术式进行根治性手术。早期胰腺癌包括0期和ⅠA期,均属于可切除肿瘤,因此应尽力实施根治性切除。胰腺癌术后辅助化疗可以改善患者生存。根治术后无化疗禁忌证的患者均应行辅助化疗。对于体能状态良好的患者首选mFOLFIRINOX方案(奥沙利铂+亚叶酸钙+伊利替康+氟尿嘧啶),术后4-8周内开始化疗,最迟不超过12周。无法接受外科治疗的患者可采用放射治疗。放射治疗前要取得胰腺癌的病理学诊断;对于有梗阻性黄疸的患者,治疗前需要通过放置胆道支架或引流持续胆道减压。放射治疗的目的是控制肿瘤,阻止或延缓肿瘤进展,预防胆道梗阻的发生。胰腺癌早期症状不明显,其早期发现率低、诊断率低是预后差重要原因。因此,提高胰腺癌早期诊断率对改善胰腺癌的总体预后的重要价值。早发现、早诊断和早治疗是改善胰腺癌预后的根本所在。3.三级预防三级预防是指疾病确诊后的治疗与管理,采取包括化疗、康复、并发症处理等一系列措施,延缓或阻止疾病进展。三级预防重点在于确诊后的治疗方案评估,基于恶性肿瘤分期及手术耐受性评估,其治疗方案分为手术治疗和非手术治疗。胰腺癌三级预防既包括了癌症三级预防的一般性内容,也包括与胰腺癌自身特点相关的特异性内容。对于经MDT讨论决定手术治疗的胰腺癌患者,围手术期管理十分重要,包括术前预康复和术后加速康复(ERAS)两部分,二者协同作用,有助于改善短期临床结局,甚至改善长期预后,从而实现三级预防。预康复是指在患者拟行手术治疗之前,通过身体训练、营养支持、心理干预、生活习惯调整、共病控制等多种措施使其达到机体和心理的最佳状态,继而进行手术治疗。预康复概念在近年得到重视,尤其在恶性肿瘤患者中,越来越多的研究关注预康复对于患者术后短期及长期临床结局的影响。营养支持是预康复的重要内容之一。胰腺癌引发的全身性消耗导致机体处于营养不良或营养风险中,手术应激也会造成机体炎症状态,术后的分解代谢会增加;术前营养支持增加机体能量储备,有助于改善患者营养状态、减少术后并发症、缩短住院天数。对已经诊断为胰腺癌的患者,采取积极的戒烟戒酒等生活习惯干预,有助于减少术后并发症,这也是胰腺癌三级预防预康复的重要组成部分。由此可见,戒烟一方面有助于减少胰腺癌发生风险;同时,术前戒烟也有助于术后的快速康复。同时,术前贫血与术后并发症相关,因此对合并贫血的患者,术前应积极改善贫血。此外,如患者存在高血压、冠心病、糖尿病等合并症,应由MDT团队讨论积极控制血压、血糖,评估和调整术前用药,减少围手术期心脑血管事件和术后感染的发生风险。通过预康复,使胰腺癌患者术前在身体状态、营养状态、心理状态、生活习惯和合并症控制等多方面得到全面改善与提升,以最佳状态迎接手术,减少术后并发症,实现加速康复的目标。通过全方位、多模式的个体化预康复计划,搭建一级预防与三级预防之间的桥梁,强化术前预康复与术后加速康复之间的关联,最大化丰富胰腺癌三级预防的内涵。ERAS旨在通过围手术期相应措施,包括镇痛、术后早期进食、早期下床活动等减少手术应激,实现术后快速康复。ERAS最早在结直肠外科中开展,随后在上消化道、肝胆胰外科等手术中逐步推广。在胰十二指肠根治性手术中开展ERAS,有助于减少术后感染和术后胃排空障碍、降低术后并发症、缩短术后住院时间,同时不增加30天再入院率和病死率,甚至有助于延长生存。整体上实现了加速术后康复、延缓疾病复发的三级预防目标。胰腺癌的三级预防内容丰富,对于可切除或交接可切除的胰腺癌患者,主要包括术前预康复和术后加速康复两部分,而对于局部进展性或转移性的胰腺癌患者,主要为化疗为主的综合治疗及药物副反应的对症处理。通过上述措施开展胰腺癌的三级预防,有利于患者功能恢复、减少并发症、延缓疾病复发、降低病死率、提高生活质量。
胃癌是全球癌症死亡的第三大常见原因,据估计,胃癌造成了超过1900万伤残调整生命年(DALY)的损失。而幽门螺杆菌作为胃癌患病的相关致癌物,早在2014年就被国际癌症研究机构(IARC)工作组建议引入基于人群幽门螺杆菌筛查和治疗。且已有研究发现在胃癌高风险人群中根除幽门螺杆菌可使胃癌的发病率和死亡率显著降低;尽管如此,大多数胃癌高危国家尚未认真考虑实施该政策。 根据2017年全球疾病负担研究的最新估计值,全球有120万胃癌患病病例和865000例死亡病例。由于人口年龄结构的变化和人群扩展,2007年至2017年的发病率增加了25%,这表明在可预见的未来,胃癌死亡总数很可能继续上升,部分原因是世界人口的平均年龄增加。有中等证据表明根除幽门螺杆菌后胃癌的发病率降低,胃癌相关的死亡率也有所降低。尽管如此,尚未有任何国家开展针对全民进行幽门螺杆菌的全覆盖的筛查和治疗。 2021年的一项荟萃研究分析表明,在健康人群和胃癌患者中进行幽门螺杆菌的筛查和治疗,可降低胃癌的发病率。且幽门螺杆菌一旦成功根除,不太可能再次获得。因此,与其他癌症的预防不同,每人只需要进行一次幽门螺杆菌的筛查即可。但任何癌症的筛查项目都应该考虑成本效益,基于对50岁人群进行筛查和治疗这一最早的经济模型也对此进行了研究,发现其成本效益为每年25000美元,便可挽救更多患者的生命。 由于绝大多数幽门螺杆菌是感染是在儿童时期,因此最符合逻辑的筛查时间是青少年或青年阶段。这也可以最大机会地中断癌前病变进展至胃癌的疾病进程。目前日本的一些地区正在对这类人群进行初步筛查,但其效果如何还需要很多年才能知道。而采用此类策略的一个顾虑可能是在年轻人中进行根幽治疗将促进抗生素的耐药性或导致微生物组的实质性改变。最近证据表明,幽门螺杆菌感染时观察到的胃微生物微生态失调可通过根除逆转,并且似乎对肠道菌群也有有益作用。然而即使在接受内镜下粘膜切除术治疗的胃癌患者中进行根幽治疗也会对胃癌发生率有影响,表这明在任何年龄、任何时候接受根除幽门螺杆菌治疗,都具有有益作用。 目前可预见的是,根幽治疗在降低未来的胃癌发生率方面的发挥的作用将会更强,现在研究认为根幽治疗对胃癌相关死亡率有显著影响,以后将可能转化为DALY的显著增加。如果引入幽门螺杆菌的人群筛查和治疗,将在全球范围内获得超过800万的DALY。然而,关于根治幽门螺杆菌的潜在危害的报道仍然有限。尽管如此,根除幽门螺杆菌的获益必定会超过其潜在的危害,特别是在胃癌高风险的国家。
