汪明医生的科普号

GIST耐药相关问答问：什么是耐药？我为什么会发生耐药？答：耐药指的是药物治疗无效，对于GIST患者来说就是靶向药物治疗无效。对于一线药物伊马替尼，根据耐药发生的时间，可以分为原发耐药和继发耐药。原发耐药指的是治疗开始后6个月之内出现疾病进展，出现这类耐药大多是因为肿瘤的基因分型对伊马替尼不敏感，如PDGFRA基因D842V突变的GIST和SDH缺陷型野生型GIST。继发耐药指的是伊马替尼初始治疗有效，但在6个月之后出现疾病进展。继发耐药多发生于伊马替尼治疗2年左右，其机制复杂，可能与基因的继发突变、信号旁路激活或血浆药物浓度不足有关。对于二线药物或三线药物，耐药的发生原因则更为复杂，涉及多种可能的分子机制。问：我怎么知道自己有没有发生耐药？答：根据耐药的定义，耐药的发生必然伴有体内一个或多个肿瘤病灶的进展，如体积增大或数目增多，因此耐药的判断需要根据影像学的评估来确立，常用的影像学诊断手段包括腹部增强CT或磁共振以及PET-CT。问：我体内的肿瘤病灶出现了增大，是否就是发生耐药了？答：虽然肿瘤病灶的增大往往意味着疾病的进展，但有时也有例外，如在接受靶向药物治疗后，有反应的肿瘤可能出现内部坏死囊性变，导致肿瘤病灶体积不降反升，这种情况下，需要专业的影像科医师结合肿瘤体积及密度进行综合判断。但是如果是出现了新发的肿瘤病灶或囊性变的肿瘤病灶内部出现了新发的实性结节，则一般考虑是耐药的出现。问：我如果发生耐药了怎么办？答：在接受伊马替尼治疗过程中一旦发生了耐药首先要做的是检视是否是遵医嘱规律用药，不规律的药物治疗必然会导致治疗效果的下降，需要尽可能避免。建议可至有条件的医疗单位进行伊马替尼血药浓度检测，如果血浆药物浓度明显降低应进一步寻找可能引起药物浓度下降的原因并加以避免，必要时增加伊马替尼剂量有可能重新实现对疾病的控制。如果不存在药物浓度不足的情况则需要考虑换用二线药物舒尼替尼。二线药物舒尼替尼治疗过程中出现耐药则需要考虑换用三线药物瑞戈非尼。问：发生耐药了之后我还有没有再手术的机会？答：手术在复发转移性GIST中的应用价值还有待进一步研究，目前已有的证据表明在伊马替尼治疗过程中疾病控制良好的患者可能可以从外科手术中获益，但是疾病广泛进展的情况下手术不能改善患者的预后。因此，在伊马替尼对疾病总体控制良好，仅有单个或少数几个病灶出现局限性进展并具备切除条件的情况下，可能有手术干预的机会。对于是否能够进行外科手术需要专业的外科团队乃至多学科协作诊疗团队进行综合判断。对于舒尼替尼和瑞戈非尼治疗中出现的耐药，目前没有足够的证据支持进行外科手术干预。但是一旦出现了内科保守治疗无效的大出血、肠梗阻、消化道穿孔等急诊情况，需要尽快到医院就诊评估有无进行急诊手术的条件及必要。问：如果瑞戈非尼都已经耐药了我是不是没有了治疗的希望？答：目前有GIST治疗适应症的药物只有伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼三种，如果瑞戈非尼出现了耐药，可以考虑参加新药的临床试验，如目前Avapritinib和Repritinib两个新型靶向药物在国外的临床试验中显示了对晚期GIST的一定疗效，这两个药物目前也已在国内开展了临床试验。问：如果我瑞戈非尼已经耐药，也没有机会参加新药的临床试验，是不是应该停止所有的靶向药物治疗？答：如果三线治疗失败也不接受新药的临床试验，那应该选择一种之前使用过程中曾对疾病控制较好且副反应不大耐受良好的靶向药物进行维持治疗，否则一旦停止所有的靶向药物，身体内的肿瘤病灶可能出现迅速进展。

根据全国肿瘤登记中心发布的《中国肿瘤登记年报》数据显示癌症已成为人类健康的严重威胁，我国平均每分钟就有6人被确诊为癌症，有5人死于癌症；同时，癌症病种分布呈现地域化，如胃癌的高发区域为包括上海在内的江浙沪闽沿海地区和甘肃、青海、宁夏等西北地区。 对此，胃肠外科专家提醒，胃癌的发生与环境、饮食、生活习惯等密切相关，胃癌的治疗最重要的在于提高认识、早期预防。哪些人容易患胃癌 胃癌的发生是遗传和环境因素共同作用的结果，大量的流行病学资料证实，不合理的饮食结构会增加胃癌的发生率，如动物蛋白摄入的不足、碳水化合物的摄入过少、新鲜水果和蔬菜中维生素的缺乏以及微量元素的缺乏都会引起胃黏膜的代谢失衡，增加对癌症的易感性。 不良的饮食习惯也与胃癌的发生有关，高盐饮食（如酱油、烟熏和盐渍食物、咸鱼和咸肉等）、辛辣刺激食物和特殊发酵食物（如鱼露、虾酱、酸菜、咸菜等）可能通过增加胃内亚硝基化合物的含量参与胃癌的发病。而油炸、熏烤的食物中可能含有的三、四苯并芘是胃癌的化学致病因素之一。此外，霉菌污染的食物、酗酒、吸烟也是胃癌致癌的危险因素。 心理和精神因素在胃癌发病中所起的作用现在也越来越得到重视，长期的心理状态不佳（如压抑、抑郁、自卑、人际关系紧张等）可导致发生胃癌的危险性明显升高。 其他因素如幽门螺杆菌感染、家族遗传因素和特定基因的改变也是导致胃癌发生的主要原因。为什么越来越多的年轻人患上胃癌 虽然胃癌和其他大部分癌症一样好发于40岁以上的中老年患者，但是，近年来，在全市各大三甲医院外科住院病房里，出现了越来越多的青年患者。 青年患者的胃癌在生物学行为上与老年患者的胃癌有很大不同，其特点有病程短、发展快、恶性程度高、预后差；加之一旦青年患者患病，将部分甚至全部丧失劳动生产能力，给个人、家庭和社会带来更严重负担，因此更需要引起重视。导致近年来越来越多的年轻人患上胃癌的原因是多方面的，其中主要的还是不良的饮食习惯和不健康的心理状态。 近年来，一种被戏称为“黑暗料理”的小吃摊大排档越来越多地出现在高校附近、小区周边，虽然卫生状况极差且属于无证经营，但由于营业时间长、价格便宜且迎合年轻人口味，大多摊位生意兴隆，不少摊位前甚至可以看到饥肠辘辘的年轻人人头攒动。其实“黑暗料理”存在较大的食品安全隐患，部分摊主为了节省成本而使用地沟油，且其烹调方式（爆炒、油炸、烟熏、辛辣、酱油）可能产生亚硝基盐等化学致癌物质，长期食用可能引发胃癌。 随着社会的高速发展，每个人职场和生活的压力与日俱增。尤其对于那部分处于创业初期的年轻人（如刚离开校园步入职场的青年及外地来沪的务工青年）来说，长期处于精神紧张和情绪抑郁的状态下，加上经常熬夜加班，不准时进餐，容易导致身体内的免疫平衡被打乱，诱发诸多身心疾病，如不能合理减压，甚至可能诱发肿瘤的发生。 另外有一部分年轻人，或由于生活没有目标，或由于重压之下寻求释放，而形成了不良的生活饮食习惯，如过量酗酒、抽烟，或沉迷于夜生活，这样也会破坏机体的抗癌免疫屏障而诱发肿瘤。如何做到早期发现胃癌 胃癌的临床症状比较隐匿，缺乏特异性的临床表现，一些常见的症状（如上腹痛、腹胀、恶心、呕吐、纳差、嗳气、黑便等）与胃炎、消化性溃疡的临床表现相似，容易被忽视，因此早期就诊率不高，也易被漏诊或误诊。我国总的胃癌人群中，早期胃癌比例不高，全国平均早期胃癌诊断率约10%，也就是说，绝大多数诊断为胃癌的患者，病程已经属于进展期甚至晚期。由于上海地区的医疗水平较高，故早期胃癌的诊断率高于全国平均水平，约在10%~20%，以上海交通大学附属仁济医院为例，近年来每年手术的胃癌数在1100-1200例，统计下来早期诊断率超过15%。相对应地，我们的邻国日本和韩国在胃癌的早期诊断上做了大量的工作，通过胃镜检查的普及和国民健康意识的提高，这两个国家的早期胃癌诊断率可以达到50%以上。 早期胃癌和进展期胃癌的预后迥异，绝大多数早期胃癌经过合理治疗后可以达到根治。因此，要提高胃癌的治疗效果还是要提高早期诊断率，而要提高早期诊断率必然要提高胃镜检查的普及率。实际上，随着医学技术的进步和设备工艺的改进，胃镜检查远没有大多数人想象中那么“恐怖”，大多数患者在十分钟左右就可以完成胃镜检查，少数耐受性比较差的患者还可以选择无痛胃镜检查。对于确诊胃癌的患者，在术前还需要接受腹部增强CT检查以进行术前分期评估。 因此，如果存在腹痛、腹胀、恶心、呕吐、纳差、嗳气、黑便等消化道症状持续时间超过一个月，或经药物治疗无明显改善的，应及时到医院进行胃镜检查以避免延误诊治。患了胃癌应该如何治疗 胃癌的治疗是涉及多学科的个体化综合治疗。决定胃癌患者预后的重要因素是能否进行根治性手术切除，手术的方式主要是由疾病的病期决定的，对于局限于胃粘膜层的早期胃癌，内镜下治疗如内镜下粘膜切除术（EMR）和内镜下粘膜剥离术（ESD）已经是成熟的治疗手段，效果满意。大多数侵犯超过粘膜层的胃癌需要接受外科手术治疗，根据病灶的部位、浸润深度、侵犯范围等，外科医师会选择合理的手术方式，如腹腔镜下切除或传统开腹手术切除联合区域淋巴结清扫。对于部分局部进展期胃癌，在手术之前进行一段时间的动脉插管或全身静脉化疗药物治疗，可以降低肿瘤分期，提高手术切除率。 进展期胃癌的患者术后接受辅助化疗可以改善预后，越来越多静脉和口服的化疗药物被成功地应用于胃癌的治疗，胃癌化疗的方案处于不断更新改进中。所有胃癌患者在手术后应该在有资质的大医院定期随访，并由专科医师根据手术病理情况和肿瘤分期情况选择是否化疗和如何化疗。本文系汪明医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

胃肠间质瘤的具体手术方式要根据肿瘤所在的部位及肿瘤大小来决定，但是绝大多数情况下，胃肠间质瘤的手术还是属于胃肠外科很常规的手术。由于胃肠间质瘤不同于胃癌、肠癌等其他胃肠道肿瘤，较少发生淋巴结转移，因此间质瘤手术切除的范围往往较处理同一部位的癌肿时所需要切除的范围要小。也就是说，保证切除边缘没有肿瘤组织残留就可以保证胃肠间质瘤手术的根治性，而无需像胃癌或肠癌一样除了切除一定量肿瘤周围正常组织外还要再行邻近血管淋巴组织的清扫切除。这就为最大限度保留正常组织提供了可能，也为临床医生在手术方式上提供了较多的选择。一般来说，约半数胃的间质瘤手术，可以通过沿肿瘤边缘1~3cm的局部切除术或楔形切除术实现；有时如果较大的肿瘤邻近胃的入口（贲门）或出口（幽门），切除缝合后可能导致梗阻的发生，可能需要行半胃（近端胃或远端胃）切除术实现消化道重建；少数情况下，巨大的（如大于10cm）胃间质瘤，也可能需要行全胃切除。对于发生于小肠和结肠的的间质瘤，手术方式的选择一般是切除包括肿瘤在内的节段性肠管以后系膜然后行两端肠管吻合。十二指肠和直肠的间质瘤的治疗有一定特殊性和难度，较小的尤其是十二指肠乳头对侧的间质瘤可行局部切除或楔形切除术，但因为十二指肠解剖复杂，毗邻肝胆胰及大血管，如果局部切除或楔形切除术无法实现则可能需要行联合上述多脏器的切除（包括胰十二指肠切除术）；而直肠的手术与排便功能密切相关，原则上应尽可能选择能保证正常的排便功能的手术，如经肛门局部切除术或经腹的直肠肠段切除吻合。但对于直径较大的尤其是位置较近肛门的间质瘤，以上两种术式可能无法奏效，仍需要行腹会阴联合手术，术后通过移位到腹壁的人工肛门来排便。因此，对于十二指肠和直肠的间质瘤，术前通过药物（伊马替尼）治疗缩小瘤体后再行手术可能能够实现缩小手术范围进而保留正常脏器功能的目的。胃肠间质瘤手术的成功与否还取决于是否保证肿瘤不发生破裂，一旦肿瘤破裂将容易导致术后的复发。胃肠间质瘤质地较脆，缺乏坚韧的包膜，手术过程中需要尽一切可能避免其发生破裂，在一些情况下，较大的间质瘤穿透胃肠壁，与邻近的脏器组织发生粘连浸润，这时可能需要牺牲邻近的脏器行联合切除，以避免勉强分离带来的肿瘤破裂风险。胃肠间质瘤术后有复发的风险，对于复发的间质瘤，由于存在首次手术造成的粘连加之复发肿瘤往往生长无规律且血供极为丰富，手术的难度和风险将会大大增加。

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，约占全部胃肠道肿瘤的0.2%。GIST生物学行为多变，一部分低复发风险病灶可以表现为长期稳定，另一部分却可以出现短期内迅速进展甚至广泛播散。约15%-50%的GIST在诊断时即属于晚期[1]。在分子靶向药物甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，IM）用于治疗GIST之前，外科手术是原发可切除的GIST的唯一根治性治疗手段，也是>2cmGIST的标准治疗。然而，即使经过根治性手术，GIST的局部复发率仍高达40%-50%，5年生存率在28%-80%[2-4]。随着对GIST发病机制了解的深入， IM被发现可以通过特异性阻断KIT或PDGFRA信号通路从而发挥抑制GIST肿瘤细胞增殖。在此基础上，IM被用于治疗晚期GIST患者并给这部分已经丧失手术机会患者的治疗带来了根本性的改变，由此成为肿瘤靶向治疗的范例[5]。此外，目前已经有大量证据表明高复发风险的GIST术后接受IM辅助治疗可以显著降低复发风险[6]。GIST术后辅助治疗最有力的循证医学证据建立在两个重要的临床研究：ACOSOG Z9001研究和SSGXVIII-AIO研究[7-8]。前者发现1年的辅助治疗对照安慰剂可以显著改善具有显著复发风险的GIST患者的预后；后者发现3年辅助治疗对照1年辅助治疗对于高危GIST有更好的临床获益。 在当前的临床实践指南中，外科手术是原发性可切除GIST的标准治疗手段。但是外科手术在晚期GIST治疗中的地位究竟如何尚不明确，尤其体现在分子靶向药物治疗时代下，外科手术治疗介入的指证、时机与方式等问题尚存争议。本文笔者拟根据国内外文献新进展且结合本单位临床工作中的经验体会，对不同类型晚期GIST的外科治疗模式加以阐述。一、局部晚期的原发性GIST的外科治疗 原发性GIST的最终治疗目标是获得根治性切除，在此基础上要兼顾获得阴性切缘、避免肿瘤的术中破裂以及最大程度上的脏器功能保留。局部晚期的原发性GIST包括临界可切除或不可切除，或肿瘤的大小及部位决定手术治疗可能带来较高的术中/术后风险，以及可能需要多脏器联合切除的毁损性手术。对于这部分GIST的外科治疗策略，在IM应用于GIST之前，并无过多的争议，无非是外科医师评估后做出积极治疗（手术切除）或消极处理（放弃切除）的决定。对于不接受手术治疗的局部晚期GIST患者而言，其生存接近于复发转移性GIST。 在分子靶向治疗时代，这部分GIST的外科治疗策略出现了明显的变化。IM在晚期GIST中的巨大成功给临床医师带来思考，参照消化道癌的新辅助治疗模式，IM的术前治疗应该可以使这部分GIST患者获益：即实现肿瘤体积缩减以利于R0切除、脏器功能的保留、更小的外科手术创伤甚至手术径路的改变、肿瘤血管退缩及脆性下降带来的术中出血或破裂风险的降低等。 局部晚期GIST术前IM治疗最早的证据来源于一系列单中心的小样本研究，但是不同中心的研究中，其入组标准与IM治疗方式都难于统一。Fiore等[9]单中心回顾性地报道了15例局部原发性GIST应用IM术前治疗的经验。15例中14例获得了影像学上可评估的IM药物反应，该研究报道的3年无病生存率（DFS）为77%，相对于该研究入组的高危GIST这一群体而言，这样的生存率显然是较为令人满意的。Blesius等[10]对晚期GIST接受IM治疗的BFR14临床研究进行了亚组分析，25例GIST属于局部晚期的原发性GIST，这部分患者对IM的反应率约为60%，其中9例患者接受了后续的外科手术切除，3年无进展生存率（PFS）及总生存率（OS）分别达到67%和89%，显著高于该研究中未接受手术治疗的局部晚期GIST患者。RTOG0132研究[11]是一项针对局部晚期GIST术前治疗的前瞻性非随机II期临床研究，30例患者入组，接受了相对短期（8-12周）的IM术前治疗后手术，术后接受2年IM辅助治疗。结果显示IM术前治疗阶段2例部分缓解，25例疾病稳定，3例无法评估。R0切除率达到77%。随访36个月时2年OS达到93.3%。但是该研究中IM术前治疗及术后2年IM辅助治疗何者对DFS起更重要的影响较难评估，因为该研究入组的病例中有很大一部分其实是属于可切除的病例。 