山东省立医院小儿内分泌科科普号

--高胰岛素性低血糖血症，早期识别和诊断是关键还是在新生儿专业时，反复惊厥发作（抽搐）的低血糖曾经像噩梦一样缠绕着我，梦不醒，无法破解……后来，再次关注低血糖已经是4年前的事了，从那时起，突然像有导火索一样点燃了我的梦境，醒了。因为我连续遇到了几例低血糖的患儿：第一例，6个月，因抽搐就诊，低血糖原因待查入院；第二例，40天，生后反复低血糖抽搐40天入院；第三例，6个月，因抽搐8次，发现低血糖入院；第四例，3个月，因生后反复低血糖抽搐转来我院；第五例，12天，因低血糖抽搐转来我院……以上患儿分别住院10-25天不等，出院时，他（她）们有一个共同的诊断：高胰岛素性低血糖血症。先天性高胰岛素性低血糖血症是婴幼儿和儿童持续性复发性低血糖的重要原因之一，主要由于胰岛细胞异常分泌胰岛素所致，属于罕见病，且有一定的遗传倾向，以上患儿有四例做了基因检测，符合该病的诊断。但是不同的遗传学类型，患儿的发病年龄、临床表现、生化特征也不尽相同，由于初发的表现多样，起病隐匿，症状不典型等，易造成误诊（如误诊为新生儿缺氧缺血性脑病）和漏诊，可导致不可逆的中枢神经系统损伤，并留有不同程度的后遗症。这是因为高胰岛素除了降低血糖，还抑制了体内酮体和脂肪酸的代谢，使得血糖旁路代谢供能的途径被阻断，低血糖时的大脑严重能量不足，引起一系列的连锁反应，导致严重的低血糖脑损伤，脑损伤有多严重，那还要看诊治是否及时，发育中的小婴儿大脑对低血糖是非常不耐受的，所以以上患儿有两例入院时就已经遗留了脑损伤，有三例来我院（山东省立医院）确诊后临床治愈，有两例目前还在服药治疗随访中。最后的体会就是，当新生儿或小婴儿抽搐发作时，一定要早期识别有无低血糖，一定按诊断流程来明确诊断，必要时行分子遗传学检测基因协助诊断，那么早诊断的高胰岛素血症性低血糖是可以治疗的。

--致那些年，陪我们一起过年的甲基丙二酸血症时间过得真快，转眼到了去年，年二十八，果果因“呕吐3天，加重伴嗜睡1天”又来住院了。果果也是甲基丙二酸血症（单纯型），现在2岁半，1岁7个月时确诊，基因诊断亦明确，确诊后曾在外院住过几次，后来一次昏迷不醒，来我院治好了，以后就一直来我们科随诊治疗。我看了一下，这已经是4个月内她第六次住院了，或许正好赶上冬季的雾霾严重，有这种基础病的孩子免疫力差容易感染，每次都是呕吐，轻咳，每次住平均10天左右，间隔5-6天，最长的一次隔了1个半月，这次已经在门诊治疗了两天，效果不好才收住院。入院时，果果的病情已经非常重了，嗜睡，发热，进食少，小便少，病情重，通知病危，急查生化更是显示电解质紊乱，尿素氮↑13.40 mmol/l，肾功能不好，重度酸中毒，CO23.5mmol/L，患儿呈明显的深大呼吸，阴离子间隙41.7 mmol/L，尿酸↑1090 umol/L，均呈现两倍以上的升高，随即给予基础病及并发症的对症支持治疗，可是病情不容乐观，我们感觉这次果果的病比以往任何一次都凶险，来势汹汹，双静脉通道，不停的用药，孩子的状况没有任何改观，且第二天的复查结果显示各项指标没有任何好转，这时的综合情况提示果果已经不适宜在我们普通病房治疗了，她需要转到儿童重症监护室（PICU）去救治，当我们把这个建议和孩子治疗的种种利弊通知家长时，已经是年根了，如何选择去留，关系着孩子的安危，可是家长会做出怎样的选择呢？至今我还记得果果妈那充满了信任的眼神，思考良久，她说，大夫，我不想去PICU ，我想陪着孩子过年，该怎么治就怎么治吧（注：PICU住院的患儿无陪人）。家长的权衡我们接受了，于是前途未卜的承诺造就了接下来的过程，我们，儿科一个普通病房倾尽全力用PICU的特殊护理和治疗，挽救了果果。