郭旭峰医生的科普号

现在随着CT筛查的广泛开展，我们发现了各种各样的肺部结节，其中有一小部分会逐渐发展成肺癌。随着数据的积累，人们逐渐发现，尽管现有的循证医学证据都提示，早期肺腺癌的发展，可能是从非典型腺瘤样增生（AAH），逐渐过渡到原位癌（AIS）、微小浸润性腺癌（MIA），乃至浸润性肺腺癌的过程（IA）。但实际情况却是，并不是所有的非典型腺瘤样增生都会进展为浸润性肺腺癌。最直观的现象就是，同样是毛玻璃肺结节，为什么有的可以长期稳定，而有的却会在短时期内长大、实变，甚至具备高侵袭性。它们的幕后到底有什么样的神秘力量？可能是基因。研究分享2015年，在<肿瘤学年鉴（AO)>上曾刊载了这么一项研究。研究者从2012年到2014年间，筛选接受外科手术切除的肺毛玻璃结节患者。最终，从96个研究对象中，得到104个肺部毛玻璃结节。包括3个非典型腺瘤样增生（AAH），19个原位癌（AIS）、27个微小浸润性腺癌（MIA）以及55个浸润性腺癌（IA）。非典型腺瘤样增生，Atypical adenomatous hyperplasia，AAH;原位癌，Adenocarcinomainsitu,AIS;微小浸润性腺癌，Minimalinvasiveadenocarcinoma, MIA;浸润性腺癌，Invasive adenocarcinoma, IA.基因分型显示，104个肺毛玻璃结节中：有78个合并有各式驱动基因异常激活，包括67名EGFR突变、4名KRAS突变、3名ALK突变以及4名HER2突变。另有26个无驱动基因激活。首先，研究者分析了驱动基因与病理亚型的关系：无驱动基因激活的肺结节，更多地表现为非典型腺瘤样增生以及原位腺癌；AAH+AIS，在无驱动基因群体中占比46.2%，而在合并驱动基因群体中只占12.8%。在驱动基因激活群体中，绝大多数的有浸润行为的肺腺癌（包括微小浸润性腺癌和浸润性腺癌）则出现在EGFR突变群体中（57/68，83.8%）。随后，研究者分析了驱动基因与结节增长的关系：在入组对象中，有71枚肺结节在术前接收了长期的薄层CT随访，其中30枚出现不同程度增大，41枚则保持稳定状态。出现增长的肺结节，基本都合并有驱动基因突变，并与EGFR突变关系最为密切。30枚增长，29枚驱动基因阳性，占比96.7%，其中表现为EGFR突变肺结节27枚，占比90%。这个研究，让我不得不思考，EGFR突变和肺腺癌侵袭转移的潜在关系。于是，顺着这个思路，我又找到了这项研究：这是2018年发表在<胸部疾病杂志（JTD）>上的一项研究，探讨的EGFR突变对毛玻璃肺腺癌演进的具体影响。研究筛选接受外科手术的毛玻璃肺腺癌患者，选取其中至少在术前接受过3个月CT随访的对象纳入分析。所有对象要求至少接受3次CT随访，包括术前3个月前，术前1周内以及术后3月后。最终得到156例毛玻璃肺腺癌患者，其中75名合并EGFR突变，而81名无EGFR突变。在病理类型中，包括39例非典型腺瘤样增生/原位腺癌（AAH/AIS）、17例微小浸润性腺癌（MIA）、以及100例浸润性腺癌（IA）。分析显示：在非典型腺瘤样增生/原位腺癌群体中，出现EGFR突变机率12.8%；在微小浸润性腺癌群体中，出现EGFR突变机率10.0%；而在浸润性腺癌群体中，出现EGFR突变机率28.8%。此外，研究者通过比较术前两次CT得到结节的增长情况，比较发现，合并EGFR突变患者组的肺结节其增长势头更猛。不管是单测最大径，还是换算体积，均是如此。随后，研究者进一步分析了EGFR扩增和毛玻璃结节实性成分百分比乃至肿瘤最大径之间的关系：如下图所示，EGFR扩增在毛玻璃比例越低或结节越大的情况下更为多见。写在最后2011年，知名肺癌期刊<肺癌（LungCancer）>曾基于离体标本与镜下改变，绘制了肺腺癌发展的模拟图。即从正常肺组织，到非典型腺瘤样增生，然后癌变成为原位癌，最后进展为浸润性腺癌。并指出，从AAH到原位腺癌、以及进一步从原位腺癌进展为浸润性腺癌，是肺腺癌发展的两大核心阶段。2018年，肺癌期刊<转化肺癌研究（TranslationalLungCacnerResearch）>就此问题，提出三大假说，解释肺腺癌的发展机制：假说一指出，吸烟诱导的突变负担增加，是促使非典型腺瘤样增生（癌前病变）向浸润性腺癌转化的关键所在。假说二指出，非典型腺瘤样增生的恶性转化，往往在EGFR驱动条件下才能发生。假说三指出，肺腺癌的发生发展应该是分阶段的。在第一阶段，是正常肺组织转变为癌前病变状态，这个过程需要KRAS或BRAF异常激活发挥作用；而在第二个阶段，是癌前病变进一步转变为浸润性腺癌，这个过程则需要其他驱动基因的进一步驱使，包括EGFR、KRAS以及TP53。截至目前，既然绝大多数的毛玻璃肺腺癌患者发生在不吸烟的女性，因此假说一提出的吸烟诱导肺腺癌侵袭的假说或许并不成立。那么，假说二还是假说三到底哪个更有可能接近真实情况呢？尽管还无法定论，但从现有循证医学证据来看，EGFR突变无疑在毛玻璃肺腺癌发生发展中发挥着举足轻重的作用。这背后的数据，既有2015年<肿瘤学年鉴（AO）>数据中，90%的侵袭性毛玻璃结节合并EGFR突变，更有2018年<胸部疾病杂志（JTD）>数据中，合并EGFR突变毛玻璃肺腺癌长势更猛、侵袭性更强。所以，如果你问我，促使毛玻璃结节长大、实变的神秘力量到底在哪里？答案就镌刻在结节基因上，它的名字应该就叫EGFR。

2022年1月26日，我临时起意写了个帖子，即《用4句话来总结肺癌外科治疗的20年发展》。原来开大刀，现在打小洞；原来治病重，现在治病初；原来只能手术，现在不用手术；原来不能手术，现在可以手术。从开大刀到打小洞，是讲微创。从治病重到治病初，是讲CT筛查下的磨玻璃肺癌。后两句话，初看有些拗口，实际上，是在靶向和免疫充分发展后，外科手术指征的变化。今天我们聊聊最后一句话，即原来不能手术，现在可以手术的情况。专业的说法就是：局部晚期不可切除非小细胞肺癌的手术治疗。01什么叫不可切除肺癌？在讲这个话题之前，我们首先要理解什么叫不可切除肺癌。很多人可能会问，不可切除，是不是外科水平不够？其实不是。不可切除，其实是不建议手术切除的意思，英文叫unresectable。到了这个阶段的肺癌，再去强行做手术，没有治疗意义，做手术只能带来创伤，却没有任何效果，因此不推荐做手术，所以不可切除。所以局部晚期不可切除指的就是，虽然病灶局限在局部，没有发生其他脏器的远处转移，但却合并多处的纵隔淋巴结转移(N2或N3)。笼统而言，大致就是下图中的标红框人群。02不可切除肺癌的主流治疗方案在过去，肺癌一旦被判定为不可切除，就基本丧失了手术机会，也因此，放化疗成为他们的最佳治疗方案。但在多年的摸索治疗下，即便是在临床试验当中，基于最严格的患者筛选，这个群体的治疗效果依然难以令人满意。2017年，<AnnalsofOncology>上发表了一项多中心临床研究，即CAMS研究。这个研究是由国内著名肺癌专家王绿化教授牵头，在2007年至2011年间，总共计入191例III期不可切除非小细胞肺癌患者符合入组条件并完成治疗。