结直肠癌约有20%在确诊时已经发生远处转移,约40%会出现术后复发。转移性结直肠癌预后差,5年生存率低于20%。运用病理和分子肿瘤检测来选择新的治疗策略有可能改善预后。 结直肠癌可表现便血、小细胞性贫血、排便习惯改变和慢性腹痛等。其中位发病年龄为67岁。尽管只有12%的患者年龄小于50岁,但自1990年以来,50岁前确诊为结直肠癌的病人每年都在增加。肥胖、久坐不动等不好的生活方式,以及高加工食品可能与结直肠癌发病的年轻化有关。 大约一半的结直肠癌发生在右侧或近端结肠,其在胚胎学上源自中肠。这些肿瘤通常表现为疲劳、贫血和腹痛或痉挛。而左侧结直肠癌(即位于远端结肠和直肠的肿瘤)源自胚胎的后肠,通常表现为排便习惯改变,如便秘、排便变细或便血。 转移性结直肠癌包括初诊为局部结直肠癌(非转移性或 I-III 期)后出现远处转移,或初诊时即为IV期的结直肠癌,最常见的远处转移部位包括肝、肺和腹膜等器官。 转移性结直肠癌可能仅限于几个转移灶,也称寡转移。转移灶通常发生在肝脏或肺中,外科可以完全切除。当原发肿瘤和所有转移灶都能完全手术切除时,转移性结直肠癌被称为可切除疾病。转移性结直肠癌经手术切除后,约有不到20%的患者可获得长期治愈。当转移性结直肠癌可以切除时,外科和内科应行MDT共同制定治疗计划。如果原发肿瘤位于直肠,放疗科也应共同参与诊治。 转移性结直肠癌的5年生存率低,中位生存期为2至3年。影响转移性结直肠癌预后的主要因素取决于肿瘤的分子亚型,以及患者的合并症和一般健康水平。 KRAS/NRAS 野生型肿瘤患者对西妥昔单抗和帕尼单抗治疗更为敏感,具有更好的预后。影响转移性结直肠癌预后的其他因素包括先前接受过辅助化疗、辅助治疗与转移发生之间的时间(较短与预后较差相关)、合并症。如果不进行治疗,转移性结直肠癌的生存期通常为6至12个月。由于其他合并症,预期寿命少于6个月的患者很少能从全身化疗中获益。对于不能耐受或不想接受强化治疗的虚弱患者,单药氟尿嘧啶或卡培他滨可将生存期延长至12至18个月。多药联合化疗有助于延长患者生存至超过18个月。 50 多年来,氟嘧啶类(5-Fu)药物(静脉内氟尿嘧啶或口服卡培他滨)一直是转移性 结直肠癌的一线常规化疗药物,5-Fu是干扰 DNA 合成的嘧啶拮抗剂或抗代谢药物。氟尿嘧啶与亚叶酸联合用药,亚叶酸是一种叶酸衍生物,可增强氟尿嘧啶的细胞毒性抑制作用。 氟嘧啶单一疗法通常耐受性良好,通常用于治疗虚弱或老年患者。然而,对于相当健康的患者,一线治疗包括基于奥沙利铂的方案(FOLFOX 或 CAPOX)或基于伊立替康的方案(FOLFIRI或CAPIRI)。这些方案可以在有或没有额外靶向治疗的情况下给药。 FOLFOX和 FOLFIRI 对转移性结直肠癌一线治疗的比较显示出相似的总生存期。奥沙利铂的副作用主要为感觉神经病变,伊立替康则可能引起腹泻和脱发。 在一线转移性结直肠癌治疗中,VEGF抑制剂贝伐珠单抗可与伊立替康或含奥沙利铂的化疗药物一起给药。联合治疗(贝伐单抗加FOLFOX或FOLFIRI)与无进展生存期的改善相关。贝伐珠单抗不可应用于近期接受过手术的患者,因为可能引发伤口延迟愈合、肠穿孔风险增加、动脉血栓形成和出血风险增加。 EGFR抑制剂(西妥昔单抗和帕尼单抗)仅对 KRAS/NRAS 野生型转移性结直肠癌患者有效,并且通常可以互换。单独使用时,它们可将生存期延长不到2个月。通常它们与其他化疗方案联合使用。 三联方案 FOLFOXIRI(氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康)用于治疗非虚弱患者预后转移性结直肠癌(右侧肿瘤、BRAF V600E、肿瘤体积大),如果达到实质性反应,其肿瘤可能可切除。 大多数转移性结直肠癌对FOLFOX或FOLFIRI的一线治疗有反应数月,但随后病情稳定。FOLFOX治疗的继续最终会受到周围神经病变的限制。继续 FOLFIRI 治疗会比较困难,因为它会导致超过 80% 的患者出现疲劳、慢性腹泻。不能耐受这些联合方案的患者,可以继续使用氟尿嘧啶加亚叶酸进行维持治疗,有或没有生物制剂,如贝伐单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗。有可暂时停止治疗,直到出肿瘤进展或临床症状进展。 BRAF V600E突变激活MEK/ERK通路,从而增加细胞增殖并抑制细胞凋亡或细胞死亡。 BRAF突变存在于多种癌症类型中,但仅在5%至10%的转移性结直肠癌中发现并且预后较差。BRAF V600E 转移性结直肠癌在女性、老年患者、右侧低分化肿瘤患者中更为常见,。 转移性结直肠癌分子分析能够针对特定患者亚群的肿瘤生物学特征进行治疗。尽管治愈率仍然不高,但会使更多的患者预期延长生存期。基因组分析选择治疗也使得更多患者获益。
在过去的30年中,肝移植技术取得了长足的进步,这主要归功于外科手术和对肝移植后并发症应对能力的迅速发展。现在肝移植的重点已转向器官供应的稀缺和移植后的免疫抑制方面。肝脏排异反应的发生率较低,这与其他实体器官移植(如肾、肺和心脏移植)形成鲜明对比。但仍应谨慎选择完全停止应用免疫抑制药物,以防出现移植后的排异反应。然而应用免疫抑制药物也有诸多并发症,主要包括新发恶性肿瘤、慢性肾功能衰竭以及心血管和代谢疾病,所有这些都与移植患者的长期的患病率和死亡率有关。因此,减少或戒断免疫抑制药物的应用,仍是优化移植患者长期生存和生活质量的重要目标。 肝脏微环境具有免疫监视功能,即清除血源性病原体,而不会引发针对食物源性抗原和门静脉血流输送的肠道细菌降解产物产生免疫反应。尽管肝脏具有一定程度天然免疫耐受,其发生抗排异的发生率较低。因此肝移植配型要求很低,只要血型相同或者符合输血原则即可进行移植,但还是需要使用免疫抑制药物来预防排斥反应的发生,一般来说免疫抑制药物需要终生服用。 肝移植患者术后一般需要接收较低剂量的免疫抑制治疗。有文献报道,肝移植术后超过3年的患者中有超过三分之一可以成功地停止应用免疫抑制药物,但需仔细监测和确认同种异体肝脏有无亚临床炎症病变。因此,为安全地监测免疫抑制治疗的效果并获得受体关于免疫耐受状态可靠的长期信息,肝移植术后10年内应行肝组织活检以监测免疫耐受情况。肝组织活检被认为是所有评估免疫抑制药物戒断的重要组成部分。有文献报道,肝功能正常的长期存活的肝移植受体中,约30-50%可观察到明显的炎症损伤。 对肝移植术后的免疫抑制剂的治疗方案,推荐应用个体化治疗。即对于特定选择的移植患者,可通过免疫诱导、同时结合患者的临床特征、疾病类型、免疫分型等因素来诱导完全的免疫耐受。但须知,完全免疫耐受只适用于很少患者(<20%),并非所有肝移植患者都可以停用免疫抑制药物。尤其在没有密切监测肝功能和肝组织活检前,勿停用免疫抑制药。 需强调的是,因自身免疫性肝病(如原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎和自身免疫性肝炎)而行肝移植的患者往往被排除在免疫抑制停药试验之外。其原因是这些患者在肝移植后排斥率增加。 对于肝移植时间较长(通常>6年)的受体,可使用生物标志物来选择具有高先验可免疫耐受的患者。为使大部分移植患者受益,需要更加重视免疫监测略,以开发诊断工具,以便在患者停止免疫抑制治疗前识别潜在的移植免疫耐受患者。 移植免疫耐受是受体彻底克服移植排斥反应的最理想状态。这类患者在移植后可不再服用免疫抑制药物。受体对移植的肝脏供体完全耐受,不发生排斥反应。国外有研究显示,有小部分患者在肝移植术后可成功实现停用免疫抑制药物,且停药1年以上的肝功能、肝组织活检结果均正常,但其实现完全耐受的具体生理病理机制尚不清楚。 