吉林大学中日联谊医院风湿免疫科科普号

对比2019EULAR指南，2022ACR指南有哪些不同？自身免疫紊乱和接受免疫抑制治疗这两种情况，都使得风湿病患者处于免疫受损状态中，这使得风湿患者始终处于更高感染风险的威胁中。因此，如何增强免疫力始终是风湿病患者及其家属最为关注的话题。而接种疫苗，是目前认为更加可靠、廉价、高效的“增强免疫力”的方法。为了给患有风湿和肌肉骨骼疾病（以下简称风湿病）的成人和儿童接种疫苗实践提供循证建议，2022年7月11日，美国风湿病学会（ACR）委员会批准了最新版的风湿病患者的疫苗接种指南。本次指南更新讨论了以下方面的问题并给出相应建议：1.风湿病患者使用某些特定关键性疫苗的扩展性建议；2.讨论了关于是否继续使用免疫抑制剂或延迟接种的问题；3.对最大限度提高疫苗免疫原性进行了扩展的指导；4.讨论了使用免疫抑制剂的患者注射减毒活疫苗的安全方法并给出建议。使用免疫抑制剂的风湿病患者使用特定疫苗的适应证范围扩大。对于所有风湿病患者，无论其疾病活动如何，都有条件地建议接种灭活疫苗。对于≥65岁的老年风湿病患者及年龄>18岁且<65岁且正在接受免疫抑制剂治疗的风湿病患者，有条件地建议接种高剂量和佐剂流感疫苗，而不是常规剂量流感疫苗。对于年龄<65岁且正在接受免疫抑制剂治疗的风湿病患者，强烈建议接种肺炎球菌疫苗。对于年龄>18岁且正在接受免疫抑制剂治疗的风湿病患者，强烈建议接种重组带状疱疹疫苗。对于年龄>26岁和<45岁的正在接受免疫抑制剂治疗风湿病患者，有条件地建议接种HPV疫苗（如果之前没有接种过HPV疫苗的话）。对于风湿病患者，有条件地建议在同一天接种多种疫苗，而不是每种分开不同日接种。点评：2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）关于成年自身免疫病患者疫苗接种的建议提出：风湿病患者的疫苗接种应优选在疾病静止期间进行。2006年美国疾病预防控制中心（CDC）和免疫接种顾问委员会也提出：至少在免疫治疗前２周进行接种，这些治疗包括药物治疗、放射治疗和脾切除。本建议却进一步明确提出：对于所有风湿病患者，无论其疾病活动如何，都有条件地建议接种灭活疫苗。这给大部分感染高风险的患者给出了更加急切的疫苗接种推荐。和既往指南相比，2022年美国ACR指南对使用特定疫苗的范围建议明显扩大。2019年EULAR建议：对于大多数风湿病患者，应该强烈建议接种灭活流感疫苗以及23价肺炎球菌多糖疫苗，此次指南更新了对流感疫苗免疫原性的建议，明确提出建议接种高剂量或佐剂流感疫苗，而非普通流感疫苗。另外，2022年ACR指南对于年龄>18岁且正在接受免疫抑制剂治疗的风湿病患者，强烈建议使用重组带状疱疹疫苗。这是第一次明确提出所有成人风湿病患者均应接种带状疱疹疫苗，该建议和非活重组亚单位带状疱疹疫苗的上市有关，重组带状疱疹疫苗终于跳出了既往只有带状疱疹减毒活疫苗的限制，从此以后，免疫功能低下不再是接种带状疱疹疫苗的禁忌证。在对HPV疫苗和灭活疫苗的态度上，2019年EULAR建议和2022年ACR建议无额外更新。2019年EULAR：B型流感嗜血杆菌疫苗、脑膜炎球菌疫苗、狂犬疫苗、破伤风-白喉类毒素、乙肝疫苗、甲肝疫苗均有灭活剂型，对风湿病患者是安全的。同时建议风湿病患者，尤其系统性红斑狼疮患者建议接种HPV疫苗。由于男性中也普遍存在HPV感染，男性风湿病患者也应参考一般人群的建议接种HPV疫苗。对于风湿病患者，有条件地建议在同一天接种多种疫苗，而不是分开不同日接种每种疫苗。这一点的提出给所有需要接种多种疫苗的风湿病患者松绑，多种疫苗多次就诊的不便和为了接种多疫苗带来的漫长的停药期，往往是疫苗没有及时接种或疫苗接种停药导致病情复发率增加的原因。灭活疫苗接种时的药物管理建议1.使用甲氨蝶呤的患者，接种流感疫苗后至少推迟2周使用甲氨蝶呤；但接种其他减毒活疫苗可继续使用甲氨蝶呤治疗，不必停药。2.使用利妥昔单抗的患者，接种流感疫苗后可继续使用利妥昔单抗的治疗，不必推迟。但如果疾病活动情况允许的话，流感疫苗接种后同样建议推迟2周后使用利妥昔单抗。对于其他灭活疫苗，应在下一次注射利妥昔单抗的计划前进行接种，接种后至少推迟2周使用利妥昔单抗。3.使用除甲氨蝶呤和利妥昔单抗以外的免疫抑制剂的患者，接种流感疫苗和其他减毒活疫苗前后均无需停药，接种前后均可继续原免疫抑制剂的治疗方案。备注：上述建议均是有条件的推荐，停药建议在疾病活动允许的情况下推荐。同时鼓励非风湿免疫科专科医生，如普通儿科医生和成人内科医生给风湿病患者普及流感疫苗接种，同时咨询专科医生过程中是否需暂停甲氨蝶呤。点评：由于针对B细胞的生物制剂（如利妥昔单抗）会严重影响疫苗激发的体液免疫，从而降低疫苗的效力。因此既往的指南中，专家均建议风湿病患者在使用抗B细胞生物制剂之前接种疫苗，对需要继续使用利妥昔单抗的患者的接种计划语焉不详，临床实践中难免给出过于严苛停药时长的建议。2022年ACR的指南对使用利妥昔单抗治疗的患者使用流感疫苗和其他灭活疫苗的建议做了详细的更新，更加贴合临床应用实践需求。服用糖皮质激素的患者中是否给予或推迟灭活疫苗接种（无论疾病活动如何）1.对于服用≤10mg/d泼尼松的患者，强烈推荐不必推迟流感疫苗和其他灭活疫苗的接种；2.对于服用＞10mg但＜20mg/d泼尼松的患者，有条件地推荐不必推迟流感疫苗和其他灭活疫苗的接种；3.对于服用≥20mg/d泼尼松的患者，有条件地推荐不必推迟流感疫苗的接种，但建议推迟其他灭活疫苗的接种。图片点评：2019年EULAR关于成年自身免疫病患者疫苗接种的建议中：风湿病患者的疫苗接种应优选在疾病静止期间进行。2006年，CDC和免疫接种顾问委员会也提出：为获得最大免疫反应，避免并发症，应在大量皮质激素（每天强的松≥20mg）治疗１个月后进行。2022年ACR的建议中明确提出，对于单纯使用糖皮质激素的患者的建议不必完全建立在疾病静止期的前提上；而对于服用泼尼松≥20mg/d的患者，有条件地推荐不必推迟流感疫苗的接种，但建议推迟其他灭活疫苗的接种。这对使用泼尼松等糖皮质激素患者的疫苗接种又是一个大松绑。对于正在接受免疫抑制剂治疗的风湿病患者，有条件地建议推迟使用减毒活疫苗对于风湿病患者，有条件地建议停药一段时间后接种减毒活病毒疫苗（见下表），并且建议接种后4周内继续暂停服用免疫抑制剂。图片备注：JAK＝Janus激酶；TNF＝肿瘤坏死因子；IL＝白细胞介素；IVIG=静脉注射免疫球蛋白G；IV=静脉注射；具体如下：1.对于使用糖皮质激素的患者，至少停药4周后方可接种减毒活疫苗，并且接种减毒活疫苗后继续停药4周；但对于每天服用相当于泼尼松<20mg/天或<2mg/kg/天或间隔一天的糖皮质激素治疗（即“低水平免疫抑制）这部分的患者（常为体重<10kg的婴幼儿），减毒疫苗接种可能至关重要，如果患者停用糖皮质激素后疾病复发风险或肾上腺功能不全的风险很高，则接种减毒疫苗时可以考虑继续使用这些低剂量激素。2.对于使用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤的患者，至少停药4周后方可接种减毒活疫苗，并且接种减毒活疫苗后继续停药4周；但对于服用甲氨蝶呤≤0.4mg/kg/周或硫唑嘌呤≤3mg/kg/天（低水平免疫抑制）的患者，如疫苗接种至关重要且停用免疫抑制导致疾病复发的风险很高，则可以视情况缩短等待时间。3.对于使用来氟米特，霉酚酸酯或者或钙调磷酸酶抑制剂的患者，至少停药4周后方可接种减毒活疫苗，并且建议接种减毒活疫苗后继续停药4周；4.对于使用JAK抑制剂的患者，建议停药至少1周后方可接种减毒活疫苗，并且接种减毒活疫苗后至少继续停药4周；5.对于使用TNF、IL-17、IL-12/23、IL-23，BAFF/Bly抑制剂的患者，建议至少停药超过一次给药间隔后方可接种减毒活疫苗，并且接种减毒活疫苗后至少停药4周；对于具有一个以上FDA批准给药间隔的药物，应选择最长间隔作为停用时间（例如，阿达木单抗可以每1周或每2周给药一次，以最长给药间隔2周为准）。6.对于使用IL-6抑制剂或IL-1抑制剂（如阿那白滞素，利纳西普，卡那单抗）的患者，建议停药超过一次给药间隔方可接种减毒活疫苗，并且接种减毒活疫苗后继续停药4周；对于患有自身炎症性疾病或系统性特发性关节炎的儿童，如果停用生物DMARD疾病复发的风险非常高，而减毒活疫苗接种至关重要，则可以考虑缩短停药时间。7.