看看孩子当时有多危重吧：持续发热，循环不好，皮肤发花，肢端发凉，全身皮肤多处破溃，凝血功能不好，感染控制不好；由于营养不良，全身水肿，口周脱皮，肛周褪皮，大面积的皮肤色素沉着，像穿了一件棕褐色的盔甲；不能进食，消化道出血，插胃管，洗胃，鼻饲；腹胀、水样腹泻交替，腹泻像是开了水龙头，灌肠止泻，补液；酸中毒血管弹性差，随时鼓针，随时打针；不能活动，不停的翻身，即使是在PICU，这孩子的病情也是相当棘手的，病情起起伏伏，弱小的生命像在弯曲的山谷中绕行，除了对基础病的持续用药，特殊奶粉喂养，果果先后经历了特抗药的应用，输过2次血浆，5次血小板，2次免疫球蛋白，2次洗涤红细胞，6次白蛋白，历经20天，终于把她拉回来了，当我看到扶坐起来的果果能冲着我打响嘴时，心中的激动和感激无以言表，感谢生命。果果一直有发育迟缓，2岁多了，语言能听懂大人的意图，但不会表达，不会说，高兴时只会略带微笑的打响嘴，至今坐不稳，不会走，肌力、肌张力低，肢体很软，典型的松软儿。当初孩子确诊时，果果妈也是带她去北京去上海看，那种全心全意的劲头儿，很让人佩服，所以她很专业。在果果这次住院的过程中，亦屡屡被她所感动。每次查房，她都迅速从陪护着的果果旁边站起，让医生站到离孩子最近的地方查看病情，无论和她说什么，她都微笑着答应，并做得很好，如果是给她交待病情危重，她亦如此，眼睛却始终不离开孩子，在孩子最重的那些日子，无论白天晚上，每次去病房查看病情，都是她在守着孩子，给我的感觉就是不眠不休，被她那种执着的守护，深深的打动了，每次孩子病情变化要和她讲明时我都要反复在病房在走廊思忖良久，琢磨怎么表述最好。后来我问她，每每医生和她交待病危的时候，她是怎么想的，她笑着说，我就想大夫是在骗我吧。虽然不相信，也愿意全情付出，这就是母亲，一个危重患儿母亲的博大胸怀。甲基丙二酸血症（methylmalonicacidemia,MMA）是一种常见的有机酸血症，常染色体隐性遗传，也是罕见的遗传代谢病。最初在门诊时，我需要写下7个字的诊断名称，如果是合并型，就需要写下17个字的诊断名称，后来为节省门诊时间，诊断我就直接写MMA，后来再琢磨琢磨，我又给这个诊断起了一个好记的名字——慢慢爱，是啊，纵观该病，患儿的各项发育，均较正常孩子迟缓，必须不断付出，呵护他们慢慢成长。值得欣慰的是，由于网络信息的发达，越来越多的家长们都参与到患者群，相互交流，推荐看病专家，分享看病经验，共享优惠的药物资源，我们医生对MMA的认识也是从无到有，从少到多，从简单到复杂，逐渐上升到研究的地步，毕竟MMA是遗传代谢病中的常见病，而且是罕见病中可治疗的疾病之一，希望新生儿筛查和高危儿筛查能够早期明确MMA的诊断，早期治疗，减少患儿的并发症和后遗症。一个微笑可以融化沉重的脸，一句安慰可以鼓舞丧气的心，一点帮助可以减轻人生重担，一次分享可以激励奋发向前！慢慢爱，甲基丙二酸血症的孩子们，愿你们快乐成长！本文系商晓红医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载

上周六，一个糖尿病患儿来复诊，女孩，8岁，确诊1型糖尿病1个半月余，出院1月。因孩子空腹，我赶忙按常规开出化验单，让她先去釆血化验。下午，化验结果出来，我边看化验单边与家长聊着，顿时感到大吃一惊：家长说，出院一周他们就停止了患儿的胰岛素治疗，原因是通过熟人在北京某大牌医院开的某种药，属于临床试验阶段，没有药名，再细问，也未签署常见的临床试验用药所必须的知情同意书，没有任何提示与保障，就这么口服着。我就问家长，那你放心吗，答曰，监测的血糖都挺好的，餐前一般5-6，餐后也很少超过6点几。我瞪大眼睛低头细看化验单，果然胰岛素和C肽均为正常值，除了糖化血红蛋白8.5（反映过去三个月的血糖平均水平）略高以外，其它指标真的没有任何异常。又和家长聊了几句，叮嘱继续监测血糖和定期复查。看着家长流露出的那一丝窃喜，我心中却有着愈来愈重的隐忧。一般说来，1型糖尿病又称胰岛素依赖型糖尿病，是儿童糖尿病的主要类型，占儿童期糖尿病的95%以上，是儿童期开始发生，以高血糖为主要生化特征的全身慢性代谢性疾病，严重时导致酸碱平衡失常而威胁生命，久病可伴心脑血管、肾、眼及神经等病变。