在未来的免疫抑制戒断研究中,可以进一步探以下一三种主要策略:血液和肝组织活检样本中的生物标志物分析以开发诊断工具,以及通过肝移植物中的低温含氧灌注调节先天免疫反应以减轻排异反应。 迄今为止,大多数关于生物标志物分析的临床试验都采用的回顾性横断面设计,将耐受免疫抑制与产生免疫抑制的患者对照进行比较,导致免疫参数分析存在潜在偏差。这些研究表明,在开始戒断应用免疫抑制剂之前,可应用流式细胞术或外周血单个核细胞的基因表达分析来区分耐受和非耐受受体。 肝组织活检中的转录生物标志物已被证实比血液相关生物标志物在预测免疫抑制戒断结果方面更准确,欧洲正在进行的第一个生物标志物指导免疫抑制戒断随机对照试验便是以此为理论基础的。这些生物标志物是否对移植后早期接受耐受诱导试验的受者有用仍有待研究。肝移植物低温含氧灌注调节可减少先天免疫反应和随后的同种异体反应,并且可能成为新的治疗策略,尽管免疫抑制水平较低,但可以避免移植排斥反应。需要进一步的临床研究来阐明不同器官中不同的动态保存技术如何影响特定的同种异体移植免疫反应。原则上,移植前的离体治疗过程,如低温含氧灌注,可能为肝移植的免疫抑制治疗打开新的天地。 总体来说,为改善肝移植患者的长期预后,逐渐减停免疫抑制剂是可行的。但停药可导致供体肝出现纤维化等组织学异常,进而使移植物功能丧失,有再次移植和死亡的风险。而通过监测免疫耐受情况,最有可能成功筛选出可戒断免疫抑制剂的潜在候选人。未来还需进行大样本临床试验来探索一种更为可靠的生物标志物。
本指南为2021年最新版《中国急性胰腺炎诊治指南》。经由本中心执笔,在以往指南和专家共识的基础上,采用以循证为依据、问题为导向的表述方式,综合近5年国内外重要临床研究数据,经多学科专家讨论,形成29条推荐意见,包含诊断、治疗及随访三部分,希望本指南为中国急性胰腺炎临床诊疗实践提供证据支持。急性胰腺炎指因胰酶异常激活对胰腺自身及周围器官产生消化作用而引起的、以胰腺局部炎性反应为主要特征,甚至可导致器官功能障碍的急腹症。2014年发布了《急性胰腺炎诊治指南(2014)》。7年来,急性胰腺炎在诊治理念、方式、策略等方面发生了显著变化,为体现学科进展,中华医学会外科学分会胰腺外科学组对《急性胰腺炎诊治指南(2014)》进行了修订,以期为我国急性胰腺炎临床诊疗实践提供证据,并促进其与国际接轨。一、急性胰腺炎的诊断1. 急性胰腺炎的诊断标准推荐1:临床上符合症状、实验室检查及影像学检查3项特征中的2项可做出急性胰腺炎的诊断。(证据等级:高;推荐强度:强)*急性胰腺炎的诊断标准包括以下3项:(1)上腹部持续性疼痛。(2)血清淀粉酶和(或)脂肪酶浓度至少高于正常上限值3倍。(3)腹部影像学检查结果显示符合急性胰腺炎影像学改变。上述3项标准中符合2项即可诊断为急性胰腺炎。2. 急性胰腺炎的影像学检查推荐2:除非确诊需要,否则急性胰腺炎发病初期不推荐进行增强CT检查。(证据等级:中;推荐强度:强)推荐3:对于可疑胆源性急性胰腺炎的病人,入院时或发病初期应常规进行超声检查明确是否存在胆道系统结石。(证据等级:中;推荐强度:强)3. 急性胰腺炎的严重程度分级推荐4:RAC分级和DBC分级(表1)均可用于急性胰腺炎严重程度的分级,二者在预测病死率、ICU入住率及ICU住院时间等方面无明显差异。(证据等级:中;推荐强度:强)表1 急性胰腺炎分级诊断系统推荐5:危重型急性胰腺炎(CAP)病人伴有持续器官功能障碍和胰腺(胰周)坏死感染,病死率高,须予以高度重视。(证据等级:中;推荐强度:强)4. 重症急性胰腺炎(SAP)的预测推荐6:目前尚无准确的SAP预测系统,应严密监护病人的器官功能,警惕SAP的发生。(证据等级:中;推荐强度:强)5. 急性胰腺炎的病程分期推荐7:急性胰腺炎的病程可分为早期(发病时间≤2周)和后期(发病时间>2周),分别对应病程中的两个死亡高峰,两个阶段的病情可能有重叠。(证据等级:中;推荐强度:一般)二、急性胰腺炎的治疗1. 早期治疗1.1 急性胰腺炎的液体治疗推荐8:对于确诊急性胰腺炎的病人,应使用晶体液以5~10 mL/(kg·h)的速度即刻进行液体治疗。(证据等级:中;推荐强度:强)1.2 急诊内镜逆行胰胆管造影(ERCP)治疗指征与时机推荐9:急诊ERCP无助于缓解胆源性急性胰腺炎的病情,仅适用于急性胰腺炎合并胆管炎及持续胆管梗阻的病人。(证据等级:高;推荐强度:强)1.3 急性胰腺炎的镇痛治疗推荐10:镇痛是急性胰腺炎的重要辅助治疗措施,可能改善病人预后,应根据病情合理选择镇痛药物与方式。(证据等级:中;推荐强度:一般)1.4 急性胰腺炎的营养支持治疗推荐11:在胃肠功能耐受的情况下,应尽早开展经口或肠内营养。(证据等级:高;推荐强度:强)推荐12:对于不能经口进食的急性胰腺炎病人,肠内营养优于肠外营养。(证据等级:高;推荐强度:强)1.5 高脂血症性急性胰腺炎的早期治疗推荐13:急性胰腺炎合并静脉乳糜状血或血甘油三酯>11.3 mmol/L可诊断高脂血症性急性胰腺炎,需采用综合治疗手段以快速降低甘油三酯水平。(证据等级:中;推荐强度:强)1.6 腹腔间隔室综合征(ACS)的早期处理推荐14:ACS是急性胰腺炎病人早期死亡的重要原因,需采用包括增加腹壁顺应性、清除胃肠内容物、引流腹腔及腹膜后积液等综合措施降低腹内压,不建议早期行开腹手术。(证据等级:中;推荐强度:强)1.7 预防性使用抗菌药物推荐15:不推荐常规使用抗菌药物预防胰腺或胰周感染。(证据等级:高;推荐强度:强)2. 后期治疗2.1 感染性胰腺坏死(IPN)的诊断推荐16:急性胰腺炎病人出现发热、腹痛、全身状况恶化等感染症状时应考虑IPN可能。(证据等级:中;推荐强度:强)推荐17:建议对怀疑IPN的病人行包括降钙素原在内的炎症指标检测及CT检查以辅助诊断。不建议对怀疑IPN的病人常规行细针穿刺抽吸检查。(证据等级:高;推荐强度:强)2.2 IPN的治疗推荐18:IPN是急性胰腺炎的严重并发症,常需手术治疗。应用抗菌药物及穿刺引流可使部分病人免于手术。微创清创逐渐成为IPN手术的主流方式,开腹手术可作为微创治疗失败后的补充手段。(证据等级:中;推荐强度:强)2.3 IPN的手术策略推荐19:IPN病人的治疗以“Step-up”策略为主。(证据等级:高;推荐强度:强)*目前认为IPN的首选干预策略为“Step-up”方式,即首先进行穿刺引流,对引流效果不佳的病人依次进行视频辅助清创和开腹手术。推荐20:对于部分经严格选择的病例,可直接行手术治疗。(证据等级:低;推荐强度:强)2.4 外科与内镜“Step-up”的选择推荐21:外科或内镜“Step-up”手术各具优势。现阶段,外科“Step-up”仍为多数中心IPN治疗的首选。(证据等级:高;推荐强度:强)2.5 经皮穿刺引流(PCD)及内镜下穿刺引流的指征与时机推荐22:胰腺或胰周感染是PCD和内镜下穿刺引流的重要指征,可在急性胰腺炎病程早期进行。