王璐医生的科普号

佑安医院是一个肝病专科诊疗为主的综合医院，医院设有肝病中毒科、肝病内分泌科、肝病营养科等完善的肝病诊疗专科、肝移植作为医院的龙头项目发展很高，在国内处于领先水平。我院自2003年开展肝移植手术，已有肝移植随访者达千余例，建立了入院、手术、出院、随访、宣教一条龙肝移植随访服务体系。在李宁院长及臧运金主任的带领和肝胆外科的共同努力下，佑安医院肝移植患者的1、5、10年存活率分别为88.82%,78.67%,和68.34%，乙肝患者移植后复发率为3.6%，上述成果，已居国际先进水平。 肝移植随访门诊特色如下：1、设有独立的资料室、抽血注射室和移植内科医生；2、开展完善的肝移植化验检查项目，包括T细胞分型、淋巴细胞免疫水平、T细胞因子、丙肝病毒分型、乙肝耐药基因检测、乙肝DNA定量、全套肿瘤标志物筛查、CYP3A5基因检测等、TB-SPOT检测等，这些化验的开展对于肝移植术后疑难病例的治疗有指导意义；3、中心肝脏学影像学设备先进，在肝胆影像学专家团队的指导下，三维血管重建、肝脏CT及MRI对于肝胆疾病和肝癌复发发挥早期诊断和治疗作用。4、中心提供电话咨询结果、远程医疗服务。咨询电话010-63059888.中心随访副主任医师王璐，医学博士。2005年毕业于首都医科大学心血管内科。从事肝移植围手术期和术后随诊治疗多年，在长期的医疗实践中，认真负责，针对患者特点、灵活采用先进诊疗手段，注重医患配合，和患者有着高效的交流技巧，努力指导患者心理上、思想上的问题工作。现任北京市医学会器官移植分会委员，发表医学论文10余篇。中心随访主管护师张静，本科毕业于协和医科学院，从事肝移植随访工作十余年，有丰富的临床经验。在术后各项科研工作（特别是肝移植术后乙肝免疫重建方面）有较高造诣，获得了国内外同行和患者群体的高度评价。

王璐，刘晋宁（首都医科大学附属北京佑安医院肝移植中心，北京 100069）摘要：目的探讨肺动脉高压对肝移植预后的不良影响。方法回顾性分析2004年6月—2012年1月在首都医科大学附属北京佑安医院肝移植中心的500例肝移植患者临床资料，根据入手术室时患者的肺动脉平均压力（MPAP）分为3组：无肺动脉高压组（MPAP＜25 mmHg）100例，轻度肺动脉高压组（MPAP 25~30 mmHg）33例，中度肺动脉高压组（MPAP30~35mmHg）35例。分析3组患者术后肺水肿、ARDS、再插管发生率及死亡率。结果 无肺动脉高压组、轻度与中度肺动脉高压组的肺水肿发生率分别为17%、 39%和49%，轻中度肺动脉高压组肺水肿的发生率明显高于无肺动脉高压组（P＜0.01）。无肺动脉高压组、轻度与中度肺动脉高压组的ARDS发生率分别为10%、 6%和29%，中度肺动脉高压组与无肺动脉高压组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。三组术后再插管的发生率无统计学差异。 轻度肺动脉高压患者术后早期1例死亡，中度肺动脉高压患者术后早期6例死亡。结论 合并肺动脉高压的肝硬化患者肝移植术后肺水肿的发生率增高，应该限制液体入量。中度肺动脉高压患者手术后ARDS的发生率和死亡率均增高，早期应用降低肺动脉压的药物并适当延长上机时间非常重要。关键词：肝硬化； 肝移植； 肺动脉高压；The early treatment of pulmonary hypertension after liver transplantationWANG Lu LIU Jin-ning (Capital Medical University, Beijing You An Hospital Liver Transplant Centre, Beijing, 100069) Abstract: Objective To investigate the early treatment of pulmonary hypertension(PAH) after liver transplantation.Methods A retrospective analysis of 500 liver transplant patients in our centre was performed. Patients were devided into 3 groups according to the mean pulmonary artery pressure<25 mmHg, ≥ 25 mmHg and ≥ 30 