目前，胰岛素仍是1型糖尿病治疗的最主要的药物。但胰岛素治疗的遗憾就是必须皮下注射。很多家长可以不顾忌经济费用，但却偏偏不愿让孩子“受这个罪”。正是基于这种“爱护”的初心，一些家长可以不顾高血糖对孩子造成的危害，宁愿去吃中药、干细胞移植，和相信某些偏方来尝试自己对糖尿病的治疗，临床上我们见过太多……可是，这个孩子不一样，虽然她停了胰岛素应用，虽然她监测的血糖正常，但这一切到底是她服用的药管用，还是她恰好进入了“蜜月期”，思路把我又拉回到儿童糖尿病的自然病程。儿童糖尿病的过程有一定发展规律，即通常所说的四个期，从出现症状到临床诊断，为急性代谢紊乱期，此期的患儿病情多较重，甚至表现为严重的酮症酸中毒，需积极抢救，最终大多数患儿经胰岛素和调整饮食的治疗，临床症状消失，进入了缓解期。缓解期，是我们今天叙述的重点，即1型糖尿病患儿经胰岛素1-3月的强化治疗后，有一临床缓解期，即蜜月期（honeymoon phase），此时胰岛素需要量减少。每天胰岛素需要量<0.5u/kg时称部分缓解，约2/3患儿可部分缓解，历时数周至年余，幼儿少有部分缓解，随年龄的增长一直到青春期易见到部分缓解期。约2-3%的患儿可完全缓解，即不需胰岛素也能维持血糖正常，历时1月-2年不等，在缓解期，胰岛功能有部分恢复，可分泌一定量的胰岛素，如饮食控制和生活安排适当，可使缓解期延长，我们见过一患儿缓解期达三年的。全部患儿经缓解期后都将进入糖尿病强化期和永久糖尿病期。最后阶段胰岛功能已完全破坏，无内源性的胰岛素合成和分泌，此期已不可逆，需终生应用胰岛素治疗。经过对以上思路的捋清，所以我想，这个孩子停用胰岛素3周，监测血糖却正常，会不会是进入了蜜月期（缓解期），这时期对饮食生活的管理固然重要，但更重要的是密切监测血糖，定期复查，从而避免对病情治疗的延误。而另一方面，所有经历过急性期的患儿和家长们，在这里，我也要提醒你，一定要精心管理，把握住每个孩子的蜜月期，让他们能最大限度的减少疾病对身体的危害。春节即将来临，这对任何一个糖尿病患儿都是严峻的考验，我担心孩子们能不能管住自己的嘴，能不能控制好自己的血糖，未来的路还长，糖宝们，加油！本文系商晓红医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

矮小儿童的就诊流程（一）医院的选择矮小儿童就诊一般要选择三级甲等以上的医院（简称三甲），最好有单独的小儿内分泌科，以便为孩子进行系统的内分泌检查（二）科室的选择矮小儿童需要到小儿内分泌科就诊，如果医院没有小儿内分泌科。（三）矮小儿童家长在就诊前需要了解孩子哪些情况就诊时，要向主治医生详细说明以下情况 ● 母亲的妊娠情况 ● 发现孩子矮小的时间 ● 孩子的性别/年龄/身高/体重， ● 出生时的身高/体重， ● 近一年身高的变化， ● 孩子的智力情况 ● 父母的身高 ● 目前的性征发育情况 ● 有无肿瘤、糖尿病、遗传病等家族病史， ●以往就诊情况以及相关检测结果等（要携带孩子的病例以及以往检查结果）（四）矮小儿童需要做哪些检查引起矮小的原因很多，要治疗必须查清病因，做出正确诊断，然后再考虑如何治疗。而要查清病因首先要通过病史询问体格、和化验检查，根据详细的资料和化验结果，综合分析、判断引起儿童矮小的原因，最后确定治疗方案。矮小儿童到医院就诊时家长需提供以下资料:1.婴儿出生时情况，是否难产、窒息以及采用何种分娩方式，出生时身高和体重等。2.每年身高增长速度，测定时需脱去鞋子。3.家族成员身高和发育年龄，是否有遗传病。4.智力发育情况，有无慢性肝炎、肾脏疾病和哮喘病。5.是否用过影响生长发育药物,如泼尼松(强的松)、地塞米松等糖皮质激素等。孩子到了医院，首先需对左手腕掌指进行X线照片，以了解骨龄，判断孩子骨骼生长情况，骨骺闭合的程度和生长潜力。其次还要做血、尿常规、血肝肾功能、血钙、磷和碱性磷酸酶，第三要进行生长激素激发试验（甲状腺素、生长因子水平等）。女孩子还要查血染色体以确定是否为“先天性卵巢发育不全症”，其他有关矮小疾病的特殊检查请听取主治医生的建议。通过检查，医生可以对孩子矮小原因进行明确诊断，并制定合理的治疗方案。如果您的孩子需要就诊，请参考以上内容，如果家长还有其他问题，可以在网上留言，我有时间会给您回复，如需深度沟通，请选择电话咨询。