(证据等级:中;推荐强度:强)推荐23:对于存在大量腹腔或腹膜后积液合并ACS的急性胰腺炎病人,亦可进行穿刺引流;应早期(<72 h)拔除引流管,以减少继发感染。(证据等级:低;推荐强度:一般)2.6 IPN的手术时机推荐24:目前IPN的手术干预时机为急性胰腺炎发病4周后。(证据等级:中;推荐强度:强)2.7 胰瘘与胰管断裂综合征(DPDS)的处理推荐25:DPDS病人首选内镜下治疗。(证据等级:中;推荐强度:强)2.8 急性胰腺炎后门静脉、脾静脉血栓形成及胰源性门静脉高压的处理推荐26:急性胰腺炎后门静脉、脾静脉血栓常见,可表现为左侧门静脉高压症状,无需抗凝治疗。(证据等级:低;推荐强度:一般)3. 复发预防及随访推荐27:约20%的急性胰腺炎病人进展为复发性急性胰腺炎(RAP),针对病因的治疗有助于预防急性胰腺炎复发。(证据等级:中;推荐强度:强)3.1 胆源性胰腺炎胆囊切除的时机推荐28:胆源性胰腺炎合并胆囊结石的病人,推荐尽早行胆囊切除术。(证据等级:高;推荐强度:强)3.2 急性胰腺炎病人的随访推荐29:急性胰腺炎病人康复后需进行规律随访以及时发现并治疗急性胰腺炎的远期并发症。(证据等级:弱;推荐强度:一般)
胰腺癌(PAC)是肿瘤导致相关死亡的第七大癌症。PAC患者预后极差,5年总生存率(OS)低于5%,1年OS仅为24%。即使可切除的PAC患者预后也非常差。其预后不良的主要原因是缺乏早期症状、肿瘤进展迅速,且现有药物对局部进展或远处转移PAC的疗效均相当有限。尽管PAC病因目前尚不十分清楚,但研究发现某些因素与PAC密切相关,例如年龄、家族史、吸烟、饮酒、男性、糖尿病和肥胖症等。对于早期PAC患者,手术切除并联合新辅助或辅助放化疗,均可提高患者的OS。然而,大多数PAC患者在确诊时已经发生局部进展或远处转移,这些患者即使手术切除后,5年OS也不超过20-25%。并且即使在给予更强的化疗方案,如改良FOLFIRINOX等作为辅助治疗后,其OS仅略有提高,并未显著改善预后。因此,PAC迫切需要更有效的治疗策略。近年来,免疫治疗在许多实体肿瘤的治疗中得以广泛应用。肿瘤的免疫治疗是一种通过激活自身免疫系统来对抗肿瘤的治疗方法。运用单克隆抗体抑制细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)靶向免疫检查点分子,已使得黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、头颈癌等恶性肿瘤的治疗范式发生了转变。CTLA-4是一种抑制性受体,可通过竞争性抑制B7配体与共刺激受体簇分化28(CD-28)结合来调节T细胞活化的初始阶段,并防止免疫过度活化。PD-1是另一种T细胞共抑制受体,其生物学功能比CTLA-4更明显;它与PD-L1和PD-L2配体结合,抑制外周T细胞活性。迄今为止,治疗性的肿瘤疫苗已经能有效地诱导细胞毒性T淋巴细胞(CTL)对免疫原性肿瘤相关抗原(TAA)的活化。TAA由抗原提呈细胞(APCs)中的主要组织相容性复合体(MHC)I类分子提呈;患者自身免疫细胞经过体外修饰后,通过工程T细胞受体(TCRs)或嵌合抗原受体(CARs)重新定向到相关的肿瘤抗原。胰腺癌中的免疫检查点抑制剂抗CTLA-4和/或抗PD-1/抗PD-L1药物阻断免疫检查点导致T细胞活化,并为PAC的免疫治疗提供了有效方法。然而,虽然在许多恶性肿瘤中的治疗效果稳定,大多数I期和II期临床试验未能显示出其对PAC的任何临床疗效。但应用免疫检查点抑制剂联合放疗和/或化疗则具有较好的治疗效果。Ipilimumab是一种完全人源化的抗CTLA-4IgG1单克隆抗体,单药应用对于局部进展或远处转移PAC患者的治疗结果不佳。此外,Ipilimumab还可增加细胞毒性。但其联合化疗治疗效果尚可。吉西他滨是晚期PAC的标准化疗方案,已证实其可通过激活T细胞以增强免疫反应。在Ib期临床试验(NCT01473940)中,Ipilimumab联合吉西他滨初步临床结果显示,中位无进展生存期(PFS)为2.5个月(95%CI0.8-4.8),中位OS为8.5个月(95%CI2.2-10.3)。11名患者中有2名部分缓解(PR),5名患者病情稳定(SD)。Ipilimumab最常见的毒性是血液学毒性。另一项正在进行的临床试验NCT01928394也在评估Ipilimumab联合抗PD-1药物Nivolumab的治疗效果,但目前为止还无研究结论。Tremelimumab是另一种抗CTLA-4抑制剂人IgG2mAb。在一项II期临床试验(NCT02527434)中发现,远处转移PAC患者队列中,患者在接受5-FU和吉西他滨方案治疗后疾病进展(PD)。单药Tremelimumab治疗效果亦不佳,20名患者中有18名患者PD,中位OS为4个月(95%CI2.83–5.42)。另一项I期试验(NCT00556023)也评估了Tremelimumab联合吉西他滨的疗效。28名患者的中位OS为7.4个月(95%CI5.8–9.4)。2名患者达到PR,7名患者SD,毒性尚可耐受。Tremelimumab联合抗PD-L1药物Durvalumab在一项II期临床试验中被用作5-FU或吉西他滨的化疗失败后的二线治疗方案。联合用药的客观缓解率(ORR)为3.1%(95%CI0.08–16.22),Durvalumab单药治疗并无临床反应。Pembrolizumab:免疫组化显示PD-L1表达与PAC患者较差的OS相关。吉西他滨和紫杉醇是远处转移PAC的标准一线化疗方案,此前已有报道称其具有免疫调节特性。一项Ib/II期研究(NCT02331251)评估了PD-1抑制剂Pembrolizumab联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇化疗治疗PAC的安全性和有效性。PFS和OS分别在9.1和15.0个月进行评估,显示其与PFS和OS呈强正相关。胰腺癌疫苗治疗除应用检查点抑制剂治疗外,还包括全细胞疫苗、树突状细胞(DC)、DNA和肽疫苗,这些疫苗会激活免疫原性癌抗原呈递给免疫系统,从而导致体内肿瘤抗原特异性CTL激活和抗肿瘤免疫应答。GVAX是一种辐照的同种异体全肿瘤细胞疫苗,其中PAC细胞被设计为表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。该过程会刺激APC抗原摄取和T细胞启动。一项I期临床研究评估了局部进展PAC患者在术后和辅助放化疗前的GVAX。研究表明患者可耐受GVAX,高剂量给药可引发机体迟发型超敏反应,从而有效促进抗肿瘤免疫。此外,在一项II期临床研究(NCT00084383)发现,60名接受基于5-FU辅助放化疗,且在术后和辅助治疗后无疾病进展的患者应用GVAX。中位DFS为17.3个月,中位OS为24.8个月(95%CI21.2–31.6)。