尽管上述循证医学证据并不十分充分，但是IM术前治疗在局部晚期GIST中的应用还是得到了各类GIST临床诊疗实践指南的推荐（包括2016年最新版NCCN指南、GIST亚洲共识和中国GIST专家共识）[12-14]。在2013年对EORTC-STBSG的10个临床中心的161例局部晚期（非转移性）GIST接受术前IM治疗的汇总分析中，80%患者对术前IM有反应，18.6%患者获得疾病稳定，R0切除率达到83%。中位随访46个月后，37例复发（其中仅5例为局部复发）,5年DFS和OS分别为87%和95%[15]。这一结果显示对选择性的局部晚期GIST开展IM和外科手术结合的联合治疗可以获得相当满意的临床疗效。 合适的病例选择是IM术前治疗结合外科手术获得成功的关键。在开展IM术前治疗的临床实践的时候应当考虑到包括肿瘤基因型、肿瘤可切除性、肿瘤部位、IM新辅助治疗和辅助治疗时限等诸多问题。 肿瘤基因型是决定在开展外科决定性手术之前是否需要进行IM术前治疗的一个重要因素。如果患者携带对IM不敏感甚至原发耐药的基因型，IM术前治疗将失败进而导致最佳手术时机的丧失。就基因型而言，IM术前治疗的最佳适应症是c-kit基因11外显子突变的GIST，对于PDGFRA D842V、c-kit基因13或17外显子突变，SDHB突变的GIST，应避免开展IM术前治疗；对于c-kit基因9外显子突变GIST的术前治疗应采用高剂量（600或800mg/日）的IM治疗[16]。因此，在开展IM术前治疗之前宜取得明确的GIST病理证据，并最好进行分子检测。然而，有时候通过术前取得的病例组织标本（往往是细针穿刺活检标本取得的少量样本）要开展基因突变的检测还是有一定的困难的。就笔者单位仁济医院经验，活检标本相当珍贵，应尽可能以最少的标本切片进行明确肿瘤类型的诊断，即HE染色及最基本的2个酶标（CD117及DOG1），如样本量不足则避免进行SMA、Desmin、S100等其他GIST鉴别诊断的常规酶标染色，这样可以最大限度地留存组织标本进行分子检测。 局部晚期原发性GIST的手术治疗尽可能通过多学科MDT讨论予以评估。决定肿瘤可切除性的因素包括肿瘤大小、肿瘤部位、临近脏器毗邻、外科医师手术能力加以患者的状况、依从性甚至经济等其他综合因素加以评判。虽然在Wong等[17]的回顾性研究中，对187例GIST中的40局部晚期GIST施以多脏器联合切除，其病死率与并发症发生率与非多脏器联合切除者相仿。但是，毋庸置疑，在当前的分子靶向治疗取得巨大成功的背景下，对于局部晚期原发性GIST不进行IM术前治疗，直接实施切缘阳性的姑息性手术或带来严重影响生活质量的多脏器联合切除手术显然并不合适且存在伦理隐患。在Hohenberger主持的德国一项CST1571-BDE43临床研究中，42例局部晚期GIST中，通过IM术前治疗，26例GIST最终通过比原计划缩小范围的手术达到了切除[18]。在笔者经治的多例局部晚期GIST中，良好规划的术前治疗可以使部分贲门GIST的手术方式从可能的胸腹联合径路全胃或近端胃切除手术缩小为经腹胃部分切除；使十二指肠GIST的手术方式从胰十二指肠切除缩小为局部或节段切除；使直肠GIST的手术方式从腹会阴联合切除缩小为经肛门局部切除；也有多例原本需要行腹部正中大切口的GIST变为通过腹腔镜手术完成。在局部晚期原发性GIST的诊疗过程中，外科医师必须认识到首次手术对于患者命运的决定性作用，需要正视仅依靠个人经验治疗的局限性，重视MDT协作诊疗的重要性。 在早期开展的针对局部晚期GIST的术前治疗的临床研究中，术前治疗的时限长短不一，没有统一。目前这一问题达成了初步一致，即术前治疗的时限应在4-12个月。充足时间的术前治疗可以使肿瘤体积达到满意的缩减[19]。在EORTC-STBSG研究中患者接受40周术前治疗，而在RTOG0132研究中患者接受最长12周的术前治疗，前者的药物反应率要显著高于后者[11,15]。药物反应率曲线的平台期的出现往往预示继发耐药的出现，因此，手术介入的时机应早于或至少不晚于这个时期。对于接受IM术前治疗的局部晚期GIST，严密的影像学检测是必须的，这点在基因型不明或不敏感时尤为重要。根据临床实践，NCCN指南推荐IM的术前应用直至手术前一日是安全可行的[12]。但根据笔者和国内其他学者经验，停药一周后手术相对于患者和医者都是较为可行的安全方案。接受过IM术前治疗的局部晚期GIST，术后应该持续多少时间的辅助治疗尚无统一规范，造成这一点的原因是IM术前治疗使术后病理标本中肿瘤体积缩减、核分裂显著减少，而上述两个参数是评估肿瘤复发风险的最重要参数。NCCN指出应根据药物治疗之前的危险度分级指导术后的辅助治疗[12]，但是术前活检标本往往不足以进行50个高倍镜视野的核分裂象计数，所以实际上往往只有肿瘤大小这一参数可用。笔者的观点是，凡是需要进行术前治疗的局部晚期GIST，不论术前及术后的肿瘤大小与核分裂象计数，术后至少应按照高危GIST进行辅助治疗。首先这部分GIST往往在治疗前具有较大的体积，本身已属高危，其次这些需要接受术前治疗的GIST往往位于外科手术困难的解剖部位（胃食管结合部、十二指肠、直肠、腹盆腔等），一旦复发，再次手术难度极大，应尽可能避免或延缓复发的发生。二、复发、转移性GIST的外科治疗 IM用于GIST治疗之前，外科手术被应用于治疗复发转移性GIST患者以期有限延长生存期实属无奈之举。一些情况下，外科手术也是晚期患者出现出血、穿孔、梗阻等并发症时的唯一选择。然而，单纯外科手术在这部分GIST患者中的效果差强人意。据Gold等报道，2年OS仅41%，5年OS仅25%，中位生存期仅19个月[20]。而在另一项研究中， 60例转移性GIST入组并接受手术，近20例完成肉眼无残留的切除，中位OS仅15个月[21]。 目前，在复发转移性GIST的药物治疗上，伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼已经分别成为标准的一到三线药物。这一系列酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI）大大地延长了复发转移性GIST患者的生存，但是不容忽视的是，随着用药时间的延长，大部分患者最终会不可避免地发生耐药[22]。高的肿瘤负荷往往预示患者的不良预后，理论上而言也会增加发生继发分子改变事件（继发突变）的几率[23]。因此，肿瘤减负荷手术被尝试用于复发转移性GIST，这一治疗方式的理论基础是肿瘤减负荷手术可以使接受IM暴露的肿瘤细胞数量最小化，从而降低发生继发突变的几率[24]。关于外科手术应用于复发转移性GIST的治疗这一问题，越来越多的单中心、小样本、回顾性的研究均证实了这一治疗方式的安全性和有效性[25-28]。然而迄今为止，尚没有足够的循证医学证据支持上述治疗方式的有效性。遗憾的是，一项国内的前瞻性临床研究（CTR-TRC-000000344）和一项欧洲的前瞻性临床研究（NCT00956072）试图提供为解决上述问题提供线索，但最终都因为入组病例数量的不足而提前终止了。因此，如何选择合适的患者、合适的手术时机和合适的手术方式仍是复发转移性GIST 治疗中有待解决的临床难题。 就笔者的临床经验来看，与晚期胃癌或肠癌相比，在TKI药物治疗下，大多数复发转移性GIST的病程进展是相对缓慢的，仅有少部分患者会表现为短时间内的多病灶广泛进展。在病灶缓慢进展的病程中，往往表现为在部分病灶维持稳定（即IM有反应）的同时，出现部分病灶的进展（IM抵抗）。外科手术治疗的成功与否在于能否在患者体内病灶广泛进展之前有效介入，手术治疗的目的在于完整切除IM抵抗病灶，并在不增加风险的前提下尽可能多地切除IM有反应病灶。一系列已有的临床证据显示，手术对IM有反应的复发转移性GIST患者的效果显著优于IM抵抗或全身进展者[26-27,29]。在Raut等[28]的研究中，入组69例患者，其中23例疾病稳定，32例局限进展，14例广泛进展。疾病稳定组术后12个月的PFS可以达到80%；局限进展组中位PFS达到7.7个月，OS达到29.8个月；广泛进展组所有病例在术后12个月内死亡。作者总结认为这一数据至少在一定程度上肯定了手术在复发转移性GIST治疗中的价值。但是我们应当看到，在类似的回顾性研究中普遍存在的一个问题在于无法避免入组的选择偏差，即疾病稳定或局限进展的患者本身相对于广泛进展的患者有生存优势，外科手术在PFS或OS上的贡献较难进行精确分析。 在TKI药物大大延长了晚期GIST病程的背景下，有些晚期GIST患者具有越来越多慢性疾病患者的特征。在临床随访过程中，医师会面临越来越多在病程中出现可能需要外科介入的病例，如果处理得当，可以提高患者生活质量，延长患者生存。在临床工作中，外科医师需要综合患者病情、依从性、经济状况以及自身经验和手术能力（尤其是应对术中突发事件能力），慎重对复发转移性GIST患者规划治疗方案，既不能贸然施以不恰当的手术增加医疗风险和患者的痛苦，又不能对晚期患者的症状熟视无睹、冷漠拒绝。复发转移性GIST有时会产生一系列需要急诊外科手术不得不介入的临床症状（如严重的消化道出血、严重梗阻、穿孔等）。毫无疑问，外科手术对于这部分患者指证明确，应当在充分医患沟通的前提下介入。临床上的难点在于复发转移性病灶产生临床症状，但又不属于上述急诊手术指证的情况。如笔者曾接诊1例中年女性的小肠GIST多次术后腹腔广泛转移病例，IM加量后疾病仍缓慢进展，尤其以盆腔转移病灶增大明显。患者出现排便极其困难症状，虽然影像学上缺乏典型肠梗阻表现，但患者持续腹胀，不思饮食，痛不欲生，生活质量极差。通过医患充分沟通后手术探查，切除盆腔病灶及腹腔内其他多处转移病灶并行结肠造瘘。术后患者维持IM治疗，生活质量显著改善，恢复正常工作生活，随访至今超过1年，仍处于疾病稳定状态。 综上所述，根据现有有限的循证医学证据，外科手术的价值在局部晚期或困难解剖部位的原发性GIST中是值得肯定的。在复发转移性GIST中，外科手术的价值需要深入探索，在现有证据前提下，外科手术应限于对IM治疗有一定反应（部分缓解、疾病稳定或局限性进展）的复发转移性GIST病例或严格限制于出现并发症或急诊情况者。 TKI药物在GIST领域的成熟应用已经进入了第二个十年，临床上TKI耐药的晚期GIST患者将越来越多。外科手术治疗与分子靶向治疗的关系不应是排他的、各自独立的，而应当是有机组合的、相互交织的、互为补充的。但是，外科医生勇于承担风险和解除患者病痛的信念还是需要推崇和鼓励的，外科医生不为，何医者而为？随着研究的深入，尤其是前瞻性研究的开展，外科手术在晚期GIST治疗中的地位将最终得以被确立和明晰。参考文献略

近三十余年来，肿瘤治疗原则发生了很大变化，由单一的外科治疗逐步发展演变为多学科共同参与的综合治疗[1-2]。随着专业的不断细分和亚专业的形成，学科界限也变得越发模糊，因此各学科间的沟通与协作就显得越来越重要。究竟何种方案最适合于作为个体的患者，这就迫切需要建立一个多学科的参与并制定出最适宜的个体化治疗方案。多学科团队协作(multi-disciplinary team，MDT)的诊治模式从而应运而生。目前MDT模式已在包括乳腺癌、结直肠癌、胃癌等疾病中得到了应用并取得了成功[3-5]。因此在NCCN肿瘤临床实践指南中，MDT已成为临床诊治流程中一个重要的组成部分[6]。胃肠间质瘤 （gastrointestinal stromal tumor, GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，长期以来外科治疗是首选也是惟一的治疗手段，但随着分子靶向治疗时代的到来，GIST的诊断治疗也越来越专业化和个体化，诊治模式也不断得以发展。加之GIST仍属较为少见疾病，其发病机制、诊断手段、病理免疫组化、基因检测和靶向治疗又较其他消化道肿瘤更趋复杂和专业化，由此MDT模式在GIST的诊断和治疗上尤其显得更加重要和必须。1. MDT的职能与组织通常MDT的工作流程是患者经首诊医生拟诊后，根据所患疾病的不同，患者被推荐到相应的MDT专业组。MDT专业组根据疾病的特点进行相关的影像或实验检查和特殊检查，再按照临床治疗指南或临床研究方案，结合病人的个体情况制定治疗计划[7]。这种工作模式的优点在于MDT中各专科的医生均为亚专业研究的专家，对该疾病某一方向的研究能够跟踪国际上最新的研究进展，其诊治水平处于同行中的最高层次。经过多学科会诊和讨论，根据大家共同接受的治疗原则和临床指南，MDT可以做出适合具体病人的最佳治疗方案。通过具体病例会诊和讨论。MDT进一步促进不同学科间的交流，增进对不同学科的了解。使不同专业医生或病员对肿瘤学知识有一个较为全面的认识，保障最佳治疗方案的实施。基于GIST诊疗策略的特点，GIST的多学科团队通常包括： 胃肠外科医生、 消化内镜医生、病理医生、放射诊断医生、肿瘤基础研究人员、护士或有时可有社会工作者及病员参与。在MDT治疗模式的开展中，最重要的形式是定期、定点的MDT 会议，即例行的、定期的多学科专家共同出席的会诊讨论会，在会上应完成下列基本工作内容：明确诊断，建立诊疗流程，确立临床决策，评估决策执行结果获得反馈信息。各学科成员定期开会是表面形式， 重要的是如何有效组织会议并通过会议顺利完成上述工作，因此，这就需要一个有一定能力的组织者[8]。鉴于外科治疗迄今仍是GIST治疗的最重要部分，所以一般应由外科专家牵头组织多学科团队的工作。虽然MDT诊疗模式在胃癌、结直肠癌中的应用要早于GIST，但由于胃癌和结直肠癌的发病率高，病例数多，故如在国内广泛推广MDT模式，其组织上或实际操作上难度很大，而GIST病例相对较少见，更加适合推广应用MDT诊疗模式。由于GIST的诊疗专业性强，尤其是基层医院常难以掌握，故应当提倡在具有一定实力的综合性医院内开展，这样对于患者的治疗和预后更趋于规范和有益。 2.MDT在GIST术前的应用所有疑似GIST病人接受外科治疗前都应接受严格而全面的影像学检查， 包括内镜、超声内镜、CT、 MRI等检查。内镜技术能直接观察消化道的腔内病变，是消化系统疾病最常用的诊断手段，也是大多数GIST获得诊断的初始手段。但是由于GIST是位于黏膜下的肿瘤，表面有正常黏膜覆盖，普通活检常不能取得肿瘤组织，因此，进一步的诊断往往需要借助内镜超声检查。内镜超声可以较准确地判断肿瘤在消化道壁的位置以及腔外邻近组织的图像，因此，对于黏膜下疾病的诊断具有重要价值。对于一个胃肠黏膜正常的隆起性病变，内镜超声可区别病变系在壁内或系外来压迫，对于壁内的病变可帮助判断是实质性还是囊性等。腹部增强CT或磁共振可以清晰显示病灶的部位及与邻近脏器的关系，并可以排除远处脏器的转移性病灶，对于判断肿瘤的可切除性相当重要。所有拟诊GIST患者手术前都最好应经过多学科专家组评估。术前MDT会议病例讨论的目的在于：2.1 获得相对明确的术前诊断 不同于消化道上皮来源肿瘤，GIST术前取得明确的病理诊断较为困难，但其在内镜及影像学上具有一定的特征性表现，一般经过有经验的消化内镜和放射影像专家及外科医生的诊断，大多数GIST病例可以在术前取得相对明确的诊断。2.2 排除一部分无手术指征病例 对于部分直径较小的GIST，通过MDT讨论并规范手术适应证，避免过度治疗。一般<2cm的胃间质瘤可以采取非手术治疗而予以定期随访观察，虽文献提示gist均具有潜在的恶性倾向，但并非所有的gist都需予以治疗，此点尤为重要，有些gist患者可能终生都无需治疗。直径>2cm尤其在非胃部位的的GIST应积极手术治疗[9]。通过术前对肿瘤原发灶及远隔脏器的评估，可以排除部分全身性进展的病例，对于这部分病例，靶向治疗的获益明显要高于姑息性手术治疗[9]。另外，笔者的体会是，术前MDT讨论可以最大程度地避免一部分误诊误治的发生。对于一部分内镜下表现为胃粘膜下隆起病变疑似胃间质瘤的病例，内镜超声有时并不能准确地判断病灶的起源层次。