李思明医生的科普号

最近看到有网友在我的科普文章下面留言，让多讲讲肢端痣。能提出这样的要求，说明大家对于中国黑色素瘤的发病特点有了充分的了解。北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科李思明如果说欧美白种人的黑色素瘤发病主要跟日光照射有关的话，那么作为黄皮肤的中国人，我们的黑色素瘤发病则常见于手掌、足底、甲下等肢端部位，甚至见于口鼻、消化道、泌尿生殖道等粘膜部位，而恰恰这些都是与日光照射无关的部位。根据我们之前的统计，中国人的肢端黑色素瘤比例占到所有黑色素瘤人群的41.8%，而粘膜黑色素瘤占到22.6%，两者合计占到64.4%（参考文献：BMC Cancer. 2011 Feb 25;11:85. doi: 10.1186/1471-2407-11-85.）。也就是说一半以上的中国黑色素瘤发生于肢端和粘膜。所以，肢端和粘膜都是中国人发生黑色素瘤的高危部位。既然肢端黑色素瘤在中国高发，那么长在肢端的痣自然也就比其它部位的痣更具有恶变风险（在中国应该是这样的）。因此也就有了这位网友提出的问题：碰到肢端痣，该怎么处理？既然是高危部位，那么所有的肢端痣都需要预防性切除吗？其实这个问题，如果读懂我以前的科普文章的话就好解释了。1. 之前我们提到过，不论发生在哪个部位的痣，基本上均分为三种类型，即：皮内痣、交界痣和混合痣。交界痣和混合痣是有恶变风险的，而皮内痣几乎不会恶变。这三种痣其实存在一些不一样的表现和特点，掌握了这些特点就有利于判断你身上的痣属于这三种中的哪一种（请参考我的科普文章：什么是黑色素瘤？以及我的另一个科普视频：一分钟看懂皮内痣、交界痣和混合痣[此处无链接，请用手机打开好大夫在线App，查看李思明医生的文章列表，可以找到该视频]）。2. 观察痣是否有恶变风险，除了发病部位，最常用的判断原则就是ABCDE法则，也就是根据对称性、边界规则度、颜色均匀度、痣的大小和凸起等特点去综合判断。此外还有一种就是“丑小鸭”法则，就是假设身体中都是形态特点一样的痣（在这里，我们把这群痣比作一群小鸭子），其中某个或某几个痣却偏偏表现出与其它痣的形态特点不一样的、“特立独行”的痣（相当于一群小鸭子当中的丑小鸭），那这些就是有风险的痣。（相关的判断法则在我的另一篇科普文章中有详细的介绍；大家可以用微信搜索链接“https://mp.weixin.qq.com/s/P8DDFcq1oRQ8ETyE-v6nRw”或者搜索文章题目“掌握着几个原则，看看自己的黑痣会不会要命”，然后打开浏览） 3. 对于判定有风险的痣我们当然建议预防性切除，并送病理检查。但如果不存在上述法则所定义的危险因素的话，那么这些痣即使是长在肢端的，也是可以观察的。

在与患者沟通和答疑的过程中，我发现有很多患者对黑色素瘤这个疾病并不是太了解。虽然我也不断地在回答患者的问题，但大家似乎对于“自己身体的各种痣是什么性质？”“什么样的痣会恶变？”等问题还是不太明白。所以今天借着这篇文章，简单介绍一下什么是黑色素瘤？一、只要是黑色素瘤，一定是恶性的。 在门诊，有不少病人拿着病理报告问我：“大夫，这上面写着黑色素瘤，是不是良性的呀？我看有些人的报告上写的恶性黑色素瘤，比我们多两个字呢。” 其实，病理报告写不写“恶性”两个字都是恶性的。 二、黑色素瘤不仅仅发生在我们的皮肤，如下图： 黑色素瘤也发生于除皮肤以外的其它部位，比如我们的消化道（口腔、胃肠等）、以及鼻腔、尿道、生殖器官等，另外还有我们的眼部，如下图： 三、黑色素瘤的发生是由于“黑色素细胞”发生恶变了。如何去理解这个恶变过程，我们先看看皮肤解剖，如下图： 大家看到，人体的皮肤正常分为两层：表皮层和真皮层。表皮层和真皮层之间的那层就是基底层，也就是大家看到图中用蓝颜色画出的细胞那一层。黑色素细胞（也有人叫它：黑素细胞）是每个人都有的正常人体细胞，并不是只有黑色素瘤病人才有黑色素细胞（千万记住）。黑色素细胞可以位于基底层，表皮层和真皮层的任何位置。比如上图中，蓝色细胞中间有多个黑色或灰褐色的细胞就是位于基底层中的黑色素细胞。黑色素细胞正常情况下是起到产生色素、保护皮肤免受紫外线晒伤的作用；但是如果受到外界因素（比如紫外线过强等）或内在因素（患者自身存在的发病风险或人种因素、基因因素等）的刺激后： 黑色素细胞就会发生增殖，也就是1变2、2变4、4变8、8变16……，数量越变越多；就像下图这样： 同时细胞的结构和功能也发生巨大的变化，变得和原来的黑色素细胞完全不一样了，并且还具备了攻击能力，最终变成了一大堆的黑色素瘤细胞（跟“黑色素细胞”差了一个字，但性质却差了十万八千里），也就是形成了黑色素瘤，从而对人体产生各种伤害。 四、交界痣、皮内痣、混合痣：那种痣有恶变风险？回答这个问题，就要先回去说说基底层，这是一层非常重要的结构。因为基底层下面的真皮层内有什么东西？ 大家看图 对了，有血管和淋巴管，那么如果黑色素瘤细胞突破基底层进入真皮层内，就很容易通过淋巴管或者血管转移到其它部位去。所以，我们以基底层为分界，将我们皮肤的色素痣也进行了分类： 理论上说，皮内痣由于受到表皮保护，一般认为是不会恶变的；而交界痣位于表皮的基底层部位，受到外界或内在因素刺激后有发生恶变的风险；而混合痣因为包含了交界痣的成分，也会有恶变风险。五、黑色素瘤是如何转移的？ 既然黑色素瘤是恶性的，那它是如何转移的呢？ 刚刚说了，黑色素细胞不断增殖恶变以后形成黑色素瘤细胞，虽然长得快，长得多，但最早期都是沿着基底层生长的，我们叫“水平生长期”。大家参考下面这张图： 这个时候如果能够早期发现，是能够通过手术切除的，术后复发风险比较低。 如果没有切除，任由它们继续长下去呢？ 那么黑色素瘤细胞就会向下突破基底层，进入真皮层，也就是进入了所谓的“垂直生长期”，此时，黑色素瘤细胞可以通过淋巴管和血管转移到其它器官。 一般会先转移到淋巴结（也有跳过淋巴结，直接远处转移的），淋巴结是我们体内的重要免疫器官，淋巴结内的免疫细胞会自动认出哪些是肿瘤细胞，然后进行杀伤（如下图）； 但也有狡猾的肿瘤细胞逃脱了机体的免疫杀伤，从而发生转移，例如下图所示的肺转移： 以上就是对黑色素瘤这个疾病的简单介绍，希望能够对大家有所帮助。 后面还会不定期推出其它的黑色素瘤科普知识。敬请大家关注。

黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，具有极强的侵袭性和转移性，致死率高，预后极差。对于晚期黑色素瘤特别是Ⅳ期黑色素瘤，在细胞毒性药物和细胞因子的治疗时代，1年生存率仅为25.5%，中位总OS为6.2个月。在过去的十年中，针对基因突变、信号通路、分子分型等为基础发展起来的靶向、免疫等新型治疗手段在实体瘤尤其是黑色素瘤领域相继取得了重大突破。2011年，美国食品药物管理局(FDA)首次批准伊匹木单抗(ipilimumab)治疗转移性黑色素瘤，随后至今FDA先后批准了9种药物应用于转移性黑色素瘤的临床治疗，主要分为靶向治疗（针对MAPK信号通路）和免疫治疗（针对包括PD-1、CTLA4等免疫检查点）两种治疗机制。黑色素瘤作为高突变率的恶性肿瘤，可产生大量肿瘤抗原从而被免疫系统识别，具有较高的免疫原性，给免疫治疗带来了坚实的理论基础。目前已有帕博利珠单抗、特瑞普利单抗等PD-1抑制剂显示了临床获益从而被批准用于晚期黑色素瘤的治疗。然而，虽然大量临床试验结果凸显了免疫治疗对晚期转移性黑色素瘤的疗效，35%~60%的患者仍然对阻断PD-1的免疫疗法显示出耐药反应，43%的患者发展为获得性耐药。近年来，对PD-1、CTLA4以外的其它新型免疫检查点作为治疗靶点的探索，无论单药还是联合应用都已在临床前和临床研究中显示出了新希望。TIM-3(Tcellimmunoglobulindomainandmucindomain-3，T细胞免疫球蛋白及粘蛋白3)是一个新型免疫检查点，也是抗肿瘤免疫的负调节因子，它能发挥免疫抑制功能从而促进肿瘤的生长。而抑制TIM-3的功能，则可能提高肿瘤杀伤性免疫活性，并可能改善PD-1耐药。临床前研究显示TIM-3抑制剂与抗PD-1药物联用会引起更强的免疫反应，显示了良好的应用前景。今天介绍的这项临床试验就是使用新型TIM3抑制剂（TQB2618）联合PD-1单抗（特瑞普利单抗）治疗晚期黑色素瘤的一项临床试验。TQB2618是一种靶向TIM-3的人源化IgG4单抗，选择性与人TIM3结合，与PD-L1单抗合用有互相促进作用。且TQB2618在早期临床研究中的安全性和耐受性良好，故联合目前国内已获批的特瑞普利单抗治疗晚期黑色素瘤有望成为一种疗效和安全性更优的治疗方案。现招募该实验的合适入组的晚期黑色素瘤患者，名额有限。有需求的患者可以至本人门诊咨询。本人门诊时间：北京大学肿瘤医院本部，肾癌黑色素瘤内科，周三上午。京医通挂号不显示医生姓名，仅显示姓名首字母：LSM。

阿昔替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期粘膜黑色素瘤的临床研究3年更新数据李思明，吴晓雯，鄢谢桥，周莉，迟志宏，斯璐，崔传亮，唐碧霞，毛丽丽，连斌，王轩，白雪，代杰，孔燕，XiongwenTang，冯辉，姚盛，KeithTFlaherty，郭军，盛锡楠粘膜黑色素瘤（mucosalmelanoma，MM）是一种起源于粘膜的黑色素瘤亚型，最常见于口腔、鼻腔、胃肠道和泌尿生殖道。粘膜黑色素瘤在西方人群中是一种罕见的黑色素瘤亚型，仅占所有黑色素瘤的1-2%；但在亚洲人群中是第二常见的亚型，约占其黑色素瘤发病的20-30%。粘膜黑色素瘤病程隐匿但侵袭性强，多数患者确诊时已经是疾病晚期，预后极差，其5年总生存（overallsurvival，OS）率仅为25％左右。晚期黑色素瘤长期以来缺乏有效治疗手段。无论粘膜来源还是皮肤来源的黑色素瘤（cutaneousmelanoma，CM），其对化疗的敏感性极差。抗血管生成的靶向治疗例如阿昔替尼单药治疗等均未获疗效突破。随着以分子变异特征为导向的精准治疗时代的来临，黑色素瘤的治疗也逐渐转向针对特异性基因突变的精准靶向治疗，例如针对BRAF突变的新药研究获得了疗效突破。但粘膜黑色素瘤中BRAFV600突变发生率较低，针对BRAF突变的靶向药物在粘膜黑色素瘤的临床应用十分有限。在过去的十年中，以PD-1抗体和CTLA-4抗体为代表的免疫治疗的出现，为皮肤黑色素瘤的临床治疗带来了巨大的进步，但同样对粘膜黑色素瘤治疗的改善有限。临床研究表明，来自亚洲人群和高加索人群的粘膜黑色素瘤患者接受PD-1单抗治疗的总体客观缓解率(ORR)分别为0%-13.3%，以及23.3%。由于化疗、靶向治疗、免疫治疗单药治疗疗效差强人意，我们需要不断探索新型、有效的治疗方式，以期改变当前粘膜黑色素瘤的治疗现状。体内研究则表明，在小鼠结肠癌模型中同时抑制VEGF和PD-1通路，可增加T细胞浸润，并协同抑制肿瘤生长。此外，血管正常化理论也认为，抗VEGF治疗能够导致血管重塑和正常化，克服抑制性免疫微环境，并增加免疫细胞浸润和活化，从而与免疫治疗起到协同作用，并在IFNγ介导的血管重塑进程中进一步促进血管正常化。因此，我们北京大学肿瘤医院开始尝试靶向与免疫治疗的联合，并于2017年开展了一项1b期前瞻性临床研究，应用阿昔替尼联合特瑞普利单抗（一种PD-1单抗）一线治疗转移性粘膜黑色素瘤患者（ClinicalTrials.gov官网的临床试验注册号：NCT03086174）。在2018年披露的初步结果中，该联合方案显示出可控的安全性，以及良好的抗肿瘤活性（ORR48.3%，中位疾病进展时间[PFS]7.5个月），研究结果发表于肿瘤学顶级杂志JournalofClinicalOncology(JCO)中。该联合方案的疗效数据取得历史性突破[29]，从而被美国食品和药物管理局（FDA）授予孤儿药和快速通道认定，批准用于转移性粘膜黑色素瘤的一线治疗。正是由于这种突破性疗效，阿昔替尼与特瑞普利单抗联合方案被写入国内外黑色素瘤临床指南，成为转移性粘膜黑色素瘤的重要一线治疗选择之一。近期我们把该研究开展3年以后的疗效和安全性数据做了更新，更新研究数据于2022年2月在线发表于JournalforImmunoTherapyofCancer(JITC)杂志中（影响因子：13.751）。更新数据显示如下：截至更新日期（2021年4月2日）为止，患者的中位随访时间为42.5个月。29例未接受过化疗的转移性粘膜黑色素瘤患者的中位总生存时间（OS）达到了20.7个月，中位疾病进展时间（PFS）仍为7.5个月，客观缓解率（ORR）为48.3%。而且患者一旦出现肿瘤缓解，其中位的缓解持续时间可达13.4个月。所有患者的1年、2年、3年的总生存率分别为62.1%、44.8%和31.0%。该更新数据进一步证实了阿昔替尼联合特瑞普利单抗一线治疗转移性粘膜黑色素瘤的突破性疗效。在这次的更新研究中，我们利用入组患者的病理切片进行基因检测，并进行基因表达谱分析和其它生物标志物分析。结果发现一个由12基因组成的基因表达谱（GEP）信号值与患者的PFS和OS时间显著相关，该12基因由8个免疫相关基因(CD274/PD-L1,CXCR6,CD27,CXCL9,IDO1,TIGIT,PDCD1LG2/PD-L2,LAG3)和4个血管生成相关基因(ANGPTL5,ANGPTL6,CD34,KDR)组成。GEP分值高的患者中位OS时间能达到35.6个月，中位PFS时间也能达到17.7个月。提示12基因GEP分析对于阿昔替尼与特瑞普利单抗的联合治疗具有较好的疗效预测价值。