Algenpantucel-L是一种全细胞疫苗,由2同种异体胰腺细胞系(HAPa-1和HAPa-2)通过逆转录病毒转导进行基因工程改造,以表达鼠酶(1,3)-半乳糖基转移酶(αGT),该酶可调节超急性排斥反应,是异种移植的主要障碍。一项II期临床试验评估了algenpantucel-L免疫疗法以及吉西他滨和5-FU放化疗(RTOG9704方案)在切除PAC患者的辅助治疗中的应用,1年DFS分别为63%和86%,OS分别约为45%和65%。粘蛋白1(MUC-1)是一种I型跨膜蛋白,具有广泛的O-连接糖基化在正常细胞信号转导和致癌信号传导中起关键作用,以增加侵袭、血管生成和转移。它在实体瘤的癌细胞中过度表达,也包括PAC。一项I期研究表明,PAC应用MUC-1肽治疗的疗效安全,可能会增强对肿瘤抗原的反应。此外,在一项I期研究中,晚期PAC患者接受了三联治疗,包括表达癌胚抗原(CEA)和粘蛋白-1(MUC-1)的痘苗病毒与三种共刺激分子B7.1、ICAM-1和LFA组成,表达相同的抗原和共刺激分子,结合GM-CSF。结果表明,产生疫苗特异性T细胞反应的患者比无反应者的OS显着改善(分别为15.3个月和3.9个月)。另一项I/II期研究报告发现,将载有MUC1肽的DC疫苗作为辅助治疗的耐受性良好,未观察到毒性。已对接种疫苗的患者进行了四年以上的随访,其中12名患者存活,均无复发迹象。树突状细胞疫苗DC:DC是具有刺激幼稚T细胞和增强抗肿瘤免疫反应能力的APC。DC疫苗由来自具有特定抗原的患者的离体DC产生;在成熟和激活后,DCs细胞被注射回患者体内。最近的一项研究发现,HLA-A2阳性患者的外周血重新注射了分离的自体DC的耐受性良好,最常见的副作用是疲劳和/或流感样症状;MHCI类四聚体分析显示,3名SD患者有效产生了抗原特异性T细胞。K-Ras疫苗;约95%的PAC患者发现有KRAS癌基因突变。1995年发表的一项早期研究表明,五分之二的PAC和KRAS突变患者接种了与肿瘤组织中K-RAS突变相对应的合成Ras肽,诱导了短暂的Ras特异性T细胞反应。为了增强免疫反应,一项I/II期试验评估了合成突变Ras肽与GM-CSF组合对切除和晚期PAC患者的疗效。58%的患者诱导出肽特异性免疫;患者对肽疫苗有反应的与无反应者的2个月相比,OS提高了4.9个月。相较于局部进展患者,晚期患者预后不佳。PAC术后患者长期随访报告显示,所有患者的中位OS为27.5个月,免疫应答者的中位OS为28个月。同样,在一项初步研究中,发现针对突变KRAS的疫苗是安全的,可诱导特异性免疫反应并产生44.4个月的OS。然而,在最近的一项包括接受辅助化疗的局部进展PAC患者的研究中,联合Ras-肽疫苗与GM-CSF的治疗效果不好,9名患者中只有1名表现出免疫反应,中位OS为20.3个月。GV1001疫苗是由16个氨基酸组成的hTERT片段,在可做大部分PAC细胞中发现。在对不可切除疾病患者进行的I/II期临床试验中,GV1001联合GM-CSF是可耐受的,并在63%的患者中引发了免疫反应,免疫应答者的中位OS为7.2个月,无免疫应答者的中位OS为2.9个月。然而,一项纳入局部晚期或远处远处转移PAC的III期临床研究表明,与单独化疗相比,GV1001联合吉西他滨和卡培他滨化疗并未改善OS。上述疫苗研究有几个缺点:首先,纳入的患者人数少。而且,实验周期长。其他缺点包括由于肿瘤进展导致的高退出率、疫苗合成困难,最重要的是免疫反应识别和监测的局限性。因此,需要更大规模的研究来进一步评估疫苗功效,可能与化疗联合应用。免疫检查点阻断联合疫苗治疗胰腺腺癌免疫治疗药物的组合旨在诱导持久的抗肿瘤T细胞反应。在一项包括30名既往接受过治疗的PAC患者的小型研究中,患者被随机分配至高剂量Ipilimumab(10mg/kg)或Ipilimumab联合应用GM-CSF细胞疫苗转染的同种异体PAC肿瘤细胞。结果表明,联合免疫治疗共有5例患者SD;其中2例最初有一段PD。此外,第1组的中位OS为3.6个月,第2组的中位OS为5.7个月(HR0.51,P=0.072),1年OS(7%vs.27%)有利于第2组。在OS超过4.3个月的患者中,观察到间皮素特异性T细胞增加。在最近的一项研究中发现,接受Ipilimumab或Nivolumab联合或不联合GVAX和CRS-207的远处转移PAC患者表现出T细胞反应增强。而且仅接受Ipilimumab治疗,并且中在治疗后T细胞数量增加的患者,生存期亦更长。胰腺肿瘤微环境(TME)是胰腺癌免疫治疗的最大障碍。PAC是恶性肿瘤细胞和促纤维增生性基质的组合,其特征是大量间充质来源的成纤维细胞、血管、胰星状细胞和免疫细胞被细胞外基质包围。因此,有这种结构保护PAC细胞作为物理屏障,阻止了化学治疗剂的有效传递。已经鉴定出源自胰腺星状细胞的上皮恶性肿瘤的癌相关成纤维细胞(CAF)表达成纤维细胞活化蛋白-a(FAP)这与PAC患者的预后较差有关。此外,FAP似乎在TME中具有免疫抑制特性,已在体内小鼠模型中得到鉴定。另一项应用KPC小鼠的研究表明,FAP+基质细胞的消耗增强了抗PD-L1和抗CTLA-4检查点抑制剂的作用,进一步将基质和TME在抑制抗肿瘤免疫中的作用联系起来。此外,CAF产生大量的细胞外基质蛋白、细胞因子和血管内皮细胞,所有这些细胞都被不同的免疫原性细胞浸润,如淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞等。胰腺癌MSI的免疫治疗:错配修复(MMR)系统由几个基因组成(MSH2、MSH3、MSH6、PMS1、MLH1和PMS2)在DNA复制过程中的错误修复中起关键作用。有缺陷的MMR系统会导致在称为微卫星不稳定性(MSI)。体细胞突变的积累导致作为免疫系统靶点的新抗原形成增加,并促进炎症细胞因子的表达和T细胞活化,从而使肿瘤对免疫治疗敏感。尽管关于错配修复缺陷(dMMR/MSI)PAC患者的文献有限且不一致,但据报道这些肿瘤显示出较长的存活率。尽管PAC免疫治疗已经取得了较多进展,但PAC仍预后极差,仍是最为致命的恶性肿瘤之一。PAC最主要的治疗方法仍是通过手术切除。但超过60%患者PAC在确诊断时已处晚期,无法进行手术干预。传统的治疗策略,如手术、化疗、放疗等,对大多数PAC患者来说,仍只有不到1年的低生存率。另一方面,免疫治疗的广泛应用,包括在黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌等均取得了长足的进步。随着免疫治疗时代的来临,诸多临床试验都在寻求评估免疫治疗在PAC中的疗效,包括免疫检查点抑制剂、癌症疫苗,以及与放化疗或其他分子靶向药物的联合。然而大多数试验的结果都效果不佳。PAC是一种免疫原性较低的肿瘤,此外,PAC包含较多增生的纤维间质,其中就包含大量具有免疫抑制能力的成纤维细胞。纤维增生间质的异质性和TAMs、CAFs、MDSCs等免疫抑制细胞的优势构成了免疫治疗药物疗效的屏障。