mmHg just before operation, and we analysized the length of postoperative ventilator, the incidence of reintubation, and pulmonary edema as well as ARDS occurred within 2 weeks after operation. Results 168 patients occured PAH before surgery , The incidence of pulmonary edema in none, mild and moderate pulmonary hypertension patients were 17%, 39% and 49%; the incidence of ARDS in none, mild and moderate pulmonary hypertension patients were 10%, 6% and 29%; The incidence of ARDS in none, mild and moderate pulmonary hypertension patients were 10%, 6% and 29%; 1Mild and 6 moderate pulmonary hypertension patients dead. Conclusion: The incidence of pulmonary edema increase in pulmonary hypertension patients. Moreover, the ARDS incidence and mortality increased in moderate to severe pulmonary hypertension patients after transplantation. Key words: cirrhosis; liver transplantation; pulmonary hypertension;作者简介：王璐（1982-），女，在读博士，主治医师，研究方向：肝胆外科ICU。通信作者：刘晋宁，男，主任医师，研究方向：肝胆外科ICU，E-mail:898077022@qq.com。肝移植是治疗终末期肝病的有效方法，人们普遍认为肺动脉高压是肝移植相对禁忌征。为探究肺动脉高压对肝移植的预后有何不良影响，我们回顾性分析了2004年6 月—2012年1 月首都医科大学附属北京佑安医院肝移植中心168例肝硬化肝移植患者的临床资料，对术前存在肺动脉高压的患者的早期预后进行分析，并对其治疗经验进行了总结。1资料与方法1.1 一般资料 因肝硬化行肝移植患者共168例，其中男性126例，女性42例，年龄13~70岁，平均47（+10）岁。术前诊断病毒性肝炎肝硬化92例，慢性重型肝炎72例，胆汁淤积性肝硬化4例。根据术前肺动脉平均压（MPAP）分为三组：无肺动脉高压组（MPAP＜25 mmHg）100例，轻度肺动脉高压组（MPAP 25~30 mmHg）33例，中度肺动脉高压组（MPAP30~35mmHg）35例。肺动脉高压即以下三项中有一项以上：肺动脉平均压≥25mmHg(2.66kPa)。肺水肿诊断标准为肺摄氧功能减退，有或没有两肺湿罗音或胸片有肺水肿征象。ARDS诊断标准参照中华医学会呼吸病学分会急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断标准。1.2方法 1.2.1 监测方法 患者进入手术室后开腹前经右侧颈内静脉放置Swan-Ganz导管，7.5 Fr,美国Baxter 公司）， 使用Hp 多功能监测仪测定术前肺动脉压（由于手术中及手术后受到血管活性药物及麻醉药物影响，本研究采取的数值为手术前测定的肺动脉压力）。 1.2.2术后观察项目 三组患者术后肺水肿、ARDS、再插管的发生率和早期死亡率。 1.2.3 术后治疗方案所有病例于手术结束后均保留气管插管转至ICU，行人工机械通气辅助呼吸，待神智转清、肌力恢复、自主呼吸恢复后脱离呼吸机拔除气管插管。常规治疗包括：广谱抗生素加抗真菌药；蛋白后间断予以利尿剂； 早期肠内外营养支持；选用胃黏膜保护剂预防应激性溃疡；特里加压素肾脏支持，术后免疫抑制方案为他克莫司（或环孢素A、雷帕霉素）和类固醇激素的二联免疫抑制方案，或合用霉酚酸脂的三联免疫抑制方案。