笔者所在MDT团队曾经通过术前病例讨论排除了一例脾脏下极压迫胃大弯侧及一例肝左叶大囊肿压迫胃前壁导致的胃粘膜下隆起性病变，从而避免了不必要的手术及可能伴随而来的医疗隐患。2.3 评估手术可切除性和制定手术方案 GIST的手术切除范围应依据肿瘤部位而定。总体上应遵循非扩大手术原则。目前共识性地认为胃间质瘤的楔形切除，能有效地保证切缘无瘤，最大程度地减少并发症，扩大切除并不能使病人受益[10]；仅在肿瘤巨大不能楔形切除或累及幽门、胃食管连接部时，应行胃部分或全胃切除术。食管、十二指肠、结肠和直肠间质瘤亦应争取行楔形切除，如技术上不可行时可行肠 （管） 段切除，或必要时行胰十二指肠切除术、经腹会阴联合切除术，术中务必注意防止肿瘤破裂。腹腔镜切除在GIST的治疗中的应用近年来渐趋广泛，目前NCCN指南认为直径5cm及以下的肿瘤可接受腹腔镜切除，直径>5cm的肿瘤也有报道可经手助腹腔镜切除[11]。但腹腔镜或手助腹腔镜应用于GIST的治疗，应经过MDT的讨论并由腔镜经验丰富的医师操作，严格参照开腹手术的无破裂和非接触原则操作，注意保护切口避免种植，必要时应及时中转开腹。内镜下切除在胃GIST治疗上的应用仍有争议，争议的焦点在于肿瘤根治性及手术安全性上。笔者所在单位已成功开展了近30例内窥镜和腹腔镜双镜联合治疗胃肠间质瘤手术，笔者的体会是，对于合适的病例开展腹腔镜与胃镜联合的双镜治疗能够比较好地弥补单纯内镜治疗在以上两方面的不足，在术后恢复上较传统开腹手术有明显的的优势。由于仍存在争议，故双镜治疗前必须通过严谨的MDT讨论评估判断，并由有丰富经验的内镜及腔镜专科医师完成手术。2.4 评估合并症及手术风险 随着人口的老龄化，存在的内科合并症的外科患者有增多的趋势。通过MDT会议讨论，评估患者对于手术的耐受能力，对于部分存在合并症的GIST患者术前尽可能完善准备，可以将术后并发症的发生率降到最低。对于部分瘤体较大，可能需要做联合脏器切除的病例，也可以在术前充分准备，将手术对患者机体的影响减少到最小。2.5 评估对部分进展期病例有无新辅助治疗适应证酪氨酸激酶抑制剂彻底改变了GIST的外科治疗模式，对于部分疾病局部进展的病例以及部分肿瘤位于食管-贲门结合部、十二指肠或直肠的病例，先靶向治疗以达到肿瘤缩小，可以最大程度上增加手术可切除性并达到保留脏器的目的[12]。但是靶向治疗前需要取得明确的病理学证据。这就需要在有条件的中心由有经验的内镜医师行内镜超声引导下的细针穿刺活检。通过MDT评估，挑选出这部分患者进行个体化的治疗将极大地改善他们的预后和生活质量。笔者曾经收治一例28岁低位直肠GIST患者及一例82岁高龄的巨大后腹膜GIST患者，通过MDT会议讨论，制订了详尽的术前诊断、术前予以新辅助治疗、缩小手术、术后辅助治疗的诊疗流程，分别成功为其实施手术，避免了造口对其带来的身心伤害及联合脏器切除带来的手术风险。 3.MDT在GIST术后随访中的意义GIST生物学行为多样，高危患者存在极高的术后复发与转移的可能，故所有GIST患者在术后经病理确诊，基因检测分型后同样需要经过MDT专家组讨论以决定进一步治疗。术后MDT讨论的目的在于：3.1 术后评估GIST危险性目前认为GIST均有恶性潜能， 故GIST肿瘤切除术后进行评估分级至关重要。2002年以Fletcher为首的学者提出NIH/NCI标准依据肿瘤大小、核分裂像数首次明确了GIST恶性危险分级[13]，直至今日此标准仍是应用最广泛的分级标准。2005年以Miettinen等为代表的学者经过大样本多中心的对照研究发现肿瘤发生部位与预后显著相关[14]，故2006年Miettinen报告的标准在NIH/NCI标准基础上增加了肿瘤部位这一因素。随后的研究发现肿瘤破裂是GIST的独立预后因素，2008年Joensuu提出改良NIH恶性危险分级，较前加入了肿瘤破裂对预后的影响[15]。通过不断更新且渐趋合理的预后判断标准，临床能够更加准确的判断GIST患者预后。最近国内侯英勇等经过长期对大样本量GIST的研究，筛选出了12项判断GIST恶性程度的形态学指标，包括肉眼播散（肝转移、腹腔播散）、镜下播散（淋巴结转移、血管浸润、脂肪浸润、黏膜浸润和神经浸润）以及原位的形态学指标（肌层浸润、核分裂像≥10/50/HPF）、肿瘤性坏死、古钱币样结构以及弥漫显著异型等[16]，有一定的临床应用价值。MDT专家组中GIST病理学专家在术后危险评估中发挥很大的作用。笔者的体会是，专门从事GIST病理的肿瘤病理医师能够提供更标准的核分裂相检出率，并能够结合其他指标（如肿瘤坏死、浸润、异型），更准确地判断GIST患者的预后。3.2 掌握合适的辅助治疗指征 接受完整切除的GIST病人， 5年存活率可达48%～65%左右，并且约30%～45%的病人会发生复发。对于中、高危险分级的病人而言，伊马替尼的出现改善了预后。2007年ACOSOG报道一项Ⅲ期临床双盲对照研究 （Z9001），这直接导致了美国FDA批准伊马替尼可作为可切除GIST病人的辅助用药[17]。故对于中、 高危险度的GIST病人术后应接受常规伊马替尼辅助治疗，最佳的辅助治疗时间尚未确定，NCCN2009推荐对于中危险分级病人应接受1年的辅助伊马替尼治疗，而对于高危险分级病人应接受更长时间治疗，国内共识建议高危险分级病人接受至少2年的治疗[18]。不同基因型的GIST患者对于伊马替尼治疗具有不同的反应。目前发现常规剂量下伊马替尼反应率11外显子>9外显子>野生型，同时研究业已证实，9外显子的GIST患者对于高剂量（800mg/d）伊马替尼治疗反应高于常规剂量[19]。因此通过讨论，甄选出合适的辅助治疗人群，开展必要的基因检测，并选择合适的治疗剂量，成为GIST MDT团队的一项重要任务。对于小部分特殊突变类型的GIST，基因型的测定还可以避免无效的辅助治疗，减轻患者的痛苦并避免医疗资源的浪费。如笔者曾经收治的一例胃巨大GIST，术后基因型测定为PDGFRA D842V，表现为伊马替尼原发耐药，故术后未行辅助治疗，密切随访至今。3.3 进行规范的术后随访评估 GIST术后存在一定的复发转移率，一般表现为瘤床的复发或肝脏、腹膜腔的转移。术后的随访内容主要为定期腹部增强CT，必要时还需要内镜检查或PET-CT检查。随访结果须经过MDT小组尤其肿瘤影像医师阅片后明确有无肿瘤复发或转移。对于已经发生复发或转移的病例，需要开展MDT讨论，明确（1）与术后对肿瘤生物学行为判断是否一致；（2）有无再次手术条件及必要；（3）靶向药物的一线、二线选择或重新选择，以及剂量的调整；4）对于部分肝脏转移病例是否有开展介入治疗的条件与必要。MDT的核心内容是以病人为中心，以多学科专家为依托的诊疗模式，实践证明这是一种先进的、能提高疗效的，对诊治水平有保障的工作组织与方法。MDT模式是保证GIST患者获得最佳治疗的根本。有条件的医疗中心均应建立并完善MDT模式。最近2年，由于笔者所在单位仁济医院实行了GIST的MDT诊疗模式，诊疗趋于规范化，治疗得以合理化，病员得到最大获益，逐渐扩大了影响，病员纷至沓来，目前每年新增近百例GIST病例，可能成为国内GIST病例数最多的单位之一，完全具备开展MDT模式的条件。根据笔者体会，MDT模式在GIST诊疗中的优势明显，值得推广。所有GIST病人，开始治疗前、治疗过程中和治疗过程后，均应依据共同遵守的某疾病的临床实践指南或共识，经多学科专家的共同讨论，确定诊疗、随访方案，使病人得到适合病情的最佳治疗，以延长生存期、提高生活质量。参考文献（略）

早在上世纪八十年代，胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）这一概念就已经被提出。但是直到1998年，Hirota等发现了GIST特征性地表达KIT蛋白（CD117）并存在c-kit基因的功能获得性突变[1]，这一疾病才真正被人们认识和重视。2003年Heinrich等[2]发现部分缺乏c-kit基因突变的GIST中存在血小板源性生长因子受体α（platelet-derived growth factor alpha，PDGFRA）的突变，这一发现进一步完善了GIST的发病机制。c-kit与PDGFRA基因均编码跨膜酪氨酸激酶受体，在生理情况下，与配体干细胞因子（stem cell factor，SCF）结合后，触发下游的信号转导级联，调节重要的细胞功能。突变的KIT/PDGFRA可以不依赖配体而自动磷酸化进而持续激活，导致肿瘤发生。c-kit与PDGFRA基因的突变状态不仅对于确立GIST诊断有重要意义，更与靶向药物治疗反应甚至可能与疾病预后有关，因此对于上述基因突变的检测已经成为GIST研究领域的热点之一，临床上也越来越重视这一工作。一、重视并合理开展基因突变检测 无论是国外的GIST诊疗指南[3-4]还是国内的GIST诊疗专家共识[5]均强调了基因突变检测在GIST诊断中的重要性。以国内专家共识为例，推荐存在以下情况时，进行基因突变检测：1）所有初次诊断的复发和转移性GIST，拟行分子靶向治疗；2）中高度复发风险GIST手术后，拟行伊马替尼辅助治疗；3）疑难病例；4）鉴别NF1型GIST、完全性或不完全性Carney三联症、家族性GIST以及儿童GIST；5）鉴别同时性和异时性多原发GIST。 随着分子生物学技术的迅速发展，可用于基因突变检测的手段也越来越多，如DNA测序法、单链构象多态性分析法（SSCP）、变性高效液相色谱分析法（DHPLC）、高分辨率熔解曲线法（HRM）等，但是为了保证检测结果的准确性，目前大多数实验室还是采取反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）扩增+直接测序法。需要首先设计合理的引物扩增出目的片段（不同外显子），再通过PCR扩增出目的产物，进行纯化测序，有突变者宜通过反向测序加以证实。根据GIST中c-kit/PDGFRA基因突变发生的规律，常规的检测位点应至少包括c-kit基因的第9、11、13、17外显子及PDGFRA基因第12、18外显子[5]。 随着临床上对GIST认识的提高，对于一些从前手术后诊断为“平滑肌肉瘤”在术后多年出现复发再次就诊的病人，临床医师往往会考虑到GIST的可能。为了证实GIST诊断，需要进行切片复习甚至进行基因突变检测，这时可能会遇到的问题是：多年之前的蜡块组织能否进行基因突变检测。笔者曾收治多例类似病例，其中部分基层医院病理科保存的5年以上的蜡块已经很难提取出足够丰度的DNA用于测序，而长期（6~10年）保存的最后测序成功的蜡块均来自三甲医院。也有文献报道保存18甚至30年的蜡块组织也可成功测序[6]。可见病理组织包埋固定技术及保存条件对于基因突变检测有很大影响，需要临床上加以重视。二、合理应用基因突变检测甄别“真”“假”GIST 十余年来，GIST的病理诊断经历了一个逐渐丰富的过程，从早期的免疫组化标志物CD34，到后来的CD117，再到近年来新发现的DOG1，诊断GIST的敏感性和特异性不断增加。虽然从发病机制上来看，CD117阳性应该是GIST的重要特征，但是临床上也会遇到CD117阴性甚至DOG1也阴性的GIST。造成GIST中CD117阴性的原因包括：1）野生型GIST；2）PDGFRA高表达；3）组织固定不理想；4）抗体效价低等[7]。对于这部分病例，国内GIST诊疗专家共识明确指出了，即使肿瘤形态学上符合GIST表现，也应由专业的分子生物学实验室进行c-kit/PDGFRA基因突变的检测。如果检测发现存在上述基因突变的，可以成立GIST的诊断[5]。根据笔者所在单位对200余例GIST的基因突变检测结果，CD117呈阴性或仅呈可疑阳性的病例接近10%，其中存在c-kit基因突变的、存在PDGFRA基因突变的和野生型的均各占约1/3，因此仅根据CD117阳性表达来诊断GIST是不合理的，结合基因突变检测才能避免漏诊那部分CD117阴性的GIST。 毋庸置疑，随着GIST概念的逐步建立和明确，大部分从前诊断平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神经纤维瘤等其他间叶来源的肿瘤实际上都应归于GIST。然而在观念更新的同时，要避免纠枉过正，即过分放宽GIST的诊断标准。国内专家共识指出“对于组织学形态符合GIST，但CD117/DOG1阴性、基因检测也阴性的病例，在排除平滑肌肿瘤、神经源性肿瘤后，可以做出GIST可能的诊断”[5]。这实际上要求诊断病理科医师具有丰富的经验，能够在纷繁复杂的间叶源性肿瘤中进行客观的鉴别诊断。如果将一部非GIST的间叶源性肿瘤诊断为GIST，将可能误导临床治疗策略的选择。以笔者单位为例。对近20例疑似GIST，但CD117阴性、基因突变检测也阴性的病例，经过多名高年资病理科医师反复阅片，鉴别出多种其他间叶源性肿瘤（包括平滑肌瘤/平滑肌肉瘤、神经纤维/神经鞘膜瘤、多形性未分化肉瘤、隆突性皮纤维肉瘤、副神经节细胞瘤等），最终仅5例给出“不排除野生型GIST”的诊断。可见，在临床上遇到类似病例的时候，要充分考虑到其他诊断的可能，对于给出“CD117阴性的野生型GIST”这类较为明确诊断要慎重。三、利用基因突变分析指导靶向治疗策略 c-kit基因通过不同外显子编码相应结构域，如11外显子编码细胞内膜旁结构域，9外显子编码细胞外跨膜结构域。靶向药物甲磺酸伊马替尼治疗GIST的机制在于其可与KIT蛋白的激酶结构域结合发挥作用，c-kit基因11外显子突变导致相应编码结构域的改变对伊马替尼结合的影响很小，因此11外显子突变的GIST对常规剂量（400mg/d）伊马替尼治疗的反应最好[8]。9外显子突变的GIST对伊马替尼反应要较11外显子突变为差，但是研究已经证明，通过加大伊马替尼治疗剂量至800mg/d（国内推荐600mg/d）可以使这部分病例获益[9]。对于c-kit基因其他外显子突变和野生型患者应用伊马替尼靶向治疗的效果，由于发病率低，目前还没有令人信服的数据报道，但是值得注意的是，野生型GIST如果为合并神经纤维瘤1型者，对伊马替尼治疗无效，应当避免应用。 GIST中PDGFRA基因最常见的突变形式是D842V，这是一种已知在体内外对伊马替尼均原发耐药的突变[10]，故这是临床上对GIST患者进行伊马替尼治疗之前要进行基因突变检测的一个主要原因。通过基因突变检测筛除这部分伊马替尼治疗无效的患者一方面避免了患者不必要的负担，另一方面也避免了医疗资源的浪费。值得一提的是，PDGFRA基因D842V突变多发生于胃，预后普遍良好[11]，笔者收治过2例巨大（>10cm）胃GIST患者，术后基因突变检测为PDGFRA基因D842V突变，予以随访至今，1例超过2年，另一例超过4年，均未见复发转移。可见对这部分患者采取随访的治疗策略还是安全的。 伊马替尼治疗中出现的疾病进展是始终困扰临床医师的问题，在接受伊马替尼治疗1~3年后，约50%~70%的患者可能出现疾病进展[12-13]。大量研究已经证实，c-kit基因的继发突变是导致伊马替尼耐药的主要原因。继发突变往往是在原有突变的基础上，出现新的位点的突变。如c-kit基因第13、17外显子的突变可以改变KIT蛋白的第一、第二个激酶结构域，影响伊马替尼的结合，导致耐药的发生[14-15]。其他少见的突变类型如c-kit基因14外显子的T670突变通过改变ATP结合域的苏氨酸（看门氨基酸）进而影响伊马替尼的结合[16-17]。苹果酸舒尼替尼是伊马替尼治疗失败的首选二线治疗药物[18]，包括c-kit基因9外显子突变GIST、野生型GIST和存在V654A及T670I的继发突变GIST在内的多种GIST亚型有可能从舒尼替尼治疗中获益[19-20]。但是随着应用的增加，越来越多的舒尼替尼耐药被报道并加以研究，c-kit基因D816和D860位点的突变导致的酶自身活化可能是舒尼替尼耐药的原因之一[21-22]。 