最终发现，即便采用最优化的放化疗手段，这部分人群也只能实现41.1%的3年生存率和23.3个月的平均生存时间。这就是同步放化疗的天花板，也是在过去只有放疗和化疗两种治疗手段时所能取得的最佳成绩。非常有限，非常惨淡，也非常令人绝望。03新的治疗带来新的评估标准回望多年以前，当初懵懵懂懂的我进入肺癌治疗领域，从未想过这个曾经令人绝望的疾病能有今天的治疗数据。而这背后的飞跃，离不开不断开发的全新治疗手段，包括2009年以后的靶向治疗和2014年以后的免疫治疗。如果说靶向治疗是精准治疗，可以有效地消灭肿瘤细胞，那免疫治疗就是针对肿瘤细胞展开的全面围剿。现有数据表明，肺癌细胞具有很好的伪装技巧，可以成功地逃脱人体免疫系统的监视和攻击。而免疫治疗的目的，就是为了揭下肺癌这层狡猾的伪装外皮，让它能够被人体的免疫系统所识别。因此，免疫治疗一旦发挥作用，身体的免疫细胞就会大量聚集在肿瘤组织内，从而对肿瘤组织进行全面扑杀。此时，为了更好地评价肿瘤细胞的死亡情况，一般会采用病理学上肿瘤残余率进行量化分析，并由此出现了MPR和PCR两个新标准。MPR，是majorpathologicalreaponse的简称，即主要病理缓解，意味着肿瘤床残留肿瘤细胞比例≤10%。PCR，是pathologicalcompleteresponse的简称，即完全病理缓解，意味着肿瘤床没有肿瘤细胞残留。可以看到，无论是MPR还是PCR，都是治疗有效的重要标志。那为什么在过去没有这样的评估标准呢？原因很简单，因为过去的治疗效果太差了，根本就诞生不了这样的标准。04免疫治疗带来的的III期治疗新方法2022年，<JournalofClinicalOncology>上发表了一个II期随机对照临床研究，分析了术前免疫治疗对可切除IIIA~IIIB期非小细胞肺癌的效果（NADIM研究）。方案设计是，所有患者在进入研究后，先做3次治疗，然后再做手术。研究纳入了86名患者，其中57名采用免疫联合化疗，而29名采用单纯化疗的方案。最终分析手术切除标本发现，在免疫治疗的加持下，杀灭肿瘤的效果得到了显著的提升。免疫联合化疗组患者实现MPR的比例高达52.6%，是单纯化疗组的4倍（13.8%）。免疫联合化疗组患者实现PCR的比例高达36.8%，是单纯化疗组的6倍（6.9%）。05不可切除→可切除前文的数据彰显了免疫联合化疗的缩瘤效果，而强效的缩瘤作用则为不可切除非小细胞肺癌重获手术机会提供了重要契机。但是，要针对初始不可切除肺癌开展手术，依然还有两个问题需要解答：第一、在免疫联合化疗的新辅助治疗后开展手术，是否安全？第二、在免疫联合化疗的新辅助治疗后开展手术，效果如何？Q1在免疫联合化疗的新辅助治疗后开展手术，是否安全？2021年，<CancerImmunolImmunother>上刊载了一项研究，回顾性分析了上海胸科医院18个月的诊疗病例，从中筛选了31名肿瘤初始评估为不可切除状态，但是接受免疫治疗后肿瘤明显退缩而接受手术治疗的患者，最终，所有患者均在术后实现了良好的恢复。病理分析显示，有12名患者实现了至少MPR级别的病理缓解，并有15例出现了病理降级。2021年12月，<EurJCardiothoracSurg>上刊载了另一项研究，回顾性分析了美国和欧洲两个医疗中心的治疗经验，发现即便针对初始不可切除的肺癌患者，在进行免疫治疗后，依然有机会实现良好转化并接受手术治疗，手术安全性良好。Q2在免疫联合化疗的新辅助治疗后开展手术，效果如何？2022年3月，<外科学年鉴（AnnSurg）>上发表了一项研究，回顾性分析了2018年5月至2020年8月期间在广州医科大学附属第一医院接受免疫联合化疗的51例初治IIIB期不可切除非小细胞肺癌患者的临床资料，最终有31名患者在治疗实现有效降期后进行了转化手术。其中，10名患者实现了MPR级别的病理缓解（32.3%），71%的患者观察到治疗后的降期。最终，在进行生存分析时，作者将整组人群分为3组，即手术组、未手术但治疗有反应组和未手术且治疗无反应组，数据显示，手术组患者生存期最长，中位无疾病生存时间达到27.5月，显著高于其他患者。那么，什么情况下的手术疗效最好？2022年12月，<TranslLungCancerRes>上的一项研究进一步回答了这个问题。研究纳入2018年1月1日到2021年3月30日期间，在广州医科大学第一附属医院接受术前免疫联合化疗的Ⅲ期非小细胞肺癌患者共115例。分析发现，通过手术并实现至少MPR级别病理缓解的患者，治疗效果更好。而进一步的分析显示，接受3个及以上治疗周期的患者，更容易在治疗后实现MPR级别的病理缓解。这说明，在有效的治疗方案下，还需要充分的反应时间，才更有助于达到最佳的治疗效果。06写在最后针对III期不可切除非小细胞肺癌患者的治疗方案变迁，应该有几件大事。其一  在综合治疗手段匮乏的年代，我们用数据证明，直接手术并不能为该群体带来更好的治疗效果，从而将整个群体的治疗引入更加安全的同步放化疗模式。其二  在免疫治疗诞生以后，由阿斯利康公司主导的Pacific随机对照临床，首次向全世界证明，该群体在同步放化疗的基础上加用免疫维持治疗，能够进一步改善总人群的治疗效果。在该项研究中，单纯同步放化疗的中位无进展生存时间仅仅只有5.6月，而在放化疗结束以后加用免疫维持治疗则可以把这个时间延长到16.8个月。其三  在免疫联合化疗的治疗模式下，III期不可切除肺癌在强效缩瘤后，具备了重新手术的可能性。在有限的证据条件下，为这个群体开展手术展示出良好的安全性和优越的治疗效果。2022.3，<外科学年鉴>小样本研究，接受手术中位无进展生存时间达到27.5月；2022.12，<TranslLungCancerRes>小样本研究，接受手术中位无进展生存时间，在实现MPR级缓解群体为23.6月，而未实现MPR级别缓解群体为18.1月。免疫治疗搭配化疗带来的强效缩瘤和全面扑杀效果，为这块曾经的硬骨头带来了重新手术的机会，也带来了更多治愈的希望。所以，在免疫治疗的全新时代下，针对III期不可切除的这部分肺癌患者人群，我们需要改变战术，制定出个性化的周密作战方案。先用免疫联合化疗的方案识别出潜伏的敌人，并缩小包围圈，逐个包围，以小火力进行第一轮攻击，以期削弱敌人的战斗实力。待第一步取得成功后，再用手术的方案进行大火力猛攻，立求全面歼灭，不给肿瘤留下生存机会。正所谓不入虎穴，焉得虎子？肺癌的治疗，有时候也需要迂回曲折，慢慢靠近虎穴，先小火慢攻，再直捣黄龙，从而取得最终的胜利。