甲胎蛋白(AFP)阳性胃癌目前尚无确切定义。多数学者认为,AFP阳性胃癌是指病理学证实为胃癌,并伴有血清AFP水平异常升高,且排除其他可能引起AFP异常升高的疾病,如原发性肝癌、急/慢性肝炎、肝硬化、肝再生、生殖细胞肿瘤等等,则称作AFP阳性胃癌。也有部分学者认为应根据胃癌原发灶或转移灶AFP免疫组织化学染色阳性诊断AFP阳性胃癌,这可以从机制上解释血清AFP升高的原因。目前临床上诊断AFP阳性胃癌的主要依据为血清AFP异常升高,并结合组织AFP免疫组织化学染色结果。1. AFP阳性胃癌的流行病学不同国家AFP阳性胃癌占同期胃癌比例的文献报道有较大差异。总体来说,美国所占比例高于中、日、韩等亚洲国家。美国AFP阳性胃癌所占的比例较高,约占同期胃癌的15%,韩国约占同期胃癌的5.0%-6.3%,日本约占同期胃癌的1.8%-5.3%。在中国大陆不同作者报道的比例差异较大,多数文献报道AFP阳性胃癌约占同期胃癌的1.95%-2.75%,然而有文献报道AFP阳性胃癌可占同期胃癌的比例高达16%。这种差异可能是由于应用血清AFP或者组织AFP免疫组织化学染色的诊断标准不同, AFP检测方法的不同或地域人种不同等原因造成的。2. AFP阳性胃癌的临床病理特点AFP阳性胃癌的临床表现与普通胃癌相似,从临床症状上很难将两者区分,因此没有引起专家学者的足够重视,多数患者会有无规律上腹痛,常伴有腹胀、食欲不振等症状,严重时基至会有呕血、潜血阳性、便血等上消化道出血的表现。但AFP阳性胃癌还可能会有黄疽、肝肿大等类似于原发性肝癌的临床症状,合并血清AFP升高,容易误诊为原发性肝癌。有研究发现,AFP阳性胃癌与普通胃癌间组织的分化程度并无显著差异;另有研究发现,与普通胃癌相比,AFP阳性胃癌具有更高的增殖指数,更少的细胞凋亡和更丰富的新生血管。研究发现,AFP阳性胃癌的淋巴结转移率为75.6%,普通胃癌的淋巴结转移率为63.7%,两者间淋巴结转移率无统计学差异,但AFP阳性胃癌的淋巴结清扫数目却高于普通胃癌。多数AFP阳性胃癌患者确诊时即为进展期,III期和IIIV期的患者约占73.3%-90.2%,而普通胃癌确诊时III期和IIIV期的患者约占29.0%-59.1%。因此,与普通胃癌相比,AFP阳性胃癌是否具有更强的生长能力,更高的脉管侵袭力,更高的淋巴结和远处转移率仍存在争议,但大多数研究结果更倾向于AFP阳性胃癌具有更恶性的生物学行为。3. AFP阳性胃癌的发病机制血清AFP水平虽然在某种程度上对AFP阳性胃癌的诊断、治疗、监测等方面有一定的意义,但并不是一个标准的分子标记物。因此,近年来,越来越多研究者在探索AFP阳性胃癌的分子标记物,旨在发现更好的分子标记物和解释AFP阳性胃癌高侵袭性的分子机制。3.1. 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)VEGF是一种高效、特异的促血管内皮生长因子。广泛见于各种肿瘤的病理过程中,尤其在胃癌肿瘤组织中高表达,是导致患者发生转移、预后差的一个重要因素,也为抗肿瘤血管生成药物治疗和基因治疗提供了一个重要靶点。最近研究发现,外泌体中的EFGR可以调节微环境,促进胃癌肝转移的发生。然而有关VEGF与AFP阳性胃癌关系的研究却相对较少。有研究发现,VEGF-C在AFP阳性胃癌肿瘤组织中的表达量显著高于其在AFP阴性胃癌肿瘤组织中的表达量,尤其VEGF-C高表达可能是AFP阳性胃癌预后差的一个重要原因。VEGF高表达可能是导致AFP阳性胃癌患者预后不良的原因。有日本学者报道,首次应用靶向VGGF受体-2的单克隆抗体雷莫芦单抗治疗晚期AFP阳性胃癌患者可使其从中获益。因此,VEGF高表达可能是AFP阳性胃癌患者预后差的因素之一, VEGF靶向治疗可能是治疗AFP阳性胃癌患者的有效手段之一。3.2. GATA结合蛋白4 (GATA binding protein 4, GATA4)GATA家族是转录调节蛋白,包含6个转录因子,每个转录因子都含有保守的锌指结构,这些结构构成DNA结合域。其中,GATA4主要表达于内胚层或者中胚层发育而来的组织器官,在能诱导细胞分化中起调节作用。近年来研究发现,GATA4基因通过表达水平或者启动子CPG岛甲基化等参与调节包括非小细胞肺癌、食管癌、卵巢癌、结肠直肠癌等多种肿瘤的发生发展。同样,GATA4的作用在胃癌中也有大量研究,Chia等研究发现,GATA4在胃癌中发挥了癌基因作用,能够促进胃癌细胞的增殖,加速恶性化进程。而且,Wen等报道53.8%的胃腺癌中有GATA4甲基化,这一特征可能是胃癌的一个早期事件,并和幽门螺杆菌感染有关。另外,GATA4还参与了胚胎时期胃粘膜细胞的增殖和分化,GATA4启动子在胃癌中高甲基化并引起GATA4的转录沉默,从而导致了肿瘤进展。然而,GATA4在AFP阳性胃癌中的作用鲜有报道。直到2012年,Yamamura等对GATA4在AFP阳性胃癌中的表达及转录调控做了初步研究,通过对8例AFP阳性胃癌和30例普通胃癌组织GATA4免疫组化染色,结果表明GATA4在AFP阳性胃癌中的阳性表达率为37.5%,低于其在普通胃癌93.3%的阳性表达率并且通过对AFP阳性胃癌细胞株和普通胃癌细胞株启动子甲基化检测,发现GATA4启动子在普通胃癌是高甲基化的而在AFP阳性胃癌是低甲基化的。研究者还发现在AFP阳性胃癌中沉默GATA4的表达主要是通过组蛋白赖氨酸低乙酰化和甲基化,这种调节方式与Caslini等报道的其在卵巢癌中的调节方式相似。GATA4在AFP阳性胃癌中的沉默方式和在普通胃腺癌中不同的沉默方式,可能是导致AFP阳性胃癌和普通胃癌间表型差异的因素之一。3.3. 信号转导和转录激活因子3(Signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)STAT3是由人类STAT3基因编码的转录因子,是STAT蛋白质家族之一,参与信号转导和转录活化,在代谢和肿瘤发生等多种生物学过程中起重要作用。STAT3在胃癌中发挥了重要作用,STAT3激活后可以增强周癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力,促进胃癌转移。STAT3在拮抗化疗药物治疗胃癌中也具有不容忽视的作用。STAT3靶向治疗可能是减缓肿瘤进展的有效方法,STAT3通过调节其靶基因治疗肿瘤已有相关报道,包括BCl-2、MCl-1、survivin、p53、c-Myc、cyclin D1和VEGF。并有临床研究发现,三氧化二砷对晚期原发性肝癌患者安全有效,毒副作用低且雕降低止血清AFP水平。