普拉德-威利综合征（Prader-WilliSyndrome），简称PWS，俗称小胖威利，是一种罕见的先天性疾病，因第15号染色体长臂（位置15q11-q13）遗传异常导致的终身性非孟德尔遗传的表观遗传性疾病，是多系统化异常的复杂综合征。此病会造成低肌张力、性腺功能减退、智力障碍、行为问题及过度摄食造成过度肥胖。尚无办法彻底根治。一、临床症状及特征临床症状复杂，不同年龄段表现不同，症状和严重程度个体差异大。1.新生儿及婴儿期：孕期胎动少、出生时体重偏低、肌张力低下（身体软）、喂养困难（不吃、吸吮和吞咽困难，常需鼻胃管灌食）、哭声微弱（不哭）、四肢活动力差（不动）、生长缓慢、嗜睡、反复呼吸道感染、肺换气不足、肺炎、睡眠窒息、喉头软化症及先天性心脏病等问题。PWS易诊断为脑瘫、脊髓性肌萎缩症(SMA)、重症肌无力等，早发现早干预治疗效果好。2.特殊外观（伴或不伴）：窄脸、前额窄、长颅、单眼皮、杏仁眼、斜视、窄鼻梁、薄上唇、嘴角下垂、小嘴、身材矮小、皮肤白、发色较淡、小颌畸形、小手小脚、手狭窄且尺侧边缘较直、隐睾。3.食欲问题：患者无饱腹感并于1岁至6岁出现食欲亢进且无法自控，加之患者的新陈代谢率低，热量消耗慢，造成体重急速增长。过度肥胖将导致各种并发症：代谢紊乱、糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中、非酒精脂肪肝、睡眠紊乱、睡眠呼吸暂停（嗜睡/打鼾）、呼吸道梗阻等，甚至猝死。严重过度摄食可导致胃肠道穿孔。4.运动发展：动作发展迟缓，如8个月才会抬头，1岁才会坐，2岁才会走，学龄儿童动作发展相比同龄人晚一到两年。虽随年龄增加，肌张力有所改善，但肌力、协调度、平衡感的缺失仍持续存在。5.智力/语言：轻度到中度智障，IQ平均70，少部份人呈严重智障或正常智力。语言发展迟缓（如3岁才会说话）：构音缺陷、语言清晰度欠佳、语言重复。6.学习问题：高层次的抽象思维、数学计算能力、系统与次序性整合、听觉讯息能力差导致学习困难，造成生活技能、问题解决力低且社会能力差。但记忆力、阅读、尤其视觉认知、空间-概念组织能力较佳（如擅长拼图类游戏）；语言理解尚可但表浅、语言表达能力不错，学习方式上以示范动作加上口语解释，可加强学习效果。7.情绪行为问题：挫败耐受差、情绪不稳、冲动、易怒、抠抓(自损)皮肤、程序化行为、固执、不合作、爱争辩、对立、违抗、藏食物、占有欲强、自尊心强、人际关系退缩、自言自语、多动症、强迫症、忧郁症(青少年以后可严重)、甚至暴力行为。8.性腺发育不良：性腺荷尔蒙通常不够，小男婴睾丸未降(单或双侧隐睾需手术)、阴茎短小；女生阴唇与阴蒂发育不良，青春期大多迟缓，未有生育报告。9.眼睛问题：集合性斜视/内斜视、近视、远视、散光、外眼角上斜、蓝巩膜、虹膜有Brush-Field（灰白）斑点、白内障。10.牙齿问题：因牙齿珐琅质太软、唾液黏稠、磨牙、反刍等，患者大多存在蛀牙、牙齿缺损、齿列异常等问题。11.体温调节异常：婴儿期体温不稳定常持续发热，年长儿及成年人体温敏感性改变。12.骨骼系统：脊柱侧弯发生率高，骨质疏松（易骨折）、髋关节发育不良（易脱位）、足外翻、下肢平衡异常等。需定期复查。13.其他：高疼痛阀值，对疼痛刺激相对不敏感。胃轻瘫：胃动力不足导致的胃排空延迟现象。甲状腺功能减退、肾上腺功能低下、皮肤瘙痒、麻醉后复苏（PWS患者可能对常规剂量的药物及麻醉剂出现异常反应需密切监控）、遗尿。偶发抽搐、癫痫或精神疾病。二、病因和发病机制15q11-q13区域异常导致PWS表型的机制尚不明了，可能与下丘脑功能紊乱或新陈代谢障碍有关。