2022.12.7，广州市召开最后一次疫情防控主题会，指出后续的新闻发布会将转向经济生活、常态化的发布会。2022.12.8，疫情防控新十条发布，指出应科学精准划分风险区域，不得采取任何形式的临时封控，除高风险人员外，其余人员核酸检查愿检尽检。从“应检尽检”到“愿检尽检”，一字之差体现出国家防疫政策的巨大调整。毫无疑问，后疫情时代已然来临，从此以后，新冠与我们每个人的距离将会比想象中还要密切。面对不断变异的毒株，面对越来越强的传播能力，如果绝大多数的我们都免不了感染新冠病毒，那我们接种疫苗的目的到底是什么？希望看完这个帖子，能一定程度回答您心中的疑惑。接种疫苗的目的是什么？在回答这个问题之前，我们先了解一下新冠病毒感染人体的简化过程。当新冠病毒侵入人体后，他们首先会逃避人体免疫系统的监视，让免疫细胞无法识别并消灭他们，随后会迅速通过病毒表面的“刺突蛋白”吸附于宿主细胞表面，并快速穿透细胞膜进入细胞，在细胞中开启无限复制模式，直至细胞破溃，大量新生病毒释放入血，最终导致引起毒血症状和多个脏器的功能障碍。这种情况下，如果免疫系统能在病毒进入人体之初，就主动识别并杀灭病毒，那它们的危害就会小很多。而这，就是开发疫苗的基本逻辑。所谓新冠疫苗，其本质是一种无害的生物制剂，却同时携带着和病毒高度相似的身份标识（比如类刺突蛋白）。它们一旦进入人体，就像在体内进行了一次大规模的针对病毒的军事演习，在这个过程当中，人体免疫系统会产生很多能够有效识别病毒抗原的特异性抗体，并具备记忆功能，从而持久免疫。而在将来的某一天，一旦有携带同种身份标志的病毒入侵，身体将会第一时间作出反应，将病毒彻底地扼杀于襁褓当中。所以，接种疫苗的目的，是获取一种有效的血清学抗体保护。2021年6月，在<NatureMedicine>上发表的一项研究分析了现在市面上广泛使用的七种疫苗，并指出由疫苗接种导致的血清学抗体保护，将有助于降低感染率，同时降低重症风险。而且，这种保护效能是和抗体表达水平密切相关的，简单来说，抗体越多，保护力就越强。或许有人会问，新冠病毒不是在不断演进吗？那针对演进之初构建的新冠疫苗还能对演进后的新冠病毒产生作用吗？没错，相比疫情爆发初始的新冠病毒，奥密克戎（Omicron）的刺突蛋白已经发生了至少30处的突变。面对这些差异，患者血液中由原疫苗诱导的保护性抗体确实会因为对目标蛋白的变异而出现结合力下降，最终导致对病毒的中和效能下降。但他们依然可以发挥对机体的保护作用。上图体现的就是，面对原始和变异的病毒毒株，抗体结合力在100%，50%，20%以及10%水平下，对机体的保护力。可以看出，即便因为毒株变异导致抗体对毒株结合力下降，但只要体内具备足够数量的有效抗体，便依然可以起到良好的保护作用，即降低感染率，降低重症率。而目前国家制定的疫苗接种方案，就是为了保证机体具备足够数量的有效抗体。只有足量、足疗程的三次疫苗接种，才足以诱导机体产生足够数量且稳定的有效抗体，从而有效地抵御新冠病毒感染带来的风险。接种完三针疫苗就不怕奥密克戎了么？2022年12月，<EmergingMicrobes&Infections>最新出炉了一项研究，针对分析了接种三针国内灭活疫苗对奥密克戎的保护作用，极具参考价值。研究开展于首都医科大学附属北京佑安医院，研究者选取了200名在他们医院完整接种三针灭活疫苗的健康成年人（平均年龄26.1岁），并在第三针疫苗接种后2个月搜集血清样本。随后，研究者基于初代新冠病毒、Delta病毒以及最新的奥密克戎病毒结构，构建了相应的病毒假体，并以病毒假体感染血清，同时观察血清抗体对病毒假体的中和效力。结果显示，针对初代、Delta以及奥密克戎病毒假体，完整的三剂灭活疫苗接种带来的血清抗体可以分别实现99.5%、98.5%和95.5%的中和效力。这说明两个问题。首先，随着病毒演进、结构改变，确实带来了抗体结合力的下降。其体现在研究中的就是，血清抗体对病毒假体的中和效能，在初代最高，而在奥密克戎最低。其次，三针灭活疫苗的接种所诱导的抗体，确实可以有效保护机体免受新冠病毒危害。即便在最新出现的奥密克戎，即便其刺突蛋白已经出现了和初代病毒高达32处的不同变异，三针疫苗所诱导的抗体依然可以有效中和约95.5%的病毒假体。面对疫情大传播，有没有经验可循？毫无疑问，随着12月开始的一轮轮解封政策，未来的2-3月，我们面临的将是大规模的疫情传播。无形之中，一种莫名的恐慌情绪在空气中弥漫。我们应该怎么办？看着已经被新冠疫情席卷过的世界各地，我们到底应该参考谁的治疗数据？又到底应该学习谁的治疗经验？香港。一方面，香港与我们同宗同源；一方面，香港也接种国内灭活新冠疫苗；另一方面，今年的香港也刚刚经受过奥密克戎的肆虐。带着这个思路，我找到了这项官方发表数据，即2022年10月发表在<TheLancetInfectiousDiseases>上的一项研究。研究统计香港本土的奥密克戎防疫数据，基于感染后患者的症状的严重程度，将其分为轻中度、重度/致命、死亡三个等级，级别越高，症状越重，危害越明显。基于具体的数据，我们不难发现几个现象：第一、奥密克戎肆虐早期，基本不见重症及死亡病例这里有两个时间节点，2022年2月9日单日新增破1000、2022年2月25日单日新增破10000。可以看到，在早期阶段，奥密克戎还未能实现明显传播，此时就算感染，即便有症状，也多是轻中度。反映在下图中的，就是2022.2.15之前的有症状感染患者，轻中度占据绝对比重；相反，到了真正肆虐以后，奥密克戎感染突破临界值，此时感染奥密克戎，一旦出现症状则多数较重，甚至可能危及生命。反映在下图中的，就是2022.2.15以后的感染症状，重度、死亡比例占据绝对比重。二、接种疫苗次数越多，发生奥密克戎重症感染的风险越低如上图所言，研究入组奥密克戎感染者中，有症状者21307例，其中轻中度5566例、重度/致命8875例、死亡6866例。在重度/致命者群体中，未接种疫苗比例72.3%，接种一针疫苗比例14.3%，接种两针疫苗比例12.5%，接种三针疫苗比例0.9%；在死亡群体中，未接种疫苗比例75.8%，接种一针疫苗比例12.7%，接种两针疫苗比例10.8%，接种三针疫苗比例0.6%。接种疫苗次数越多，发生奥密克戎重症感染的风险越低，一旦完整接种三针灭活疫苗，出现重症感染的风险将直降99%以上。国内疫情传播将越来越快，感染人数将越来越多，何时突破那个临界口尚未可知。但是可以确信的是，足量、足疗程接种完三针疫苗，是保障人民群众免受奥密克戎冲击，从而安全上岸的最重要手段。奥密克戎的重点危害人群还是拿香港举例子。2022年4月，美国疾控中心官方杂志<MorbidityandMortalityWeeklyReport>刊载了一篇述评，再次分析了香港在2022年1月6日到2022年3月21日期间，因感染奥密克戎而导致的死亡病例。数据显示，这段时间发生的奥密克戎感染相关死亡病例5906例，其中4118例（70%）发生在未接种疫苗患者中，5655例（96%）发生在年龄≥60岁以上人群中。奥密克戎明显更加偏爱老年人。一方面，老年人群基础疾病较多，因此更容易在奥密克戎感染中出现严重并发症，甚至死亡。另一方面，老年人群未接种疫苗的比例较多，致使其更容易受到奥密克戎的侵害。基于香港2021年12月23号疫苗接种数据，全港人群中有33%没有接受新冠疫苗接种，而这个比例在≥60岁人群是48%，在≥80岁人群是80%。通过分析显示，相比未接种疫苗群体，接种疫苗≥2次患者，其相关死亡风险将显著降低97%；即便在≥60岁人群中，相比未接种疫苗群体，接种疫苗≥2次的患者，其相关死亡风险也能显著降低95%。可见接种疫苗依然是高龄人群应对奥密克戎最有效的防御手段，越是高龄，越建议完成全程、足量、三针疫苗接种。