Jia等应用三氧化二砷处理AFP阳性胃癌细胞,观察其对AFP阳性胃癌生物表型和潜在机制的影响,研究结果表明,AFP阳性胃癌细胞经过三氧化二砷处理后,细胞增殖能力明显减弱,细胞凋亡率明显增加,AFP、STAT3、p-STAT3基因水平和蛋白水平均显著降低,并且STAT3的下游在AFP阳性胃癌中的阳性表达率为46%,高于其在普通胃癌中33%的阳性表达率AFP和STAT3均阳性表达胃癌患者生存时间显著长于仅AFP阳性或者仅STAT3阳性的患者。虽然目前应用三氧化二砷或者STAT3靶向药治疗AFP阳性胃癌仍需进一步研究,但这仍然为三氧化二砷或STAT3靶治疗作为治疗AFP阳性胃癌的一种新的辅助药物提供了一定的理论依据。3.4. 磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(Glypican-3,GPC-3)GPC-3是一种细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖,通过糖基磷脂酰肌醇与细胞膜结合。GPC3可能通过与生长因子结合或hedgehog信号通路等途径调节胚胎发育或细胞生长。近年来研究发现,GpC3不仅在胎儿组织中表达丰富,而且其参与了多种肿瘤的发生发展,然而在其中的作用及作用方式却不尽相同。其中,对GPC3基因生物学功能及机制的研究多集中于其在肝癌中的作用。Capurrod等通过体内外实验研究发现,GPC3可通过激活经典的Wnt信号通路而刺激肝癌细胞的生长。另有研究表明,GPC3表达水平是判断肝细胞癌预后、预测治疗效果的分子标记物,尤其血清GPC3浓度,类似于血清AFP浓度的价值,对肝癌的早期诊断、监测治疗效果和预测预后具有重要意义。因此,这引起了研究胃癌,尤其研究AFP阳性胃癌学者们的兴趣。早期,学者在对胃癌的研究中发GPC3在胃癌组织中的表达显著下调,可能发挥一个抑癌基因的作用。另有研究表明,GPC3具有潜在的肿瘤转移抑制作用,能够抑制胃癌细胞的侵袭和转移能力。随着研究的深入,有学者发现GPC3在恶性程度更高的印戒细胞癌中几乎检测不到GPC3的表达,而在癌前病变中却可以检测到低表达的GPC3,这意味着GPC3的表达情况可能对区分更有侵袭性或更恶性的胃癌有一定价值,尤其是印戒细胞癌。同样,Ushiku等研究发现,GpC3对区分胃肝样腺癌、胃透明细胞癌和AFP阳性胃癌也具有一定的价值。Hishinuma等对AFP阳性胃癌肿瘤组织进行GPC3免疫组织化学染色观察到在AFP染色阳性区几乎会同时出现GpC3染色阳性区,表明GPC3和AFP可能是AFP阳性胃癌的敏感标记物。虽然GpC3在胃癌中,尤其AFP阳性胃癌中的意义还有待于进一步研究,但是GPC3对于辅助诊断AFP阳性胃癌具有一定的临床意义。3.5. AT模体结合因子(AT motif binding factor l, ATEF-l)和肝细胞核转录因子(hapatocyte nuclear factor1, HNF-1)ATBF-I是一种转录因子,与AFP调控元件中富含AT的区域结合,并可下调人肝细胞中AFP基因的表达,而ATBF-1是通过其与HNF-1竟争结合AT富集区而抑制AFP表达。ATBF1是目前已知的唯一个AFP负向调节因子。研究发现,HNF-1高表达或ATBF-1低表达是促进肿瘤进展和引起一系列恶性生物学行为的重要因素。Kataoka等通过对AFP阳性胃癌细胞研究发现,这些细胞缺少ATBF1,他们认为这可能激活了某些癌蛋白,如c-Myb,导致了AFP阳性胃癌恶性生物学行为。Cho等应用单链构象多态性分析和测序方法对胃癌细胞ATBF1基因进行检测,结果表明ATBF1基因的遗传改变可能有助于胃癌的侵袭性和胃癌细胞中AFP的产生。而且有文献报道,HNF-1在AFP阳性胃癌细胞中高表达,并作用于肝脏激活蛋白和强化因子结合蛋白,从而刺激AFP阳性胃癌细胞分泌甲胎蛋白。AFP阳性胃癌细胞缺乏ATBF-1,从而导致AFP基因表达,这可能也是AFP阳性胃癌恶性程度高的原因之一。3.6. 肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)和细胞间质向上皮细胞过渡因子c-Met (cellular-mesenchymal to epithelial transition factor) HGF是一种作用广泛的因子,具有启动肝细胞再生,促进细胞分裂生长,促进细胞扩散和迁移,抗内皮细胞凋亡等作用。HGF需要与c-MET蛋白结合才能发挥作用,HGF与c-Met结合后,增强了c-Met的酪氨酸激酶活性,激活HGF/c-Met信号通路,引起一系列酶促反应,调节生物学过程。目前,已知HGF/c-Met信号通路可以调节各种细胞生物过程,包括促进肝细胞再生,促进肿瘤细胞的增殖和迁移,向恶性表型进展以及远处转移。c-Met在胃癌中的作用已有研究。有文献报道,C-Met在胃癌组织中高表达,且高表达与胃癌组织的浸润深度、淋巴结转移、远处转移和分期有关。另有研究表明,应用c-Met抑制剂可以抑制胃癌细胞增殖,减缓肿瘤进程。然而,C-Met和AFP阳性胃癌的关系,直到2000年才有学者首次研究,Amemiya等通过对AFP阳性胃癌肿瘤组织和AFP阴性胃癌肿瘤组织中c-Met和HGF表达进行比较,发现虽然HGF在两组组织中的表达并无显著差异,但是c-Met在AFP阳性胃癌中表达频率更高, c-Met高表达使AFP阳性胃癌细胞对HGF反应更为敏感,AFP阴性胃癌细胞可能没有这种途径。以上单分子或者联合分子标记物并不能很好的诠释AFP阳性胃癌所具有的更高的恶性生物学行为和分子机制。2016年,He等首次使用高通量蛋白质通路阵列分析方法研究了AFP阳性胃癌和非AFP阳性胃癌中286个重要功能蛋白和磷酸化蛋白的表达情况,鉴定出11个差异表达的蛋白质,其中cyclin D1、RANKL、LSD1、Autotaxin、Calpain2、stat3、XIXP、IGF-Irβ、Bcl-2等9个在AFP阳性胃癌中上调,ASC-R、BID等2个在AFP阳性胃癌中下调。其中XIAP、IGF-Irp和Autotaxin与AFP阳性胃癌患者的无复发生存期和总生存期密切相关。他们还为AFP阳性胃癌建立了风险评估模型和其潜在的分子机制。虽然其结果需要进二步验证,但其首次应用高通量的方法,更全面的评估了AFP阳性胃癌的潜在分子标记物和信号通路,具有十分重要的意义。4. AFP阳性胃癌的治疗AFP阳性胃癌目前还没有确定的治疗方案。与普通胃癌一样,AFP阳性胃癌的治疗以手术治疗为主,辅助以放化疗、靶向治疗、免疫治疗或生物治疗等。有研究表明,行根治手术治疗后的AFP阳性胃癌患者的平均生存时间为52个月,而行姑息性手术治疗的患者平均主存时间为16个月,未行手术治疗的患者平均生存时间为12个月。同样,有研究发现,AFP阳性胃癌患者的5年生存率平均为22%,而行根治性手术治疗的患者5W存率可以提高到42%。