李思明盛锡楠北京大学肿瘤医院近二十年来，晚期前列腺癌的药物治疗取得快速发展，多西他赛为代表的化疗、新型内分泌药物、靶向治疗、核素治疗等不断涌现，近五年来ADT联合多西他赛化疗或新型内分泌治疗在转移性激素敏感型前列腺癌（mHSPC）不断高歌猛进，随之而来的是新形势下转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）如何治疗，多种治疗手段的联合是否同样能取得成功，本届美国临床肿瘤学会-泌尿生殖肿瘤年会(2022ASCO-GU)公布了mCRPC的一系列重磅临床研究治疗进展，特别是新型内分泌治疗为基础的联合治疗，毫无疑问，去势抵抗性前列腺癌的治疗再次成为研究热点。一、NHA联合PARP抑制剂大约有20%-30%的mCRPC患者携带同源重组修复（HRR）基因突变，并可能对PARP抑制剂治疗起效；而临床前研究显示AR抑制剂与PARP抑制剂之间具有协同抗肿瘤效应，2018年公布的一项II期临床研究（Study08研究）显示阿比特龙联合奥拉帕利相比较于阿比特龙联合安慰剂在治疗既往多西他赛化疗失败的mCRPC患者中取得了明显的影像学无进展生存时间（rPFS）的改善，且不依赖于患者的HRR状态。今年ASCO-GU会议公布了两项关于新型激素制剂（NHA）联合PARP抑制剂的随机对照3期临床研究，使得PARP抑制剂的联合治疗策略在mCRPC的一线治疗获得成功。1.PROpel研究PROpel研究是一项随机、双盲、对照、3期临床研究，入组初治的mCRPC患者，按1:1的比例随机分配至阿比特龙联合奥拉帕利治疗组（399例）和阿比特龙联合安慰剂对照组（397例）。具体用药为：阿比特龙1000mgQd；奥拉帕利或安慰剂300mgBid。主要研究终点为研究者评估的影像学无进展生存时间（rPFS），次要研究终点包括总生存时间（OS）等。结果显示：联合组共入组399例患者，对照组入组397例；两组基线特征大致平衡，两组包含的HRR突变患者比例分别为27.9%和29.0%。与对照组相比，一线阿比特龙联合奥拉帕利治疗显著延长了rPFS（24.8vs16.6个月；HR=0.66，95%CI：0.54–0.81；PP=0.004）、至二线治疗进展时间（PFS2：HR=0.69，95%CI：0.51–0.94，P=0.0184）等方面的HR数据优势提示联合治疗组能够取得长期获益，不过还需要等待最终的OS结果。此外，联合组的ORR较对照组提高了约10%（58.4%vs.48.1%，P=0.0409）。不良事件（AE）方面，联合组的AE数据整体略高于对照组，其中≥3级的AE发生率为47.2%vs.38.4%，主要为≥3级贫血（15.1%vs.3.3%）；联合组的生活质量评分与对照组无明显差异。从PROpel研究结果可以看到，其对照组阿比特龙单药的rPFS（16.6个月）再次重复了COU-AA-02研究阿比特龙组的rPFS（16.5个月）数据，阿比特龙单药一线治疗的疗效得到验证。此外，PROpel研究的意义不仅在于通过阿比特龙与奥拉帕利联合方案一线治疗将患者的rPFS显著提高（24.8个月），更重要的意义在于这种联合治疗不需要检测患者的HRR状态，这与PROfound研究截然不同，后者仅在HRR突变的mCRPC患者人群中证实了奥拉帕利的疗效。显然，PROpel研究带来的mCRPC全人群应用的临床意义巨大。当然，在国人中使用PARP抑制剂后贫血等不良事件的发生率不低，虽然PROpel研究应用的该联合方案安全可靠，但中国患者是否能够耐受这种联合方案治疗，尚需临床实践来验证。2.MAGNITUDE研究MAGNITUDE研究是另外一项关于NHA联合PARP抑制剂联合用于mCRPC一线治疗的随机、双盲、对照3期临床研究。不同于PRPpel研究，研究入组的mCRPC患者先应用HRRBM+panel（包括ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2）进行HRR状态检测，区分为HRRBM+队列（预计400例）和HRRBM-队列（预计600例），患者进入各自队列之后再按照1:1的比例随机分组至阿比特龙联合尼拉帕利组或者阿比特龙联合安慰剂对照组进行一线治疗，具体用药为：阿比特龙1000mgQd，尼拉帕利或安慰剂200mgQd，强的松5mgBid治疗。主要研究终点为独立评审委员会（BICR）评估的rPFS，次要研究终点包括：至开始化疗的时间、至症状进展的时间、OS、至PSA进展时间和客观缓解率（ORR）等。MAGNITUDE研究制定了非常独特的统计分析计划：对于HRRBM-队列在入组200例患者时要求统计疾病进展事件（包括影像学进展，或PSA进展，或死亡，以先发生的事件为准），并进行无效分析，来决定HRRBM-队列是否继续入组；而对于HRRBM+队列，则进一步区分BRCA1/2突变亚组（患者人数约占全队列的50%），并要求先进行BRCA1/2突变亚组的统计学分析，如果发现统计学意义，则进一步对全HRRBM+队列进行统计。结果在HRRBM-队列入组了233例患者时，无效分析发现HRRBM-队列患者无法从阿比特龙联合尼拉帕利治疗组中获益，两组的PFS数据无差异（HR=1.09，95%CI：0.75-1.59），从而在独立评审委员会的要求下终止了HRRBM-队列的入组。最终HRRBM+队列共入组了423例HRR+的mCRPC患者，其中阿比特龙联合尼拉帕利组212例，阿比特龙联合安慰剂组211例。两组都有约23%左右的患者在入组前使用过阿比特龙一线治疗。联合治疗组的骨转移（86.3%vs.80.6%）和内脏转移（24.1%vs.18.5%）患者略高于对照组，两组的BRCA1/2突变患者分布大致相当（46.3%vs.43.6%），其它基线特征也基本相似。中位随访时间为18.6个月。按照预设的统计分析计划，MAGNITUDE研究先进行了BRCA1/2突变亚组的分析。结果显示：阿比特龙联合尼拉帕利治疗组的rPFS（BICR评估）显著优于对照组（16.6vs.10.9个月；HR=0.53，95%CI：0.36-0.79；P=0.0014）；联合组患者的疾病进展或死亡风险下降47%。于是按计划进入到了HRRBM+队列的统计分析。HRRBM+队列分析结果显示：联合治疗组和对照组的中位rPFS（BICR评估）差距缩小，但仍有显著性差异（16.5vs.13.7个月；HR=0.73，95%CI：0.56-0.96；P=0.0217），联合组患者的疾病进展或死亡风险降低了27%。而各亚组分析也基本显示了联合治疗组的获益。目前，MAGNITUDE研究在HRRBM+队列中观察到了27%的患者死亡，但OS数据尚不成熟，两个治疗组的中位OS均未达到。此外，联合治疗还延长了至开始化疗的时间，不论是在HRRBM+全队列（未达到vs.26.0个月；HR=0.59，95%CI：0.39-0.89；P=0.0108），还是在BRCA1/2亚组中（未达到vs.26.0个月；HR=0.58，95%CI：0.33-1.01；P=0.0495）。在HRRBM+全队列中，两个治疗组的至PSA进展时间差异显著（18.5vs.9.3个月；HR=0.57，95%CI：0.43-0.76；P=0.0001）；而BRCA1/2亚组也同样观察到这样的差异（未达到vs.9.2个月；HR=0.46，95%CI：0.30-0.69；P=0.0002）。联合组的ORR明显高于对照组：HRRBM+全列队，60%（CR22%）vs.28%（CR11%），PP=0.035。联合组的药物相关AE的发生率（76.4%vs.55.0%）和3-4级AE（67.0%vs.46.4%）的发生率均更高；此外，联合组因AE发生剂量减量的比例也高于对照组（19.8%vs.3.3%）。3.阿比特龙联合PARP抑制剂是否能够作为mCRPC治疗的一线治疗？