写在最后2022.12.8，在新十条发布当天，饶毅教授在个人微信公众号“饶议科学”发表文章，自爆感染新冠。作为首都医科大学的校长，饶教授毫无疑问比绝大多数的我们有着更为专业的防疫指导。这种情况下，如果连他都能阳，那普通人的感染风险只能是更高。所以，合理掌握科学方法，实现有效个人防护，在这山雨欲来风满楼的防疫背景下，则显得尤为重要。在过去的三年，国家一直把我们保护得很好。在这个战火纷飞、疫情肆虐的时代中，我们居然还能以一种绝对安全的方式，近距离地观察着周围的一切变化。尤其在2022年初香港疫情爆发之后，尾随着大量数据的不断披露，我们比过去的任何时间，都更了解奥密克戎，也更清楚应该如何去应对它。当我们用口罩构建物理屏障，用疫苗构建免疫长城，就没什么能打败我们。现在回到最初的那个问题：既然都要得新冠，为什么非要打疫苗？因为它可以减少病毒的毒力，最大程度地降低严重并发症的发生率，让我们在感染后依然可以正常的生活。下面这张照片，我觉得很应景，特地放出来，还起了个名字，叫疫情过后一群羊。其中但凡还能矗立在那不为所动的，那应该都打过疫苗。

近期，我国疫情防控政策陆续做了优化调整，许多地方已经取消常规核酸检测。据国家疾控中心和国内许多感染专家预测，放开后整体人群累计感染率将高达80%-90%；更长时间看，每个人可能至少都会经历一次感染。对于肿瘤患者来说，如果“阳”了，原计划进行的化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、激素治疗等抗肿瘤治疗需要暂缓多久？需要隔离多久？有何应对策略？这几天，在朋友圈中看到很多相关文章和评论，意见不一。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南专家组对新冠病毒检测阳性肿瘤患者的管理作出了共识建议，《指南解读》主编黄志锋医生携手中山大学附属肿瘤医院蔡修宇教授对此进行详细解读与大家分享！阳性患者抗肿瘤治疗时机建议在2022年10月28日最新发布的《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南2022.3版》中，关于新冠病毒检测阳性患者的抗肿瘤治疗时机，专家组建议：一般原则●新冠病毒（SARS-COV-2）检测阳性的肿瘤患者，建议推迟抗肿瘤治疗。●推迟抗肿瘤治疗的持续时间取决于临床SARS-CoV-2感染的严重程度（即无症状、轻度、中度、重度）、恶性肿瘤的类型和状态、推迟治疗导致癌症复发和进展的风险、合并症、治疗的类型和强度、以及治疗方案的不良反应。SARS-CoV-2感染严重程度患者分级：•轻度疾病患者：有新冠肺炎（COVID-19）症状和体征（如发热、咳嗽、喉咙痛、莫名的不适、头痛、肌肉疼痛、恶心、呕吐、腹泻、味觉和嗅觉丧失）但没有气短、呼吸困难或胸部影像学异常的患者。•中度疾病患者：临床评估或影像学检查诊断患有下呼吸道疾病且在室内空气环境中氧饱和度（SpO2）≥94%的患者。•重度疾病患者：在室内空气环境中SpO2低于94%、动脉血氧分压与吸入氧浓度之比（PaO2/FiO2）<300mmHg、呼吸频率>30次/分钟、或肺部浸润>50%的患者，包括辅助供氧（通过高流量设备吸氧或接受无创通气）的患者。•危重症患者：存在呼吸衰竭、感染性休克和/或多器官功能障碍的患者，包括接受机械通气和体外机械氧合（ECMO）的患者和存在终末器官功能障碍的患者。●如果由于肿瘤无法控制而迫切需要进行抗肿瘤治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。新冠病毒检测阳性的无症状患者●对于计划接受靶向治疗、长效生物治疗、免疫检查点抑制剂、放射治疗、免疫治疗、激素治疗（内分泌治疗）的肿瘤患者，如果持续无症状，建议从首次阳性检测结果日期起暂停10天，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●对于计划接受细胞毒性治疗（一般指化疗）的肿瘤患者，如果持续无症状，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少10天，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●对于计划接受造血干细胞移植（HCT）或CAR-T细胞治疗的肿瘤患者，如果持续无症状，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少14天，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●如果由于肿瘤无法控制而迫切需要进行抗肿瘤治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。轻-中度新冠病毒感染患者●对于计划接受靶向治疗、长效生物治疗、免疫检查点抑制剂、放射治疗、免疫治疗、激素治疗（内分泌治疗）的肿瘤患者，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少10天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●对于计划接受细胞毒性治疗（一般指化疗）的肿瘤患者，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少14天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●对于计划接受造血干细胞移植（HCT）或CAR-T细胞治疗的肿瘤患者，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少14天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●如果由于肿瘤无法控制而迫切需要进行抗肿瘤治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。重度-危重新冠病毒感染患者●无论接受任何抗肿瘤治疗，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少20天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●如果由于肿瘤无法控制而迫切需要进行抗肿瘤治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。密切接触患者抗肿瘤治疗时机建议在2022年10月28日最新发布的《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南2022.3版》中，关于密切接触患者的抗肿瘤治疗时机，专家组建议：有SARS-COV-2显著暴露的患者接受抗肿瘤治疗的考虑要素●SARS-CoV-2显著暴露后病毒传播的确切风险未知，取决于许多变量（例如，感染者的症状、接触时间和距离、室内通风、宿主易感性、病毒变体）。