对于使用阿巴西普，Anifrolumab和或静脉注射环磷酰胺的患者，建议停药至少一个给药间隔后方可接种减毒活疫苗，接种减毒活疫苗后也应继续停药4周后方可继续用药；同样，对于具有一个以上FDA批准给药间隔的药物，应以最长给药间隔作为停药时间。8.对于使用利妥昔单抗的患者，至少停药6个月后方可接种减毒活疫苗，接种减毒活疫苗后继续停药4周再给药。9.对于使用人免疫球蛋白（IVIG）的患者，如果使用剂量为300-400mg/kg，建议至少停药8个月后方可接种减毒活疫苗；如果用药剂量为1000mg/kg，建议至少停药10个月后方可接种减毒活疫苗；如果使用剂量为2000mg/kg，建议至少停药11个月后方可接种减毒活疫苗。同样，接种减毒活疫苗后均需至少等待4周再给药；疫苗接种前停用IVIG的建议旨在提高疫苗的效力，而不是安全性的考虑。也就是说，在具体实践中某些情况例如在麻疹流行时期，最好提前接种，而不是机械按照建议推迟接种。点评：常见的减毒活疫苗如麻疹、风疹腮腺炎疫苗及带状疱疹疫苗对成人风湿病患者和儿童风湿病可能至关重要。对于减毒活疫苗的接种，2019年EULAR建议：风湿病患者可慎用减毒活疫苗。美国感染病学会的指南建议：支持对正在接受诱导低水平免疫抑制治疗的患者予以疫苗接种减毒活疫苗。这些治疗包括：低剂量泼尼松（<2mg/kg：最大剂量≤20mg/d）或等效剂量的其他药物；甲氨喋呤（每周≤0.4mg/kg）；硫唑嘌呤[≤3mg/（kg·d）]，但未针对具体的情形和新型生物制剂给出详细建议。此次更新对减毒活疫苗的使用时机给出更加具体可行的建议。由于针对B细胞的生物制剂（如利妥昔单抗）会严重影响疫苗激发的体液免疫，在既往的指南中均建议风湿病患者应该在使用抗B细胞生物制剂之前接种疫苗，而对需要继续使用利妥昔单抗的患者的接种计划语焉不详。2022年ACR的指南对使用利妥昔单抗治疗的患者使用减毒活疫苗给出详细的停药建议。指南更新对使用人免疫球蛋白对注射疫苗的情况也给出了相关建议，不过此规定的原因不在于安全性，而在有效性的考虑。因为丙种球蛋白属于血制品，对疫苗的接种有一定影响。应用血液制品后，血液制品的抗体进入人体内，有可能和疫苗中的抗原特异性地结合，干扰机体对这种疫苗的免疫应答。血液制品所含的抗体滴度越高，其使用剂量越大，抗体在体内衰减的耗时越长，对后续疫苗接种的影响则越持久。但上述影响主要在于减毒活疫苗，对常见的灭活疫苗影响不大，所本指南中对人免疫球蛋白的停药建议仅在减毒活疫苗中体现。妊娠期间使用生物制剂，孩子出生后何时接种轮状病毒减毒活疫苗1.如在妊娠中晚期使用了肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi），新生儿出生后6个月内可接种轮状病毒减毒活疫苗；2.如在妊娠中晚期使用了利妥昔单抗，新生儿出生后6个月内不可接种轮状病毒疫苗，建议出生6个月后才接种轮状病毒疫苗。图片注：宫内生物制剂暴露，出生后何时接种轮状病毒减毒活疫苗点评：2019年EULAR关于成年自身免疫病患者疫苗接种的建议提出，若风湿病患者在妊娠中晚期接受了生物制剂治疗（TNFi更常见），那么新生儿在出生前6个月之内，应该避免使用减毒活疫苗。因为在妊娠后期这些生物制剂可能通过胎盘进入胎儿体内，对胎儿免疫功能造成影响。然而轮状病毒性肠炎是儿科急诊常见的疾病，每年发病率较高，常见于秋末冬初，严重威胁新生儿的健康，所以新生儿一般有必要注射轮状病毒疫苗，轮状病毒疫苗是预防轮状病毒性肠炎的疫苗，主要接种年龄为2月龄至3岁，因此，基于循证医学依据和临床实践需求，此次指南的更新特别提出，如在妊娠中晚期使用了TNFi，新生儿出生后6个月内可接种轮状病毒减毒活疫苗，而不是均不可接种所有的减毒活疫苗。同时，指南并且对妊娠中晚期使用利妥昔单抗的情况也做了详细建议。总结需要注意的是，支持上述建议的证据总体质量较低，所以上述大多数建议都是有条件的，需要更多的循证医学证据支持。这些建议的应用需在患者发生疫苗预防疾病的风险和风湿病复发的风险之间权衡，特别在需要暂停免疫抑制剂进行疫苗接种时。回顾笔者综述的上一版风湿病患者疫苗接种指南——风湿病患者如何接种疫苗?这样才是真的提高免疫力！笔者认为本次指南的更新对风湿科医疗实践的指导是意义重大的，虽然证据级别较低，但此次指南更新给出了更详细具体的建议，往往更有利于指导临床实践和给予更多变通空间。在临床实践中，接种疫苗和停药的决定常鼓励医生与患者共同决策，本次指南的更新也为医患的共同决策的提供了更详实的依据，有理有据的松绑之下，或许会给患者带来更多的临床获益。

痛风是一种单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属代谢性风湿病范畴。痛风可并发肾脏病变，严重者可出现关节破坏、肾功能损害，常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等。不同国家的痛风患病率不同，美国国民健康与营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)的数据显示，美国痛风患病率从1988—1994年的2.64%升至2007—2010年的3.76%。一项基于120万英国人的健康档案大数据显示，2012年英国痛风患病率约为2.49%。我国缺乏全国范围痛风流行病学调查资料，但根据不同时间、不同地区报告的痛风患病情况，目前我国痛风的患病率在1%～3%，并呈逐年上升趋势。国家风湿病数据中心(Chinese Rheumatism Data Center，CRDC)网络注册及随访研究的阶段数据显示，截至2016年2月，基于全国27个省、市、自治区100家医院的6 814例痛风患者有效病例发现，我国痛风患者平均年龄为48.28岁(男性47.95岁，女性53.14岁)，逐步趋年轻化，男∶女为15∶1。超过50%的痛风患者为超重或肥胖。首次痛风发作时的血尿酸水平，男性为527 μmol/L，女性为516 μmol/L。痛风患者最主要的就诊原因是关节痛(男性为41.2%，女性为29.8%)，其次为乏力和发热。男女发病诱因有很大差异，男性患者最主要为饮酒诱发(25.5%)，其次为高嘌呤饮食(22.9%)和剧烈运动(6.2%)；女性患者最主要为高嘌呤饮食诱发(17.0%)，其次为突然受冷(11.2%)和剧烈运动(9.6%)。高质量临床实践指南能规范医生诊疗行为，降低医疗成本，提高医疗质量。截至2015年12月，全球共有14部痛风诊疗指南发布，为痛风的诊疗和管理提供有效指导，然而对于当前我国痛风临床实践而言，尚存在以下问题：(1)国外指南中临床医生所关注的痛风诊疗问题与我国临床医生所关注的不完全一致，如别嘌醇的超敏反应，本指南工作组所进行的前期调查显示，该问题为我国风湿免疫科医生关心的首要问题；(2)国外指南几乎未引用来自我国的痛风研究，而近年来我国不断有痛风诊疗相关的高质量研究发表；(3)国外指南中的痛风治疗药物与我国临床实践不完全相符，如苯溴马隆未在美国上市，美国痛风指南推荐促尿酸排泄应使用丙磺舒，但我国临床实践中促尿酸排泄的药物主要为苯溴马隆；(4)近年来我国专业学会制订的指南，尚未及时将新的痛风分类标准、新型影像诊断技术(高频超声和双源CT)的临床应用，以及治疗领域新证据，尤其是系统评价和Meta分析的证据纳入。综上，为更好地指导我国风湿免疫科临床医师制定恰当的痛风诊疗方案，中华医学会风湿病学分会依据国内外指南制订的方法与步骤，基于当前最佳证据，制订了2016版中国痛风诊疗指南。推荐意见1：2015年美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)制定的痛风分类标准较1977年ACR制定的痛风分类标准在敏感度和特异度方面更高，建议使用2015年的痛风分类标准(2B)当前国内外有多个痛风分类标准。2015年ACR和EULAR更新的痛风分类标准较其他标准更加科学、系统与全面。该标准适用于至少发作过1次外周关节肿胀、疼痛或压痛的痛风疑似患者。对已在发作关节液、滑囊或痛风石中找到尿酸盐结晶者，可直接诊断痛风。该标准包含3个方面，8个条目，共计23分，当得分≥8分，可诊断痛风。但该标准纳入的受试对象与我国人群存在种族差异，是否对我国痛风患者有完全一致的敏感度和特异度，应进一步开展相关研究。