1.3统计学处理应用统计学软件SPSS16.0进行数据分析，计数资料以例数(百分比)表示。计数资料比较采用χ2检验或Fisher精确法，检验水准α=0.05。2 结果2.1 原发病和肺动脉高压的关系168例肝硬化患者有68例患者术前存在肺动脉高压，发生率为40.5%,原发病为慢重肝的患者轻、中度肺动脉高压的发病率明显增高。见表1。表１ 168例肝硬化后肝移植患者的临床资料 无PAH组（n=100） 轻度PAH（n=33） 中度PAH（n=35） 原发病慢重肝 42（42） 14（42.4） 16（45.7）肝硬化 58（58） 19（57.6） 19（54.3）肺水肿 17（17） 13（39）** 17（49）** ARDS 10（10） 2 （6） 10（29）*△再插管 8 （8） 1 （3） 4 （11.6）死亡人数 14（14） 1 （3） 6 （17.4）△注：与无肺动脉高压组相比较：**P0.01，* P0.05;与轻度肺动脉高压相比较：△P0.05;2.2 呼吸系统并发症发生情况 2.12肺水肿 无肺动脉高压组患者有17例(17%)发生肺水肿，轻度肺动脉高压组有13例(39%)发生肺水肿，中度肺动脉高压组有17例(49%)发生肺水肿。轻、中度肺动脉高压组肺水肿的发生率均明显高于无肺动脉高压组，差异有统计学意义（P＜0.01）。轻、中度肺动脉高压组肺水肿的发生率无差别。2.2ARDS 无肺动脉高压组有10例（10%）发生ARDS，轻度肺动脉高压组有2例（6%）发生肺水肿，中度肺动脉高压组有10例（29%）发生ARDS。轻度肺动脉高压组术后ARDS的发生率没有增高，而中度肺动脉高压组ARDS的发生率同无肺动脉高压组比较增高，同轻度肺动脉高压组相比ARDS的发生率也增高。2.3再插管的发生率 中度肺动脉高压组手术后再插管发生率同其他两组相比有增高，但差异没有统计学意义。而轻度肺动脉高压组同无肺动脉高压组相比，手术后再插管发生率没有增高。2.4死亡率 轻度肺动脉高压组术后早期（2周内）只有1例死亡，死因为心功能不全；中度肺动脉高压组术后早期6例死亡，均死于ARDS。中度肺动脉高压组同轻度肺动脉高压患者比较，死亡率明显增高，差异有统计学意义（P＜0.05）。3 讨论门静脉-肺动脉高压症(PPH)已被明确认为是肝脏病终末期的并发症，肝硬化患者肺动脉高压的发生率为13%~47%[1-4]。肝硬化患者术前即存在肺血管扩张，肺内毛细血管前和毛细血管后各级血管舒张，在肺内形成动-静脉通道，导致生理性或解剖性死腔和通气血流比降低；同时肝病患者多伴有高循环动力状态；同时一些血管活性物质（如前列腺素、心房利钠肽、降钙素基因相关肽、血管活性肠肽和P物质等）未经肝脏代谢而直接进人体循环，这些因素共同造成了肺动脉高压。肝移植患者在术前及术中心输出量均高于正常，术中下腔静脉被阻断，使大量体液淤积在下半身，加上在无肝期回心血量的急剧减少，为了维持血压常给予大量补液，新肝血流开放后回心血量大增，这些因素使肝移植术后早期极易产生肺水肿。而肺动脉高压的存在加重了肺水肿，王晓[5]等认为控制肺动脉高压可以防止肺水肿的产生。本研究表明肺动脉高压患者中44.1%发生了肺水肿，经利尿扩血管治疗后大部分患者均有好转。现有的动物实验和临床研究表明，手术中出血及液体交换量大、手术打击及移植器官缺血再灌注损伤引起炎症介质大量释放是肝移植早期发生ALI 和ARDS的重要原因[6-7]。本研究结果表明，术前合并肺动脉高压的患者术后ARDS的发生率明显升高。本研究显示，中度肺动脉高压患者死亡率升高,并且患者大多死于ARDS，这不排除可能与我中心早期对肺动脉高压治疗经验较少有关，然而很多研究也得出了同样的结果[8-12]。但是轻度肺动脉高压对死亡率没有影响，这与其他中心的结果是符合的[4,12-13]。对于术前存在中-重度肺动脉高压的患者，应该进行更完善的评估，近来的研究指出，心电图和心脏超声都是比较好的无创评估方法[14-15]。同时，术中和术后的肺功能保护和降低肺动脉压力的治疗非常关键。术前放置右心导管测定基础血流动力学参数了解肺高压程度，再灌注时常见的高PaCO2,、低PaO2及酸中毒均可造成并加重肺高压。因此，对于肺动脉高压患者在开放前予过度通气，腔静脉钳缓慢开放，尽可能维护内环境稳定。3.1呼吸机支持治疗 武若军等[16]报道肝移植术后急性肺损伤的发生率超过70%，而慢性重型肝炎术后为了降低肺部感染的发生率而早期拔除气管插管的患者，低氧血症的发生率为100%。