现研究显示15q11-q13区域存在SNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3和Cl5orf2印记基因，它们仅存于父源15号染色体的等位基因上。SNRPN位于印迹中心区域，可编码5种snoRNAs，被认为与PWS表型有密切关系，也是最可靠的诊断位点。正常人母源性15q11-q13区域SNRPN的CpG岛高度甲基化，而父源SNRPN的CpG岛未甲基化，因此母源性基因失活，而父源性SNRPN基因有表达（遗传印记）。当父源性15q11-q13区域SNRPN缺失（或功能缺陷）时，患儿即表现出PWS表型。PWS的致病原因及遗传机制非常特殊且复杂，绝大多数病例为新发突变，即父母亲皆正常，仅有极少数为遗传。PWS肇因于第15号染色体印迹基因区的基因缺陷，此基因缺陷来自父亲，或同时拥有两条来自母亲的带有此缺陷的第15号染色体，若此基因缺陷来自母亲，则导致Angelman'ssyndrome(天使综合症)。主要四种类型1、父源缺失型(deletion)：绝大部分是因父亲第15号染色体15q11-q13区域有微小缺失，该区域涉及5-6Mb，根据近端断裂点不同分为I型和II型缺失。2、母源单亲二倍体（maternaluniparentaldisomy，简称UPD）：20~25%是因两条第15号染色体都来自母亲。主要是由于卵细胞减数分裂时染色体不分离所致。3、印记中心突变或微缺失(IC)：2~5%是因父源染色体15q11-q13 关键区域发生基因突变。4、平衡易位 (balancedtranslocation)或异常：约占1%因15号染色体与其他染色体发生不平衡结构重排所致。三、诊断（1）分子遗传学诊断方法1、高分辨率染色体分析（HRB）：可检测染色体区域15q11-13的缺失 (deletion)，大约可诊断70%患者。适用于大的缺失或染色体异常，无法检出UPD或印记基因突变、以及较小微缺失；2、荧光原位杂交法（FISH）：利用位于15q11-13的探针，可检测出微细缺失。但无法检出UPD或印记基因突变；3、甲基化-特异性聚合酶链反应（MS-PCR）：可以检出99%的PWS患者，但无法确定为哪一种遗传类型。另外1%由于是单碱基变异或者微小缺失（印迹突变和平衡易位）而无法检测出；4、甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增法（MS-MLPA）：能快速检测多种疾病相关基因的缺失或是重复突变，能够诊断99%以上PWS患者，能够区分缺失型和UPD；5、染色体微阵列分析（CMA）：能在全基因组水平进行扫描，可检测染色体不平衡的拷贝数变异(CotyNumberVariant，CNV)，仅能检测出该致病区域的缺失(75～80%)，且不能区分缺失来自父源或母源。因此，即使做了微阵列检测也应同时行MS-PCR或MS-MLPA确定染色体突变的亲源性，两者的诊断率高达99%。此外，还可使用全外显子测序、全基因组SNP微阵列芯片、Southern印迹杂交、DNA甲基化(MSP)、AffymetrixCytoScan芯片。（2）疾病诊断目前国际上通行的PWS临床评分标准主要根据Holm等于1993年提出、2012年Cassidy等修正后的标准：包括6条主要标准、11条次要标准和8条支持证据。年龄＜3岁总评分5分以上，主要诊断标准达4分即可诊断；年龄≥3岁总评分8分以上，主要诊断标准达5分即可诊断。四、治疗PWS的治疗应采用包括内分泌遗传代谢科、口腔科、新生儿科、眼科、骨科、康复科、神经内科、心理科、营养科等在内的多学科综合管理模式，根据不同年龄段患儿的表型特征，针对不同问题进行有效干预。1、肥胖控制：管住嘴，迈开腿。食欲异常是因下丘脑的功能异常所致，几近强迫性的摄食习惯通常会在6岁之前发生。