临床医师在遇到靶向治疗过程中疾病进展的病例时，应当合理利用基因突变检测进行原因分析：是出现了继发突变导致耐药？还是血药浓度低于阈值导致治疗效果不佳？或是其他原因导致？对于多病灶的进展期GIST，如果部分病灶出现继发突变，但主要病灶仍为原发突变类型，那么在切除大部分继发突变病灶（耐药克隆）后，即使原发突变病灶无法根除，使用靶向药物治疗还是有可能使患者获得满意的疾病稳定时间。四、基因突变检测对在GIST预后评估中的价值 目前临床上多采用2008年更新版的NIH危险度分级标准[23]，根据这一标准，肿瘤直径＞10cm、核分裂相＞5/50HPF、非胃起源及肿瘤破裂是GIST预后的不良影响因素。然而，GIST生物学行为多样，部分患者的预后难以用上述标准解释。近年来，国内外大量的研究者试图寻找c-kit/PDGFRA基因突变特征与GIST预后的关系。早期的研究大多认为存在c-kit基因11外显子突变的GIST预后要差于c-kit基因11外显子野生型的GIST[24]；c-kit基因9外显子突变的GIST集中发生于小肠，预后较差[25-26]。Singer等[27]认为突变类型也可能对GIST预后有影响，他们的研究发现，存在c-kit基因删失/插入突变的GIST预后要差于错义突变的GIST。Martin-Broto等[28]对162例GIST的基因突变研究显示，c-kit基因557/558号密码子删失突变的GIST有较高的术后复发/转移率。Wozniak等[29]的研究同样发现c-kit 11外显子557/558删失突变的GIST预后要显著差于PDGFRA突变或c-kit基因11外显子突变的GIST。Lasota等[30]对1000例GIST中PDGFRA基因突变分析的结果显示，PDGFRA基因突变主要形式为18外显子突变，多发生于胃GIST，且核分裂相计数普遍较低，预后较好。他们的后续研究还发现部分GIST存在PDGFRA14外显子的突变，该突变形式同样集中于胃GIST，形态学上以上皮样细胞为主，具有良性生物学行为[31]。然而也有其他研究认为，c-kit或PDGFRA基因的突变状态并非是GIST患者术后生存的独立影响因素[32]。国内学者对于基因突变在GIST预后评估上的作用也展开了一定研究。李超亿等发现突变型GIST的预后优于野生型GIST，但基因突变并非预后的独立影响因素[33]。可见，虽然c-kit/PDGFRA基因突变与GIST预后之间的联系还有待进一步的研究证实。 随着现代外科理念的更新，多学科综合的规范化诊治和个体化治疗已成为GIST诊疗的主流和必然趋势。在诊治GIST的过程中，临床医师必须认识到基因突变检测的价值并加以合理应用，才能够达到提高GIST诊疗效果的目的。

NCCN《软组织肉瘤临床实践指南（2017年第2版）》胃肠间质瘤内容介绍与更新解读原文刊发于《中国实用外科杂志》2017年，第37卷，第6期，644-648页汪明 曹晖【摘要】胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）的诊断和治疗已日趋标准化和规范化。近10余年来，随着分子水平发病机制的揭示和小分子酪氨酸激酶受体抑制剂的成功应用，GIST已经成为精准医疗时代最经典的实体肿瘤靶向治疗成功范例之一。2017年2月，美国国立综合癌症网络（NCCN）发布了最新版的《软组织肉瘤临床实践指南（2017年第2版）》，与既往版本相比，新版指南中GIST部分内容主要更新了GIST的影像学评估及恶性潜能评估方面的内容，并在讨论章节中，根据新的循证医学证据，提出了基因分型与GIST患者预后的相关性，明确了腹腔镜手术在GIST治疗中的地位。【关键词】 胃肠间质瘤；美国国立综合癌症网络；指南Updates and interpretations of the NCCN Clinical Practice Guidelines (2017 second version) on gastrointestinal stromal tumorWANG Ming, CAO Hui. Department of Gastrointestinal Surgery, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200127, ChinaCorresponding author: CAO Hui, E-mail: caohuishcn@hotmail.comAbstract The diagnosis and treatment of gastrointestinal stromal tumor (GIST) is getting more and more standardized. In the last decade, due to the revelation of the molecular mechanism of its tumorigenesis, as well as the effectiveness of tyrosine kinase inhibitors, GIST has become well known as one of the most classical model of targeted therapy on solid tumor in the precision medicine era. The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) issued the latest version of clinical practice guideline on GIST in Feb. 2017. The updated guideline standardized the principle of imaging and updated the predictor of GIST biological behavior. Given the newly emerged evidence from clinical trials, in the discussion chapter, the updated guideline also highlighted the prognostic value of mutational characteristics and the role of laparoscopic surgery in the treatment of GIST. This paper provides interpretations of these updates, aiming to improve the clinical practice of GIST.Keywords gastrointestinal stromal tumor; National Comprehensive Cancer Network; guideline胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道最常见的间叶源性肿瘤。近20年前，GIST中存在KIT基因功能获得性的突变的这一发现极大地推动了GIST的研究步伐[1]。目前，以甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，IM）为代表的小分子酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI）已经成功应用于复发转移性GIST及具有显著复发风险GIST的治疗，大大改善了GIST患者的生存[2]。在当今的“精准医学”时代背景下，GIST的这种针对特定基因的靶向药物治疗经常被研究者们作为一个值得参考的成功范例[3]。2017年1月和2月，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）相继发布了《软组织肉瘤临床实践指南》（简称“指南”，下同）的2017年第1版和第2版（简称“新版指南”，下同）。这两个版本的指南之间只是存在软组织肉瘤其他部分内容的微调，GIST部分内容并无改动。但是与既往版本相比，新版指南还是有不少更新之处。新版指南中更新了GIST的影像学评估及恶性潜能评估方面的内容，并在讨论章节中，根据新的循证医学证据，提出了基因分型与GIST患者预后的相关性；针对以往对腹腔镜手术的作用与评价，新版指南明确了腹腔镜手术在GIST治疗中的地位。本文拟对新版指南做一介绍并对其中主要更新加以解读。与既往版本一致的是，GIST部分的内容包括如下几个部分：1. 临床诊疗流程（以流程图的形式直观描述GIST的临床诊疗路径）；2. 临床诊疗原则（包括活检原则、生物学行为预测原则、病理学评估原则及外科手术原则）；3. 讨论部分（结合最新循证医学证据对GIST临床诊疗进行细致阐述）。一、临床诊疗流程同历史版本一致，新版指南以7张流程图的形式概括了GIST的诊疗，涵盖GIST的初始评估、＜2cm的胃极小GIST的诊治、GIST活检后治疗、潜在可切除GIST的术前治疗、不可切除或复发转移GIST的治疗、GIST的术后治疗及随访，以及GIST进展期的治疗。1.GIST的初始评估指南主张所有GIST患者需要接受具有肉瘤诊疗经验的多学科诊疗团队（MDT）的评估，根据肿瘤是局限性可切除还是不可切除或转移性的，来决定进一步处理原则。对于局限可切除或潜在可切除的GIST，需要评估患者是否可能从术前IM治疗中获益，从而决定是直接手术还是使用术前IM治疗。对于拟行术前IM治疗或不可切除或转移性GIST，则进入GIST活检后治疗的临床路径。在这一部分流程图中，指南强烈推荐进行KIT/PDGFRA基因突变检测，并强调了拟进行药物治疗时突变检测的重要性。2.＜2cm的胃极小GIST的诊治由于内镜检查的普及，临床上有不少无症状的胃小GIST被检出，这部分GIST的临床处理有其特殊性，因此指南特别针对这部分GIST制定诊疗流程，具体为根据内镜超声引导下细针穿刺活检（EUS-FNA）及影像学手段评估肿瘤危险度，尤其是内镜超声（EUS）下的一些特征如边缘不规则、囊性变、溃疡形成、强回声灶以及异质性等往往提示肿瘤具有更高危险度。对于合并EUS下高危因素的GIST建议手术切除，反之可考虑定期的EUS随访。3.GIST活检后治疗 IM用于GIST治疗必须先取得明确的病理活检，因此指南推荐这部分拟考虑接受IM治疗的GIST首先通过合适的手段（见后述）取得病理活检，然后根据病理结果结合手术可切除性决定直接手术或IM治疗。此处指南指出IM术前治疗可能会影响对GIST复发风险的准确评估，因此仅适用于通过药物治疗可实现肿瘤降期，进而降低手术并发症的病例。指南也强调了推荐进行基因检测，因为基因表型有助于预测药物治疗反应。另外，指南指出潜在可切除而接受IM术前治疗的患者可能会在治疗过程中迅速进展为不可切除，因此必须密切监测。4.潜在可切除GIST的术前治疗对于可通过IM术前治疗降低手术并发症的这部分潜在可切除的GIST，指南推荐通过基线的影像学评估后开始IM治疗，在兼顾治疗反应和患者耐受性的基础上，由肿瘤内科和外科医师共同判断外科手术的最佳时机（一般在药物治疗实现最大反应后出现疾病持续稳定时）。影像学评估中出现疾病进展的病例如存在手术机会者可行手术切除，反之则进入进展期GIST的诊疗流程（后述）。在此处，指南指出由于不同基因表型（包括KIT基因11外显子突变、KIT基因9外显子突变、PDGFRA基因非D842V突变、PDGFRA基因D842V突变、野生型、继发突变型及SDH缺乏型等）对于IM治疗反应不尽相同，因此再次强调建议基因突变检测。关于药物治疗反应的评估，指南指出有些情况下肿瘤体积的增大并不一定提示药物治疗无效，CT影像中病灶的密度也是评估药物治疗反应的重要指标。IM治疗期间的影像学评估一般选择每隔8-12周进行全腹部增强CT或MRI检查，PET有助于在药物治疗开始后2-4周内早期判断药物反应或用于CT及MRI无法明确判断药物反应时进行辅助诊断，但一般无需利用PET进行常规的随访。5.不可切除或复发转移GIST的治疗不可切除或复发转移GIST的治疗流程与潜在可切除GIST的术前治疗基本一致，具体为通过基线的影像学评估后开始IM治疗，IM治疗过程中如果疾病缓解或稳定的病例经过外科评估存在手术机会则选择手术切除，反之继续IM治疗；对于手术病例，IM治疗可以一直持续到手术前，并在术后可恢复进食后即恢复IM治疗，而其他靶向治疗（如舒尼替尼或瑞戈非尼）则应在术前至少一周停药，并根据术后恢复情况决定何时恢复治疗。疾病进展的病例的治疗参照GIST进展期的治疗（后述）。指南在此处指出目前尚无关于手术改善转移性GIST预后的明确证据，目前正在进行中的一些前瞻性随机对照临床研究将有助于回答这一问题。6.GIST的术后治疗及随访在这部分，指南根据不同的术后转归状态（根治性切除、肉眼可见残留或转移性）及是否接受过IM术前治疗制定了相应的临床路径。概括来说低复发风险且未接受过术前治疗的病例建议随访观察；具有显著复发风险（中度或高度复发风险）病例或接受过术前治疗的根治性切除病例建议IM治疗，一旦复发参照不可切除或复发转移GIST的治疗；非根治性切除或转移性病例均应接受术后IM治疗，一旦疾病进展参照GIST进展期的治疗（后述）。关于药物治疗时限，指南指出对于接受过术前IM治疗并获得根治性切除的病例，目前已有的小样本临床研究数据支持术后继续IM治疗2年。对于显著复发风险病例，指南引用了SSGXVIII/AIO及ACOSOG Z9001这两个最经典的辅助治疗临床研究结论，建议至少36个月的术后治疗。关于随访策略，指南推荐根治性切除后病例术后5年内每3-6个月进行健康查体及影像学检查，5年后改为每年一次检查；非根治性手术病例建议每3-6个月进行健康查体及影像学检查直至疾病进展。对于极小的（＜2cm＝GIST，指南认为更低频率的复查随访策略是可行的。7.GIST进展期的治疗指南建议，局限性进展的GIST可选的治疗选择包括①在维持原剂量IM治疗的同时，对局部进展病灶采取手术切除（如果可行）、射频消融/血管栓塞/化疗栓塞、或姑息性放射治疗（针对少数骨转移病例）；②IM加量；③换用舒尼替尼。广泛性进展的GIST在体力状态许可情况下（PS评分0-2分）可选择IM加量或换用舒尼替尼。如果经影像学评估疾病持续进展，可选的治疗策略包括瑞戈非尼、入组临床研究、选用其他有限数据证实有效的靶向药物、或最佳支持治疗。指南指出，既往临床经验显示，终止酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI）治疗可能会加速疾病进展速度并引起临床症状加重，因此即使对于进展期病例，不应中断TKI治疗，而应将此作为维持终生的最佳支持治疗的一部分以控制临床症状。临床诊疗原则病理学评估原则及外科手术原则GIST的活检原则及生物学行为预测原则由于GIST质地软而脆弱，推荐行原发部位的EUS-FNA活检。经皮穿刺存在出血和腹腔内播散种植的风险，因此仅适用于转移性GIST的活检。由于在术前治疗开始之前必须取得明确的GIST诊断，因此活检对于这类病例是必须的。指南强烈建议对活检标本行KIT和PDGFRA基因的突变检测，对于缺乏上述两种基因突变的病例（野生型），建议行SDH基因的胚系突变检测。GIST的病理学特征（如肿瘤大小及核分裂像）可以评估肿瘤的转移风险，除此以外，还可结合肿瘤的部位进行GIST的危险度分层：胃GIST生物学行为相对惰性，尤其＜2cm的胃GIST几乎全为良性；小肠GIST肿瘤侵袭性要高于胃GIST；结直肠GIST多发于直肠，具有侵袭性生物学行为，具有核分裂活性的结直肠GIST即使＜2cm也会发生复发或转移。虽然KIT或PDGFRA基因的特定突变类型与GIST肿瘤表型存在一定相关性，但基因突变分析不能用于肿瘤的个体化生物学行为预测。