拔管后如果出现低氧血症或CO,潴留，会加重肺高压。因此本研究对于术前存在肺动脉高压的患者，给予较高的PEEP, 在8~250pxH2O延长机械通气时间，带呼吸机期间给予充分镇静，同时吸痰时减少长时间刺激。高血容量对肺动脉压的影响是致命的，另外要注意术后2~3d第下间隙的液体重新吸收会加重肺动脉高压、肺水中，甚至右心功能不全，这需要限制液体入量，特别是胶体液的入量。本研究降低中心静脉压的方法是：（1）20~40mg速尿反复静脉注射，维持尿量在每小时100ml以上，保证24h液体出量大于入量。（2）硝普钠持续静脉滴入，维持血压在正常范围。（3）必要时给予西地兰0.2mg 2次/d静脉注射。目前应用的药物包括前列环素、钙通道阻滞剂、酚妥拉明。前列环素主要由血管内皮细胞产生,对血管具有较强的扩张作用,可以选择性作用于肺循环，降低肺动脉压力和肺血管阻力，为降低肺动脉压的首选药物，缺点是该药物有扩张外周血管改善微循环的作用，应用时警惕手术创面渗血。钙通道阻滞剂，硝普钠降低肺循环压力的作用没有降低体循环压力的作用明显，可能对部分病例有效。肝硬化合并肺动脉高压的患者病情多严重，内科疗效差，但行肝移植术可使部分病情得到缓解或治愈。本研究显示肺动脉高压影响肝移植术后肺水肿的发生率，对于术前有肺动脉高压的患者，术中及术后均应该控制液体入量，术后可以延长呼吸机治疗时间，并且应用前列环素、钙通道阻滞剂等控制肺动脉高压的药物。轻度肺动脉高压不影响手术后ARDS的发生率和死亡率，但中-重度肺动脉高压对术后ARDS的发生率和死亡率均有影响，应特别注意肺功能的保护。参考文献:[1]Hervé P, Lebrec D, Brenot F, et al. Pulmonary vascular disorders in portal hypertension[J]. Eur Respir J.1998;11:1153–1166[2]Mandell M, Groves B. Pulmonary hypertension in chronic liver disease[J]. Clin Chest Med 1996;17:17-33.[3]Castro M, Krowka MJ, Schroeder DR, et al. Frequency and clinical implications of increased pulmonary artery pressures in liver transplant patients[J]. Mayo Clin Proc 1996;71:543-551.[4] Plevak D, Krowka M, Rettke S, Dunn W, Southorn P. Successful liver transplantation in patients with mild to moderate pulmonary hypertension[J]. Transplant Proc 1993; 25: 1840-1844.[5]王晓，康焰，王健等，慢性肝病原位肝移植围手术期肺血流变化的研究[J]，中国呼吸与危重监护杂志，2003;2:181-182.[6]严佶祺，李宏为，张明钧等， 供肝热缺血与肝移植术后肺损伤关系的实验研究[J]中华实验外科杂志，2003;2:118-120.[7]Yost CS,Matthay MA,et al. Etiology of acute pulmonary edema during liver transplantation：a series of cases with analysis of the edema fluid[J]. Chest，2001;1:219-224.[8] Prager MC, Cauldwell CA, Ascher NL, et al.. Pulmonary hypertension associated with liver disease is not reversible after liver transplantation[J]. Anesthesiology 1992;77:375-378[9]Cheng EY, Woehlck HJ, et al. Pulmonary artery hypertension complicating anesthesia for liver transplantation[J]. Anesthesiology 1992;77:389-392.