2015年ACR和EULAR制定的痛风分类标准显示，当满足临床表现、实验室检查、影像学检查三个方面时，诊断痛风的敏感度为0.92，特异度为0.89，AUCROC为0.95；若仅考虑临床表现，其敏感度为0.85，特异度为0.78，AUCROC为0.89。推荐意见2：对临床表现不典型的痛风疑似患者，可考虑使用超声检查受累关节及周围肌腱与软组织以辅助诊断(2B)超声在痛风患者中能较敏感发现尿酸盐沉积征象，可作为影像学筛查手段之一，尤其是超声检查关节肿胀患者有双轨征时，可有效辅助诊断痛风。Ogdie等的研究显示，超声检查关节肿胀患者的尿酸盐沉积为"双轨征"的敏感度为0.83(95%CI0.72～0.91)，特异度为0.76(95%CI0.68～0.83)，AUCROC为0.84；超声检查关节肿胀患者的痛风石的敏感度为0.65(95%CI0.34～0.87)，特异度为0.80(95%CI0.38～0.96)，AUCROC为0.75。张立峰等的研究显示，42例痛风关节炎患者，超声影像中尿酸盐结晶沉积在第一跖趾关节软骨表面，呈双轨征、暴风雪征象，痛风石及肌腱周围强回声的检出率高(P＜0.05)，其中双轨征诊断痛风关节炎的敏感度为0.78，特异度为0.97。姚庆荣和冯蕾的研究显示，334例痛风关节炎患者使用高频超声检查第一跖趾关节更容易出现双轨征、非均匀回声结节(P＜0.05)。推荐意见3：对血尿酸正常的痛风疑似患者，在医院有相关设备和条件的情况下，可考虑使用双源CT进行辅助诊断(2B)双源CT能特异性识别尿酸盐结晶，可作为影像学筛查手段之一，尤其是双源CT表现有尿酸盐结晶时，可有效辅助诊断痛风，但也应注意其出现假阳性。考虑到双源CT的价格因素，建议仅在必要时进行检查。根据痛风患者临床特征和影像学检查仍无法确诊时，可进行关节穿刺抽液，检查尿酸盐结晶。Ogdie等的研究显示，双源CT检查关节肿胀患者的尿酸盐沉积的敏感度为0.87(95%CI0.79～0.93)，特异度为0.84(95%CI0.75～0.90)，AUCROC为0.90。盛雪霞等的研究显示，双源CT诊断痛风关节炎的敏感度为0.92(95%CI0.84～0.96)，特异度为0.88(95%CI0.83～0.92)，AUCROC为0.91(95%CI0.88～0.93)。赵迅冉的研究显示，双源CT诊断痛风关节炎的假阳性率为16.7%。推荐意见4：痛风急性发作期，推荐及早(一般应在24 h内)进行抗炎止痛治疗(2B)痛风急性发作期，及早(24h以内)有针对性地使用非甾体消炎药(NSAIDs)、秋水仙碱和糖皮质激素可有效抗炎镇痛，提高患者生活质量。Van Durme等的研究显示，痛风急性发作患者使用NSAIDs比安慰剂在24 h内疼痛症状减轻50%方面效果更优，有统计学差异(RR＝2.75, 95%CI1.13～6.72)。Van Echteld等的研究显示，痛风急性发作患者使用低剂量秋水仙碱(1.8 mg/d)比安慰剂在24 h内疼痛症状减轻50%(RR＝2.74, 95%CI1.05～7.13)，以及32h内疼痛症状减轻50%以上(RR＝2.43, 95%CI1.05～5.64)方面，效果更优，有统计学差异。推荐意见5：痛风急性发作期，推荐首先使用NSAIDs缓解症状(1B)痛风急性发作时，首先考虑缓解患者的临床症状。目前仅有间接证据比较不同非选择性NSAIDs治疗痛风的相对疗效与安全性。选择性环氧化酶2(COX-2)抑制剂能更有针对性地抑制COX-2，减少胃肠道损伤等副作用，可用于有消化道高危因素的患者。Walsem等的Meta分析显示，针对骨关节炎和类风湿关节炎(RA)患者，双氯芬酸和萘普生、布洛芬在6周和12周的疼痛缓解程度、6周和12周的身体功能改善程度、心血管不良事件发生率方面差异均无统计学意义；双氯芬酸胃肠道不良事件发生率低于萘普生(RR＝0.30, 95%CI0.20～0.60)和布洛芬(RR＝0.50, 95%CI0.30～0.90)。Zhang等的研究显示，依托考昔治疗痛风急性发作的疗效优于吲哚美辛(WMD＝－0.18, 95%CI－0.30～－0.07)，在疼痛缓解方面优于双氯芬酸(WMD＝－0.46, 95%CI－0.51～－0.41)，在总不良反应(RR＝0.77, 95%CI0.64～0.93)、药物相关不良反应(RR＝0.64, 95%CI0.50～0.81)、胃肠道不良反应(RR＝0.42, 95%CI0.27～0.66)、头晕(RR＝0.37, 95%CI0.16～0.85)等方面优于吲哚美辛和双氯芬酸。Patricia和David的研究显示，痛风急性发作患者使用药物发生心血管事件的风险比例依次为：依托考昔(OR＝2.05, 95%CI1.45～2.88)、依托度酸(OR＝1.55, 95%CI1.28～1.87)、罗非昔布(OR＝1.45, 95%CI1.33～1.59)、双氯芬酸(OR＝1.40, 95%CI1.27～1.55)、吲哚美辛(OR＝1.30, 95%CI1.19～1.41)、布洛芬(OR＝1.18, 95%CI1.11～1.25)、萘普生(OR＝1.09, 95%CI1.02～1.16)。潘奇和陈黔的研究显示，与双氯芬酸组比，依托考昔组患者的临床症状有明显改善(P＜0.05)；双氯芬酸组治疗总有效率(79%)显著低于依托考昔组(96%)。依托考昔组发生不良反应3例，双氯芬酸组9例(P＜0.05)。夏红梅的研究显示，依托考昔治疗80例急性痛风患者，其疼痛缓解度优于塞来昔布(P＜0.05)。推荐意见6：痛风急性发作期，对NSAIDs有禁忌的患者，建议单独使用低剂量秋水仙碱(2B)高剂量秋水仙碱(4.8～6.0 mg/d)能有效缓解痛风急性期患者的临床症状，但其胃肠道不良反应发生率较高，且容易导致患者因不良反应停药。低剂量秋水仙碱(1.5～1.8 mg/d)与高剂量秋水仙碱相比，在有效性方面差异无统计学意义；在安全性方面，不良反应发生率更低。低剂量秋水仙碱48 h内用药效果更好。濮永杰等的研究显示，高剂量秋水仙碱和低剂量秋水仙碱在服药后24 h、32 h关节疼痛缓解和疼痛评分减少≥2分方面差异均无统计学意义。与高剂量秋水仙碱比，低剂量秋水仙碱能明显减少胃肠道反应(RR＝2.95, 95%CI2.24～3.89)。蒙龙等的研究显示，低剂量秋水仙碱与常规剂量秋水仙碱在关节疼痛评分减少≥2分比例、疼痛缓解率和临床有效率方面差异均无统计学意义。与常规剂量秋水仙碱比，低剂量秋水仙碱的胃肠道不良反应发生率(RR＝0.25, 95%CI0.19～0.34)和总不良反应发生率(RR＝0.36, 95%CI0.26～0.50)显著降低。推荐意见7：痛风急性发作期，短期单用糖皮质激素，其疗效和安全性与NSAIDs类似(2B)对急性痛风患者短期单用糖皮质激素(30 mg/d，3 d)可起到与NSAIDs同样有效的镇痛作用，且安全性良好，特别是对NSAIDs和秋水仙碱不耐受的急性发作期痛风患者。Janssens等的研究显示，曲安奈德对比吲哚美辛的镇痛效果，在1～2 d、3～4 d、10～14 d后的关节疼痛得分方面，差异均无统计学意义。Rainer等的研究显示，我国香港地区急性痛风患者口服泼尼松龙(30 mg/d)与吲哚美辛的镇痛效果相似，但吲哚美辛的不良反应比泼尼松龙更多(19% 比6%，P＜0.001)。Janssens等的研究显示，荷兰急性痛风患者口服泼尼松龙(35 mg/d)和萘普生，第4天时对痛风关节炎初始治疗的效果相似。90 h后，泼尼松龙组患者的疼痛视觉模拟评分减少44.7 mm，萘普生组减少46.0 mm，差异无统计学意义。两组不良反应发生率相似且较小，均在随访3周内消失。马亚萍的研究显示，小剂量泼尼松(10 mg，1次/d)对比秋水仙碱(0.5 mg，3次/d)治疗116例急性痛风关节炎患者的有效率分别为100%和86%(P＜0.05)；小剂量泼尼松的关节疼痛缓解时间为(6.2±0.5)h，秋水仙碱为(11.2±0.6)h(P＜0.05)；小剂量泼尼松组无明显不良反应，秋水仙碱组消化道不良反应发生率高。推荐意见8：对急性痛风关节炎频繁发作(>2次/年)，有慢性痛风关节炎或痛风石的患者，推荐进行降尿酸治疗(1B)降尿酸治疗的目标是预防痛风关节炎的急性复发和痛风石的形成，帮助痛风石溶解。将患者血尿酸水平稳定控制在360 μmol/L(6 mg/dl)以下，有助于缓解症状，控制病情。Sriranganathan等的研究显示，别嘌醇、苯溴马隆、别嘌醇联合苯溴马隆、非布司他、聚乙二醇重组尿酸酶(尚未在我国被批准上市)通过降低尿酸，可以减少痛风石。