应采取均衡、低热量的饮食，避免高糖、高脂肪食物，建立良好的饮食习惯及保持经常性的运动；2、生长激素(GH)治疗：可提高生长速率、减少脂肪堆积、增加肌肉质量及力量、促进热量消耗、促蛋白质合成、骨质密度增加等。生长激素治疗的患者体组织的改变因人而异，通常在治疗的第一年改变最大。应由医师评估患者情况(包括睡眠评估等)，再考虑是否使用生长激素。生长激素引起的副作用，尚在观察及研究中，需注意的相关问题：①.脊柱侧弯：PWS患者脊柱侧弯发生病高，使用GH时，可能会因快速发育而加重脊柱侧弯，因此在GH治疗之前和治疗之后每6-12个月进行脊柱正侧位摄片检查。②.胰岛素抵抗与糖尿病：PWS患儿胰岛素水平可显著升高，对于肥胖的PWS患者可能会增加2型糖尿病的患病机率，因此PWS患者需要3-6个月定期监测糖脂代谢相关指标。③.阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)：PWS儿童青少年OSA自然发生率为44～100%，GH治疗可能增大舌体和腺体的体积，减小本来就狭小的气道，可能加重OSA，导致患儿上呼吸道感染时发生猝死。美国药管局认为严重肥胖、严重呼吸问题和糖尿病的PWS患者不建议应用生长激素。3.其他内分泌激素治疗：男童隐睾和外生殖器发育不良可以应用睾酮及HCG治疗，疗效不佳建议2岁内手术治疗。甲状腺功能低下、皮质醇减低需要对症治疗。4.需于遗传咨询门诊定期追踪，家庭支持与遗传咨询是必要的，患者需要稳定而习惯化的环境。五、遗传咨询PWS的再发风险印记基因缺陷的类型有关，父源缺失和母源UPD为散发，父母基因均正常，再发风险约为1%。印记基因突变：如果父亲也是PWS病人，再发风险高达50%，如果父亲不是PWS病人，再发率很低。由于胎盘绒毛等组织的低甲基化状态，因此不推荐将其用于产前诊断；如确实需要产前诊断，可以在孕16-20周通过羊水脱落细胞DNA甲基化分析行产前诊断。PWS患儿鲜有生育的报道，其子代患PWS的概率与先证者的遗传机制及性别有关。理论上女性缺失型患者的子代有50%发生Angelman综合征的风险，而男性缺失型患者的子代有50%发生PWS的风险，故一般不建议PWS患者生育。

家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传病，其主要发病机制是细胞膜上的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）受体缺如或不足，导致低密度脂蛋白（LDL）的代谢异常。 FH是儿童期最常见的遗传性高脂血症，也是脂代谢疾病中最严重的一种，可导致各种危及生命的心血管疾病并发症出现，是冠状动脉疾病的一种重要危险因素。 家族性高胆固醇血症的临床表现有哪些？ 本病最特征的临床表现为血LDL-C水平增高、黄色瘤、角膜弓和早发性冠心病。纯合子的临床表现比杂合子严重得多。 1.高脂血症：杂合子血浆胆固醇浓度通常是正常人的2～3倍，纯合子则较正常人高6～8倍。 2.黄色瘤：血浆LDL-C水平增高促使胆固醇在身体其他组织沉着。沉积在肌腱者称肌腱黄色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多见，为FH的特有表现；在肘部和膝下也易形成结节状黄色瘤；眼睑处可形成扁平状黄色瘤。随着年龄的增长，肌腱黄色瘤更常见。常常是引起家长注意的体征。 3.角膜弓：胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。纯合子在10岁以前即可出现，杂合子多在30岁后出现。 4.动脉粥样硬化：纯合子FH多在10岁左右就出现冠心病的症状和体征，降主动脉、腹主动脉、胸主动脉和肺动脉主干易发生严重的动脉粥样硬化，心瓣膜和心内膜表面也可形成黄色瘤斑块，多在30岁以前死于心血管疾病。受体缺如的纯合子预后更差。 5.其他：FH患者常出现反复性的多关节炎和腱鞘炎，主要累及踝关节、膝关节、腕关节和近端指间关节，抗炎药物不能抑制。 