[10]De Wolf AM, Gasior T, Kang Y, et al. Pulmonary hypertension in patients umdergoing liver transplantation[J]. Transplant Proc 1991;23:2000-2001.[11]De Wolf AM, Scott VL, Gasior T, et al. Pulmonary hypertension and liver transplantation[J]. Anesthesiology 1993;78:213-214.[12]Ramsay MA, Simpson BR, et al. Severe pulmonary hypertension in liver transplant candidates[J]. Liver Transpl Surg 1997;3:494-500.[13]Taura P, García-Valdecasas JC, Beltran J ,et al. Moderate primary pulmonary hypertension in patients undergoing liver transplantation[J]. Anesth Analg 1996;83:675-680.[14]Kim WR, Krowka MJ, Plevak DJ,et al. Accuracy of Doppler echocardiography in the assessment of pulmonary hypertension in liver transplantation candidates[J]. Liver Transpl 2000;6:453-458.[15]Torregrosa M, Genesca J, Gonzalez A , et al. Role of Doppler echocardiography in the assessment of portopulmonary hypertension in liver transplantation candidates[J]. Transplantation 2001;71:572-574.[16]武若军,石炳毅,刘京涛等，肝移植术后急性肺损伤的临床观察与处理[J].解放军医学杂志，2003;11:1040-1142.作者简介：王璐（1982-），主治医师，研究方向：肝移植术后监护；通信作者：刘晋宁，主任医师。

王璐 林栋栋 赖威 王孟龙 卢实春*首都医科大学附属北京佑安医院肝移植中心摘要目的：总结分析肝移植术后移植物抗宿主病(Graft-versus-host-disease，GVHD)的临床特点，探讨肝移植术后GVHD的诊疗措施。方法：2004年6月～2011年9月期间实施的480例原位肝移植中，有4例受体术后发生GVHD，回顾分析4例患者的临床诊治经过。 结果：4例急性GVHD患者都具有以下特点：早期肝功能恢复快，术后2～6周内出现不明原因的发热，皮疹、腹泻和中性粒细胞减少，病原体检查均阴性。例2及例4有皮肤活检结果，例4外周血中T淋巴细胞检测到了供体T淋巴细胞嵌合。例4以渐进性呼吸困难为主要症状，并在好转期发生急排。给予他们早期激素冲击，减少免疫抑制剂用量，联合使用IL-2受体抑制剂后，2例患者痊愈，分别己存活24月和7月；2例患者死于重症感染。结论：肝移植术后GVHD发病原因不明，易与其他发热性并发症相混淆，急性GVHD患者预后不佳，死亡率与骨髓抑制程度密切相关；早期大剂量激素冲击治疗，调整免疫抑制剂用量、联合丙种球蛋白等药物治疗是我们治疗GVHD的初步临床经验。关键词：肝移植；GVHD； The experience of the diagnosis and treatment of graft-versus-host disease after liver transplantation in 4 casesAbstract Obsject：We investigated the clinical data，and summarized the clinical experience ，diagnosis and treatment of GVHD after liver transplantation.Methods：4 of 480 recipients undergone OLT developed GVHD from Apr．