目前转移性去势抵抗性前列腺癌一线治疗选择包括新型内分泌治疗、多西他赛化疗、氯化镭核素等治疗，随着这两项研究成功证实NHA联合PARP抑制剂获得成功，毫无疑问，转移性去势抵抗性前列腺的一线治疗必然发生改变。是不是所有患者都要接受这个方案，还有必要开展HRR状态的检测吗？从这两项研究的设计来看，有许多雷同之处，比如均采用了rPFS作为主要研究终点，而不是传统上将OS作为主要研究终点，这样的研究设计对于mCRPC的临床研究是否能够广为接受，比较对于晚期肿瘤患者，生存数据才是硬道理，特别是mCRPC的研究，并不需要很长的随访时间。目前这两项临床研究的生存随访数据即使是由于事件数量太少，初步OS随访并未取得显著性差异，但生存获益的改善对于mCRPC将具有更强的说服力，因此长期生存随访的数据对于临床决策更为重要。而两项研究的不同之处，对于回答mCRPC仍然是否需要基因检测做了很好的互为验证。PROpel研究似乎囊括了所有的mCRPC，无论HRR状态，而MAGNITUDE研究专门设置了HRR+队列和HRR-队列进行了分层。从PROpel研究的亚组分析以及MAGNITUDE研究HRR+队列均证实HRR+患者从阿比特龙联合PARP抑制剂治疗中获益，而对于HRR阴性的患者，MAGNITUDE研究中联合治疗未能获益，而PROpel研究的亚组分析显示HR为0.76，虽然统计学可信区间上限小于1，但足以说明获益的显著性受到影响，因此基因检测对于mCRPC进行联合治疗的精准筛选仍然很重要。至于同样为PRAP抑制剂，两个大型临床研究未能取得一致的结论，有很多原因，毕竟不同的研究设计，不同的PRAP抑制剂，特别是受试者人群的差异性，影响了结果。MAGNITUDE研究的设计虽然更为严谨，设定的主要研究终点是独立评审委员会的rPFS以及复杂的统计学设计，至于MAGNITUDE研究中设置了高比例的BRCA1/2亚组，再次证实了BRCA突变患者对于PRAP抑制剂的治疗价值。虽然这两项临床研究均取得了阳性结果，但对于激素敏感性前列腺癌的治疗，无论是阿比特龙还是恩杂鲁胺以及阿帕他、达罗他胺治疗的前移，其实影响了后线CRPC治疗对于NHA的选择，而这两项研究均选择了阿比特龙联合，这就导致了既往阿比特龙治疗的患者，CRPC治疗后联合PRAP抑制剂能否进一步获益成为疑问，大部分人或许认为不应该再选择阿比特龙的治疗，这两项临床研究的基线数据并未披露相关HSPC阶段的治疗情况，但今年的另外一项mCRPC的研究，回答了类似的问题，就是新型内分泌治疗序贯至CRPC仍有可能获益。二、NHA联合化疗NHA失败后二线换用化疗或其它NHA药物治疗是mCRPC的常规治疗选择。然而临床前研究以及临床研究发现，NHA序贯多西他赛化疗可能限制化疗疗效。因此PRESIDE研究就尝试在一线恩杂鲁胺失败后，二线继续恩杂鲁胺并联合多西他赛化疗。寄希望于恩杂鲁胺的继续给药能够维持对应答肿瘤的控制，同时多西他赛又能作用于那些耐药的克隆亚群。该研究结果在今年的ASCO-GU中作为口头报道进行了公布。PRESIDE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3b期临床研究，用于评价未经化疗的mCRPC患者恩杂鲁胺治疗进展后继续恩杂鲁胺联合多西他赛化疗对照单纯多西他赛化疗的疗效。纳入未经化疗的mCRPC患者进入第一阶段的恩杂鲁胺治疗（160mg口服，每日1次），满足“治疗后第13周PSA较基线下降≥50%并在之后出现PSA或影像学进展”条件的患者进入第二阶段，并按1:1的比例随机分配至联合治疗组，具体方案为：恩杂鲁胺160mgQd，多西他赛75mg/m2Q3w，强的松10mgQd；或对照组，具体方案为：安慰剂160mgQd，多西他赛75mg/m2Q3w，强的松10mgQd；直至疾病进展。主要研究终点为第二阶段的PFS（定义为rPFS、或明确的临床进展、或死亡），次要研究终点为第二阶段的至PSA进展时间（定义为PSA升高≥25%或者绝对值升高≥2ng/ml）以及PSA缓解率、ORR。结果显示，第一阶段入组687例患者，第二阶段入组273例患者，实际治疗者271例；其中联合治疗组136例，对照组135例。联合治疗组患者的基线中位PSA水平高于对照组（36.9ug/Lvs.28.1ug/L），两组的其它基线特征基本平衡。第一阶段的恩杂鲁胺中位治疗时间为62.6周（14.6个月），第二阶段的恩杂鲁胺和安慰剂的中位治疗时间分别为36.1周（8.4个月）和30.1周（7.0个月）。第二阶段中恩杂鲁胺联合化疗组的PFS显著优于单纯化疗组（9.53个月vs.8.28个月；HR=0.72，95%CI：0.53–0.96；P=0.027）。ECOG、年龄、Gleason评分、内脏转移、基线PSA状态等各亚组分析均可见联合治疗组的PFS获益。软组织转移似乎更能从联合治疗组获益（HR=0.42；95%CI：0.22-0.81）。相比于对照组，联合组还显著延长了至PSA进展时间（8.44vs.6.24个月；HR=0.58；95%CI=0.41-0.82；P=0.002），并提高了第13周的PSA50缓解率（38.2%vs.24.4%）。两组的ORR分别为31.6%和25.9%，联合治疗组更高，但无统计学差异（P=0.142）。而AE方面，联合组与单药化疗组并未太多显著差异。PRESIDE研究结果提示，一线恩杂鲁胺治疗失败后，二线继续恩杂鲁胺并联合多西他赛化疗的疗效优于二线单纯多西他赛化疗，且联合治疗并未明确增加毒性；这为新型内分泌治疗失败后继续序贯原内分泌治疗基础上联合多西他赛提供了新的思路，同时也提示如果不序贯原有NHA，换用其他NHA是否依然有效呢，依然需要更多的临床数据来进一步支持。三、NHA联合免疫治疗去年ASCO-GU公布的两项免疫联合治疗的临床研究结果引人关注，分别是CheckMate9KD研究的队列B和KEYNOTE-365研究的队列B，均使用PD-1单抗联合多西他赛治疗既往未化疗的mCRPC患者，获得了不错的rPFS和OS数据，这种免疫联合治疗被认为是突破免疫单药治疗疗效不佳的利器。今年的ASCO-GU又公布了KEYNOTE-365研究的队列D数据。KEYNOTE-365研究是一项针对既往未化疗的mCRPC患者的1b/2期临床研究，分为A、B、C、D三个联合治疗队列，队列D为帕博利珠单抗联合阿比特龙治疗，具体用药为：帕博利珠单抗200mgQ3w（最多2年）+阿比特龙1000mgQd+泼尼松5mgBid。主要研究终点为：安全性、BICR评估的ORR和PSA缓解率（定义为治疗后PSA较基线下降≥50%）；次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、PCWG3标准评价的rPFS、OS、至PSA进展时间、骨转移和软组织转移的影像学进展时间。结果显示：队列D共纳入103例患者，其中36.9%的患者具有可测量病灶，26.2%的患者既往接受过恩杂鲁胺治疗。总体PSA50缓解率为60.2%，并有78.6%的患者出现PSA下降。37例具有可测量病灶的患者中，总体ORR为16.2%（包括1例CR和5例PR）；其中既往接受过恩杂鲁胺治疗者的ORR为7.7%；未接受过NHA治疗者的ORR为21.7%。