家族性高胆固醇血症需要完善哪些检查？ ?1.血脂检测：LDL-C显著升高 ?2.B超检查：常可发现主动脉根部硬化。主动脉根部硬化逐渐加重，同时可出现主动脉瓣钙化和（或）左冠状动脉主干狭窄。 3.冠状动脉造影：15%患者有冠状动脉瘤样扩张。 4.心电图检查。 5.基因学检测：针对低密度脂蛋白受体（LDLR）缺陷、APOB基因缺陷、PSCK9基因过度表现，进行全外测序。 家族性高胆固醇血症患者如何治疗？ 1.饮食控制 生长中的儿童每日卡路里脂肪尽量小于30%。含水解纤维素饮食，水果、蔬菜有益于降低血中胆固醇。 2.调脂药物 当儿童的LDL-C超过160mg/dl（正常＜110mg/dl）须要小心评估，为了防止心血管疾病危险性，药物治疗是必须的，治疗目标为LDL-C＜130mg/dl。纯合子的家族性高胆固醇血症常因为基因缺损造成饮食及药物治疗效果不理想时，更需要进一步治疗。8-10岁可以用小剂量他汀类药物，如瑞舒伐他汀。其他包括依折麦布、消胆胺等。 3.脂蛋白单采。 4.肝脏移植 移植正常肝脏组织，分泌酵素发挥排除LDL功能，须终身免疫控制剂服用。 ?5.新药：如载脂蛋白B合成抑制剂米泊美生被FBA应用于纯合FH。 ?6.基因疗法：如逆转录病毒和RNA干扰。 家族性高胆固醇血症早期筛查意义大 常染色体显性疾病通常有家族史。基因诊断对于家族性高胆固醇血症患者非常必要。早期筛查和诊断是降低家族性高胆固醇血症患者并发心脏病风险的重要举措。在明确先证者（即对某个遗传性状进行家系调查时，其家系中第一个被确诊的人）的基因突变后，对其家系其他成员进行携带者检测，对其高风险一级亲属和二级亲属的早期诊断和治疗可以减轻该病的并发症和死亡率。 ?

--肾性尿崩症的早期诊治预后好一般人都知道，吃奶的孩子尿得多，因为奶利尿，再加上孩子吃的勤，肾浓缩功能还不成熟，所以经常这样给家长解释，吃得多尿得多，没事。可是孩子一旦宁愿喝水也不愿吃奶，还极易烦躁，多尿，这就有问题了，什么问题，尿崩症。咋一听尿崩症，脑子会有点懵，总觉得是个看不了的什么疑难杂症，作为医生，一旦熟悉了该病的分类、发病机制和治疗，一切就释然了，因为这是可以治疗的。今天我们就先来了解一下尿崩症的一种——肾性尿崩症。先天性肾性尿崩症的临床诊断是最容易被误诊的。最初的表现可能为易激惹，进食差，体重增长不良，吃奶后不久即呕吐，但又异常烦渴，还有的孩子会出现间断高热，正是因为高热导致家长就诊，如果临床医生对此病不了解，家长又觉得孩子小，喝得多尿得多是正常的，没有提供患儿多饮多尿的病史，就会导致临床医生走弯路，针对感染用药，用了各种高级的抗生素，无效，仍然高热，直到有一天发现，患儿始终有高钠血症，并且在某些时候，会超高以致于出现了危急值，反过来再追问病史，才发现孩子多饮多尿已经有一阵子了。到这时，才是尿崩症诊断的第一步。病史明确后，还需要鉴别诊断（因为用药是完全不同的）：是中枢性尿崩症、肾性尿崩症、还是精神性烦渴，需要对患儿做垂体的核磁共振检查和禁水加压素试验，问题来了，小婴儿的不配合导致禁水加压素试验无法进行，临床上只能予以诊断性治疗，通过试药治疗观察患儿症状的改善。这是第二步，临床诊断，但这时虽然用药物可以控制症状，但非常不稳定，症状时好时坏，孩子仍然是食欲不佳，生长落后。最后的确诊，也是第三步，是建议患儿全家做基因检测，最终患儿可以明确诊断为先天性肾性尿崩症，针对性的用药，很快症状控制，生长发育转为正常。绕来绕去，先天性肾性尿崩症是一种罕见的先天性疾病，是累及多个基因的遗传病。有很多都是误诊后转来我院，通过临床结合基因最终给予明确诊断，误诊的时间从半年至七年不等，有的孩子常年多饮多尿，已经出现了肾积水的并发症，可能会引起肾功能的逐渐衰退。但是早期诊断的患儿，定期服药复查，已经正常生长发育，家长再也不用担心多饮多尿了。