2005 to Sep．2011．The 4 recipients’clinical courses and laboratory tests were recorded．Results：The diagnosis of GVHD depended on clinical syndrome involved skin rash,bone marrow depression and diarrhea．Skin biopsy and STR-PCR were matched. Among them，2 with successful treatment have been surviving for 7 and 24 months．and 2 died from infection.One recipient had the donor T lymphocyte microchimerism detected by STR-PCR. Conclusions: GVHD after liver transplantation can cause high mortalitydue to bone marrow depression．A reasonable treatment can be to reduce immunosuppressant and glucocorticoids and IVIG.Key words Liver transplantation, graft-versus-host disease 肝移植术后移植物杭宿主病临床经验总结 (附4例报道)移植物抗宿主病(Graft-versus-host Disease,GVHD)多见于骨髓移植术后，肝移植术后较少见。我院近年发生了4例GVHD。现将初步诊治经验总结报告如下：一、一般资料本单位2004年6月～2011年9月期间共完成480例肝移植，其中4例发生了GVHD。4例患者一般资料见表1。 表1：4例肝移植受体的一般资料 编号 性别 年龄(岁) 原发病 1 男 48 丙肝肝硬化2 男 53 乙肝肝癌 3 男 46 肝癌 4 女 60 自身免疫性肝硬化 二、临床症状4例患者分别于2005、2009和2010年行原位肝移植，术中输浓缩红细胞18U～28U，术后以他克莫司(FK506)、霉酚酸酯(MMF)和皮质激素三联免疫抑制剂方案抗排斥反应，调整FK谷浓度在6-8ng/dl。4个病例均在术后14～20d中出现不明原因的发热、皮疹、消化道症状或白细胞减少，临床特点总结如下：(1)发热：体温波动于38.0～40.5度，病原学检查均阴性。(2)皮疹：为高出皮肤的红色斑丘疹，压之可褪色,先见于胸腹部，继而发展至颈部、躯干部、四肢,颜色逐渐加深并融合成片,例1出现大疱性皮疹，表皮松解剥脱，与剥脱性皮炎表现相似。（3）消化道症状3例：例1，2出现腹泻，排黄色稀便，每日7-10次，例3仅为恶心、食欲减低，例4没有消化道症状。4例患者均有口腔粘膜严重破溃，影响进食。（4）骨髓抑制：4例患者均有骨髓抑制，例1和例3骨髓抑制出现在移植术后第13和15天，白细胞极度减少，中性粒细胞测不出，持续时间在15天以上，最终发生严重混合感染，例2和例4外周血白细胞减少出现在移植术后28和30天，程度较轻，白细胞在0.5×109/l以下持续时间只有2，3天，避免了严重感染，因而存活。在病程急性期，例2，例3患者检测T细胞亚群可见CD8+/CD4+T细胞显著增高高达10：1。(5) 术后患者肝功能都于术后2周内恢复正常。 (6)例4以术后2周起不明原因发热伴渐进性低氧血症为主要表现，术后21、25天出现无诱因窒息， GVHD好转期发生急排。表2：4例肝移植患者术后GVHD的临床治疗经过和结果 病例 症状出现的时间(d) 治疗的应用(dx) 预后发热 皮疹 腹泻 骨髓抑制 恢复 激素 丙球 巴利昔单抗 1 13 14 12 18 NO NO + NO 死于感染2 14 18 14 30 40 + + + 痊愈3 15 13 15 13 NO NO NO NO 死于感染 4 14 26 NO 30 37 NO + NO 痊愈 三，诊断和治疗例1曾较长时间被误诊为感染、药疹、免疫抑制剂的毒副作用等,在逐一排除了上述原因后方考虑为GVHD，并给予了增加免疫抑制剂治疗，患者始终处于白细胞减低的状态，术后47天发生严重感染和多脏衰死亡。