家庭接触是SARS-CoV-2传播的最高风险。●如果患者发生病毒传播，新冠肺炎（COVID-19）潜伏期上限为14天。●推迟抗癌治疗的持续时间取决于恶性肿瘤的类型和状态以及推迟治疗导致癌症复发和进展的风险。如果由于癌症无法控制而迫切需要进行抗癌治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。脚注：c.根据CDC的定义，SARS-CoV-2显著暴露是指与已知感染SARS-CoV2的人有过密切接触（在6英尺[1.83米]内，24小时内总共接触≥15分钟）的患者。更具传染性的病原体，传播可能需要更少的暴露时间。阳性肿瘤患者隔离时间建议在2022年10月28日最新发布的《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南2022.3版》中，关于新冠病毒检测阳性患者的隔离时间，专家组建议：肿瘤患者新冠肺炎管理建议在2022年10月28日最新发布的《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南2022.3版》中，关于肿瘤患者的新冠肺炎管理，专家组建议：●因为癌症的异质性、不同癌症治疗方案的复杂性和数量、以及患者之间新冠肺炎（COVID-19）临床过程的多变性，试图用单一方法来管理所有癌症患者的新冠肺炎是行不通的。●癌症患者新冠肺炎的治疗建议与非癌症患者基本相似；然而，已经有几种新的疗法可用于癌症患者和/或伴有其它使疾病严重程度加剧的风险因素的患者，已经显示这些疗法可以带来相应的获益。●当前可用的新冠肺炎治疗方案、剂量和临床适应症。如果你是肿瘤患者，感染了新冠病毒，但是没有新冠肺炎相关症状，是否接受抗病毒治疗，目前并不确切！新冠阳性全程应对策略广州卫健委综合国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制相关文件，发布以下全程应对策略：

我依稀记得，当年我刚入门肺癌的时候，我的老师针对肺癌发病，给了我一个非常形象的比例，就是1比1比1。就是如果把全部初诊肺癌患者分为三份？那么有1份是早期肺癌，可以直接手术；有1份发生了局部进展，虽然做不了手术，但可以做放化疗；有1份发生了远处转移，连放化疗都做不了，只能做化疗。但是经过多年推广的肺癌筛查活动，现在早期肺癌的比例越来越多。2022年第十一届广州肺癌论坛上，天津市胸科医院胸外科主任张逊教授就分享了这么一组数据，即在可手术肺癌患者1958例中，病理一期占比59.1%。其中，IA期占比41.9%，IB期占比16.7%。不知不觉间，早期肺癌已经成为最大的那个群体。毫无疑问，肺癌发现越早，效果越好。在多年和早期肺癌相持的过程中，我们也逐渐反思，是否必须要采用最传统的肺叶切除进行治疗。毕竟因为一个一两厘米的癌结节就切掉整个肺叶，确实有点于心不忍。那到底能不能在确保疗效的情况下，实现最大程度的肺功能保留呢？于是我们有了JCOG系列研究，发现在基于肿瘤最大径与实性成分百分比筛选的合理人群，开展亚肺叶切除也是完全可以保证疗效的。这时，就有人会问这么个问题：面对早期肺癌，如果亚肺叶切除可以保证疗效，那热消融是不是也可以？于是我今天来尝试分析一下。研究分享#1 2020<IntJHyperthermia>第一个研究是2020年发表于国际热疗杂志的一项回顾性研究，探讨磨玻璃肺癌在微波消融治疗下的有效性。研究纳入103个磨玻璃结节，其中，纯磨玻璃84枚，混合磨玻璃结节19枚，全部采用微波消融进行治疗。最终，在平均18个月的随访期内，没有发生局部进展或复发。#2 2020 <JIntervMed>第二项研究是2020年发表于介入医学杂志上的一项回顾性研究。已经纳入20个磨玻璃肺癌，采用热消融治疗（包括微波和射频），最终，在平均16个月的随访期内，没有发生肿瘤的局部进展或复发。#32014 <JVasIntervRadiol>第三项研究是2014年发表于血管与介入放射学杂志的一项回顾性临床研究。研究纳入33名患者携带42枚磨玻璃为主型肺结节（14枚纯磨玻璃，19枚混杂磨玻璃），采用射频消融进行治疗。最终，在平均42个月的随访期内，有6个肿瘤出现了局部进展，其中四枚通过再次的消融治疗得到控制。直至随访结束，33名患者中，有31名没有肿瘤迹象。基于患者复发绘制的复发曲线显示，总体患者的1年复发率0%，3年复发率15.1%，5年复发率24.5%。#42020 <JVasIntervRadiol>第四项研究是2020年发表于，血管与介入影像学杂志的一项回顾性研究。研究纳入289名临床I期非小细胞肺癌患者，其中，193名给与亚肺叶切除，58名给予立体定向放疗技术（SBRT），38名给予射频消融。旨在是比较不同治疗手段的远期疗效。在随访时间方面，手术组平均分发时间53个月，立体定向放疗平均随访40个月，射频消融术平均随访时间53个月。生存分析显示，手术组的疗效普遍优于立体定向放疗和射频消融。5年生存率：手术vs立体定向放疗vs射频消融=85.5%vs42.0%vs58.9%；5年无进展生存率：手术vs 立体定向放疗 vs射频消融=75.9%vs34.9%vs39.9%但后续的比较发现，组间基线并不匹配。相比手术治疗组，接受立体定向放疗和射频消融的患者一般状况更差，而且肿瘤更大。于是，作者基于倾向性评分匹配，对三组患者的基线进行了校正。校正后发现，手术依然代表着最好的五年生存率和无进展生存率，但是组间的差异已经没有那么明显。5年生存率：手术vs 立体定向放疗 vs射频消融=71.0%vs63.7%vs59.7%；5年无进展生存率：手术vs 立体定向放疗 vs射频消融=61.9%vs55.7%vs35.9%热消融技术存在的问题热消融技术毫无疑问是一种非常有效的局部治疗手段，可以实现良好的肿瘤控制效果。但是跟手术相比，这个技术不论在临床开展还是数据研究，都比较局限。热消融技术，依然存在诸多问题亟待解决。这里面首当其冲的就是，到底是什么在影响着热消融技术的治疗效果。#5 2022 <JVasIntervRadiol>2022年10月发表于血管与介入放射学杂志上的一项研究，就指出太小的消融边界距离会干扰射频消融术的治疗效果。研究中，作者指出，针对射频消融患者，在消融后应该立即开展CT扫描以观察他们的消融有效范围。因为消融治疗后往往会导致肺组织充血而形成CT上的磨玻璃表现。此时，若磨玻璃范围完整的包绕肺结节，可以认定消融完全；而若磨玻璃范围不能完整包绕肺结节，则认定消融不完全。所谓消融边界距离，就是消融后的磨玻璃边界和肺结节边界之间的最小间距。基于此定义，作者纳入接受射频消融治疗的肠癌肺转移患者进行分析。发现在纳入的95名患者中，在消融后的6到19个月之间，有6例出现了局部复发。进一步的分析发现，较小的消融边界距离是导致他们复发的关键所在。在切缘距离不足2毫米的群体中，局部的复发率将明显增高，而多因素的分析也进一步证实了这个观点。