PCWG3标准评价的中位rPFS为15.1个月（12个月rPFS率为54.9%），中位PSA进展时间为11.1个月，中位骨转移进展时间为18.1个月，中位OS未达到（12个月的OS率为82.9%）。90.3%的患者出现治疗相关性AE，其中36.9%为3-5级AE。KEYNOTE-365研究队列D结果提示：阿比特龙联合帕博利珠单抗治疗对于既往接受过恩杂鲁胺治疗的mCRPC患者的疗效似乎差强人意；但对于既往未接受过NHA治疗的mCRPC患者（即一线治疗）产生的ORR（21.7%）和DCR（57.3%）数据尚可，而全队列的总体PSA缓解率（60.2%）、中位rPFS（15.1个月）和中位骨转移进展时间（18.1个月）数据则令人鼓舞。希望后续能看到相应的3期临床研究开展。四、新型NHA不断探索目前被大家普遍接受的前列腺癌ADT耐药的主要机制是低雄激素水平下AR信号传导通路的重新激活，包括AR的扩增/过表达、相关基因突变、共调节因子活性改变、配体活化、类固醇激素受体的过表达等。阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕他胺等AR抑制剂已经改变了晚期前列腺癌的临床实践，但是对于AR抑制剂的研发脚步并未停歇。近年来，多项新型AR抑制剂的早期临床研究结果陆续报道，值得关注。今年ASCO-GU的RapidAbstractSession就公布了两种新型AR抑制剂的研究结果。1.ARDENT研究ARV-110是一种口服的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）蛋白降解剂，能选择性地针对AR靶点。本次ASCO-GU报道的ARDENT研究是一项应用ARV-110治疗mCRPC的1/2期研究。在1期研究中，既往接受过≥2种NHA（恩扎鲁胺和/或阿比特龙）治疗后进展的mCRPC患者接受ARV-110治疗（3+3剂量递增设计）。主要终点是评估ARV-110的安全性，并选择推荐的2期研究治疗剂量（RP2D）。在2期扩展研究中，既往接受过1-2种NHA±化疗的mCRPC患者被分配至3个生物标记物亚组：1）ART878和/或H875突变，2）ARL702H突变或AR-V7，以及3）野生型AR或其他AR改变。另有一个与标志物无关的第4亚组，根据既往治疗史而定义，包括：既往≤1线治疗、只接受过1种NHA治疗、未接受过化疗。主要终点是评估ARV-110的抗肿瘤活性。结果显示：195例患者入组，包括1期患者71例和2期患者124例。经1期确认420mgQd的剂量被选为RP2D，进入2期研究。在28例ART878A/S和/或H875Y突变的亚组中，PSA50缓解率和PSA30缓解率分别高达46%和57%。当然在其它标志物亚组中也能观察到PSA50缓解。在该亚组7例可进行RECIST评估的患者中，有6例肿瘤缩小，包括2例确认PR。该研究在既往重度治疗（包括NHA）后的mCRPC患者中证实了ARV-110的抗肿瘤活性，并发现ART878A/S和/或H875Y突变患者是ARV-110治疗的潜在优势人群。2.CYPIDES研究ODM-208是一种新型、口服、非甾体、选择性CYP11A1抑制剂，是类固醇生物合成的限速酶。ODM-208能抑制激活AR信号通路的所有类固醇激素及其前体的产生。CYPIDES是一项1/2期研究，纳入了既往接受过NHA以及紫杉类化疗的mCRPC患者，接受ODM-208+激素替代治疗。研究终点包括剂量限制性毒性（DLT）、PK/PD数据、PSA和RECIST缓解率，以及探索性分子分析。结果显示：目前有44例患者接受了ODM-208治疗。其中，55%的患者接受过阿比特龙以及恩杂鲁胺治疗，所有患者都接受过≥1种紫杉类化疗。在ODM-208开始治疗4周后，几乎所有患者的血清睾酮以及血清DHEA硫酸盐、雄烯二酮等其它雄激素均检测不到。可评估患者的PSA50缓解率为32%，而在AR配体结合域（LBD）突变的患者中，PSA50缓解率达到了68%，并观察到长期缓解（＞6个月）。CYPIDES研究提示新型AR抑制剂ODM-208在阻断类固醇激素产生上具有显著效果。与ARDENT研究类似，CYPIDES研究也在特异性AR突变的患者中观察到了更好的抗肿瘤疗效，目前2期扩大研究仍在进行中。五、CAR-T细胞免疫疗法CAR-T细胞免疫在成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗之后，开始在实体瘤治疗上逐渐突破。但实体瘤的肿瘤微环境给CAR-T疗法带来了挑战，如何特异性的识别肿瘤细胞进行免疫杀伤也是一个难题。前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一种位于细胞膜上的跨膜糖蛋白，在前列腺癌中特异性高表达，也因此成为核素治疗、抗体偶链药物治疗、细胞免疫治疗如CAR-T疗法等治疗前列腺癌的首选靶标。近几年的ASCO-GU均有前列腺癌CAR-T疗法的报道，今年数量尤多，也体现前列腺癌细胞免疫治疗的逐渐热门。P-PSMA-101是一种针对PSMA的自体CAR-T疗法，携带干细胞记忆T细胞（Tscm）。P-PSMA-101在临床前难治性小鼠前列腺癌模型中能够完全消除肿瘤。今年ASCO-GU报道了P-PSMA-101治疗的1期研究数据。研究纳入NHA治疗或化疗后，或不适合NHA及化疗的mCRPC患者。在给予患者淋巴细胞删除性化疗后进行P-PSMA-101输注。该研究目前治疗了10例既往重度治疗的患者。有7例患者治疗后出现了PSA下降，包括3例下降＞50%，1例下降＞99%。4例患者在治疗前后进行了FDG和PSMA-PET检查，3例出现异常摄取的完全消退，并得到骨扫描和CT扫描以及循环肿瘤细胞检测的证实。有1例患者治疗后肿瘤活检证实存在P-PSMA-101CAR-T细胞的浸润以及肿瘤细胞的消除（pCR）。6例患者出现细胞因子释放综合征（CRS），仅1例≥3级的CRS。前列腺干细胞抗原（PSCA）也是一种存在于前列腺细胞膜外表面的膜蛋白，但在正常细胞表面较少表达。今年报道的另一项CAR-T细胞治疗1期研究选择PSCA作为靶点，利用PSCA-41BB共刺激CAR-T细胞治疗既往NHA失败的mCRPC患者共12例。结果有7例疾病稳定，4例CRS，均为1-2级，显示了初步的疗效和安全性。当然，这些是我们看到安全性表现较好的CAR-T研究，也有不尽如人意的；今年的另一项1期研究（CART-PSMA-02）就出现2例患者死亡的报告，目前已经关组。这提示我们CAR-T细胞免疫疗法还存在诸多问题亟待解决，包括细胞因子风暴、治疗脱靶问题、通用型和非通用型CAR-T之争等。六、小结无论是PROpel、MAGNITUDE，还是PRESIDE、ACIS研究，虽然针对的是一二线治疗的不同mCRPC人群，但均为NHA联合治疗的大型3期临床研究，不难看出NHA联合治疗已经成为mCRPC治疗的主流，这与近年来晚期前列腺癌药物治疗的发展趋势一致。