Abhishek等的研究显示，对既往12个月内痛风发作>2次的患者，血尿酸水平(OR＝1.36, 95%CI1.08～1.72)、痛风病程(OR＝1.27, 95%CI1.10～1.46)是痛风急性发作的独立危险因素。Akira等的研究显示，急性痛风发作与平均血尿酸水平有关(OR＝0.42, 95%CI0.31～0.57)，用降尿酸药物能降低痛风复发风险(OR＝0.22, 95%CI0.10～0.47)。Li-Yu等的研究显示，当血尿酸持续数年控制在<6 mg/dl时，能减少大部分患者膝关节滑囊的尿酸盐结晶形成。Becker等的研究显示，高剂量的非布司他(120 mg/d)能更好地缓解痛风患者症状。Perez-Ruiz等的研究显示，与单用别嘌醇[(0.57±0.18)mm/月]比，单用苯溴马隆[(1.21±0.67)mm/月]或苯溴马隆联合别嘌醇[(1.53±0.45)mm/月]对痛风石溶解效果好，差异有统计学意义。推荐意见9：痛风患者在进行降尿酸治疗时，抑制尿酸生成的药物，建议使用别嘌醇(2B)或非布司他(2B)；促进尿酸排泄的药物，建议使用苯溴马隆(2B)对抑制尿酸生成的药物，非布司他在有效性和安全性方面较别嘌醇更具优势。对促进尿酸排泄的药物，苯溴马隆和丙磺舒均可用于慢性期痛风患者。苯溴马隆在有效性和安全性方面优于丙磺舒。使用别嘌醇时，应从低剂量开始，肾功能正常者起始剂量为0.1 g/d，肾功能不全时剂量应更低，逐渐增加剂量，密切监视有无超敏反应出现。使用苯溴马隆时，应从低剂量开始，过程中增加饮水量，碱化尿液，避免与其他肝损害药物同时使用。医生应根据患者具体情况，有针对性的使用以上降尿酸药物，并在用药过程中警惕可能出现的肝、肾毒性和其他副反应。(1)抑制尿酸生成药物。Borghi和Perez-Ruiz的研究显示，非布司他组中71%的痛风患者血尿酸达目标值，别嘌醇组中44%的痛风患者血尿酸达目标值；在安全性方面，非布司他优于别嘌醇(OR＝0.85, 95%CI0.75～0.97)。此外，对肾功能受损的痛风患者，非布司他优于别嘌醇。Seth等[59]的研究显示：与安慰剂比，别嘌醇(300 mg/d)可增加血尿酸达目标值在30 d以上的痛风患者比例(RR＝49.11, 95%CI3.15～765.58)。Erika等的研究显示，非布司他(80 mg/d)比别嘌醇(300 mg/d)更能降低血尿酸水平(OR＝0.31, 95%CI0.24～0.39)，别嘌醇比非布司他发生不良反应的风险更高(RR＝0.90, 95%CI0.84～0.96)。杨婷等的研究显示，与别嘌醇组比，非布司他组痛风患者血尿酸更易于达到目标值(<6 mg/dl)(RR＝1.56, 95%CI1.22～2.00)。在安全性方面，非布司他组不良事件发生率低于别嘌醇组(RR＝0.95, 95%CI0.90～0.99)。(2)促进尿酸排泄的药物。Kydd等的研究显示，相对于丙磺舒，使用苯溴马隆的痛风患者在2个月后更易达到血尿酸目标值(82% 比57%，RR＝1.43, 95%CI1.02～2.00)。苯溴马隆在总不良事件发生(2%比17%，RR＝0.15, 95%CI0.03～0.79)、因不良事件停药(21%比47%，RR＝0.43, 95%CI0.25～0.74)方面优于丙磺舒。推荐意见10：对合并慢性肾脏疾病的痛风患者，建议先评估肾功能，再根据患者具体情况使用对肾功能影响小的降尿酸药物，并在治疗过程中密切监测不良反应(2C)慢性肾功能受损会影响降尿酸药物的半衰期和排泄时间，对药物代谢动力学产生影响，进而影响降尿酸药物的有效性和安全性。较高的血尿酸水平及尿酸盐沉积会影响肾功能。抑制尿酸生成的药物(别嘌醇和非布司他)和促进尿酸排泄的药物(苯溴马隆)均可降低肾小球尿酸负荷。别嘌醇用于肾功能不全患者时起始剂量应降低，逐渐增加剂量，密切监测有无超敏反应发生。非布司他应用于轻中度肾功能不全的患者时，无需调整剂量。促尿酸排泄的药物慎用于存在尿酸性肾结石的患者和重度肾功能不全的患者。van Echteld等的研究显示，对轻中度肾功能不全的痛风患者，使用非布司他和苯溴马隆安全、有效。Ma等的研究显示，黄嘌呤氧化酶抑制剂和苯溴马隆均能降低痛风患者肾小球尿酸负荷，黄嘌呤氧化酶抑制剂组的肌酐清除率显著改善。此外，血尿酸达标(<6 mg/dl)的痛风患者的尿酸排泄功能显著改善。Becker等的研究显示，对痛风患者(2269例，其中65%为肾功能受损患者)，80 mg/d非布司他的降尿酸效果优于40 mg/d非布司他和别嘌醇(200～300 mg)(P＜0.001)；其中对肾功能受损的痛风患者，80 mg/d非布司他的降尿酸效果优于40 mg/d非布司他和别嘌醇(P＜0.001)，40 mg/d非布司他优于别嘌醇(P＜0.001)。在不良反应发生率方面，两种降尿酸药物均无差别。推荐意见11：痛风患者在降尿酸治疗初期，建议使用秋水仙碱预防急性痛风关节炎复发(2B)痛风患者在降尿酸治疗初期，预防性使用秋水仙碱至少3～6个月可减少痛风的急性发作，小剂量秋水仙碱安全性高，耐受性好。Seth等的研究显示，痛风患者开始降尿酸时，预防性使用秋水仙碱6个月能减少痛风的急性发作。Karimzadeh等的研究显示，在别嘌醇降尿酸的基础上，3～6个月使用秋水仙碱预防、7～9个月使用秋水仙碱预防、10～12个月使用秋水仙碱预防，在随访6个月后发现，痛风急性发作率分别为46%、11%、6%，随访1年后痛风急性发作率分别为54%、28%、23%，平均复发时间分别为8个月、11个月、11个月。3～6个月使用秋水仙碱预防与7～9个月、10～12个月使用秋水仙碱预防，在痛风急性发作频率和平均复发时间方面差异均有统计学意义(P＜0.05)。Borstad等的研究显示，秋水仙碱在减少痛风发作总次数、 0～3个月内痛风发作次数、3～6个月内发生痛风发作次数、严重痛风发作次数、痛风复发次数方面均优于安慰剂(P＜0.05)。推荐意见12：调整生活方式有助于痛风的预防和治疗。痛风患者应遵循下述原则：(1)限酒；(2)减少高嘌呤食物的摄入；(3)防止剧烈运动或突然受凉；(4)减少富含果糖饮料的摄入；(5)大量饮水(每日2 000 ml以上)；(6)控制体重；(7)增加新鲜蔬菜的摄入；(8)规律饮食和作息；(9)规律运动；(10)禁烟(1B)饮酒(啤酒与白酒)，大量食用肉类、海鲜(如贝类)、动物内脏，饮用富含果糖的饮料，剧烈运动，突然受凉，肥胖，疲劳，饮食、作息不规律，吸烟等均为痛风的危险因素；规律作息和锻炼，食用新鲜蔬菜是痛风的保护因素。红酒是否为痛风发作的危险因素目前循证医学证据不一致。(1)限酒。Wang等[69]的研究显示，饮酒可能增加痛风发作的风险，轻度饮酒(≤12.5 g/d)(RR＝1.16, 95%CI1.07～1.25)、中度饮酒(12.6～37.4 g/d)(RR＝1.58, 95%CI1.50～1.66)和重度饮酒(≥37.5 g/d)(RR＝2.64, 95%CI2.26～3.09)均比不饮酒或偶尔饮酒容易发生痛风。Choi等的研究显示，酒精摄入量与痛风发病风险呈剂量效应关系，当酒精摄入量≥50 g/d时，其痛风发病风险比不饮酒者高153%。每日饮啤酒373 g者比不饮啤酒者的痛风发病风险高49%(RR＝1.49, 95%CI1.32～1.70)；饮用烈酒将增加15%的痛风发病风险。Neogi等的研究显示，任何类型的酒精(包括红酒)均与痛风急性发作风险增高相关。但Choi和Carhan的研究显示，中等量的红酒不会增加血尿酸水平。关宝生等的研究显示，经常饮酒者比偶尔饮酒者发生痛风/高尿酸血症的风险高32%，偶尔饮酒者比几乎不饮酒者发生痛风/高尿酸血症的风险高32%。程晓宇等的研究显示：经常饮酒为痛风发病的危险因素(OR＝7.081)。(2)减少高嘌呤食物的摄入。Choi等的研究显示，食用大量肉类(>1.53份/d)者比食用少量肉类(<0.59< span="">份/d)者血尿酸水平平均高0.48 mg/dl(95%CI0.34～0.61)；食用大量海鲜(>0.3份/d)者比食用少量海鲜(＜0.03份/d)者血尿酸水平平均高0.16 mg/dl(95%CI0.06～0.27)；而食用大量乳制品(>2.0份/d)者比食用少量乳制品(＜0.5份/d)者血尿酸水平平均低0.21 mg/dl(95%CI－0.37～－0.04)。