#6 2018<IntJHyperthermia>另一项研究是2018年发表于国际热疗杂志上的一项真实世界研究。研究纳入68例已经提前知道病理类型的非小细胞肺癌患者，其中I-IIIA期35例，IIIB-IV期33例。在微波消融后立即开展粗针穿刺病理组织活检，并将穿刺病理与提前揭晓的组织病理进行匹配，基于匹配结果分为四个亚组。A组，穿刺取到相同的组织学类型（n=19)。B组，穿刺取到贴近的组织学类型，但伴有烧灼后的组织降解表现（n=28)。C组，穿刺组织无法确定具体病理类型（n=41)。D组，穿刺组织明确未见癌细胞（n=10)。最终分析发现，D组患者生存时间最长，中位无进展生存时间为26.6个月，中位总生存时间为29.8个月。而其他患者（A+B+C组）中位无进展生存时间只有11.7个月，中位总生存时间只有15.9个月。尽管受限于D组患者较小的样本量，最终的差异未达统计学意义（P=0.395），但这个研究无疑给我们一个很好的反思，即肿瘤消融治疗后的病理反应是否也会影响治疗效果。而如果这个假定是存在的，那我们又用什么手段去确保每次消融都能达到那种最佳的病理反应状态呢？毕竟，消融不同于手术，治疗以后的病灶依然长存于体内。第二个问题是，早期肺癌的热消融技术的效果是否足够可靠。针对这个问题，对应证据是前文提到的，编号为1、2、3的临床研究。尽管在前两篇2020年发表的研究中，都发现热消融可以在磨玻璃结节群体中取得非常满意的治疗效果，截至末次随访无一例复发，但这背后可能源自其较短的随访周期（平均随访时间，No.1-18个月，No.2-16个月）。而当随访时间延长以后，在第三篇2014年发表的那项研究中，42个磨玻璃肺癌采用热消融技术，有6枚肿瘤出现局部进展，3年复发率15.1%，五年复发率24.5%（平均随访时间，42个月）。从目前来看，要确定热消融技术在早期肺癌的具体疗效，我们还需要更多的临床数据，尤其是多中心、长随访的前瞻性临床研究。第三个问题，早期肺癌热消融技术能否实现跟手术相当的治疗效果。在这个问题目前没有头对头的临床对照研究，但从前面分享的编号为4的那项研究中，我们可以窥得一二。那项研究中，作者纳入289名临床I期非小细胞肺癌患者，分别给予亚肺叶切除术、立体定向放疗（SBRT）和射频消融治疗。在相对较长的随访间期后，比较了三种治疗手段的远期疗效。数据显示，在总体患者中，手术依然代表着最优的治疗效果5年生存率：手术vs立体定向放疗vs射频消融=85.5%vs42.0%vs58.9%；5年无进展生存率：手术vs 立体定向放疗 vs射频消融=75.9%vs34.9%vs39.9%即便在匹配后的患者中，手术的治愈率依然最高。5年生存率：手术vs 立体定向放疗 vs射频消融=71.0%vs63.7%vs59.7%；5年无进展生存率：手术vs 立体定向放疗 vs射频消融=61.9%vs55.7%vs35.9%。第四个问题，微波和射频应该如何选择。微波和射频，都是热消融的有效方式，都是通过诱导凝固性坏死的方式使细胞死亡。在技术层面，两者存在诸多区别：从研究数据来看，在编号#1研究中，总共有103个磨玻璃结节，采用微波消融，最后在18个月随访期内没有复发；而在编号#3和#4研究中，针对磨玻璃肺癌采用射频消融治疗后，在较长的随访周期内，都出现了复发事件。从技术层面看，微波消融可以在更段时间凝集更大的能量，也似乎更有助于杀灭核心区肿瘤细胞。但是，在2017年<肿瘤靶点（Oncotarget）>研究中，曾有研究者回顾分析了2007年接受热消融治疗的75名肺部肿瘤患者资料，包括射频消融术43例和微波消融32例。比较发现，两种治疗手段在肿瘤退缩率、总生存期和无进展生存期方面，并无明显差异。所以，尽管有一系列研究提示微波消融比射频消融更具优越性，但截至目前，尚无有效的临床数据可以证实该观点。热消融技术的专家共识2021年5月，《中国肺癌杂志》刊载了《热消融治疗肺部亚实性结节专家共识（2021版）》，描述了热消融治疗的适应人群和禁忌状况。共识指出，针对周围型磨玻璃结节患者，在出现以下情况后，可以考虑采用热消融技术：1.因心肺功能差或高龄无法耐受手术；2.本身拒绝手术治疗;3.手术切除以后又出现新的病灶或遗漏病灶，患者无法耐受再次手术或拒绝再次手术；4.多发磨玻璃结节；5.各种原因导致的重度胸膜粘连或胸膜腔闭锁；6.一侧肺缺如；7.重度焦虑经心理或药物治疗无法缓解。共识指出，在出现以下情况后，禁忌开展热消融技术：1.血小板<5010^9/L;2.有严重的出血倾向、短期内不能纠正的凝血功能障碍（凝血酶原时间大于18秒，凝血酶原活动度小于40%）；3.严重的肺纤维化和肺动脉高压；4.抗凝治疗和或抗血小板药物在消融前停用未超过5~7天，贝伐珠单抗末次使用间隔未超过1个月。写在最后毫无疑问，热消融技术是一个充满光明发展前景的技术。其优异的肺功能保护和良好的局部控制效果，让他们可以成为，很多因各种原因而无法接受手术治疗的人群的，备选治疗选择。但我们也应该看到，热消融技术还需要进一步的成熟。在这个过程中，它还要堆砌更多的临床数据，积累更多的临床经验，摸索更加透明的可量化的评估标准。她是一颗坚硬的子弹，可以射穿任何铠甲。但要把她射准，我们需要更加娴熟的技能训练，更加稳定的枪身构造，以及更加可靠的瞄准准心。

肺癌和肺癌是不一样的，从长相上，就很容易区分出来。比如，有的肺癌，长得像磨玻璃一样，这样的肺癌，病理成分中往往不含高侵袭成分，因此治疗效果很好。但有得肺癌，长得结结实实的，这样的肺癌，病理成分中的高侵袭成分很多，因此治疗效果要远差于磨玻璃结节。所以，有人说，肺癌的发展史，就是从磨玻璃逐渐过度到实性的过程。但世界上的事千奇百怪，有这么一种肺癌，它的实性成分却不是簇拥着长，而是零散的散布在整个结节之中。这样不够浓聚的实性成分，给结节的定性造成了巨大的困难。按传统的计算方法，它们的实性成分百分比（CTR）接近于100%，划做实性结节没问题；但是相比正经的实性结节，它们的实性成分呈离散状，放大后还可以看到嵌入其中的磨玻璃，你说它是混合磨玻璃结节也可以。那么，这样的实性肺癌，它们的治疗效果究竟又怎么样呢？研究分享＃12013＜InteractiveCardioVascularandThoracicSurgery＞这是2013年刊载的一项研究，研究者从2004年到2011年间纳入临床分期IA且接受手术切除的肺癌患者572例。基于影像学表现，将其分为分为4类，即纯磨玻璃结节、混合实性磨玻璃结节和纯实性结节，而实性成分散在分布因为难以定性专门归为一类。最终，有72名患者划归散在实性人群，占总体人群12.4%。后续的分析发现，在这72名患者中，没有一例出现淋巴结转移。淋巴结转移机率：纯磨玻璃群体，0%；实性成分散在分布群体，0%；混杂磨玻璃群体，8.5%；纯实性群体，25.0%。而且，其出现脉管浸润的机率也远低于混合磨玻璃人群和纯实性群体。脉管浸润机率：纯磨玻璃群体，5.5%；实性成分散在分布群体，16.9%；混杂磨玻璃群体，38.7%；纯实性群体，69.5%。