今年ASCO-GU中，mHSPC领域也有一项口头报道的大型3期临床研究（ARASENS），将NHA（达罗他胺）联合多西他赛化疗，相比于单纯多西他赛化疗显著改善了OS。恩杂鲁胺在mHSPC方面也加快了步伐，一项应用恩杂鲁胺联合PARP抑制剂（Talazoparib）一线治疗mHSPC的2期临床研究（ZZFIRST）已经开展。由此可见，转移性前列腺癌以NHA为基础的联合治疗格局已经形成。而越来越多的临床研究发现新型NHA的疗效与某些AR突变相关，这也使得今后的NHA治疗向着更精准化的方向发展。同时，CAR-T细胞免疫疗法也承担着新的治疗希望。相对令人困惑的是，在NHA联合治疗前移的情况下，原有的NHA单药或化疗等标准治疗被取代，一旦NHA联合治疗失败，那么后线治疗该如何进行？这可能又是一个新的课题。七、参考文献[1]JamesND,SpearsMR,ClarkeNW,etal.SurvivalwithNewlyDiagnosedMetastaticProstateCancerinthe“DocetaxelEra“:Datafrom917PatientsintheControlArmoftheSTAMPEDETrial(MRCPR08,CRUK/06/019).EurUrol.2015.67(6):1028-1038.[2]YuanX,CaiC,ChenS,ChenS,YuZ,BalkSP.Androgenreceptorfunctionsincastration-resistantprostatecancerandmechanismsofresistancetonewagentstargetingtheandrogenaxis.Oncogene.2014.33(22):2815-25.[3]BeerTM,ArmstrongAJ,RathkopfDE,etal.Enzalutamideinmetastaticprostatecancerbeforechemotherapy.NEnglJMed.2014.371(5):424-33.[4]RyanCJ,SmithMR,FizaziK,etal.Abirateroneacetateplusprednisone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李思明盛锡楠北京大学肿瘤医院在国内外各大治疗指南中，免疫治疗包括Pembrolizumab和Sipuleucel-T主要是被推荐应用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的后线治疗，适应症较窄；目前在mCRPC的治疗中占主流地位的仍然是以多西他赛和卡巴他赛为代表的化疗和以阿比特龙和恩扎卢胺为代表的新型内分泌治疗。2021年的ASCO-GU大会上，前列腺癌免疫治疗的研究进展也全部集中在mCRPC当中，这与目前前列腺癌的免疫治疗整体现状是相符的。但是，由于以抗PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗在其它各大实体瘤中取得了良好的肿瘤缓解和优异的生存数据，因此免疫治疗在前列腺癌中虽然还只是“小众治疗”，但仍然引起了大家的广泛关注。下面我们就将今年的美国临床肿瘤学会-泌尿生殖肿瘤年会(ASCO-GU)中的前列腺癌免疫治疗进展进行梳理并呈现给读者：一、免疫联合治疗有可能成为“破圈”利器今年ASCO-GU有两项涉及免疫治疗的临床研究被选入了RapidAbstractsession，分别做了口头报告和讨论；而这两项研究均为免疫联合化疗研究，代表了前列腺癌免疫治疗今后的发展方向；加上免疫放疗联合和免疫靶向联合的尝试，有可能为免疫治疗在晚期前列腺癌治疗领域破“小众”圈打开突破口。1.免疫联合化疗稳步推进CheckMate9KD研究CheckMate9KD（NCT03338790）研究是一项nivolumab联合方案治疗mCRPC的2期临床研究。研究根据患者的既往治疗状态将患者分为A、B、C三个治疗组，分别接受nivolumab联合rucaparib、nivolumab联合多西他赛和强的松、nivolumab联合恩扎卢胺方案治疗。本次会议报道了CheckMate9KD的B组治疗结果。B组纳入的是既往未接受过化疗的mCRPC患者，但允许患者既往接受至多2种新型内分泌治疗（NAT：例如阿比特龙、恩扎卢胺等）。B组治疗方案具体为：nivolumab360mgQ3w+多西他赛75mg/m2Q3w+强的松5mgBid，治疗不超过10周期→nivolumab480mgQ4w，直至疾病进展（PD）或不可耐受的副反应（最多治疗2年）。主要研究终点为：客观缓解率（ORR）和PSA缓解率（定义为治疗后最低PSA较基线PSA下降≥50%）；次要研究终点为影像学PFS（rPFS）、总生存时间（OS）和安全性。CheckMate9KD研究B组共纳入了84例患者，中位年龄为71岁（范围：53岁-88岁），其中27%的患者存在内脏转移，54%（45例）的患者具有可测量病灶。多西他赛化疗的中位周期数为8个周期，nivolumab的中位治疗次数为：安全性数据方面，治疗相关性不良事件（TRAEs）发生率为95.2%，包括：乏力（39.3%）、腹泻（35.7%）、脱发（34.5%）；其中3-4级TRAEs发生率为47.6%，最常见的为3-4级TRAE为中性粒细胞下降（16.7%）；29.8%的患者因TRAEs而终止治疗。最常见的免疫相关性AEs（irAEs）为胃肠道反应（35.7%）和皮肤反应（26.2%）。3例治疗相关性死亡，分别为nivolumab相关的肺炎1例和多西他赛化疗相关的肺炎2例。相比于既往接受过NAT的患者，既往未接受过NAT的患者PSA缓解率明显更高，中位rPFS时间也更长。OS数据虽然不成熟，但从OS曲线可以看到，接受或未接受过NAT的两组OS曲线在1年左右开始交叉，之后未接受过NAT组的OS曲线一直保持着绝对的优势。因此从总体来看，nivolumab联合多西他赛化疗在既往未化疗的mCRPC患者中的疗效显著，安全性可靠。KEYNOTE-365研究KEYNOTE-365研究是一项针对既往未化疗但接受过阿比特龙或恩扎卢胺治疗的mCRPC患者的1b/2期临床研究，分为A、B、C、D三个联合治疗组，分别接受pembrolizumab联合rucaparib、pembrolizumab联合多西他赛和强的松、pembrolizumab联合恩扎卢胺、pembrolizumab联合阿比特龙和强的松方案治疗。这种研究设计与CheckMate9KD研究十分相似。本次ASCO-GU大会报道了KEYNOTE-365的B组治疗更新结果。B组治疗方案具体为：pembrolizumab200mgQ3w+多西他赛75mg/m2Q3w+强的松5mgBid直至PD。主要研究终点为：安全性、客观缓解率（ORR）和PSA缓解率（定义为治疗后最低PSA较基线PSA下降≥50%）；次要研究终点为疾病控制率（DCR）、影像学PFS（rPFS）和总生存时间（OS）。