Choi等的研究显示，食用大量肉类(>1.92份/d)者比食用少量肉类(＜0.81份/d)者痛风发病风险高(RR＝1.41, 95%CI1.07～1.86)；食用大量海鲜(>0.56份/d)者比食用少量海鲜(＜0.15份/d)者痛风发病风险高(RR＝1.51, 95%CI1.17～1.95)；而食用大量乳制品(>2.88份/d)者比食用少量乳制品(＜0.88份/d)者痛风发病风险低(RR＝0.56, 95%CI0.42～0.74)；食用大量植物蛋白(>5.9%总能量)者比食用少量植物蛋白(＜4.2%总能量)者痛风发病风险低(RR＝0.73, 95%CI0.56～0.96)。程晓宇等的研究显示，大量食用肉类、动物内脏、贝类为痛风发病的危险因素(OR＝2.994，OR＝5.338，OR＝6.111)。(3)防止剧烈运动或突然受凉。国家风湿病数据中心的"痛风高尿酸血症患者多中心网络注册及随访研究"大数据显示，剧烈运动是男性和女性痛风患者发作的第三位诱因。突然受凉是女性痛风发作的第二位诱因，是男性的第五位诱因。(4)减少富含果糖饮料的摄入。Choi等的研究显示，富含果糖的饮料可增加女性患痛风的风险。Choi和Curhan的研究显示，含糖软饮料和果糖可增加男性患痛风的风险。(5)大量饮水(每日2 000 ml以上)。卢味等的研究显示，接受饮食治疗组(包括饮水量>2 500 ml/d)的痛风患者7 d后痛风关节炎关节疼痛、局部红肿消失，平均住院天数为11 d；不接受饮食治疗组(包括饮水量<1 500 ml/d)的痛风患者11～13 d后痛风关节炎关节疼痛、局部红肿消失，平均住院天数为17.5 d。接受饮食治疗组在血尿酸下降方面优于不接受饮食治疗组，P＜0.05。许全成的研究显示，饮水过少是高尿酸血症和痛风的危险因素(OR＝2.969, 95%CI1.637～5.383)。(6)控制体重。Aune等的研究显示，更高的BMI可增加痛风风险。与BMI为20 kg/m2者比，BMI为25 kg/m2、30 kg/m2、35 kg/m2、40 kg/m2者患痛风的相对风险度为1.78、2.67、3.62和4.64。Choi等的研究显示，BMI为25～29.9 kg/m2的痛风患者数是BMI为21～22.9 kg/m2痛风患者数的1.95倍，BMI为30～34.9 kg/m2的痛风患者数是BMI为21～22.9 kg/m2痛风患者数2.33倍，BMI为>35 kg/m2的痛风患者数是BMI为21～22.9 kg/m2痛风患者数的2.97倍。与体重变化维持在±1.81 kg的痛风患者比，体重增加13.61 kg的痛风患者数是其1.99倍，而体重减轻超过4.54 kg的痛风患者数是其0.61倍(95%CI0.40～0.92)。邵继红等的研究显示，肥胖(OR＝2.91)是痛风的独立危险因素。(7)增加新鲜蔬菜的摄入。程晓宇等的研究显示，经常性食用新鲜蔬菜是痛风发病的保护因素(OR＝0.072)。(8)规律饮食和作息。关宝生等的研究显示，饮食不规律的人比饮食规律的人发生痛风/高尿酸血症的风险高1.6倍，作息不规律的人比作息规律的人发生痛风/高尿酸血症的风险高1.6倍。经常疲劳者比偶尔疲劳者发生痛风/高尿酸血症的风险高40%，偶尔疲劳者比很少疲劳者发生痛风/高尿酸血症的风险高40%。(9)规律运动。张琳等的研究显示，痛风患者规律运动干预前后BMI、腰围、甘油三酯、血糖、血尿酸、痛风发作次数差异均有统计学意义(P＜0.05)。(10)禁烟。关宝生等的研究显示，周围人经常吸烟者比周围人偶尔吸烟者发生痛风/高尿酸血症的风险高35%，周围人偶尔吸烟者比周围人几乎不吸烟者发生痛风/高尿酸血症的风险高35%。（转自中华内科杂志，2016，,55（11）:892-899.）

风湿病患者发生感染的机会增加，因此风湿病患者预防感染至关重要。而风湿病本身造成的免疫应答及治疗过程中接受免疫抑制剂治疗会使风湿病患者免疫应答受到影响。因此，风湿病患者能否接受疫苗接种是大家关注的问题。下面介绍一下风湿病与疫苗之间的关系。 首先，疫苗是将病原微生物及其代谢产物经过人工减毒、灭活等方法制成的用于预防传染病的自动免疫机制。疫苗可分为活疫苗及灭活疫苗。目前，文献显示推荐于风湿病患者接种的疫苗包括：肺炎链球菌疫苗、流感疫苗、肝炎疫苗、带状疱疹疫苗及人乳头瘤病毒疫苗。 1.流感疫苗：目前风湿病患者流感的发病率暂不清楚，但风湿病患者因流感住院的风险显著增加。文献显示，类风湿关节炎患者流感发病率及流感并发症发病率均高于正常对照组。关于流感疫苗对风湿病的作用，有研究统计了流感疫苗对系统性红斑狼疮和类风湿关节炎的影响。该研究进一步将狼疮组及类风湿关节炎组各分为两个亚组-类风湿关节炎1、类风湿关节炎2、系统性红斑狼疮1、系统性红斑狼疮2。类风湿关节炎1组及系统性红斑狼疮1组接种流感疫苗，类风湿关节炎2组及系统性红斑狼疮2组未接种疫苗，结果发现，接种疫苗组肺炎、急性支气管炎及呼吸道病毒感染发生率显著低于未接种疫苗组，提示了流感疫苗对系统性红斑狼疮和类风湿关节炎患者有效。也有个案报道表明，注射流感疫苗后出现狼疮、风湿性多肌痛、类风湿关节炎；一些小血管炎、风湿性多肌痛、狼疮等患者在注射流感疫苗后病情加重。但因对于风湿病整个群体，上述发生率很低，且病情较轻，因此接种流感疫苗利大于弊，推荐使用。 关于药物对流感疫苗疗效的影响，有篇文献总结了类风湿关节炎及狼疮患者使用的药物对流感疫苗效果的影响。对于类风湿关节炎患者：糖皮质激素、甲氨蝶呤及TNF-a抑制剂对流感疫苗的接种效果无影响；甲氨蝶呤+TNF-a抑制剂可减少免疫应答；抗CD20抗体可减少疫苗接种的免疫应答；抗IL-6受体抗体对流感疫苗接种效果无影响；阿巴西普可减少疫苗的免疫应答。对于系统性红斑狼疮患者：DMARDS药物大部分情况下不影响疫苗接种的效果。而有一些研究表明，DMARDS药物可减少体液免疫应答，但抗体滴度仍为有效范围；糖皮质激素对于疫苗接种效果的影响结论不一，有一些研究认为激素不影响疫苗接种效果；而另一些研究认为激素使疫苗抗体滴度下降；硫唑嘌呤则可减少疫苗接种效果。 2.肺炎链球菌疫苗：风湿病患者因肺部感染死亡率较一般人群显著升高，其中肺炎球菌为主要致病菌。其疫苗包括PPSV23(23价肺炎球菌多糖疫苗)及PCV13(13价肺炎球菌结合疫苗)。?近期有一篇文献报道，PPSV23疫苗在风湿病患者（类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、炎性肠病相关脊柱关节病）有效时间长达至少10年。因此，接种疫苗5年后可能无需再接种，需根据抗体滴度明确是否需要重新接种肺炎球菌疫苗。 关于药物对肺炎球菌疫苗疗效的影响，有文献总结了类风湿关节炎患者使用的药物对接种肺炎球菌疫苗效果的影响，文献示，糖皮质激素、TNF-a抑制剂、抗IL-6受体抗体对疫苗效果无明显影响。而甲氨蝶呤可减少疫苗接种的免疫应答。抗CD20抗体也减少疫苗接种的免疫应答。因此，多数研究认为，对正在使用激素或免疫抑制剂治疗的风湿病患者，注射肺炎球菌疫苗仍可以起到预防作用。而也有个案报道，发现注射肺炎球菌疫苗可以诱发系统性红斑狼疮；但大多数研究并没有发现注射疫苗对狼疮活动性有影响。因此，对于整个风湿病群体，推荐使用肺炎球菌疫苗。 3.乙肝疫苗：有些研究报道了乙肝疫苗对系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、白塞病患者的有效性。但因缺乏对照研究及大规模研究，到目前为止，乙肝疫苗与风湿病之间的关系仍无定论。也有个案报道示，注射乙肝疫苗后出现风湿病和原发病复发。因此，乙肝疫苗仅推荐于有病毒性肝炎感染风险的患者。 4.带状疱疹疫苗：因带状疱疹疫苗为减毒活疫苗，关于其安全性目前仍有争论。风湿病患者出现带状疱疹病毒感染发生率升高。使用激素或免疫抑制剂的风湿病患者带状疱疹病毒感染发生率则更高?。尽管有一些研究表明，风湿病患者可通过带状疱疹疫苗受益，但证据仍不充分。因此，需要进一步研究证实带状疱疹病毒疫苗有效性。目前可推荐于一些风湿病患者。 5.人乳头瘤病毒（HPV）疫苗：研究显示，HPV感染率在狼疮患者显著高于正常对照组。有一项研究纳入了50名病情稳定的系统性红斑狼疮患者及50名健康对照组，予以HPV疫苗接种。12月后，系统性红斑狼疮患者血清中抗HPV-6、HPV-11、HPV-16及HPV-18抗体分别为82%, 89%, 95%?