新版指南对胃及小肠GIST的生物学行为预测表格进行了更新，详见表1及表2。2.GIST的病理学评估原则GIST的病理学诊断基于形态学观察和免疫组化染色，CD117、DOG1和CD34是GIST常用的免疫组化标志物。KIT和PDGFRA基因野生型的病例需要考虑行进一步检测，包括SDHB免疫组化染色、BRAF突变检测及SDH基因突变检测。肿瘤大小及核分裂象计数被用于评估GIST的恶性潜能，核分裂象计数需要在肿瘤增殖活性最明显的区域进行。GIST中存在KIT或PDGFRA基因突变的频率分别约80%及5%~10%，另有约10%~15%的GIST缺乏上述基因突变，其中大部分存在SDH的功能失活（基因突变或表观静默造成），可通过SDHB免疫组化染色进行检测，小部分SDH表达的野生型GIST存在BRAF的活性突变。KIT或PDGFRA基因突变所致的蛋白异常表达会引起持续性的酪氨酸激酶活性。由于上述基因特定区域的突变与TKI药物反应相关，因此TKI治疗前应当行基因突变分析。SDH突变的GIST具有如下特征：一般发生于胃，多见于年轻患者，易发生淋巴结或远处转移，生长缓慢，通常对IM治疗不敏感。对于进展期GIST，约90%KIT基因11外显子突变患者可从IM治疗中获益，约50%KIT基因9外显子突变患者可从IM治疗中获益且高剂量（800mg/天）IM治疗可增加药物反应的可能性。PDGFRA基因突变一般对IM治疗有反应，但PDGFRA D842V突变为例外（耐药突变类型）。野生型GIST中近小部分可从IM治疗中获益。KIT或PDGFRA基因的继发突变往往是继发耐药的原因。舒尼替尼可用于IM治疗失败或无法耐受者，瑞戈非尼适用于IM及舒尼替尼治疗失败者。3.GIST的手术原则原发（可切除）GIST的手术原则包括完整切除肿瘤保证切缘的组织学阴性，避免肿瘤破裂，大多情况下仅需行节段性或楔形切除，一般不行淋巴结清扫（但在SDH缺乏型GIST需清扫可疑肿大的淋巴结），若术后病理提示镜下切缘阳性一般不考虑行再次手术。原发GIST的手术应尽量保留脏器功能并避免行复杂的多脏器联合切除（包括腹会阴联合切除），否则应通过MDT讨论评估IM术前治疗的必要性。腹腔镜手术可由有经验的医师选择性地应用于合适解剖部位的GIST（包括胃大弯或前壁、空肠或回肠），腹腔镜手术遵循开放手术的肿瘤学原则，切除标本需置入标本袋。不可切除或转移性GIST首选IM治疗，手术适应症包括IM耐药的局限进展病灶、及IM术前治疗后取得良好疗效的晚期GIST。更新解读新版指南相较于上一版指南在临床诊疗流程方面做出几点更新，包括：1.影像学评估的规范及整合这一更新的基础是新版指南在软组织肉瘤总的诊疗原则中新增一个章节：SARC-A影像学原则，在这一总则中详细描述了针对包括GIST在内的各类软组织肿瘤相应的影像学评估原则。具体为：①在初始评估流程时，对于胃的＜2cm的GIST推荐使用腹/盆腔CT，对于其他GIST推荐使用腹/盆腔CT和/或MRI，并可考虑通过X光胸片或胸部CT进行胸部检查；②在药物反应评估时，首先通过腹/盆腔CT和/或MRI建立基线评估。如果选择PET-CT进行随访则进行基线PET-CT评估，但PET-CT并不可用于替代CT检查。腹/盆腔CT和/或MRI的复查周期一般为8~12周，在药物反应良好的病例可降低复查的频率。在潜在可切除GIST的术前治疗过程中，如果需要早期判断药物反应可在治疗开始2~4周进行PET检查。疾病的进展应基于腹/盆腔CT和/或MRI加以临床解读，在腹/盆腔CT和/或MRI结果有疑问时可选用PET-CT检查。③在随访时，根治性手术后病例应每3~6个月接受腹/盆腔CT检查，持续3~5年，后转为每年1次；对极小GIST（＜2cm），降低随访复查频率是可行的；非根治性切除或术中发现已存在转移病例应持续接受每3~6个月腹/盆腔CT检查；进展期疾病治疗后的疗效评估采用腹/盆腔CT和/或MRI，仅对上述检查结果有疑问时刻选用PET-CT检查。另外，新版指南在不可切除或复发转移GIST的治疗流程图中增加了IM用药前的基线影像学评估，这进一步规范了晚期GIST的临床处理。2. GIST恶性潜能评估表的更新新版指南继上一版本对胃及小肠GIST的恶性潜能评估表做出更新后，再次做出更新。将恶性潜能评估表的第三列内容由“转移或肿瘤相关死亡率”一致改为“转移率”。更新后的胃GIST恶性潜能评估表新增“肿瘤≤2cm，核分裂象计数＞5/50HPF”及“肿瘤＞2cm且≤5cm，核分裂象计数≤5/50HPF”两行，并对“肿瘤＞5cm且≤10cm，核分裂象计数≤5/50HPF”这一行的预测转移率数据进行修改。更新后的小肠GIST恶性潜能评估表新增“肿瘤≤2cm，核分裂象计数＞5/50HPF”及“肿瘤＞10cm，核分裂象计数≤5/50HPF”两行，并对“肿瘤＞2cm且≤5cm，核分裂象计数≤5/50HPF”、“肿瘤＞2cm且≤5cm，核分裂象计数>5/50HPF”及”肿瘤＞5cm且≤10cm，核分裂象计数≤5/50HPF”这三行的预测转移率数据进行修改。回顾历年指南这部分内容更新历程，自2015年更新后，本指南便摒弃了原先使用的良性、极低恶性、中度恶性、高度恶性的分组表述（主要基于改良NIH标准[4]），而采用了基于AFIP危险度分层标准[5]的恶性潜能评估表，并在后续版本中不断加以完善并对预测的转移率数据加以更新。这提示NCCN充分肯定AFIP危险度分层标准的临床实用价值，并通过每年的更新完善不断提高这一恶性潜能评估表的可操作性。与历史版本相比，新版指南中的这一表格中每一行不再存在任何重叠，且并未遗漏任何临床可能遇到的肿瘤类型（即使是极为罕见的如：肿瘤≤2cm，核分裂象计数＞5/50HPF）。直至今日，GIST的生物学行为预测仍是GIST研究领域的一大难题，虽然目前已有各类用于GIST生物学行为的标准，如改良NIH标准、AFIP标准及一些基于数学模型的工具如复发风险热图[6]、MSKCC列线图[7]及Rossi列线图[8]等，但尚未形成统一标准。就预测精度来言，其中AFIP标准在不少研究中显示出较改良NIH标准有一定优势[9-10]。目前国内临床上仍较多使用更简便易记的改良NIH危险度分层表，是否在今后的工作中需要加以调整值得我国临床工作者加以思考。3. 提出基因分型与GIST患者预后的相关性虽然新版指南在GIST活检原则部分指出基因突变分析尚不能用于肿瘤的个体化生物学行为预测。但在后续的讨论部分章节，新版指南较上一版本新增引用了一项基于1056例GIST的ConticaGIST研究的结果，该研究发现GIST的基因表型是患者预后的独立危险因素，KIT基因9外显子突变、KIT基因11外显子缺失突变、非胃部位、肿瘤直径大及核分裂象计数高于GIST患者不良预后相关，而PDGFRA基因18外显子突变则预示预后良好[11]。其实除了上述研究以外，其他的一些研究（包括本中心曾经发表的一项研究）[12-14]均发现基因突变特征与GIST患者的预后相关。相信随着越来越多循证医学证据的发表，基因突变特征与GIST患者预后的相关性会得以被逐渐揭示，并有可能被NCCN指南列入诊疗流程或诊疗。4. 腹腔镜手术在GIST治疗中的地位对于将腹腔镜手术运用于GIST的治疗这一问题，历年NCCN指南的更新体现了适应症的逐步放宽：从一开始的“不推荐”，到之后的“限制于特定大小”，再到近年的“无明确肿瘤大小限制而推荐在合适解剖部位开展”。其后至今已超过5年未再更新。但是在新版指南的讨论部分章节，引用了一项我国学者发表的纳入19项研究，共计1060例病例的荟萃分析，该研究的结果发现开放手术与腹腔镜手术在长期生存上并无差异，但是腹腔镜手术具有失血少、并发症发生率低及住院天数短的优势[15]。随着外科器械的革新和微创理念的深入，相信腹腔镜技术在GIST治疗中的应用将日趋成熟，甚至有望在后续的指南更新中突破现有的限制，获得更大程度的推荐。综上所述，新版NCCN指南在GIST的影像学评估及恶性潜能评估方面的内容做出了更新，并在讨论章节中，根据新的循证医学证据，提出了基因分型与GIST患者预后的相关性，肯定了较存争议的腹腔镜手术在GIST治疗中现时情形下的地位。结合指南的上述更新及既往版本的历年更新，我们不难看出NCCN指南始终是以最新循证医学证据为基石，以高效性地解决临床问题为切入点，重视临床可操作性及实践性，也正是因为这些原因，该指南成为目前国际上接受程度最高的临床实践指南。GIST真正作为一种独立的疾病被研究不过近二十年，但已迅速成为精准医学时代的研究热点。在近年来NCCN指南各版本中GIST部分内容陆续进行多处的更新，一方面说明GIST的规范化诊疗始终是临床关注的热点之一，另一方面也说明GIST的临床实践还有不少值得深入探索和规范之处。相信随着越来越多临床研究的循证医学证据的出现，NCCN指南将不断得到充实并更好地指导我们的临床工作。当然，指南的制定都是建立在特定的国情和医疗资源配置的基础上的，在临床实践中，我国临床工作者应该辩证地、有选择地利用好这一指南，才能够最优化我们的GIST临床诊疗工作，实现标准化、规范化和个体化的GIST诊疗。参考文献1.Nakahara M, Isozaki K, Hirota S, et al. A novel gain-of-function mutation of c-kit gene in gastrointestinal stromal tumors. Gastroenterology. 1998, 115(5):1090-1095.2.Joensuu H, Eriksson M, Sundby Hall K, et al. Adjuvant Imatinib for High-Risk GI Stromal Tumor: Analysis of a Randomized Trial. J Clin Oncol. 2016, 34(3):244-250.3.曹晖, 汪明. 胃肠间质瘤诊断与治疗的新挑战——从循证医学到精准医学的思考与实践. 中华胃肠外科杂志, 2016, 19(1): 13-17.4.Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Semin Diagn Pathol, 2006, 23:70–83.5.Joensuu H. Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor. Hum Pathol, 2008, 39:1411–1419.6.Joensuu H, Vehtari A, Riihimki J, et al. Risk of recurrence of gastrointestinal stromal tumour after surgery: an analysis of pooled population-based cohorts. Lancet Oncol, 2012, 13(3):265-274.7.Gold JS, Gnen M, Gutiérrez A, et al. Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localised primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol, 2009, 10(11):1045-1052.8.Rossi S, Miceli R, Messerini L,et al. Natural history of imatinib-naive GISTs: a retrospective analysis of 929 cases with long-term follow-up and development of a survival nomogram based on mitotic index and size as continuous variables. Am J Surg Pathol, 2011, 35(11):1646-1656.9.Goh BK1, Chow PK, Yap WM, et al. Which is the optimal risk stratification system for surgically treated localized primary GIST? Comparison of three contemporary prognostic criteria in 171 tumors and a proposal for a modified Armed Forces Institute of Pathology risk criteria. Ann Surg Oncol, 2008, 15(8):2153-2163.10.Belfiori G, Sartelli M, Cardinali L, et al. Risk stratification systems for surgically treated localized primary Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST). Review of literature and comparison of the three prognostic criteria: MSKCC Nomogramm, NIH-Fletcher and AFIP-Miettinen. Ann Ital Chir, 2015, 86(3):219-227.11.Wozniak A, Rutkowski P, Schffski P, et al. Tumor genotype is an independent prognostic factor in primary gastrointestinal stromal tumors of gastric origin: a european multicenter analysis based on ConticaGIST. Clin Cancer Res, 2014, 20(23):6105-6116.12.Wang M, Xu J, Zhao W, et al. Prognostic value of mutational characteristics in gastrointestinal stromal tumors: a single-center experience in 275 cases. Med Oncol, 2014, 31(1):819.13.Joensuu H, Rutkowski P, Nishida T, et al. KIT and PDGFRA mutations and the risk of GI stromal tumor recurrence. J Clin Oncol, 2015, 33(6):634-642.14.Quek R, Farid M, Kanjanapan Y, et al. Prognostic significance of KIT exon 11 deletion mutation in intermediate-risk gastrointestinal stromal tumor. Asia Pac J Clin Oncol. 2016.15.Chen K, Zhou YC, Mou YP, et al. Systematic review and meta-analysis of safety and efficacy of laparoscopic resection for gastrointestinal stromal tumors of the stomach. Surg Endosc, 2015, 29(2):355-367.