--运动发育落后要考虑戊二酸血症1型动画片《大头儿子小头爸爸》中大头儿子聪明乖巧，可生活中有一种大头宝宝却是个烦心事：因为头大，他们被诊断为特殊的遗传代谢病—戊二酸血症1型（GA-1）。京京在11个月大时来到我院就诊，不会爬，不会独站，他的头围已经相当于4-5岁儿童的头围，却没有脑积水的任何表现。原来京京6个月之后，妈妈因为孩子的运动发育迟缓也曾到处就医，外院的头颅核磁共振检查提示：遗传代谢病不除外，髓鞘发育迟缓，双额颞部硬膜下积液。看到这里，一般的医生或许认为孩子的大头是硬膜下积液所致，是吗，可是孩子从来也没有长过病，怎么会落下脑炎所致的后遗症（硬膜下积液）呢，所以继续寻找病因。又过了四个月，京京在外院的一次血尿遗传代谢病筛查中诊断为：戊二酸血症1型。直到这时才揭开了京京大头的谜底。因为患有GA-1的患儿，典型的早期头颅核磁共振检查就会有：额颞叶脑实质萎缩，双侧大脑侧裂和颞前极蛛网膜下腔增宽的表现，外在的就表现为头围大。所以临床上遇到运动发育落后并有大头的婴幼儿一定要想到这个罕见病，必要时做血尿筛查明确。绝大多数戊二酸血症1型的患儿于婴幼儿发病，这是一种由于酶缺陷导致赖氨酸和色氨酸代谢异常的常染色体隐性遗传病，是可以治疗的遗传代谢病，临床表现多样，可有一点，多数（75%）患儿出生时即有巨颅，或生后不久头围迅速增大，多在3-6个月达高峰，同时可能伴有轻微的非特异的神经系统的症状，如喂养困难、呕吐和易激惹等，所以头围的异常增大可为早期诊断提供线索，同时通过血尿筛查就可以初步诊断为GA-1，进而再做基因检测明确诊断，早期诊断和治疗可以预防急性脑病危象和神经系统并发症。测，也证实了东东患的确实是这种罕见病，尽管是罕见病，但因为诊断明确，在饮食指导、药物应用以及日常反复肝损害的处理上，我都会根据相关文献和资料，对家长进行具体的指导，所以当初的不寻常黄疸，也随着明确诊断后预后良好。

--希特林蛋白缺乏症 明确诊断预后良好随着知识的普及，黄疸这种病症大家并不陌生，新生儿大多会出现黄疸，可如果新生儿黄疸不退，作为病理性的表现，已逐渐引起了家长们的重视。今天我要讲述的就是一种不寻常的黄疸，它是由于——希特林蛋白功能不足而形成的遗传代谢病，这更需要引起我们临床医生的关注。常见的黄疸病因，网络搜索即能略知一二，如溶血，感染，和胆道闭锁都会引起黄疸的加重或消退延迟，具体说来，前两种病因会是间接胆红素（黄疸的来源—胆红素的成分分析）升高为主，后者是直接胆红素升高、大便发白且伴有影像学的特异改变（即我们常说的阻塞性黄疸）。可是遗传代谢病的黄疸，通常却多以直接胆红素升高为主并伴有肝功能损害，希特林蛋白缺乏症就是其中的一个代表病。东东来就诊时已经三个半月了，辗转了多家医院，试了多种治疗手段，黄疸均未降至正常，经皮测胆红素始终波动于7-12mg/dl(1mg/dl =18.1μmol/L)之间，门诊以“高胆红素血症、肝损害、巨细胞病毒感染”收入院。入院后通过保肝、抗病毒治疗，10天后复查肝功，仍然是以直接胆红素升高为主伴有肝损害，变化不大，难道是遗传代谢病所致的黄疸？巧的是入院后即送检的血串联质谱结果也回来了：提示瓜氨酸升高，伴多种氨基酸及酰基肉碱增高，提示希特林（citrin）蛋白缺乏症。于是我们顺藤摸瓜（哈哈，好像是顺瓜-瓜氨酸-摸藤啊），来个诊断性治疗，给予含中链脂肪酸高的特殊奶粉喂养，同时进一步完善检查，最后综合患儿的临床和黄疸特点，结合肝大、高血脂、和系列的生化及代谢特点，临床亦支持该诊断。诊断性治疗的结果是特别的有效，不到一周，东东的黄疸已经是明显消退了，住院19天出院。出院后继续特殊奶粉喂养，继代谢紊乱纠正后，很快肝大消失，血脂正常。现在，东东快一岁半了，发育正常，除了饮食谱与同龄人略有差异，完全看不出有什么异常。之后的基因检测，也证实了东东患的确实是这种罕见病，尽管是罕见病，但因为诊断明确，在饮食指导、药物应用以及日常反复肝损害的处理上，我都会根据相关文献和资料，对家长进行具体的指导，所以当初的不寻常黄疸，也随着明确诊断后预后良好。