及76%，且疾病复发率无升高，提示抗HPV抗体在系统性红斑狼疮患者中有效。 6.EULAR对于风湿病患者使用疫苗接种推荐意见 应在风湿病患者就诊时评估患者的疫苗接种状态（推荐强度D）；风湿病患者接种疫苗的最佳时机为病情稳定期（推荐强度D）；接受免疫抑制治疗的风湿病患者应尽量避免用减毒活疫苗（推荐强度D）；风湿病患者可在使用病情缓解抗风湿药和抗TNF制剂期间接种疫苗，而利妥昔单抗的最佳时机为开始治疗前（推荐强度B）；强烈推荐风湿病患者接种灭活流感疫苗（推荐强度B~C）；强烈推荐风湿病患者接种23价的肺炎球菌多糖疫苗（推荐强度B~C）；风湿病患者的破伤风类毒素接种与一般人群相似。过去24周内用利妥昔单抗的受伤者，为防止伤口加重和（或）污染，应使用破伤风免疫球蛋白被动免疫（推荐强度B~D）；风湿病患者可接种带状疱疹疫苗（?推荐强度C~D）；部分风湿病患者应接种人乳头状瘤病毒疫苗（推荐强度C~D）；脾功能不全或脾切除的风湿病患者，推荐接种肺炎球菌、流感嗜血杆菌B和脑膜炎球菌C疫苗（推荐强度D）；有病毒性肝炎感染风险的风湿病患者推荐注射甲型和（或）乙型肝炎疫苗（推荐强度D）；除用免疫抑制剂治疗者应避免应用减毒活疫苗外，准备旅行的风湿病患者，建议根据一般原则接种疫苗（推荐强度D）；风湿病患者，不建议接种卡介苗（推荐强度D?）。

作者：香港大学深圳医院风湿免疫科 余金泉 主治医师 来源：DrYuJQ科普号 自从国家放开二胎政策，包括风湿免疫科门诊及狼疮专病门诊咨询备孕、妊娠问题的患者渐增，尤其有关风湿免疫疾病备孕时期、妊娠期、哺乳期用药，更是大家关注的热门话题。那么，今天余医生就结合英国妊娠期及哺乳期用药最新指南及过往文献资料，结合临床经验，与您谈谈风湿免疫疾病备孕、妊娠期、哺乳期用药琅琊榜。 1.风湿免疫疾病用药，琅琊榜首，当属糖皮质激素 1）泼尼松在备孕期、妊娠期全程、哺乳期均可使用，但备孕及孕期建议维持剂量不超过每日15mg以上，如哺乳期泼尼松使用剂量超过20mg每天（即4片以上），还是建议服药4小时后再行哺乳。泼尼松在备孕、妊娠、哺乳全时期的使用安全性高，指南证据级别高，推荐等级高，琅琊榜首第一当之无愧。 2）甲泼尼龙与泼尼松龙（需注意此处为泼尼松龙，与泼尼松不同）在最新指南中建议在哺乳期、孕期及父方可以使用，但鉴于甲泼尼龙和泼尼松龙还是具有一定的胎盘转移率，余医生建议妊娠期还是首选使用泼尼松。 2.羟氯喹(HCQ) 羟氯喹也是安全性极高的药物，在备孕期、妊娠期全程、哺乳期均可使用，而且，对于风湿免疫疾病患者尤其系统性红斑狼疮病人，建议妊娠期应全程持续用药。并且，研究表明，对于系统性红斑狼疮的病人，羟氯喹的使用，可减少患者妊娠期病情的复发、减少异常妊娠的发生、减少抗心磷脂抗体综合征患者出现血栓的风险、减少合并感染的发生、降低脂代谢紊乱。对于抗SSA/SSB阳性的患者，建议服用，以降低胎儿心脏传导阻滞的发生率。基于以上种种，羟氯喹在备孕、妊娠期、哺乳期用药琅琊榜同样居于榜首，并且，在系统性红斑狼疮治疗中的地位更是重要，推荐剂量为200mg，一天两次，不建议减量使用。 3.柳氮磺吡啶(SASP/SSZ) 妊娠期可使用柳氮磺吡啶，但建议同时每日补充叶酸片5mg；哺乳期可使用柳氮磺吡啶；柳氮磺吡啶可降低男性生殖能力，但并无建议推荐备孕停用柳氮磺吡啶，除非备孕超过1年未成功，否则不考了为柳氮磺吡啶的影响。 4.硫唑嘌呤(AZA) 妊娠期可使用≤2mg/Kg.D的硫唑嘌呤；哺乳期硫唑嘌呤的应用亦无禁忌；男性备孕可使用。 5.环孢素(CsA)及他克莫司(FK-506) 以上两个药物妊娠期均可使用药物最低有效剂量进行治疗；哺乳期可以使用；男性备孕亦可以使用。 6.静脉用丙种球蛋白(IVIG) 妊娠期、哺乳期均可以使用，认为对机体无害。 7.霉酚酸酯(MMF) 妊娠期禁用；备孕至少提前6周停用；哺乳期可通过乳汁分泌，故不推荐使用。有限的证据提示男性备孕可使用，但不作为常规推荐。 8.甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特(LEF)、环磷酰胺(CTX) 以上三种药物均不推荐在备孕、妊娠期及哺乳期使用。甲氨蝶呤应在备孕前3个月停用。使用来氟米特的患者，备孕前需先行消胆胺进行洗脱。 9.沙利度胺 备孕、妊娠期、哺乳期均禁止使用！！！(此处特别强调) 10.生物制剂 1）抗肿瘤坏死因子抑制剂：英夫利昔单抗(类克)可持续使用至孕16周，而依那西普(恩利)和阿达木单抗(修美乐)可使用至妊娠中期；以上药物，哺乳期均可以使用，但推荐谨慎使用；有限的证据推荐，男性备孕期间可以使用以上药物。 2）托珠单抗(雅美罗)：备孕应提前3个月以上停用；但孕早期意外使用可能无害；哺乳期不推荐使用；男性备孕期间可能无害，但推荐级别较低。 3）利妥昔单抗(美罗华) 怀孕前6个月应停用；孕早期的意外使用可能无害；哺乳期不推荐使用；男性备孕期间可能无害，同样，推荐级别较低。 11.非甾体类抗炎药(NSAID) 孕前3个月使用，有增加胎儿畸形的风险，孕20周后用可导致胎儿肾功能不全，因此孕早期也要谨慎；孕32周后使用可发生胎儿动脉导管早闭，风险增高达到15倍，因此，必须避免使用；以上数据主要为非选择性NSAID，对于COX-2抑制剂无太多研究，孕期最好避免使用；多数NSAID哺乳期乳汁含量很少，哺乳期用药未发现明确的不良反应。 12.阿司匹林 对于抗心磷脂抗体综合征等疾病需要使用阿司匹林患者，孕期小剂量＜325mg每天的剂量，整个孕期均可使用。

很多痛风患者吃完降尿酸药后反而痛风会发作，这是应用降尿酸药的一个正常反应。用药之后尿酸降的很快，就好比冬天堆的雪人，太阳出来之后温度升高，雪人就开始融化，融化以后的雪渣就会一块一块掉下来。而这雪人就可以比喻为痛风患者体内的尿酸盐结晶，雪渣就可以比喻为被溶解掉的尿酸盐颗粒。这些从一大块尿酸盐结晶上掉下来的尿酸盐颗粒，就会又沉积到身体别的关节上，产生新一轮的疼痛，但长此以往就会慢慢溶解掉。这也正是药物起作用的一个过程。（转自中国风湿病公众论坛）

1. 既往接种疫苗出现严重过敏反应者（如急性过敏反应、血管神经性水肿、呼吸困难等）不能接种。 2. 对疫苗成分及辅料过敏者不能接种，灭活新冠疫苗辅料主要包括：磷酸氢二钠、氯化钠、磷酸二氢钠、氢氧化铝。 3. 对尘螨、食物（鸡蛋、花生、海鲜、芒果）、花粉、酒精、青霉素、头孢或者其他药物过敏，可以接种。 4. 任何原因（感冒、伤口感染、局部炎症）引起的发热（腋下体温≥37.3℃），暂缓接种。 5. 痛风发作、重感冒、心梗、脑梗等疾病急性发作期，暂缓接种。 6. 心脏病、冠心病，冠状动脉粥样硬化等疾病，不是急性发作期，可以接种。 7. 健康状况稳定，药物控制良好的慢性病人群不作为新冠疫苗接种禁忌人群，建议接种。 8. 慢性疾病的急性发作期，或未控制的严重慢性病患者，不能接种。 9. 高血压药物控制稳定，血压低于160/100mmHg，可以接种。 10. 糖尿病药物控制稳定，空腹血糖≤13.9mmol/L，可以接种。 11. 甲减患者服用稳定剂量左甲状腺素（优甲乐），甲功正常，可以接种。 12. 慢性湿疹没有明显发作，可以接种。 13. 慢性荨麻疹当前症状不明显，可以接种。 14. 慢性鼻炎症状不明显，可以接种。 15. 慢性肝炎不用吃药治疗，肝功正常，可以接种。 16. 肺结核不是活动期，可以接种。 17. 银屑病非脓疱型等急性类型，可以接种。 18. 慢阻肺非急性发作期，无明显咳喘，可以接种。 19. 强直性脊柱炎无急性疼痛表现，可以接种。 20. 抑郁症药物控制良好，生活工作如常，可以接种。 21. 用于治疗糖尿病的各种药物（包括注射胰岛素），均不作为疫苗接种的禁忌。 22. 恶性肿瘤患者手术前后，正在进行化疗、放疗期间，暂缓接种。 23. 免疫系统疾病（系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、干燥综合征等等）总体原则是谨慎接种，一般来说， 在病情稳定时可以接种新冠灭活疫苗和重组亚单位疫苗。 24. 恶性肿瘤术后超过三年，不再进行放化疗；肾病综合征；肾移植后吃免疫抑制药物；艾滋病患者、HIV 感染者，建议接种灭活疫苗和重组亚单位疫苗。 25. 患有未控制的癫痫和其他严重神经系统疾病者（如横贯性脊髓炎、格林巴利综合症、脱髓鞘疾病等）暂缓接种。 26. 月经期、备孕期、哺乳期可以接种，并且继续哺乳。 27. 妊娠期不能接种。 