研究纳入104例患者，中位年龄68岁（范围：50岁-86岁），其中25.0%的患者具有内脏转移，50.0%（51例）的患者具有可测量病灶，可评估PSA者103例。最终的总体ORR为23.1%，DCR为76.0%，PSA缓解率为34.0%。本次中位随访时间为32.4个月，中位rPFS为8.5个月（8.3个月-10.1个月），中位OS为20.2个月（16.9个月-24.2个月）。TRAEs的发生率为96.2%，包括腹泻（41.3%）、乏力（41.3%）和脱发（40.4%）。≥3级的TRAEs发生率为44.2%，其中发热性中性粒细胞下降为11.5%。irAEs发生率为32.7%，≥3级的irAEs发生率为8.7%。2例治疗相关性死亡，均为肺炎。由于KEYNOTE-365研究B组和CheckMate9KD研究B组（既往NAT）的研究对象都是既往未化疗的mCRPC患者，研究方案又都是免疫联合多西他赛和强的松化疗，因此我们可以试着将两组的治疗结果进行横向的比较，如下表：结果从横向比较结果来看，对于既往未化疗但是接受过新型内分泌治疗的mCRPC患者，两个免疫联合化疗研究的ORR略有差异，而PSA缓解率、rPFS和OS等数据均旗鼓相当，副反应类似并可控。与CheckMate9KD的B组研究设计一致的3期临床研究（CheckMate7DX，NCT04100018）以及与KEYNOTE-365的B组研究设计一致的3期临床研究（KEYNOTE-921，NCT03834506）目前都在有条不紊的进行中。基于各自优秀的2期研究数据，这些3期研究的结果都非常值得期待。2.免疫联合放射治疗喜忧参半免疫联合内照射治疗虽然在中国还没有得到临床应用，但镭223早在2013年就已经被美国FDA批准用于骨转移的mCRPC患者的治疗。既往有研究提示，镭223有可能增加mCRPC骨转移患者的免疫原性从而增加免疫检查点抑制剂（ICI）的抗肿瘤活性。本次ASCO-GU大会就有人报道了pembrolizumab联合镭223治疗的2期临床研究。研究对象为有骨转移、无内脏转移或淋巴结转移＞2cm的mCRPC患者。患者按2：1的比例随机分配至镭22355kBq/kgQ4w+pembrolizumab200mgQ3w治疗组（A组）或镭22355kBq/kgQ4w单药治疗组（B组）。在3次镭223治疗后，如果评效至少为稳定（SD），则A组患者停用镭223，单用pembrolizumab维持至PD；而PD时只要没有内脏转移，就将恢复镭223治疗直至PD或不可耐受的毒性或完成一共6次的镭223治疗。在入组的45例患者中，42例患者可评估疗效（A组29例、B组13例）。A组的3级非血液学TRAEs发生率为10%，B组无3级非血液学TRAEs的发生。两组的中位rPFS分别为6.7个月（95%CI：2.7个月-11.0个月）和5.7个月（95%CI：2.6个月-未达到）；中位OS分别为16.9个月（95%CI：12.7个月-未达到）和16.0个月（95%CI：9.0个月-未达到）。两组的PSA缓解率分别为10%和0，有症状的骨不良事件（SSEs）发生率分别为38%和54%，病理性骨折的发生率分别为0和23%。由此可以看出，除了联合组的骨不良事件和病理性骨折的风险更低以外，两组的PSA缓解率、rPFS和OS疗效数据并没有太大差异。因此，将免疫治疗加入到镭223治疗中去，虽然副反应可控，但并没有带来疗效的提升。与疗效结果相佐证的是，该研究同时通过活检标本检测了患者基线和治疗后8周的CD4+和CD8+的T细胞浸润情况，发现治疗前后并没有差异。免疫联合外照射治疗放疗在多个瘤种中被认为与ICI治疗具有协同效应1,2。ICEPAC研究是一项多中心单臂2期临床研究，将PD-L1抑制剂avelumab与立体定向放疗（SABR）相结合去治疗既往接受过≥1种新型内分泌治疗的mCRPC患者，允许既往接受过紫杉类化疗（不超过2种方案）的患者入组。具体治疗方案为：avelumab10mg/kgQ2w，治疗共12个周期（对于12周期治疗后仍然维持疾病控制的患者允许继续avelumab治疗）；并在第1次和第2次avelumab治疗前5天以内对1-2个病灶进行单次20Gy的SABR治疗。该研究入组了31例患者，其中30例可评估疗效。所有患者中位年龄71岁（四分位距：64岁-75岁），只有骨转移者占42%，内脏转移者占16%，既往紫杉类化疗者占84%，既往阿比特龙和恩扎卢胺均失败者占13%。Avelumab作为二线、三线、四线或以上的治疗比例分别为29%、42%和29%。一共有70个转移灶接受了SABR治疗，其中骨转移灶占90%，软组织病灶占29%。Avelumab治疗中位周期数为9周期（四分位距：5周期-13周期），41%的患者接受avelumab治疗超过12个周期。≥3级的TRAE仅为16%。最终的DCR为50%（95%CI：31%-69%），软组织病灶的DCR为60%（31%-84%），ORR为33%（95%CI：12%-61%），放疗以外的病灶ORR为36%（95%CI：11%-69%），PSA缓解率为23%（95%CI：10%-42%）。中位随访18个月后，中位的rPFS为8.4个月（95%CI：4.5个月-未达到），中位OS为17.9个月（13.1-未达到）。值得肯定的是，在经历过既往化疗失败的多线治疗（71%的患者为≥3线治疗）后的mCRPC患者中，avelumab联合放疗还是带来了比较持久的疾病控制（rPFS=8.4个月）。后续扩大样本量的研究值得继续。同时，参照上述免疫联合内照射的研究，如果avelumab联合外照射治疗也能结合免疫微环境背景或相关biomarker进行疗效预测研究，则可能更具有指导性。3.特殊类型前列腺癌免疫靶向治疗引关注前列腺腺癌经过内分泌治疗耐药后最终可能会有15-20%的患者会转化为神经内分泌型前列腺癌（NEPC）3。这种组织学类型的转化也是前列腺癌患者治疗耐药的机制之一4。由于NEPC具有与小细胞肺癌相似的特点，包括更高的TMB和遗传变异5，因此被认为可能对免疫治疗敏感，但从今年ASCO-GU的一项研究报道来看，单用免疫治疗效果差强人意。这项来自Duke大学癌症中心的研究报道了应用avelumab治疗NEPC的2期临床研究结果。研究入组了15例患者，均为既往系统治疗失败的患者，既往治疗包括卡铂（27%）、多西他赛（73%）、恩扎卢胺（67%）和阿比特龙（47%），其中73%的患者有肝转移。评效结果（iRECIST评估）显示：1例（6.7%）CR、0例PR、3例（20%）SD、11例（73%）PD；中位rPFS为1.8个月，中位OS为7.4个月。如此差的结果可能也跟入组患者多线化疗及内分泌治疗失败和高比例的肝转移等因素有关，但这也符合NEPC的生物学行为。唯一的1例CR患者，最终被发现是MSI-H以及高TMB的患者，并获得了长期持续的CR。因此，对于NEPC这种小细胞类型的前列腺癌，可能最终还是需要依靠化疗或者免疫联合治疗来进行尝试。今年的另一项研究就用免疫治疗联合靶向药物（BXCL701）来治疗mCRPC（含NEPC）。BXCL701（talabostat）是二肽基肽酶（DPP）的口服小分子抑制剂（主要作用于DPP8和DPP9），在巨噬细胞中触发炎性体介导的细胞焦亡（细胞程序性死亡的一种高度炎性形式），诱导IL-18和IL-1ß在先天免疫和适应性免疫之间架起桥梁6。