基于此，作者判定实性结节散在分布属于肺癌中一个特殊的群体，其生物学行为较为惰性。但是遗憾的是，这项研究中，并没有罗列生存随访数据。＃22013＜EuropeanJournalofRadiology＞同年，另一项关于实性结节散在分布人群的研究也得以发表。在这项研究中，作者纳入139名不足3cm、接受手术切除的肺腺癌患者，并基于影像学表现，将其分为5类，并划归三组。组1，代表的是纯磨玻璃群体（I类）以及实性成分不足50%的混杂磨玻璃群体（II类）；组2，代表的是实性成分散在分布群体（III类）；组3，代表的是实性成分超过50%的混杂磨玻璃群体（IV类）以及纯实性结节（V类）。其中，组1患者29例，组2患者20例，组3患者90例。分析发现，组2患者没有合并淋巴结转移，且出现脉管浸润的比例也较低。脉管浸润比例：组1，3.4%；组2，20%；组3，67.8%。生存分析显示，实性成分散在分布患者预后接近于最优的1组，并远好过3组患者。5年无复发生存率：组1，100%；组2，95%；组3，73.3%。写在最后下图是我接诊的一个病友。在一年多的随访时间里，右上肺那枚磨玻璃结节，渐渐零零散散长出实性成分，成了右边那个模样，也就是实性成分散在分布。足以见这个群体发展方式的特殊性。和传统的浓聚化发展的实性成分不一样的是，它们更像茫茫草原上慢慢燃起的小火苗，看的一片红，火势却不大，总是难成野火燎原之势。以至于，当我们不断地放大视窗，总能在那漫步的实性成分下，看到那原本属于它的的磨玻璃底色。在慢慢的临床工作中，我发现这类结节，基本都是腺泡或乳头为主，常常混杂贴壁成分，却罕见微乳头/实体等高侵袭成分。也正如前文所言，基本不会发生淋巴结转移，远期效果也很好。但是越来越讲究实性成分百分比的时代趋势下，这样的群体就显得很尴尬。因为它们的实性成分难以界定，自然也就很难计算准确的实性成分百分比。以至于在长达十余年的数据检索中，我只找到了两篇关于它们的研究。他们就像被忽略掉的孩子一样，天天在我们眼皮底下转悠，我们却意外地叫不出他们的名字。它们披着实性结节的外衣，做着类似磨玻璃结节的事。这个世界很大，多的是披着羊皮的狼，却也会碰到披着狼皮的羊。它们的命运就如同赵传描绘的那般。长得是很丑，内在却很温柔。

RAS家族包括KRAS,NRAS,HRAS，其中KARS最常见，占比85%左右；KRAS与很多恶性肿瘤相关，包括胰腺癌（突变率88%）、结肠癌（45-50%），非小细胞肺癌（35%）等，它是一种与鸟嘌呤核苷酸结合的膜结合调节蛋白，属于鸟嘌呤三磷酸酶(GTPases)家族，介导肿瘤细胞生长和增殖的细胞内信号通路。1.KRAS如何驱动肿瘤发生？   从结构上看，KRAS主要包括两部分：G结构域（Gdomain）和高变区（ahypervariableregion(HVR)），其中G结构域又由三段组成：switchI,switchII和Ploop。通常情况下，KRAS发挥分子开关的作用（图2），在不活跃的GDP结合状态（Inactive）和活跃的GTP结合状态（Active）间交替切换；而当细胞受到相关刺激时，KRAS与GDP的亲和力下降，然后GDP被具更高亲和力（大约10倍）的GTP取代，KRAS与GTP结合导致G结构域的switchI,switchII构象改变，然后KRAS被激活，以单体或二聚体的形式与下游分子结合，触发包括RAF-MEK-ERK(MAPK)通路在内的一系列信号级联反应。2.KRAS突变肺癌治疗现状KRAS突变更常见于肺腺癌（20-40%），较少发生于鳞癌（~5%）。以非小细胞肺癌为例，我们看到靶向EGFR的药物层出不穷时，过去四十年间事实上针对KRAS的研发却屡招滑铁卢，原因在于：（1）KRAS蛋白表面相对较浅和平滑，以传统的“锁钥模型”来看，由于缺乏凹槽，药物较难结合上去；（2）KRAS与GTP亲和力非常强，药物很难竞争性地结合上去和发挥抑制作用。   2013年，Ostrem,J.M.团队在Nature发文，KRASG12C亚型上存在一个变构调节位点（隐匿的凹槽）可被抑制（甘氨酸→半胱氨酸）;于是针对该亚型的化合物设计和研发竞相开展，直到2021年AMG510率先上市，一举打破KRAS“不可成药靶点”的魔咒，取得里程碑式进展。    其作用机制为：Sotorasib（AMG510）通过与switchII下面的隐藏新口袋结合，将KRAS锁死在inactive或其与GDP结合的非活性状态，从而抑制KRAS蛋白活化和驱动肿瘤发生进展。CodeBreaK100II期研究于新英格兰杂志发文的数据显示：Sotorasib对于后线治疗的NSCLC患者客观缓解率（ORR）为37.1%，无疾病生存期（PFS）6.8个月，总生存期（OS）为12.5个月；20.6%的患者出现了≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）。另一KRASG12C抑制剂Adagrasib（MRTX849）近期在2022年ASCO报道了KRYSTAL-1研究数据，入组116例，意在评估Adagrasib（600mgBID，口服）用于既往接受过含铂化疗和抗PD-1/PD-L1治疗的KRASG12C突变NSCLC患者的疗效和安全性;主要研究终点是由盲法独立评审中心（BICR）评估（RECISTv1.1）的客观缓解率（ORR）；截至2021年10月15日，中位随访时间为12.9个月，ORR为43.9%，PFS为6.5个月，OS为12.6个月；最常见的TRAEs为腹泻（63%）、恶心（62%）、呕吐（47%）、乏力（41%）、谷丙转氨酶（ALT）/谷草转氨酶（AST）升高（28%/25%）、血肌酐升高（26%），3-4级TRAEs发生率为43%，5级TRAEs2例（2%）。日前，Adagrasib的NDA已经在美国加速审批，MAA也已提交给欧洲药品管理局，有望成为全球第二个上市的KRASG12C抑制剂。3.未来展望对这些KRAS抑制剂的耐药机制分析和进一步提升药物疗效如协同放化疗、联合免疫治疗、靶向治疗、肿瘤代谢重塑等策略正处于临床研究中…2022WCLC报道了Sotorasib与SHP2抑制剂（RMC4630）的Ib期研究结果，总体人群ORR27%，初治患者ORR50%，安全性可耐受另一方面，KRASG12C抑制剂的成功案例初现曙光，但KRAS极度割裂，亚型众多，包括G12C、G12D、G12V突变等等。AnnalsofOncology和Naturemedicine先后发文报道G12D临床病理特征、基因特征分析和潜在KRASG12D抑制剂对药企来说，与其投资巨额成本逐一击破亚型、细分市场，不如选择直接进军主线，霸稳地位，研发泛KRAS抑制剂，Allin。Clinicaltrial公开数据显示，仅针对G12亚型，目前全球近70项临床研究正在进行中，且绝大部分处于recruiting状态，足以看出各大药企趋之若鹭此外，PROTEC技术的进步也为KRAS这一曾经不可成药靶点提供了更大的契机。总结  近年来，免疫治疗发展之迅猛的确不愧称作“一片蓝海”，今天也依然可见PD-1/PD-L1抑制剂还在不断扩大适应症，从进口药到国产药，从晚期肺癌到早期…不妨停下脚步思考，如何寻找有效的biomarker及提供耐药后治疗手段。  以2021年的KRASG12C抑制剂为例，靶向治疗稳扎稳打，从对基因特征分析、基础研究、到应用研究、到临床策略落地、最后到为增效和克服耐药而返回基因和肿瘤本质去发掘探索，这是一条完整的链条。靶向药物无疑比免疫治疗更贴近“精准治疗”的概念。KRAS突变在西方国家占比30%，亚洲地区约10%，市场潜力巨大，挑战与机遇并存。KRAS抑制剂是否会成为继免疫之后的下一个风口？拭目以待