28. 接种后发现怀孕不需要终止妊娠，建议做好孕期检查和随访。 29. 男性不存在因备孕不能接种新冠疫苗的问题。 30. 新冠疫苗不推荐与其他疫苗同时接种。其他疫苗与新冠疫苗的接种间隔应大于14 天。 31. 任何情况下，当因动物致伤、外伤等原因需接种狂犬病疫苗、破伤风疫苗、狂犬病免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白时， 不考虑间隔，优先接种上述疫苗和免疫球蛋白。 32. 如果先接种了狂犬疫苗、破伤风疫苗、狂犬病免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白等，需先完成上述疫苗最后一针接种，间隔 14 天后可以接种新冠疫苗。 33. 注射人免疫球蛋白者应至少间隔1个月以上接种本疫苗， 以免影响免疫效果。 34. 既往新冠肺炎病毒感染者（患者或无症状感染者），在充分告知基础上，可在6个月后接种1剂新冠疫苗。 35. 在疫苗接种前无需开展新冠病毒核酸及抗体检测。 36. 接种后也不建议常规检测抗体作为免疫成功与否的依据。 37. 现阶段建议用同一个疫苗产品完成接种。 38. 如遇本市疫苗无法继续供应、或者异地接种等特殊情况， 无法用同一个疫苗产品完成接种时，可采用相同种类的其他生产企业的疫苗产品完成接种（比如中生北京所、中生武汉所、科兴中维替换）。 39. 灭活疫苗需要接种2剂，未按程序完成者，建议尽早补种。免疫程序无需重新开始，补种完成2剂即可。 40. 灭活疫苗在14-21天完成2剂接种的，无需补种。 41. 现阶段暂不推荐加强免疫。灭活疫苗按照程序完成两针，不再加强。 42. 其他情况请垂询接种点医生。

生物治疗亟需规范指导皮肤病学领域第一篇生物制剂相关共识应运而生生物制剂在银屑病治疗中的应用日渐广泛，在解决重症、难治以及特殊类型银屑病方面发挥了积极的作用。自2013年以来，我国批准用于银屑病治疗的生物制剂逐渐增多，然而结核病和乙型肝炎在患者人群中的高发，为生物制剂的应用带来了诸多难题。如何合理、有效、安全地使用生物制剂已经成为临床工作中备受关注的问题。为指导临床中生物制剂合理用药，中华医学会皮肤性病学分会，中国医师协会皮肤科医师分会，中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会于2019年12月3日发布了《中国银屑病生物治疗专家共识（2019）》（以下简称“共识”）[1]。共识涵盖的生物制剂范围为我国批准上市并已经在临床用于银屑病治疗的五种生物制剂（截止到定稿），即英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普、乌司奴单抗与司库奇尤单抗。2019中国共识涵盖的生物制剂范围在银屑病发病机制中，多种细胞因子发挥了重要作用。IL-17A为银屑病发生发展过程中的关键细胞因子，也是银屑病的重要治疗靶点。靶向抑制IL-17A的生物制剂司库奇尤单抗于2019年在中国获批上市，为银屑病治疗带来了新的选择。共识从银屑病生物制剂的应用原则和推荐意见、生物制剂用药前的筛查与治疗过程中的监测、生物制剂与其他治疗方法的联合应用、生物制剂的疗效衰减现象与对策、特殊人群生物制剂的应用五个方面，全面地阐述了生物制剂治疗银屑病的规范化流程，并对临床上常见的问题进行了解答。专家共识要点总结：治疗前充分评估，治疗中密切监测▲银屑病生物制剂的应用原则和推荐意见共识推荐生物制剂主要用于重症、难治以及特殊类型银屑病患者，具体建议为：◎ 中重度斑块型银屑病：在传统治疗无效、失效或无法耐受时，或者疾病对患者生活质量有重大影响或带来重大健康风险时可考虑生物治疗。◎ 关节症状明确的关节病型银屑病：经缓解病情抗风湿药物（DMARDs）治疗不能有效缓解，或累及脊柱、骶髂关节者，可积极考虑生物治疗。◎ 泛发性脓疱型银屑病和红皮病型银屑病：尚未被批准为生物治疗的适应证，但国内外均有临床应用的报告，如需使用生物制剂，要根据患者的具体情况进行综合评估。治疗开始前，应严格筛选适应证，充分考虑患者的可能不良反应风险和经济因素，同患者进行充分的沟通且取得其知情同意。对于超适应证应用者还应对其可能的获益与风险给予具体说明。医生和患者需在药物使用方式、监测和随访等方面达成一致。生物制剂治疗的选择流程共识指出，银屑病的最低治疗目标为达到PASI 50或生活质量改善（如DLQI 改善≥4分）或情绪低落缓解，达到满意疗效的治疗目标为皮损完全清除或PASI 90、IGA 0/1。▲生物治疗用药前的筛查与治疗过程中的监测进行生物治疗之前要对患者的健康状况进行充分的评估，重点关注有无感染、有无恶性肿瘤以及有无自身免疫性疾病等系统疾病。拟应用TNF-α抑制剂者应注意有无心功能不全，拟应用IL-17A抑制剂者应注意有无炎症性肠病等情况。生物治疗用药前的检查项目与用药中动态随访观察的检测指标治疗过程中要进行动态随访观察，以确保患者安全。出现异常检查结果时要进行综合分析，必要时请相关学科进行全面评估，以决定是否可以应用（或继续应用）生物制剂或需采取何种应对措施。▲生物制剂与其他治疗方法的联合应用生物制剂对大部分银屑病患者疗效显著，但仍有少数患者通过单一生物制剂治疗方案或在某一阶段无法获得满意的治疗效果，需要联合其他治疗方法。联合方案包括：联合外用药物、联合紫外线光疗、联合传统系统药物、不同生物制剂联合应用。生物制剂与其他治疗方法联合应用策略▲生物治疗的疗效衰减现象与对策生物制剂的治疗失败常分为原发性治疗失败和继发性治疗失败。共识指出，生物制剂治疗过程中的疗效衰减实质是一种继发性治疗失败，其主要原因包括产生抗药抗体（ADA），患者对生物制剂敏感性降低与给药剂量不足。生物制剂本身具有免疫原性，可以诱发机体产生免疫应答，进而形成ADA”[2]。ADA可能降低血清药物水平，影响药物生存，产生不良事件如输注反应，导致疗效丧失与继发性治疗失败”[3-5]。研究显示，全人源抗体的ADA发生率最低”[6]。65种抗体药物的免疫原性对比[6]针对生物制剂的疗效衰减，可采取以下应对措施：①联合免疫抑制剂以降低ADA的产生，首选联用甲氨蝶呤；②增加生物制剂的药物剂量或缩短用药间隔；③换用其他生物制剂，包括靶向分子相同或不同的生物制剂；④转换为传统治疗方法。▲特殊人群生物制剂的应用1. 结核病患者：建议所有准备接受生物制剂治疗的银屑病患者必须认真进行结核病筛查和评估。生物制剂治疗结核感染治疗流程2. HBV感染者：无论选择何种生物制剂，均应常规筛查血清HBV抗原抗体（俗称乙肝“两对半”），必要时还需检测HBV DNA，以区分无感染、疫苗注射后获得免疫、感染后获得免疫、慢性非活动性感染和慢性活动性感染等。HBV感染治疗流程3. 妊娠期与哺乳期患者：生物制剂作为妊娠期斑块状银屑病的三线治疗，对于严重或不稳定病例以维持母体健康具有非常重要的意义，在患者充分知情同意下可考虑使用。生物制剂在妊娠期及计划妊娠患者中的应用4. 儿童用药、疫苗接种与外科手术由于生物制剂在我国应用的时间较短，国内使用生物制剂治疗银屑病患儿的临床数据很少，目前我国银屑病患儿使用生物制剂主要参考美国FDA或EMA的推荐意见。在妊娠16周之后使用生物制剂者，其分娩的婴儿出生后6个月内应被视为免疫抑制状态，避免接种活疫苗。通常建议中等风险手术（如泌尿道、胸部、腹部、头颈部手术等）及高风险手术（如复杂的胸腹及泌尿生殖手术、感染部位手术等）患者先停用生物制剂后3～5个半衰期再进行择期手术。手术后无感染征兆且伤口愈合良好的情况下可以重新启用生物制剂治疗。而对于低风险手术患者生物制剂的使用不受影响。总结随着生物制剂的广泛应用，中重度银屑病的满意疗效的指标已升级为皮损完全清除或PASI 90、IGA 0/1，可极大程度地提高银屑病患者的生活质量与社会功能。但生物制剂也并非“万能灵药”，治疗前的充分评估与治疗过程中的严密监测，有助于充分发挥其效能、减少不良反应风险。

痛风相关知识问答 ——降尿酸药物治疗 1 降尿酸治疗的原则是什么？ 降尿酸治疗总的原则是：根据中华医学会风湿病学分会制定的"2016中国痛风诊疗指南"及2017年"中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识"中的相应推荐和阐述，参考2016年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和2012年美国风湿病学会（ACR）痛风管理指南，规范使用降尿酸药物的应用，将痛风患者血尿酸水平逐渐降至达标水平，且维持足够长的时间。 2 血尿酸降至何种水平最好？ 一般痛风患者的降尿酸治疗目标为血尿酸