例2，3的诊断主要依靠临床表现，在患者出现发热、皮疹即高度怀疑GVHD的可能性，在血象减低之初及时应用了激素 (甲基强的松龙240mg／d x3d，后逐渐减量)，激素治疗后患者发热、皮疹均好转的同时停用了FK506，并加强抗感染治疗，在白细胞减少时给予丙种球蛋白，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。从诊断开始每4天用一次巴利昔单抗，例2骨髓抑制情况较轻，持续10天后开始恢复。例3骨髓抑制重，白细胞极低持续27天不恢复，死于多重细菌混合感染和多器官功能衰竭。例4患者起病隐匿，以不明原因发热、持续低氧血症，无诱因窒息为主要症状，术后第26天出现皮疹，皮肤组织活检报告基底细胞轻度液化变性，真皮浅层血管扩张，周围少量淋巴细胞侵润，支持GVHD诊断(见图1)。术后30天PCR-STR法检测外周血T细胞嵌合体报告供者细胞所占比例为37.83% (详见表2)，即确立GVHD 诊断，停用FK506，联合应用丙球增加免疫力，术后33患者皮疹好转，术后39天患者出现急排，给予激素冲击治疗，并继续应用FK2mg。患者骨髓抑制轻，对G-CSF反应好，呼吸功能逐渐恢复，术后70天痊愈出院。4例患者临床表现和治疗见表3。表2：外周血STR-PCR检测结果 STR位点 D8Sll79 D21S11 D7S820 CSF1PO结果 10,12,14 30,32.2 11,13 9,11,12 STR位点 D3S1358 TH01 D13S317 D13S539结果 14,15,16,17 7,8,9 8,11,12 9,12,13 STR位点 D2S1338 D19S433 Vwa TPOX结果 18,23,24,25 13,14,14.2 14,17,18,19 8,12 STR位点 D18S51 D5S818 FGA 结果 13,15,16 11,12,15 20,21,22 注：受体外周血T淋巴细胞提取DNAPCR扩增，电泳后经ABl377测序仪分析显示：D8S1179、CDSF1PO、D3S1358、TH01、D13S317、D16S539、D2S1338、D19S433、vWA、D18S51、D5S818、FGA位点的等位基因有3～4个表达，检测到供体来源的细胞占比例为37.83%。 表3：4例肝移植患者术后GVHD的临床治疗经过和结果 病例 症状出现的时间(d) 治疗的应用(dx) 预后发热 皮疹 腹泻 骨髓抑制 恢复 激素 丙球 巴利昔单抗 1 13 14 12 18 NO NO + NO 死于感染2 14 18 14 30 40 + + + 痊愈3 15 13 15 13 NO NO NO NO 死于感染 4 14 26 NO 30 37 NO + NO 痊愈 图1(例4)：术后第30d皮肤活检见表皮松解，基底细胞空泡状变性，表皮和真皮之间有大量的淋巴细胞浸润和角化不良的棘细胞。讨论GVHD（graft-versus-host-disease）移植物抗宿主病，是移植物中成熟T淋巴细胞识别宿主的主要组织相容性复合物而被激活，进而增殖、分化、攻击受体皮肤、消化道、骨髓等靶器官而引起的疾病。多见于骨髓和小肠移植，肝移植发病率为1%[1,2]。GVHD发生机制尚未完全阐明，与供体来源的淋巴细胞的输入有关。肝脏移植后供肝中的过路白细胞48小时到达脾脏，在免疫抑制状态下，不会被全部清除，而会以嵌合体的形式存在于受体体内， GVHD的发生过程中，供体T淋巴细胞一旦被激活，即表达IL-2R，IL-2R刺激供体单核细胞产生大量的细胞因子，如IL-1,TNF等，引发细胞因子瀑布效应，对受体靶器官造成损伤。供体淋巴细胞占优势的机制未阐明。我们发现GVHD急性期T细胞亚群结果CD8+T细胞异常增高，达到10：1，这说明了细胞毒T细胞(CTL，CD8+)和分泌细胞因子的辅助T细胞(CTL，CD4+)均参与了GVHD的过程，这与Taylor[2]等的研究结果是一致的。肝移植术后GVHD的诊断标准为：（1）靶器官受累而引起的临床症状和体征，包括皮肤、骨髓、消化道；（2）受累及器官组织学检查结果；（3）以及受累器官或外周血中供体淋巴细胞存在的HLA或DNA证据。本组4个病例的诊断主要依靠临床表现，其中例4临床表现不典型，以呼吸肌渐进性衰竭为主要表现，最终通过皮肤组织活检和PCR-STR检测得以证实。GVHD皮肤活检与病毒感染和药疹的鉴别缺乏特异性，主要特点为为表皮松解，基底细胞和棘细胞可发生空泡状变性、嗜酸性坏死，出现“木乃伊”细胞和卫星淋巴细胞，表皮和真皮之间以及真皮层内有大量的淋巴细胞浸润。