因此,手术仍然是延长AFP阳性胃癌患者生存时间的最有效方法·对于伴有单发肝转移灶的AFP阳性胃癌患者应采取根治性胃切除联合肝转移灶切除术,而对于多发肝转移灶,应避免行手术切除,因为机体会代偿分泌大量HGF,加速残存肿瘤细胞或者微转移灶细胞的生长。然而,有研究表明,可行根治性手术治疗的AFP阳性胃癌患者远远少于可行根治手术治疗的普通胃癌患者,并且AFP阳性胃癌患者行根治手术治疗后仍有一半患者死于肿瘤复发或肝转移,这可能是AFP阳性胃癌患者生存时间短的原因之一。因此,探索并开发针对AFP阳性胃癌的有效的多模式治疗是重要的。目前关于针对AFP阳性胃癌辅助化疗研究多见于个案报道,并没有大规模病例研究。之前的一项研究报道,接受顺铂和紫杉醇联合化疗的AFP阳性胃癌患者反应良好并获得更长的存活时间。而且,文献报道对于HER2阳性的AFP阳性胃癌可采用曲妥珠单抗、多西紫杉醇和S-1联合疗法,并有良好的疗效。另一方面,S-1、多西他赛和曲妥珠单抗联合疗法对HER2阳性伴腹膜转移的AFP阳性胃癌中也显示出良好的抗肿瘤效果。另有研究报道,联合伊立替康和丝裂霉素C化疗降低了应用S-1单药治疗失败后的AFP阳性胃癌患者的复发率。Takeyama等研究结果表明,AFP阳性胃癌患者术后应用紫杉醇、替吉奥5-FU三药联合辅助治疗,肿瘤复发转移后紫杉醇单药治疗亦取得良好的疗效。Kochi等通过应用FLEP化疗方案(5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+依托泊苷+表柔比星+顺铂)治疗IV期AFP阳性胃癌患者和IV期非AFP阳性胃癌患者疗效对比分析发现,AFP阳性胃癌患者对FLEP化疗方案更敏感。Bozkaya等分析了应用多而他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶三药联合作为一线用药治疗转移性AFPPGC的疗效,结果显示AFP阳性胃癌患者经化疗3个周期后血清AFP水平降低,病情有效控制率可以达到79.4%。索拉非尼是一种多酶抑制剂,可抑制HGF/c-Met途径及其和JAK/STAT3途径的激瀛也可通过抑制VEGF而阻断肿瘤新生血管的形成,进而抑制肿瘤的进展,该药在治疗原发性肝癌上已获得好的疗效。并且,Cheng等研究发现,应用索拉非尼治疗血清AFP阳性异常升高的肝癌患者后其中位生存时间延长了近2个月。有学者应用甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌(含少量AFP阳性胃癌患者)的日期临床研究中也获得了较好的疗效。此外,随着生物治疗的发展,单克隆抗体治疗肿瘤也得到快速发展。有学者应用靶向VEGF受体-2的单克隆抗体雷莫芦单抗治疗晚期AFP阳性胃癌患者并使其从中获益。AFP阳性胃癌患者的特点之一就是血清AFP异常升高,有学者尝试应用针对AFP的特异性抗体治疗AFP阳性胃癌,结果显示,血清AFP浓度下降,患者的病情得到有效缓解。另有研究发现AFP的表达与vEGF表达、微血管密度显著相关,并且裸鼠体内实验发现中胎蛋白单杭能够显著抑制AFP阳性胃癌细胞生长的作用。因此抗AFP治疗也是减缓AFP阳性胃癌病情进展和抑制肿瘤转移的有效途径之一。对于AFP阳性胃癌目前还没有制定诊疗指南,不同的治疗方案所获得的疗效已有不同报道,这些为进一步探索AFP阳性胃癌的治疗方案具有一定的指导意义。5. AFP阳性胃癌的预后AFP阳性胃癌的预后与普通胃癌相比,恶性程度更高,预后更差。日本学者回顾性分析了270例AFP阳性胃癌患者的预后,发现AFP阳性胃癌患者的5年生存率为22%,中位生存期为14个月。Kono等研究同样发现AFP阳性胃癌患者的5年生存率为28.4%,远远低于AFP阴性胃癌患者62%的5年生存率当将AFP阳性胃癌与AFP阴性胃癌按分期匹配时,AFP阴性胃癌患者的5年生存率仍高达45%。另一项研究报道,AFP阳性胃癌的1氧年和5年生存率分别为53%,35%和28%。而韩国的一项研究表明,虽然AFP阳性胃癌患者的5年生存率低于AFP阴性胃癌患者,但其5年生存率可达到46.6%。Chun等[13]研究结果发现,AFP阳性胃癌和AFP阴性胃癌患者的5年生存率可以分别高达66%和80%,差异具有统计学意义。然而,另有研究报道AFP阳性胃癌患者的5年生存率仅有11.6%。尽管AFP阳性胃癌的预后比普通胃癌的预后要差,但是各学者研究所得出的生存率不统一,影响其预后的危险因素发现预后也尚有争议。Adachi等单因素分析研究结果提示AFP阳性胃癌患者的预后与血清AFP水平、肿瘤大小、大体类型、组织学类型、是否有浆膜浸润、脉管浸润、淋巴结转移、肝转移、分期和等显著相关。Chen等单因素Logistic回归分析显示,患者AFP阳性胃癌预后受到肿瘤部位、手术方式、肿瘤大小。组织学类型、胃壁浸润深度、淋巴结转移、血管侵犯、术后化疗和血清AFP水平的影响多变量logistc回归分析显示,血清AFP异常增高是无肝转移的AFP阳性胃癌患者的独立预后危险因索。另外,Chun等川经多因素Cox回归分析发现,肿瘤浸润深度、血清AFP水平和淋巴转移是影响AFP阳性胃癌患者预后的独立危险因素。6. 小结与展望AFP阳性胃癌是一种特殊类型的胃癌,发病率低,恶性程度远高于普通胃癌,易发生脉管浸润、淋巴结和肝转移,预后差。目前,AFP阳性胃癌的诊断主要依据三个方面:组织病理确诊为胃腺癌,血清AFP水平异常升高,排除其他AFP升高的疾病,如原发性肝癌、急/慢性肝炎、肝硬化、生殖细胞肿瘤等。但目前仍有部分学者认为诊断AFP阳性胃癌仍需要组织AFP免疫组织化学染色阳性、目前,AFP阳性胃癌的发病机制尚未明确,主要对某些分子(如VEGF、STAT3、GATA4、GP3、HGF/c-Mct、)做了初步研究。对于AFP阳性胃癌也尚无特异性或规范化治疗方案。目前,仍以手术为主,不同化疗方案在小样本病例中均有研究,应用单克隆抗体治疗也在个案中有所尝试。AFP阳性胃癌的患者预后不良,不同学者报道的影响患者预后的因素也不尽相同。因此,仍需加深对AFP阳性胃癌的认识并作进一步探索。首先,对于AFP阳性胃癌的诊新标准,血清AFP应该升高至多少才能精确诊断AFP阳性胃癌并有利于选择最佳治疗方案;其次,对于AFP阳性胃癌的临床病理特征及预后,目前大多为小样本回顾性研究,研究结果尚无定论,仍需大样本回顾性研究和前瞻性研究进行深入探索;再次,对于AFP阳性胃癌的机制研究目前处于单分子标记物或联合分子标记物检测,尚无高通量综合分析,仍需进一步基因组、转录组高通量测序探索AFP阳性胃癌的发生发展机制;最后,对于AFP阳性胃癌的治疗,以手术为主,化学药物治疗、分子靶向药物索拉菲尼、c-Mct抑制和单克隆抗体等均用于AFP阳性胃癌治疗并初步展现出良好的前景,但基本处于个案报道,尚无系统性研究,今后仍需大样本随机对照临床研究进一步明确疗效。总之,AFP阳性胃癌应引起我们的重视,充分研究,制定个体化治疗方案,改善患者预后。