在同系动物模型中，BXCL701加ICI治疗观察到了显著的肿瘤抑制作用。今年ASCO-GU报道的一项1b/2期两阶段临床研究就应用pembrolizumab联合BXCL701来治疗既往治疗失败（不包括抗PD-1/PD-L1免疫治疗）的mCRPC患者。1b期剂量爬坡中BXCL701分为0.4mgQd、0.6mgQd和0.6mgBid三个剂量组，而pembrolizumab则为固定剂量：200mgQ3w。1b期研究目前共入组了13例患者，其中7例为腺癌，6例为NEPC。最终0.6mgQd剂量组出现了剂量限制性毒性（DLT），而0.6mgBid剂量组则获得了较好的耐受性，进入了第二阶段2期研究。而1b期研究最终有1例患者获得了PSA缓解，4例患者客观评效SD（RECIST1.1）。由于研究中纳入了NEPC患者，总体治疗敏感性差，预后不佳，因此该研究最终的2期研究结果是否会带来惊喜，我们不得而知，但免疫联合靶向治疗对于多线治疗失败的前列腺癌或者特殊类型的前列腺癌还是比较有益的尝试。二、免疫治疗疗效预测研究还在艰难中探索今年ASCO-GU涉及前列腺癌的免疫治疗疗效预测研究非常少，更多的生物标志物（biomarker）研究还聚焦在前列腺癌的预后分析、基因谱分析、DNA损伤同源重组修复（HRR）基因（BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、FANCA、RAD51D、CHEK2和CDK12等）及HRR基因缺陷（HRD）预测PARP抑制剂疗效等领域。来自英国的一项研究通过全外显子测序（WES）、二代测序（NGS）、RNA测序（RNAseq）、免疫组化等方法检测了mCRPC患者肿瘤活检标本中的PD-L1表达、基因表达谱（GEP）评分、错配修复（MMR）基因以及BRCA2、PALB2、CDK12、PTEN、ATM、TP53、SOX2等的表达水平或突变情况等，并将之与抗PD-1治疗后的预后进行关联分析。该研究检测了100例mCRPC患者肿瘤新鲜活检样本。中位随访56.2个月，在所有的检测样本中，发现SOX2阳性表达率为27%，PD-L1阳性表达率达33%，GEP高评分患者比例达26%，且PD-L1表达与GEP评分呈正相关。此外，MMR病理性突变率为7%，BRCA2基因有害变异比率为9%，PALB2变异率1%，CDK12变异率3%，PTEN和ATM表达缺失分别占29%和13%，TP53突变率为25%。单因素分析显示，PD-L1阳性表达（HR=1.75，95%CI：1.00-3.06；p=0.045）、GEP高评分（HR=2.00，95%CI：1.18-3.39；p=0.0083）和SOX2阳性表达（HR=1.81，95%CI：1.12-2.94；p=0.015）均与患者治疗后总生存呈负性相关，而其它指标则与预后无关。对于该研究，除了获得阳性关联结果的标志物以外，MMR突变与免疫治疗后生存无关这一点还是需要进一步去判断，毕竟该研究所给出患者治疗背景欠缺，只说明了研究中的患者既往接受过至少一种新型内分泌治疗和至少一种紫杉类方案化疗，但对于抗PD-1治疗细节并未提及。另一项来自美国的研究专门针对53例MSI-H的美国非裔晚期前列腺癌（PC）患者进行了研究，发现患者的MSI-H比率为3.7%（2例/53例），与全美数据显示的3%（62例/2090例）的比例大致相当；与英国这项研究不同的是，这两例MSI-H患者接受pembrolizumab治疗后获得了快速而持久的临床、生化和分子缓解，包括：PSA大幅度下降、转移性淋巴结获得影像学CR疗效、内脏转移灶未进展状态、液体活检显示前列腺癌来源的ctDNA突变消失等。但是目前这些研究存在的问题就在于：1）样本量过少，不足以得出结论；或者2）标志物分散，缺乏强效关联；或者3）分析方法低下（比如单因素分析等），导致分析效力不足；所以无法做出高效的疗效预测。由此可见，前列腺癌免疫治疗疗效预测还将有很长的路需要走。三、小结与展望可以预见的是，经过多年的研究和实践，化疗和新型内分泌治疗仍将是晚期前列腺癌的主要治疗手段。但从今年ASCO-GU的各项研究看，免疫联合化疗的两个2期临床研究都给出了有力的结果，虽在现阶段不足以改变整体治疗格局，但未来可期。此外，这些2期研究中的其它组别还以免疫治疗去联合了靶向或者内分泌治疗；今年的ASCO-GU在TrialsinProgress环节还报告了新抗原（neoantigen）DNA疫苗联合NIVO/IPI双免疫治疗mHSPC、atezolizumab联合卡博替尼治疗mCRPC的研究设计。虽然这些研究都还没有披露结果，但从另一个角度说明，免疫联合治疗的研究将会是晚期前列腺癌研究的大势所趋。而预测标志物研究现阶段羽翼未丰，但可能也将随着免疫治疗的开展而逐渐丰富并深入。参考文献：1.Daro-FayeM,KassoufW,SouhamiL,etal:Combinedradiotherapyandimmunotherapyinurothelialbladdercancer:harnessingthefullpotentialoftheanti-tumorimmuneresponse.WorldJUrol,20202.SahebjamS,ForsythPA,TranND,etal:HypofractionatedStereotacticRe-IrradiationwithPembrolizumabandBevacizumabinPatientswithRecurrentHighGradeGliomas:ResultsfromaPhase1Study.NeuroOncol,20203.ConteducaV,OromendiaC,EngKW,etal:Clinicalfeaturesofneuroendocrineprostatecancer.EurJCancer121:7-18,20194.AggarwalR,HuangJ,AlumkalJJ,etal:ClinicalandGenomicCharacterizationofTreatment-EmergentSmall-CellNeuroendocrineProstateCancer:AMulti-institutionalProspectiveStudy.JClinOncol36:2492-2503,20185.BeltranH,PrandiD,MosqueraJM,etal:Divergentclonalevolutionofcastration-resistantneuroendocrineprostatecancer.NatMed22:298-305,20166.OkondoMC,JohnsonDC,SridharanR,etal:DPP8andDPP9inhibitioninducespro-caspase-1-dependentmonocyteandmacrophagepyroptosis.NatChemBiol13:46-53,2017