外周血中供体淋巴细胞存在的HLA或DNA证据起到了很重要的作用。临床上对肝移植术后GVHD诊断困难，诊断率低，主要原因是早期临床症状缺乏特异性。发热容易与细菌病毒感染相混淆，皮肤表现与药疹易混淆，腹泻常与细菌感染、肠内营养耐受不良、梭状芽孢杆菌肠炎及免疫抑制剂有关；血细胞减少通常与药物毒性作用、CMV感染、败血症相混淆。因此对于肝移植术后不明原因的发热、皮疹、腹泻应该在实验性治疗的同时，通过免疫组化，分子生物，病理等方式辅助诊断。 在本组的4个病例中，后3例急性GVHD患者在出现临床症状以后，我们调整了免疫抑制剂，并联合大剂量激素、免疫球蛋白(IVIG)、G-CSF等治疗，2例治疗成功，1例治疗失败，失败患者均因为骨髓抑制一直无法缓解，最终死于感染和多器官功能衰竭。例4出现急性排异反应。我们认为GVHD治疗有三个环节，根据患者免疫病理发生的先后顺序不同，及时采取措施，这是治疗此病的关键。现总结如下：一、减轻炎症细胞因子的瀑布样反应，保护耙器官---激素。早期激素治疗是治疗急性GVHD的一线用药[3-5]。激素能有效地抑制炎症介质的释放外，还有破坏淋巴细胞和免疫抑制的功效，在GVHD急性期时给予较大剂量激素冲击治疗,用以抑制炎性细胞因子的瀑布样效应，并改善全身的症状和体征。激素的应用一般需要3-5天，由于患者骨髓抑制，感染风险高，不推荐为了防止GVHD复燃而延长激素使用时间，应用时注意胃肠道功能的保护。二、清除激活的供体来源的淋巴细胞---IL-2R抗体、抗胸腺免疫球蛋白、Treg细胞。IL-2受体单克隆抗体能和CD25抗原(IL-2受体的a链)特异性结合，阻止了T细胞的活化，达到治疗的目的[6]。研究证明IL-2受体单克隆抗体是GVHD的有效用药，并且不会增加感染的机会[3]， 这与我们的治疗经验是一致的。对于免疫抑制剂的调节，我中心根据淋巴细胞百分比和T细胞亚群调节免疫抑制剂，GVHD急性期时，患者的外周血淋巴细胞增高，考虑是供体源性的，我们应用激素冲击并升高免疫抑制剂量，清除供体来源的淋巴细胞。症状控制后，我们减少或完全停用免疫抑制剂，让受体重建自己的免疫系统，以排斥供体来源的淋巴细胞。减少免疫抑制剂成功的方法也有报道[8]。有资料报道，抗胸腺细胞球蛋白（ATG）可以去除体内T细胞，移植前和移植期间使用ATG可以同时同时作用于宿主和供者T 细胞，从而控制移植物排斥和GVHD[9]。亦有研究证明移植后输入体外扩增的CD4+CD25+调节性T细胞可诱导免疫耐受，减少GVHD的发病率[10]。其他治疗方式还包括明显的淋巴结组织移植的物理去除，抗T细胞药物供体灌注等等，这些措施的效果目前还是未确定的[11]。 三、重建或恢复受体免疫功能----集落刺激因子(G-CSF)、丙种球蛋白、虫草等。骨髓抑制会导致难以控制的感染和死亡，应用GSF的目的在于促进或者恢复骨髓的功能，防止发生重症感染，早期应用可以改善预后。应用免疫球蛋白(IVIG)和虫草的目的也是为了提高机体免疫力。其他的治疗还有早期给予广谱抗生素和抗真菌、抗CMV病毒的药物，尤其是激素冲击之后应该加强抗感染治疗。GVHD是致受体多器官损害，尤其是口腔和胃肠道粘膜是易损组织。加强抗感染治疗可能引起患者的菌群失调，造成更严重的继发感染，因而应注意口腔护理，注意胃肠道功能保护，应用微生态制剂、胃肠动力药物防治菌群失调和胃肠功能不全，在激素冲击期间防止应激性溃疡的形成。肝移植术后GVHD发生率不高，但死亡率高，应注意早期诊断，并早期治疗。如果能在GVHD对靶器官损害之前，即在免疫激活状态的早期进行治疗，应该能更有效的控制GVHD。因此，寻找能够证实T细胞扩增的实验室标记物非常重要，比如移植后淋巴细胞异常增高，T细胞亚群中CD8比例异常增高，对GVHD的诊断都有临床价值。 参考文献[1]Taylor AL,Acute graft versus host disease following liver transplantation；[J]Am.J.Tranplant,2004,4(4),466-474[2]Taylor AL, Monitoring systemic donor lymphocyte ma to aid the diagnosis of graft versus host disease after liver transplantation. 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