中华胃肠外科杂志 2006 年1 月第9 卷第1 期胃肠间质瘤诊断与治疗的新挑战——从循证医学到精准医学的思考与实践曹晖 汪明【摘要】随着近年来的肿瘤分子诊断的发展及靶向药物的推广应用，癌症治疗已经逐步进入了精准医学新时代。胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）的诊断和治疗充分体现了精准医学的理念，但是目前在GIST临床诊治的诸多方面（如基因突变与预后的相关性、野生型GIST的治疗策略以及耐药现象的应对等）还有不少亟待解决的难题需要探索。【关键词】胃肠间质瘤；精准医学；诊断；治疗The new challenges in the diagnosis and treatment of gastrointestinal stromal tumor: thinking and practice from evidence-based medicine to precision medicine CAO Hui*, WANG Ming. Department of Gastrointestinal Surgery, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200127, China【Abstract】With the development of tumor molecular diagnosis and the administration of targeted drugs, cancer treatment has gradually entered a new era of precision medicine. The diagnosis and treatment of gastrointestinal stromal tumor (GIST) is a full embodiment of the concept of precision medicine, but there are still many problems in the clinical diagnosis and treatment of GIST (such as the correlation between the gene mutation and prognosis, the treatment strategy of wild type GIST and the drug resistance phenomenon).【Key words】gastrointestinal stromal tumor; precision medicine; diagnosis; therapy2015年年初，美国总统奥巴马豪掷2.15亿美金，强势推出了一项名为“精准医学”的计划，其核心是通过分析100多万名囊括不同年龄阶层和各种身体状况的男女志愿者库，研究遗传变异对人体健康和疾病形成产生的影响，一边更好地了解疾病的形成机理，进而为开发相应药物，实现“精准用药”铺平道路。在此推动下，精准医学概念在全世界范围火速传播开来。那么，究竟什么是“精准医学”？如果要用一句最精练的话来概括，我们可以参考美国国立癌症研究所给出的定义：精准医学（Precision Medicine）是将个体疾病的遗传学信息用于指导其诊断或治疗的医学。其中关键词是“遗传学信息”和“诊断或治疗”。中国医学科学院副院长、国家精准医疗战略专家组负责人詹启敏院士对“精准医学”的解读则是：应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类和诊断，制定具有个性化的预防治疗方案。其实从上述定义来看，精准医学对我们来说并不是一个全新的事物，尤其在肿瘤学领域，随着近年来的肿瘤分子诊断的发展及靶向药物的广泛应用，癌症治疗其实已经逐步进入了精准医学新时代，医学界对于疾病的认识已经从传统意义上的病理分型转而进入到了基因指导下的分子分型。在众多已成熟开展针对特定遗传学改变的靶向治疗的疾病中，胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）无疑已经是其中最耀眼的“明星”之一。从1983年Mazur等[1]提出“胃间质肿瘤（gastric stromal tumor）”这一概念到现在不过30余年时间，但在这短短30余年时间里，GIST的诊断和治疗上所发生之变革的程度与速度却是任何其他实体肿瘤所不能比拟的。在这一进程中发挥决定性作用的正是1998年Hirota等[2]发现的在GIST中存在特征性的遗传学改变——c-kit基因的功能获得性突变。这一遗传学改变直接地推动了甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，IM）在GIST治疗中的实践，IM治疗GIST目前已经成为实体肿瘤应用靶向药物治疗最经典的模型。回顾IM在GIST中应用的发展，可以看到这一靶向药物在GIST治疗中取得的每一步进展都是建立在不断积累的循证医学的证据上的。最先，对可从IM治疗获益的人群的限定为晚期不可切除或复发转移的GIST，围绕这一应用开展了一项经典的临床研究B2222，其结果一方面证实了400mg/日剂量的IM治疗晚期GIST的有效性和安全性，另一方面发现了一个重要的现象，即600mg/日剂量的IM治疗下9外显子GIST缓解率要高于400mg/日剂量治疗组，这一发现直接推动了后续更高剂量（800mg/日）IM在9外显子治疗中的研究和应用[3]。后续的S0033和EORTC62005研究验证了400mg/日剂量IM治疗下疾病进展后加量至800mg/日的可行性，并为c-kit基因9外显子突变GIST应用高剂量（800mg/日）IM治疗提供了证据[4-5]。而BFR14研究为晚期GIST应用IM治疗的疗程提供了线索，并发现IM治疗结合外科手术可以显著提高晚期GIST患者的无进展生存时间（PFS）[6]。上述针对晚期GIST治疗取得的巨大成功，迅速推动了IM在高复发风险GIST中的辅助治疗应用，在一系列IM辅助治疗临床研究中，ACOSOG Z9001研究[7]是最经典的一项，这一研究证实了IM用于高复发风险GIST手术后较安慰剂组可以显著延长无复发生存时间，美国食品药品监督局FDA正是基于这一发现批准了IM的辅助治疗适应症。针对辅助治疗疗程多长为宜，SSG-XVIII/AIO研究[8]的结论给出了答案，即3年的辅助治疗要显著优于1年治疗。目前针对是否需要进一步延长辅助治疗时间的临床研究以及针对IM在术前治疗中的临床研究也正在进行中。继Demetri等[9]2006年在Lancet杂志上的研究结果后，另一个酪氨酸激酶受体抑制剂——苹果酸舒尼替尼（sunitinib，SU），作为GIST的二线药物的地位也通过一系列的临床研究数据逐步得以确认[10]。较新的一项多中心、随机对照的、双盲的III期临床研究GRID研究[11]发现，瑞戈非尼（regorafenib）较安慰剂可以显著改善IM和SU治疗失败的GIST患者的预后，因此FDA已批准该药作为GIST的三线治疗药物。从上述靶向药物应用的发展史我们不难看出，随着分子病理学、遗传学、生物信息学技术的发展，并得益于大量循证医学的既有成果，以GIST为代表的肿瘤治疗领域，已经有靶可打，有药可用，且新靶新药层出不穷。从某种意义来看，GIST俨然已经成为“精准医学”临床实践的一个典范，通过对肿瘤靶点的精准高效打击，实现了远优于胃癌、肠癌传统化学治疗的疗效，挽救了无数GIST患者的生命，大大提高了患者的生活质量。然而我们绝不能因此判断当前的GIST治疗已经完全契合精准医学的理念。回顾GIST诊疗史，尤其是靶向药物应用于其治疗的近十余年，临床上还是有不少亟待解决的难题需要探索。基因突变与患者预后的相关性目前国内临床上多采用2008年更新版的NIH危险度分级标准[12]来预测GIST患者的预后。在这一危险度分级体系中，肿瘤直径、核分裂相、起源部位及肿瘤破裂是影响GIST预后的关键因素。然而，GIST生物学行为多样，部分患者的预后难以用上述标准解释。近年来，国内外相继有研究者试图寻找c-kit/PDGFRA基因突变特征与GIST预后的关系。然而，不同的研究得出的结论也大相径庭。早期的研究发现存在c-kit基因11外显子突变的GIST预后要差于c-kit基因11外显子野生型的GIST[13-14]；c-kit基因9外显子突变的GIST集中发生于小肠，预后较差[15-16]。最近，Rossi等[17]对451例GIST标本中KIT、PDGFRA和BRAF基因的突变状态进行分析，他们的研究发现，根据上述三个基因的突变状态，可以从分子水平对GIST的复发危险度进行分层：PDGFRA12外显子突变、BRAF突变和KIT13外显子突变的GIST预后最佳；野生型、KIT17外显子突变、PDGFRA18外显子D842V突变和PDGFRA14外显子突变的GIST预后次之；KIT9和11外显子突变及PDGFFRA18外显子除D842V外突变的GIST预后最差。Singer等[18]认为突变类型也可能对GIST预后有影响，他们的研究发现，存在c-kit基因缺失/插入突变的GIST预后要差于错义突变的GIST。Martin-Broto等[19]对162例GIST的基因突变研究显示，c-kit基因557/558号密码子缺失突变的GIST有较高的术后复发/转移率。Wozniak等[20]的研究同样发现c-kit 11外显子557/558缺失突变的GIST预后要显著差于PDGFRA突变或c-kit基因11外显子突变的GIST。然而也有其他研究认为，c-kit或PDGFRA基因的突变状态并非是GIST患者术后生存的独立影响因素[21]。笔者所在研究团队通过回顾本单位275例GIST的基因突变特征，发现了c-kit基因11外显子突变GIST中，突变累及大片段（>=3个密码子）者的预后要显著较累及小片段者为差，成果于2014年发表[22]。无独有偶，在2015年初，Joensuu等[23]在Journal of Clinical Oncology杂志上发表研究结果，其通过对超过1500例GIST标本的基因突变检测后发现，累及单个密码子的缺失突变的GIST患者，其预后要显著优于累及多个密码子的患者。我们的单中心研究和国外的多中心研究的结果可以相互印证，即11外显子大片段缺失突变可能预示GIST患者的不良预后，反之亦然。由此看来，特定的基因突变特征可能与GIST患者的预后存在一定联系，然而要将基因突变特征成熟地运用于GIST患者的预后判断仍有很长的路要走，有待进一步的循证医学证据来支持。野生型GIST的治疗策略GIST中c-kit基因和PDGFRα基因的原发突变位点并非随机，而是存在热点区域。c-kit基因的原发突变发生于第9、11、13和17外显子，这些外显子分别编码KIT受体蛋白的膜外配体结合域、跨膜结构域及第一和第二激酶结构域。相应地，PDGFRα基因的原发突变发生于第12、14和18外显子。约10%-15%的GIST不存在上述c-kit基因及PDGFRα基因已知突变热点的突变，即为野生型GIST（wild-type GIST，wt-GIST）[24]。虽然这一亚群在GIST中所占的比例并不大，但是其在发病机制和生物学特性上与突变型GIST存在显著差异，且其临床诊断与治疗策略也有一定特殊性[25]。最近，国内北京大学肿瘤医院针对180例野生型GIST患者流行病学资料进行相关分析，显示与突变型GIST相比，野生型GIST更多见于年轻患者和原发于胃，肿瘤相对较小，但是遗憾的是该研究尚未对该组患者的预后及疗效做出分析[26]。 虽然IM治疗GIST已经成为肿瘤靶向治疗时代的典范，但是对于野生型GIST的治疗还远未达成共识。野生型GIST对IM敏感性显著低于11外显子突变的GIST。在研究IM辅助治疗的ACOSOG Z9001临床试验中，分别接受IM400mg治疗和安慰剂组的野生型GIST，其无病生存时间（RFS）无显著差异[7]。研究IM三年辅助治疗的SSGXVIII/AIO临床试验也得出了相似的结果[8]。国内北京大学肿瘤医院一项IM治疗进展期GIST的研究显示，野生型GIST对IM治疗的反应率要显著低于突变型的GIST，c-kit基因11外显子突变GIST、9外显子突变GIST和野生型GIST对于伊马替尼治疗的反应率分别为68.5%、47.8%和36.4%[27]。研究已经显示，进展期的神经纤维瘤病1型（NF1）相关的野生型GIST无法从IM治疗中获益[28-29]。然而，目前关于琥珀酸脱氢酶（SDH）或BRAF突变相关的野生型GIST是否能从伊马替尼辅助治疗中获益，尚有待进一步研究证实。 野生型GIST治疗上的困境正是由于对这一GIST亚群遗传学改变的不确定性造成的。野生型GIST中的一部分可能并非真正的“野生型”，即存在c-kit/PDGFFRA基因的特定位点突变，但是该位点并非常用的检测位点故未被检出，这部分“野生型GIST”可能对传统的一线靶向治疗仍是敏感的，如果能够通过增加检测位点来鉴定出这部分GIST，将能使其从靶向治疗中获益。而对于剩下那部分的确不存在c-kit/PDGFFRA基因突变的GIST，后续研究的重点应该聚焦在找到那些c-kit/PDGFFRA基因突变之外能够导致肿瘤发生的基因及其下游的信号转导通路改变，即GIST发病的替代机制，只有从分子水平揭示这一类GIST的发病机制才有可能从根本上让治疗符合精准医学的理念。靶向药物治疗过程中出现继发突变导致耐药的对策在IM成熟应用于GIST的晚期治疗及辅助治疗十余年来，耐药现象日益成为困扰GIST临床治疗的一个难题。实践证明对高复发/转移风险的GIST患者进行IM辅助治疗往往只能延缓肿瘤复发/转移，部分患者服药期间出现复发/转移，而一旦停药肿瘤复发率更显著升高。约有5-10%的患者对IM原发耐药，而更多的患者表现为对IM初始治疗有效，但最终会不可避免地发展为继发耐药，耐药多发生于初始治疗开始后6个月至2年内[30]。研究发现，绝大部分IM耐药与c-kit 基因继发的外显子突变有关。Wardelmann E等[31]对IM或SU治疗后耐药的GIST 标本基因检测后发现，83%的标本中存在1种以上c-kit继发突变。GIST的这种继发性多克隆突变使 KIT受体蛋白构型发生改变，从而影响了靶向药物的结合效率，最终导致疾病进展。与原发突变的常见位点不同，继发突变的常见位点多位于c-kit基因13外显子（如V654A）、14外显子（如T670I或S709F）以及17外显子[32]。其中13、14号外显子编码的是KIT蛋白的ATP结合域，17号外显子编码的则是KIT蛋白的活化环（activating loop）。继发突变位点与二线靶向药物治疗的敏感性可能存在关联，有研究报道V654A突变对IM耐药，但对SU敏感[33]；也有研究发现T670I突变同样存在对IM耐药但对SU敏感的现象[34]；但是大多数研究发现发生于17外显子的继发突变对IM及SU均耐药[35]。最近有研究发现帕纳替尼可抑制包括活化环突变在内的多种KIT继发突变类型[36]，可能将为耐药GIST患者带来福音。这些研究结果都引起我们的思考，对不同种类的继发突变克隆，我们可以也应当制定不同的治疗策略。但是需要指出的是，由于继发突变的标本来源相当有限，上述研究均是建立在小样本基础上的发现，且多是体外水平的研究。如何对继发突变进行准确鉴定细分，进而指导后续的靶向药物治疗，这仍是一项相当具有挑战性的工作。当前我们在GIST诊疗领域的探索和进展是精准医学实践的一个缩影，随着精准医学的理念逐渐受到重视，全世界范围内围绕多种疾病的一系列组学、分子影像、以及大数据的分析已经开展并已取得了一定成果。我们有理由相信，在不久后的将来我们将能够运用精准医学的理念和手段来进行更多疾病的诊疗，进一步提高治疗的有效性、降低药物的副作用、节约医疗的费用。而随着对GIST诊疗中一些悬而未决问题的深入探索研究，GIST的精准诊疗也将变得更精和更准！参考文献[1] Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis [J]. Am J Surg Pathol, 1983, 7:507-519.[2] Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors [J]. Science, 1998, 279:577-580.[3] Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors [J]. N Engl J Med, 2002, 347:472-480.[4] Blanke CD, Rankin C, Demetri GD, et al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033 [J]. J Clin Oncol, 2008, 26:626-632.[5] Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial [J]. Lancet, 2004, 364:1127-1134.[6] Patrikidou A, Chabaud S, Ray-Coquard I, et al. Influence of imatinib interruption and rechallenge on the residual disease in patients with advanced GIST: results of the BFR14 prospective French Sarcoma Group randomised, phase III trial [J]. Ann Oncol, 2013, 24:1087-1093.[7] Corless CL, Ballman KV, Antonescu CR, et al. Pathologic and molecular features correlate with long-term outcome after adjuvant therapy of resected primary GI stromal tumor: the ACOSOG Z9001 trial [J]. J Clin Oncol, 2014, 32:1563-1570.[8] Eisenberg BL. The SSG XVIII/AIO trial: results change the current adjuvant treatment recommendations for gastrointestinal stromal tumors [J]. Am J Clin Oncol, 2013, 36:89-90.[9] Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial [J]. Lancet, 2006, 368:1329-1338.