2016英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员协会妊娠期和哺乳期处方用药指南解读 ——第一部分经典抗风湿药、生物制剂和糖皮质激素 原创： 李谦华,戴冽 中国实用妇科与产科杂志 2016-12-29 本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2016年10期924-928页 作者：李谦华,戴冽 作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科，广东 广州 510120 通讯作者：戴冽，电子信箱：liedai2004@163.com 许多风湿免疫病尤其是弥漫性结缔组织病如系统性红斑狼疮（systemic lupuserythematosus，SLE）需要长期甚至终身使用抗风湿药治疗，母亲风湿病未控制妊娠易导致原发病加重和胎儿不良事件。以往由于缺乏妊娠及哺乳期用药安全性的数据，医生和（或）患者常由于担心药物对生育能力、胎儿及新生儿的影响，不适当停药以致原发病复发或用药期间不敢生育、哺乳。2016年英国风湿病学会(British Society forRheumatology，BSR)和英国风湿病卫生专业人员协会(British HealthProfessionals in Rheumatology，BHPR)对常用抗风湿药在妊娠和哺乳期的安全性研究进行文献检索和系统综述，更新了妊娠期和哺乳期风湿病处方用药指南，内容包括经典抗风湿药、生物制剂及糖皮质激素（第一部分）和止痛药及其他应用于风湿病的药物（第二部分）。本文结合国内相关指南及推荐解读第一部分。 1 糖皮质激素 指南推荐：泼尼松龙可用于妊娠各个时期和哺乳期；父亲可以使用泼尼松龙；甲基泼尼松龙的胎盘转运率与泼尼松龙类似，妊娠期及哺乳期女性和父亲可以使用。 解读：糖皮质激素是治疗风湿免疫病最常用的药物，常用的激素包括不含氟的泼尼松、甲基泼尼松龙和泼尼松龙等，国内常用前两种。这些激素均可在胎盘代谢，进入胎儿的比例≤10%。指南汇总分析了母亲暴露于激素的1503例次妊娠结局，未发现激素的使用与胎儿不良结局有关。泼尼松龙80 mg/d治疗的母亲哺乳，其婴儿接受的药物量仅为10 ?g/kg。对妊娠及哺乳期暴露于激素的婴儿随访12个月，未发现免疫功能异常。值得注意的是，该指南未对激素的剂量进行推荐。基于长期使用激素可能增加母亲高血压、糖尿病、感染等风险，2015年中国SLE研究协作组发布的《中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议》建议泼尼松用量≤15 mg/d时方能考虑妊娠，妊娠过程中疾病复发需使用中到大剂量激素时也应尽快减量至15 mg/d以下；母乳喂养时若服用泼尼松剂量超过20 mg/d或相当剂量者应弃去服药后4 h内的乳汁，在服药4 h后再进行哺乳。 2 羟氯喹（hydrochloroquine, HCQ） 指南推荐：HCQ仍然是女性患者计划妊娠时风湿病治疗需要用抗疟药时的选择并应在整个妊娠期持续使用；可用于哺乳期；男性准备生育期间不应阻止使用。 解读：治疗风湿免疫病的抗疟药常用HCQ。指南对810例次母亲暴露于HCQ的妊娠分析结果显示，HCQ不增加妊娠不良结局，随访12个月未发现对婴儿的免疫功能有影响。通过乳汁分泌的HCQ浓度小于1%。HCQ是SLE患者的背景治疗药，可减少抗SSA和SSB抗体引起的先天性胎儿心脏传导阻滞，抗磷脂抗体阳性的患者妊娠后服用HCQ可减少血栓形成，当有指征时应坚持使用。对13例次父亲暴露于HCQ的数据分析未发现其增加胎儿不良事件。 3 改善病情抗风湿药及免疫抑制治疗 这类药物用于控制风湿病的病情活动，防止激素减量过程中病情复发。风湿病患者在孕前、妊娠期和哺乳期治疗的重要原则是控制母亲或父亲的疾病活动性，并使胎儿及新生儿“零危害”暴露。 3.1 甲氨蝶呤（MTX） 指南推荐：妊娠期应避免使用任何剂量的MTX并在受孕前3个月停用；受孕前3个月内接受小剂量MTX 治疗的女性应在妊娠前及整个孕期持续补充叶酸（5 mg/d）；小剂量MTX治疗期间意外妊娠者应立即停用，继续补充叶酸并由当地专家仔细评估胎儿的风险；由于理论上存在风险及妊娠结局数据不充分，哺乳期不推荐使用；基于有限的证据，父亲可能可以小剂量使用。 解读：MTX作为细胞毒药物具有致畸性，一直禁用于孕前、妊娠期、哺乳期及父亲。《中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议》建议受孕前半年停用MTX。MTX用于治疗风湿病的剂量（7.5~25.0 mg/周）远较治疗肿瘤（500 mg/m2）或堕胎（50 mg/ m2）的剂量低得多。新近研究发现，MTX妊娠期风险与剂量有关，妊娠早期MTX

基于目前关于类风湿关节炎 (RA) 治疗的最佳证据，更新过的2018年APLAR治疗推荐特别关注靶向治疗的作用, 为临床医生提供影响当前实践的新进展。本次更新提供了基于当前最佳证据和专家临床意见的16项RA治疗推荐。推荐1-3涉及使用传统合成的缓解疾病抗风湿药物。接下来的3条推荐（4-6）涵盖了靶向治疗前对感染和合并症进行筛查和管理的需求，而之后的7条推荐则重点关注这些药物的使用。最后3条推荐则详细阐述了在妊娠、肿瘤、大型手术等特殊情况下RA患者的靶向治疗。 在亚太地区，类风湿关节炎仍然是一个严重的健康问题。RA患者可以从有效的靶向治疗中获益，更新后的治疗推荐为临床医生提供了用药指导。 2018年APLAR-RA治疗推荐共16条，如下： 推荐1 RA一经诊断，立即开始传统合成改变病情抗风湿药物（csDMARD）的单药治疗，首选甲氨蝶呤（MTX）； 推荐2 患者如果不能耐受MTX，可以使用其他csDMARDs，如来氟米特、柳氮磺胺吡啶作为一线治疗。羟基氯喹、艾拉莫德、布西拉明、环孢霉素、肌注金制剂或他克莫司如果条件许可，也可以作为考虑； 推荐3 对于高疾病活动度患者，考虑csDMARDs联合治疗，并严密监测治疗相关的毒性； 推荐4 启动靶向治疗之前，要评估患者是否存在活动性或间发性感染、是否有淋巴细胞增生性疾病、皮肤肿瘤、疫苗接种、怀孕等并发症； 推荐5 A.启动靶向治疗前，所有患者要筛查是否存在如结核杆菌（TB）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和艾滋病（HIV）（高危人群）感染，对存在活动性或潜伏性上述感染的患者应接受相应治疗； B.对于潜伏性结核杆菌（TB）的RA患者，建议根据国家特定指南进行预防治疗，以预防TB复发。 C.对于乙型肝炎病毒（HBV）感染（活动性或隐匿性）的RA患者，应遵医嘱抗病毒治疗，预防HBV复发。 推荐6 A. 应在靶向治疗开始前进行疫苗接种； B.靶向治疗期间禁止接种减毒活疫苗；可接种肺炎球菌和流感疫苗；HBV、HPV和脑膜炎球菌疫苗在合适的时机下可以接种； 推荐7 对csDMARD不能耐受或应答不佳的中到高疾病活动度的RA患者，推荐使用靶向治疗，包括TNF抑制剂、非TNF抑制剂和JAK抑制剂； 推荐8 基于现有证据，所有的靶向治疗药物联合甲氨蝶呤（MTX）或csDMARDs治疗RA同等有效； 推荐9 所有接受靶向治疗的RA患者都应严密监测治疗相关毒性的不良反应； 推荐10 对既往有结核或潜伏性结核的RA患者（或尽管筛查呈阴性但风险仍然很高的患者），靶向治疗优选非单抗类TNF抑制剂； 推荐11 对HBV再激活风险增加的RA患者，除利妥昔单抗外其他靶向治疗均可使用。 推荐12 靶向治疗6个月仍不能达到缓解或者低疾病活动度者才建议考虑调整靶向治疗方案； 推荐13 对确诊的RA患者，特别是还同时联合使用csDMARD治疗的患者，只有在疾病持续缓解至少12个月时才考虑靶向治疗的减停； 推荐14 对既往患有实体癌并接受治疗的RA患者，靶向治疗可以使用，但需谨慎； 推荐15 对接受外科手术治疗的RA患者，推荐暂停使用靶向治疗，待伤口愈合良好再恢复使用； 推荐16 对于确诊RA的妊娠患者，如果病情不能控制，可考虑继续TNF抑制剂的治疗（首选依那西普或赛妥珠单抗）。