现在早期肺癌的病人越来越多了，而且越来越趋向于年轻化。最近郑医生接诊的一个右下肺结节，手术做了。混合实性腺癌，22mm，无淋巴结转移，四十出头。从分期上来说，妥妥的早期，手术切了就可以，不用做术后辅助化疗。她很纠结，在做不做基因检测的问题上。做基因检测的目的是什么？肺癌一旦突破基底膜，就存在复发的风险。打个不恰当的比方，在面对存在复发风险的肺癌时，我们每个人的处境像极了狼牙山五壮士。面对一波波爬上来的鬼子（复发的肿瘤），我们只能一波波的打压下去，才能获得喘息的机会。这时候，武器就很重要了。在2009年之前，我们只能依靠放疗和化疗，因此大抵效果不好。但是，经过多年的发展，我们已经拥有了靶向治疗和免疫治疗两个重要手段，治疗效果也比原来不知道好了多少倍。只有当小米加步枪全部变成飞机加大跑，我们的狼牙山，那个最后的高地，才有被彻底守住的可能。但是，世界就是不公平的，虽然医疗水平进步了，但并不是每个人都可以平等享受。靶向治疗或免疫治疗都是有条件的。不加选择胡乱用药，很容易在没有获得疗效的情况下，却白白遭受副作用，即被药物反噬。而基因检测的目的，就是评估每个肺癌患者具不具备这种条件。提前做好基因检测，可以提前摸好条件，一旦考虑复发，就可以有效指导用药。所以，对这部分患者来说，基因检测的目的，是指导复发后用药。简单说来，因为可能复发，所以先做个检测备着。等复发以后再做行不行？基因检测一般都是很贵的，一次动则1w+，现在最先进的MRD检查甚至要2w+，而且没得报销。因此，有很多病友心里会犯嘀咕：“那既然我现在做了也指导不了这次用药，那就我以后等复发了，需要用药的时候再做不就完了，现在做有什么用？”这个观点，在逻辑上是没什么问题的。但是，真实情况往往不如人预想的那么理想。这里有两个最关键的干扰因素：一是时间、二是复发。在时间方面，早期肺癌目前手术完治疗效果是不错的，一般控制个几年是没问题的。目前的标本基本都是由石蜡封存的。经过长时间的保存，标本中的遗传信息并不会一直保持不变，简单说，就是会降解。最近，上海一位学者比较了2010、2015和2017年经由石蜡保存的子宫肌瘤标本，并提取其DNA进行分析。结果显示，保存时间更长的标本中的DNA降解更明显，提取出来的浓度更低。因为研究是2018年开展的，因此2017、2015、2010对应的保存时间分别是1年、3年和8年。如下图显示，保存时间更长的标本中的DNA降解更明显，提取出来的浓度更低。当以保存1年的DNA浓度为参照，保存3年和保存8年的标本其DNA浓度分别只有1年状态的80%和63%。而这些降解的DNA，势必会影响基因检测结果的准确性。简单说来，最有可能导致的一种误差，就是本来存在的一些突变，因为含量少被降解了，然后测不出来了。所以，基因检测报告上，都有这么一句话：“本次检测结果，仅对本次送检标本负责”。你送来的是啥样，我测出来的就是啥样，至于这个是不是你的真实情况，真的不是我能说了算的。但是，测得不准、漏测还不是最惨的，最惨的状况就是标本直接被打回来。因为标本放太久了，不合格，根本测不了（不敢测）。在郑医生认知范围内，国内绝大部分头部基因检测公司，不接受保存3年以上的石蜡标本。所以，这一下就尴尬了。因为早期肺癌手术效果基本都比较好，三五年不复发常有的事，结果等到将来要用的时候，你却告诉我，标本不能用了。第二个关键的因素，是复发。郑医生可以负责任的告诉你，在临床上，在没有取到病理标本获得绝对的病理诊断之前，任何的复发都是基于临床诊断。什么叫临床诊断？就是临床医生基于自身的临床经验以及患者的临床表现给出的诊断。这是有误差的。大专家可能大意失荆州，小医生也可能瞎猫碰上死耗子。因为，生活不是京剧，每个人都能带着脸谱上来，好人坏人可以一下子分清楚。肿瘤治疗也是一样。从理论上来说，一个复发型肺癌，在刚开始复发时就开始干预处理，那疗效应该就是最好的。但问题就是，这时候的复发病灶，它可以像炎症、像感染、像正常肺组织，但就是不像肺癌。甚至有一部分，影像学上没有明显的病灶，唯独肺癌标志物不明原因的异常升高。那怎么办？有人说，那就切下来看看。但是，一个人的肺组织都是有限、不可再生的，不可能因为一点点怀疑就去大动干戈切切切。也有人说，那就打化疗。但是，化疗药都是有反应的，有的反应还很大，盲目打化疗会严重影响个人的身体素质和免疫力。打对了，复发压下去，打错了，复发快起来。你敢赌吗？宁杀错不放过的治疗策略，在绝大多数临床医生看来，是一种很愚蠢的行为，跟自杀差不多。因此，临床上会采取一种更加稳妥的方法，就是密切随访观察。简单来说，就是复查的再频繁一些，等这些复发病灶长大了，看起来更像肺癌了，医生心里更有底了再处理。这时候，如果提前做了基因检测有靶向药吃，那就不一样了。因为绝大多数的肺癌靶向药副作用小，吃下去反应不大，但是却很有效果。因此，很多医生在面对这种模棱两可的状况，即虽然不能完全排除复发却又担心过分保守的随访导致病情进展，会推荐尝试吃一下靶向药再看，也就是诊断性治疗。这时候，那份当初看起来没什么用的基因检测报告，意义一下子就凸显起来。郑医生门诊就有一个早期肺癌术后患者，在术后3年左右出现了CT上的混合磨玻璃改变，合并有CEA不明原因升高，最高超过20，不能排除复发可能。但是，他术后做了基因检测，有EGFR突变，于是我就给他尝试吃了一段时间靶向药，结果病灶退缩，CEA回落。自此以后，这个病友就用CEA配合CT进行随访，迄今为止已经断断续续吃了快2年。所以，到底是做还是不做？可以说，早期肺癌做基因检测，为的就是给自己留一个后手。在抗击肺癌的过程中，如果每个人的手里都能多一把武器，那底气自然可以充足很多。所以，现在回到我们最初的那个问题：早期肺癌，到底要不要做基因检测？（这里的早期肺癌特指不用术后化疗的那种，即IA期及部分的IB期肺癌）郑医生有如下建议：如果本身病理类型是原位腺癌或微小浸润性腺癌，那么这类患者基本不会复发，因此基因检测是完全可以不用做的。如果本身病理类型是绝大多数的浸润性腺癌，那就要看个人的经济条件了。如果经济条件尚可，不至于做了以后影响日常生活，那就做吧，多抓一手牌，打起来更放心不是？但如果本身经济条件就不好，手术又掏掉家里的绝大部分积蓄，甚至贷款手术，再做基因检测会严重增加家庭经济负担，那就别做了吧。总结起来，基因检测做不做，看病情需要，也看经济条件。最后，那个纠结的病友结合自身拮据的经济条件，没有做基因检测。我觉得她做的对。眼前的状况都尚且自顾不暇，何必想那些几年以后才可能发生的问题呢？“白刃加胸，不计流矢”，你说对不？