[10 ] Reichardt P, Kang YK, Rutkowski P, et al. Clinical outcomes of patients with advanced gastrointestinal stromal tumors: safety and efficacy in a worldwide treatment-use trial of sunitinib [J]. Cancer, 2015, 121:1405-1413.[11] Komatsu Y, Doi T, Sawaki A, et al. Regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumors following imatinib and sunitinib treatment: a subgroup analysis evaluating Japanese patients in the phase III GRID trial [J]. Int J Clin Oncol, 2015, 20:905-912.[12] Joensuu H. Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor [J]. Hum Pathol, 2008, 39:1411-1419.[13] 李超亿,梁小波,马俊杰,等. C-kit与血小板源性生长因子受体基因突变特征与胃肠间质瘤患者预后的关系[J].中华胃肠外科杂志,2012,15:271-275.[14] Lasota J, Jasinski M, Sarlomo-Rikala M, et al. Mutations in exon 11 of c-Kit occur preferentially in malignant versus benign gastrointestinal stromal tumors and do not occur in leiomyomas or leiomyosarcomas [J]. Am J Pathol, 1999, 154:53-60.[15] Lasota J, Wozniak A, Sarlomo-Rikala M, et al. Mutations in exons 9 and 13 of KIT gene are rare events in gastrointestinal stromal tumors. A study of 200 cases [J]. Am J Pathol, 2000, 157:1091-1095.[16] Sakurai S, Oguni S, Hironaka M, et al. Mutations in c-kit gene exons 9 and 13 in gastrointestinal stromal tumors among Japanese [J]. Jpn J Cancer Res, 2001, 92:494-498.[17] Rossi S, Gasparotto D, Miceli R et al. KIT, PDGFRA, and BRAF mutational spectrum impacts on the natural history of imatinib-naive localized GIST: a population-based study [J]. Am J Surg Pathol, 2015, 39(7):922-930.[18] Singer S, Rubin BP, Lux ML, et al. Prognostic value of KIT mutation type, mitotic activity, and histologic subtype in gastrointestinal stromal tumors [J]. J Clin Oncol, 2002, 20:3898-3905.[19] Martin-Broto J, Gutierrez A, Garcia-del-Muro X, et al. Prognostic time dependence of deletions affecting codons 557 and/or 558 of KIT gene for relapse-free survival (RFS) in localized GIST: a Spanish Group for Sarcoma Research (GEIS) Study [J]. Ann Oncol, 2010, 21:1552-1557.[20] Wozniak A, Rutkowski P, Piskorz A, et al. Prognostic value of KIT/PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours (GIST): Polish Clinical GIST Registry experience [J]. Ann Oncol, 2012, 23:353-360.[21] Kern A, Grgens H, Dittert DD, et al. Mutational status of KIT and PDGFRA and expression of PDGFRA are not associated with prognosis after curative resection of primary gastrointestinal stromal tumors (GISTs) [J]. J Surg Oncol, 2011, 104:59-65.[22] Wang M, Xu J, Zhao W, et al. Prognostic value of mutational characteristics in gastrointestinal stromal tumors: a single-center experience in 275 cases [J]. Med Oncol, 2014, 31:819.[23] Joensuu H, Rutkowski P, Nishida T, et al. KIT and PDGFRA mutations and the risk of GI stromal tumor recurrence [J]. J Clin Oncol, 2015, 33:634-642.[24] Corless CL, Fletcher JA, Heinrich MC. Biology of gastrointestinal stromal tumors [J]. J Clin Oncol, 2004, 22: 3813-3825.[25] 曹晖, 汪明. 重视野生型胃肠间质瘤的诊断与治疗[J]. 中华胃肠外科杂志, 2014, 17: 312-316.[26] 田野, 高静, 李健, 等. 180例野生型胃肠间质瘤患者的临床病理特征分析[J]. 中华胃肠外科杂志, 2015, 18: 342-345.[27] Gao J, Dang Y, Sun N, et al. C-KIT mutations were closely associated with the response to Imatinib in Chinese advanced gastrointestinal stromal tumor patients [J]. Med Oncol, 2012, 29: 3039-3045.[28] Janeway KA, Liegl B, Harlow A, et al. Pediatric KIT wild-type and platelet-derived growth factor receptor alpha-wild-type gastrointestinal stromal tumors share KIT activation but not mechanisms of genetic progression with adult gastrointestinal stromal tumors [J]. Cancer Res, 2007, 67: 9084–9088.[29] Andersson J, Sihto H, Meis-Kindblom JM, et al. NF1-associated gastrointestinal stromal tumors have unique clinical, phenotypic, and genotypic characteristics [J]. Am J Surg Pathol, 2005, 29:1170–1176.[30] Ksienski D. Imatinib mesylate: past successes and future challenges in the treatment of gastrointestinal stromal tumors [J]. Clin Med Insights Oncol, 2011, 5:365-379.[31] Wardelmann E, Merkelbach-Bruse S, Pauls K, et al. Polyclonal evolution of multiple secondary KIT mutations in gastrointestinal stromal tumors under treatment with imatinib mesylate [J]. Clin Cancer Res, 2006, 12:1743-1749.[32] Hsueh YS, Lin CL, Chiang NJ, et al. Selecting tyrosine kinase inhibitors for gastrointestinal stromal tumor with secondary KIT activation-loop domain mutations [J]. PLoS One, 2013, 8:e65762.[33] Prenen H, Cools J, Mentens N, et al. Efficacy of the kinase inhibitor SU11248 against gastrointestinal stromal tumor mutants refractory to imatinib mesylate [J]. Clin Cancer Res, 2006, 12:2622-2627.[34] Tutone M, Lauria A, Almerico AM. Study of the role of "gatekeeper" mutations V654A and T670I of c-kit kinase in the interaction with inhibitors by means mixed molecular dynamics/docking approach [J]. Bioinformation, 2011, 7:296-298.[35] Gao J, Tian Y, Li J, et al. Secondary mutations of c-KIT contribute to acquired resistance to imatinib and decrease efficacy of sunitinib in Chinese patients with gastrointestinal stromal tumors [J]. Med Oncol, 2013, 30:522.[36] Garner AP, Gozgit JM, Anjum R, et al. Ponatinib inhibits polyclonal drug-resistant KIT oncoproteins and shows therapeutic potential in heavily pretreated gastrointestinal stromal tumor (GIST) patients [J]. Clin Cancer Res, 2014, 20:5745-5755.

曹晖 汪明 （上海交通大学医学院附属仁济医院 胃肠外科）胃肠道间质瘤（Gastrointestinal stromal tumor, GIST）这一疾病从真正开始进入人们的视线到如今成为实体瘤分子靶向治疗的经典模型，只经历了短短的十余年。在这十余年中，得益于分子靶向药物甲磺酸伊马替尼在GIST中获得的里程碑式的成功，GIST的诊断得以标准化，其发病机制得到不断深入研究，国内外大量的多中心临床研究已经完成或正在进行。截止2010年7月，在Pubmed搜索“Gastrointestinal stromal tumor”，可以检索得出超过4500篇文献，因此GIST已无疑成为近年来消化道肿瘤乃至整个实体瘤领域内的研究最热点之一。随着分子机制研究的深入，GIST的治疗已由当初的单纯手术切除，发展为如今的包含分子靶标筛选并治疗、以多种方式手术切除、辅助治疗及新辅助治疗等手段在内的综合性、个体化治疗。本文对当前GIST的规范化治疗领域已经取得的共识及新进展进行介绍。1． 多学科合作模式在GIST诊疗中的应用随着临床专业的不断细分和亚专业的形成，各学科之间的界限变得越发模糊，因此各学科间的沟通与协作就显得越来越重要。多学科团队协作(multi-disciplinary team，MDT)的诊治模式从而应运而生[1-2]。目前MDT模式已在包括乳腺癌、结直肠癌、胃癌等疾病中得到了广泛的应用并取得了成功[3-5]。因此在各类临床实践指南中，MDT已成为临床诊治流程中一个重要的组成部分[6]。在NCCN2011版的GIST诊疗指南中明确指出，所有的GIST患者在接受治疗前需要经过专业从事相关治疗的MDT团队的评估。基于GIST诊疗策略的特点，GIST的多学科团队通常包括： 胃肠外科医生、 消化内镜医生、病理医生、放射诊断医生、肿瘤基础研究人员、普通内科医生、护士以及社会工作者等。在MDT治疗模式的开展中，最重要的形式是定期、定点的MDT 会议，即例行的、定期的多学科专家共同出席的会诊讨论会，在会上应完成下列基本工作内容：明确诊断，建立诊疗流程，确立临床决策，评估决策执行结果获得反馈信息[7]。鉴于外科治疗迄今仍是GIST治疗的最重要部分，所以一般应由外科专家牵头组织多学科团队的工作。MDT在GIST治疗中的应用大致可分为术前MDT和术后MDT两部分，术前MDT的作用在于：（1）获得相对明确的术前诊断；（2）排除一部分无手术指征病例；（3）评估手术可切除性和制定手术方案；（4）评估合并症及手术风险；5）评估对部分进展期病例有无新辅助治疗适应证。术后MDT的作用在于：（1）术后评估GIST危险性；（2）掌握合适的辅助治疗指征；（3）进行规范的术后治疗及随访评估。笔者的体会是：MDT模式是保证GIST患者获得最佳治疗的根本，本单位自2009年组建GIST诊治MDT团队以来，目前已经极大程度地完善了GIST的术前诊断、规范了外科手术、并建立了可靠的便于临床操作的术后随访治疗体系，尽量做到了个体化最优治疗，吸引了越来越多的GIST患者前来就诊。推荐有条件的医疗中心均应建立并完善MDT模式，在临床诊治中遵循共识的临床实践指南，经多学科专家的共同讨论，确定诊疗、随访方案，使病人得到适合病情的最佳治疗，以延长生存期、提高生活质量。2． 基因分型在GIST诊疗中的意义1998年，Hirota发现了GIST中普遍存在C-kit基因的功能获得性突变[8]，这是GIST研究的一个重要的里程碑式的发现。之后，对于GIST与C-kit基因及其后发现的PDGFRα基因之间的关系进行了大量的研究。目前已知的GIST常见突变位点包括C-kit基因9、11、13、17外显子和PDGFRα基因12、14、18外显子。测定GIST基因型的意义主要在于：（1）有助于诊断一些疑难病例（如形态学观察高度疑似GIST，但免疫组化检测CD117和DOG-1阴性）；（2）预测靶向药物治疗的疗效。GIST患者对伊马替尼及舒尼替尼治疗的敏感性很大程度上与C-kit和PDGFRα基因的突变位点相关。C-kit基因第11外显子的突变对伊马替尼最敏感，第9外显子次之，第13、17外显子对伊马替尼治疗的敏感性尚不十分明确[9-10]。而对9外显子患者，可以通过提高伊马替尼的剂量明显增加治疗效果[11]。PDGFRα基因突变与伊马替尼疗效关系的数据不多，但在体外研究中第12和14外显子突变对伊马替尼敏感，18外显子尤其是D842V形式的突变对伊马替尼抵抗[12]。如笔者曾经收治的一例胃巨大GIST，术后基因型测定为PDGFRA D842V，表现为伊马替尼原发耐药，故术后未行辅助治疗，长期随访至今未见复发，避免了不恰当治疗带来的资源浪费及给患者带来的经济负担和生活质量影响。（3）可能能够预测GIST的生物学行为。不同位点的突变与GIST的生物学行为的是否有关仍存在争议，目前更多的认为影响预后的是原发肿瘤的部位而非突变位点（如C-kit第9外显子突变因多发生于小肠GIST故预后较差，而PDGFRα突变因常见于胃GIST故预后相对好）。但是新近有研究证明胃GIST中C-kit基因第11外显子插入/缺失突变者预后较差[13]。基于上述原因，NCCN指南肯定了基因型测定在靶向治疗疗效预测中的作用，中国GIST诊断治疗共识也指出诊断疑难病例及拟靶向药物治疗的病例，应由有资质的实验室进行基因检测。3． 原发可切除的GIST的手术治疗3．1 手术适应证 对于直径小于50px的局限性胃GIST，应根据内镜超声表现决定是随访还是手术切除，边缘不规则、囊性变、溃疡、强回声以及异质性等表现提示高危险度，需要考虑手术切除，如无上述表现的无症状的胃GIST可予以随访，但需要向患者充分说明利弊取得理解。其余部位的GIST无论大小，如手术切除的安全性有保证，原则上应首选手术治疗。尤其直肠GIST，随着肿瘤的增大会增加保肛手术的难度，故应积极手术治疗。局限性但手术切除风险大，可能明显脏器功能或可切除性处于临界状态的GIST，应该活检取得病理学证据后先行伊马替尼治疗，待肿瘤达到最大反应后，再行手术治疗。3．2 手术原则GIST手术的目标是取得R0切除，需要强调的是在手术过程中应尽一切可能避免肿瘤破裂的发生，因其极易导致腹腔内播散及术后复发。对于与邻近脏器有粘连的GIST需要行整块切除的联合脏器切除手术。淋巴结的清扫并非必须，仅在术中发现疑似转移淋巴结时需要进行相应淋巴站点的清扫。GIST的手术切除范围需要根据肿瘤具体部位决定，重点是保证阴性的切缘，故胃GIST常可采用胃局部或楔形切除术，小肠GIST常采用肠段切除术，盲目地扩大手术切除范围并不能降低术后复发或转移的风险，但贲门或幽门附近的GIST往往需要行半胃切除术以保证通畅的消化道。十二指肠及直肠GIST有一定的特殊性，应根据具体情况综合考虑，如十二指肠GIST可行局部切除+肠壁修补、十二指肠肠段切除术、胃大部切除术、胰十二指肠切除术等，直肠GIST可行经肛切除、经腹前切除或腹会阴联合切除等。但应尽可能避免胰十二指肠切除术及腹会阴联合手术以提高患者生活质量，这点有可能能够通过术前应用伊马替尼使肿瘤缩小来实现。3．3 关于腹腔镜手术及内镜手术腹腔镜手术应用于GIST的治疗始终存在争议，争议的焦点主要在于手术的无瘤操作及安全性上。由于GIST瘤体质脆，无包膜，术中易导致破裂，故既往的指南均不推荐腹腔镜手术。但随着腹腔镜手术技术的成熟及腹腔镜用于治疗GIST取得成功的报道[14-15]陆续出现，肿瘤大小已经不是腹腔镜手术的绝对禁忌证。最新版NCCN指南指出对于一些合适部位（如胃前壁或大弯、空回肠）的GIST，可以由有丰富腹腔镜手术经验的医师来完成手术。笔者结合所在单位的经验认为，对于上述部位的直径125px以下的GIST，腹腔镜手术是安全可行的，直径大于125px的GIST应慎重考虑手术选择，可纳入前瞻性临床研究并通过手助式腹腔镜辅助完成。胃GIST的内镜手术治疗GIST尚处于探索阶段，由于GIST多起源于胃固有肌层，内镜治疗容易造成切除不足而影响根治性，往往需行内镜下胃壁全层切除（endoscopic full-thickness resection, EFR）,切除后自胃腔内以金属夹夹闭切开之胃壁，有一定术后胃漏的发生率。近来，内镜与腹腔镜优势互补的双镜联合手术（laparoscopic and endoscopic cooperative surgery ,LECS）已经开始运用在GIST的治疗中[16-17]。LECS不仅可以准确定位，及时处理穿孔，同时还能观察肿瘤切除是否完整，切除后是否有腔内出血，闭合是否严密及闭合后胃腔是否狭窄等诸多优点，从而避免了相关并发症的发生，增加了手术的安全性和有效性，值得在有条件的中心开展并推广。4． 复发转移GIST的治疗 对于绝大多数复发转移的GIST，靶向药物治疗是首选的治疗方式。一线药物为伊马替尼，二线药物为舒尼替尼。目前尚无定论手术是否能够改善靶向治疗中的复发或转移GIST患者的预后，有待前瞻性的临床对照研究。复发或转移的GIST若经MDT讨论明确可完整切除所有病灶而无明显手术风险者可行手术切除后靶向药物治疗。其余的复发或转移GIST原则上首选伊马替尼治疗，如治疗过程中疾病缓解，具备可切除性者可考虑手术切除；疾病总体缓解过程中出现的局部进展病灶也可以通过手术切除，这样可以达到减轻肿瘤负荷及改善生活治疗的效果。5． GIST的新辅助治疗 新辅助治疗的概念由Frei在1982年首先提出，最初主要针对头颈部癌、乳腺癌等实体瘤，更新了以往化疗时机的传统。之后，新辅助治疗在进展期胃癌等其他肿瘤中得到越来越广泛的应用。由于伊马替尼在治疗转移复发和无法切除的GIST中所表现出了奇迹般的疗效，目前对于肿瘤无法完整切除或切除风险巨大的GIST术前采用伊马替尼新辅助治疗已经成为研究的新热点。与其他实体瘤实施新辅助治疗相似，GIST新辅助治疗的目的在于：降低肿瘤临床分期和分级；降低手术风险以及最大程度保留重要脏器的功能；增加手术切除或根治性切除的机会；杀灭手术区域以外的亚临床转移灶；预防医源性肿瘤播散；肿瘤迅速进展者或对药物不敏感者可免于不必要的手术；肿瘤对药物的反应可作为判断预后的指标；获得肿瘤体内药敏资料为术后选择治疗药物提供依据。 目前NCCN指南推荐伊马替尼新辅助治疗（最新版称为术前治疗）的适应证是局部进展或有潜在切除可能的GIST、处于临界能手术切除的或手术并发症可能很高的GIST；ESMO指南推荐的新辅助治疗适应证为无法行R0切除的GIST、手术损伤邻近脏器可能性大的GIST以及经术者判断行新辅助治疗可以增加手术安全系数的GIST；中国GIST专家共识推荐的适应证为：估计难以获得阴性切缘、估计需要进行联合脏器切除或导致器官功能显著丧失、转移复发及不可切除的GIST。新辅助治疗的持续时间根据治疗反应决定，目前一般认为应选择在治疗达到最大反应而肿瘤未进展的时机停药。NCCN推荐的新辅助治疗时间为3-6个月，ESMO推荐的时间为6-12个月，国内专家共识推荐对原发可切除的GIST，新辅助治疗时间不超过6个月，对于复发转移的或原发不可切除的GIST，治疗时间可为6-12个月。6． GIST的辅助治疗伊马替尼在治疗进展期胃肠道间质瘤中所取得的巨大成功极大地鼓舞了研究者对进一步发挥该药物作用的信心。决定伊马替尼的辅助治疗中的地位的是著名的Z9001实验，通过临床对照研究，结果发现在>75px的非转移性GIST患者术后应用伊马替尼400mg/d，较安慰剂组相比，显著提高了1年生存率（98% vs 83%），提示这部分患者通过辅助治疗获益[18]。美国FDA在2008年已经批准了伊马替尼用于高复发风险的GIST患者的术后辅助治疗。目前NCCN指南推荐高危GIST患者术后辅助应用伊马替尼治疗至少1年，并同时指出，停药将增加疾病复发风险，最佳的辅助治疗时限尚未得出。国内专家共识认为中危GIST患者术后应辅助应用伊马替尼1年，高危患者至少应用2年。最近，欧洲的一项开放性的III期临床研究SSGXVIII/AIO的数据已经发布[19]，该研究入组400例高危GIST患者，1：1随机化分为2组，1组接受400mg/d伊马替尼治疗持续1年，另一组接受相同治疗持续3年，比较2组患者的无复发生存率（PFS）及总生存率（OS）。根据截止2010年底的随访数据分析显示，3年治疗组与1年治疗组相比，其PFS（65.5% vs 47.9%）及OS（92% vs 81.7%）显著提高。结论提示3年方案可作为高危患者的术后治疗。总而言之，规范化的综合治疗符合当前的外科治疗最新理念，这是提高疾病诊疗效果的必由之路。随着对GIST这一疾病研究的不断深入，治疗经验的不断积累，GIST的诊疗规范必将得以进一步完善。参考文献[1]. Blazeby JM, Wilson L, Metcalfe C, et al. Analysis of clinical decision-making in multi-disciplinary cancer teams. Ann Oncol, 2006, 17(3):457-460.[2]. Moehler M, Lyros O, Gockel I, et al. Multidisciplinary management of gastric and gastroesophageal cancers. World J Gastroenterol, 2008, 14(24):3773-3780.[3]. Whelan JM, Griffith CD, Archer T. Breast cancer multi-disciplinary teams in England: much achieved but still more to be done. Breast, 2006, 15(1):119-122.[4]. MacDermid E, Hooton G, MacDonald M, et al. Improving patient survival with the colorectal cancer multi-disciplinary team. Colorectal Dis, 2009, 11(3):291-295.[5]. Du CZ, Li J, Cai Y, et al. Effect of multidisciplinary team treatment on outcomes of patients with gastrointestinal malignancy. World J Gastroenterol, 2011,17(15):2013-2018.[6]. Demetri GD, von Mehren M, Antonescu CR, et al. NCCN Task Force report: update on the management of patients with gastrointestinal stromal tumors. J Natl Compr Canc Netw, 2010, 8(Suppl 2):S1-41.[7]. Ruhstaller T, Roe H, Thürlimann B, et al. The multidisciplinary meeting: An indispensable aid to communication between different specialities. Eur J Cancer, 2006, 42(15):2459-2462.[8]. Nakahara M, Isozaki K, Hirota S,et al. A novel gain-of-function mutation of c-kit gene in gastrointestinal stromal tumors. Gastroenterology, 1998,115(5):1090-1095.[9]. Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A et al. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with gastrointestinal stromal tumours. Eur J Cancer , 2006, 42(8): 1093-1103.[10]. Heinrich MC, Owzar K, Corless CL, et al. Correlation of kinase genotype and clinical outcome in the North American Intergroup Phase III Trial of imatinib mesylate for treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor: CALGB 150105 Study by Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology Group. J Clin Oncol, 2008, 26(33): 5360-5367.[11]. Zalcberg JR, Verweij J, Casali P, et al. Outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg. Eur J Cancer, 2005, 41(12): 1751-1757.[12]. Corless CL, Schroeder A, Griffith D, et al. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. J Clin Oncol, 2005, 23(23):5357-5364.[13]. Maleddu A, Pantaleo MA, Nannini M, et al. The role of mutational analysis of KIT and PDGFRA in gastrointestinal stromal tumors in a clinical setting. J Transl Med, 2011,9:75.[14]. Ma JJ, Hu WG, Zang L, et al. Laparoscopic gastric resection approaches for gastrointestinal stromal tumors of stomach. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech, 2011, 21(2):101-105.[15]. Karakousis GC, Singer S, Zheng J, et al. Laparoscopic versus open gastric resections for primary gastrointestinal stromal tumors (GISTs): a size-matched comparison. Ann Surg Oncol, 2011, 18(6):1599-1605.[16]. Hiki N．Yamamoto Y．Fukunaga T．Laparoscopic and endoscopic cooperative surgery for gastrointestlna1 stromal tumor dissection．Surg Endosc, 2008, 22：1729—1735．[17]. Wilhelm D,von Delius S,Burian M,Schneider A, Frimberger E．Simultaneous use of laparoscopy and endoscopy for minimally invasive resection of gastric subepithelial masses-analysis of 93 interventions．World J Surg，2008，32(6)：1021-1028．[18]. Dematteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, et al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2009, 373(9669):1097-104.[19]. Joensuu H, Eriksson M, Hatrmann J, et al. Twelve versus 36 months of adjuvant imatinib (IM) as treatment of operable GIST with a high risk of recurrence: Final results of a randomized trial (SSGXVIII/AIO). J Clin Oncol. 2011;29(suppl).

什么是胃肠道间质瘤？发病率如何？高发人群？在胃肠道肿瘤家族中处于什么位置？有什么发展趋势？ 近十余年来，一种新的胃肠道肿瘤——胃肠道间质瘤逐步进入大众的视线并被重视。目前已发现，过去诊断的绝大多数胃肠道平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神经鞘膜瘤等多种肿瘤其实都属于胃肠道间质瘤的范畴。与常见的胃癌、肠癌等不同，胃肠道间质瘤并非起源于胃肠道的粘膜上皮，而是起源于粘膜肌层或固有肌层，是胃肠道最常见的间叶来源肿瘤，占所有消化道肿瘤的1%-2%。而且，在发病机制上，胃肠道间质瘤也与其他消化道肿瘤存在本质不同——大部分的胃肠道间质瘤存在特征性的特定基因突变。该病好发于50岁以上的中老年，男女发病率差异不大。虽然与胃癌、肠癌相比，胃肠道间质瘤的发病率并不高，约在10-20/百万人/年，但是其发病率近年来呈现逐年升高的趋势。我国华东地区的流行病学统计显示，该地区的胃肠道间质瘤发病率在全世界范围内处于较高水平。与胃癌、肠癌相比，胃肠道间质瘤有哪些症状？对人体的破坏性如何？ 癌是指发生于上皮的恶性肿瘤，具有浸润性生长和容易复发和转移的特点。胃肠道间质瘤发生于胃肠道间叶组织，局部侵袭性不如癌肿，较少通过淋巴结转移。以前认为GIST有良恶性之分，现在发现即使很小的GIST也可能发生复发或转移（复发或转移的主要部位是肝脏和腹膜），故目前普遍认为它是一种具有潜在恶性的疾病。根据肿瘤大小、肿瘤部位和细胞分裂活性等指标，可以将胃肠道间质瘤的复发转移风险分为极低、低度、中度和高度四级。其中极低及低度风险的肿瘤极少发生复发或转移，几乎可以考虑为良性。但是高度风险的胃肠道间质瘤术后极易发生复发或转移，在靶向药物格列卫问世之前，该发生率可高达40%-90%，一旦复发转移生存时间仅为10-20个月。绝大部分的复发或转移发生于首次切除后的2年内。治疗胃肠道间质瘤有哪些方法？效果如何？预后如何？将科室在胃肠道间质瘤的诊治、指南的制定等方面的特色、优势和地位融入其中。 鉴于肿瘤存在异质性，尤其是对于胃肠道间质瘤，不同复发转移风险的肿瘤手术切除后的转归完全不同，因此需要对不同的患者个案制订个体化的治疗方案。通过回顾总结了过去十余年来诊疗近千例胃肠道间质瘤的经验，上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科近年来建立了一支专业从事胃肠道间质瘤诊疗的团队，对所有收治的胃肠道间质瘤患者进行规范化、个体化的诊疗决策。除了部分无症状的极小（<50px）的肿瘤，手术切除是大部分胃肠道间质瘤的首选治疗方案。根据肿瘤的大小、部位、与邻近脏器关系等因素，并综合考虑患者年龄、全身状态等因素，对不同的患者可采取的手术方案包括传统开腹手术、腹腔镜微创手术、内镜下微创手术和内镜联合腹腔镜的微创手术。通过完善的术前评估和周密的术前准备，绝大多数（>95%）的胃肠道间质瘤可以获得根治性切除。对于一部分评估后判断为无法根治性切除或手术创伤及风险过大的患者，通过靶向药物格列卫的术前治疗，可以达到肿瘤缩减，从而重新获得根治性手术条件。已经发生或有术后较高可能（中度及高度风险）发生复发转移的胃肠道间质瘤患者，需要接受靶向药物格列卫的治疗。作为肿瘤靶向药物的经典代表，格列卫治疗胃肠道间质瘤已经取得了近乎奇迹般的疗效，相对低的毒副作用和有效的抗肿瘤活性已经使全世界数以万计的胃肠道间质瘤患者获益。作为中华慈善总会胃肠道间质瘤患者援助计划的授权评估点之一，上海交通大学医学院附属仁济医院在过去近十年中已经帮助一百多名胃肠道间质瘤患者通过慈善援助计划接受格列卫治疗。怎样预防胃肠道间质瘤？什么情况下要怀疑胃肠道间质瘤？ 由于胃肠道间质瘤起病部位较为隐蔽，临床表现又没有特异性，所以早期发现诊断还有一定的困难。消化道出血是一个有价值的提示信号，所有不明原因的消化道出血（如黑便、呕血等）均需要尽快到正规医院接受检查，排除胃肠道肿瘤（包括胃肠道间质瘤和胃癌肠癌）的可能。现在临床上遇到越来越多的通过体检偶然发现胃微小间质瘤（<50px）的病例，目前认为微小间质瘤的发病率要远超过预期，其中一部分可能终身稳定而不进展。因此，对于这部分患者来说，过度的焦虑是不必要的，应当在专业医师的指导下进行定期的随访或内镜/腹腔镜下的微创手术切除。本文系汪明医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。