本文主要在国内外相关研究及临床实践的基础上,由中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会结合我国国情及疫苗、抗病毒药物等资源的可及性,制定了实体肿瘤患者防护和诊治管理相关问题的中国专家共识。主要内容包括恶性肿瘤患者的新冠疫苗接种、优化调配医疗资源以及精准把握肿瘤患者新冠病毒感染后的抗肿瘤治疗重启时机等内容。2019年12月起,新型冠状病毒(新冠病毒)对全球公共卫生健康造成了重大影响。肿瘤是全球第2大死亡原因,发病率和死亡率极高。世界卫生组织和国际癌症研究署发布的《2020全球癌症报告》显示,2018年全球新发恶性肿瘤1810万例。由于多数实体肿瘤患者年龄大、并发症多、抗肿瘤治疗导致免疫功能抑制及因治疗需求反复出入医院等因素导致肿瘤患者在新冠肺炎疫情中感染风险大,严重不良事件发生率高和死亡率高。疫苗接种仍是目前预防新冠病毒感染及重症的主要有效手段。目前我国疫苗完全接种率(2剂)已达86.2%,每百人中有44.3人接种了加强针。但肿瘤患者往往在疫苗研发的临床试验中被排除在纳入标准之外,肿瘤患者的各种治疗手段与疫苗接种间的相互作用尚不明确。医疗机构在面对大量恶性肿瘤患者及相对有限的医疗资源时,如何采用合理、规范、有序的工作策略来有效应对临床压力和患者焦虑成为亟待解决的问题之一。基于以上临床实践相关问题,结合国内外相关数据及中国疫情防控政策,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会经广泛征求意见,最终形成本共识。本共识证据质量的评价标准和推荐强度采用推荐意见分级的评估、制定及评价(GradingofRecommendationsAssessment,Deve-lopmentandEvaluation,GRADE)分级标准,见表1、2。一、实体恶性肿瘤患者新冠疫苗预防接种专家共识1:实体恶性肿瘤患者新冠病毒感染风险、感染后的重症率及死亡率均高于正常人群,更需疫苗防护(证据等级:Ⅰ级,推荐级别:强推荐)。一项纳入1590例中国新冠肺炎患者的报告显示,18例(1%)有肿瘤史,显著高于全国总体的恶性肿瘤发病率(0.29%),肿瘤患者的重症风险(39%)高于非肿瘤患者(8%)。对中国72314例新冠肺炎患者的统计数据结果显示,恶性肿瘤患者107例(0.5%),且该组恶性肿瘤患者的病死率高达5.6%,显著高于普通人群(0.9%)。928例来自美国、加拿大和西班牙的确诊新冠肺炎的恶性肿瘤患者死亡率高达13%。2020年UKCCMP队列研究纳入1044例感染新冠病毒的肿瘤患者,2个月内因新冠病毒感染导致的死亡病例为295例,占总死亡患者的92.5%,且高龄、血液系统肿瘤、近4周内接受过化疗等与高死亡率相关。疫苗+病毒阻断药物为控制疫情的有效手段。在药物治疗方面,目前全球仅有Molnupiravir和Paxlovid获批应用,且仅针对轻至中度新冠病毒感染患者。对于重症风险较高的恶性肿瘤患者,疫苗接种可能是目前最关键的防护手段。国内外新冠状肺炎疫苗的种类及保护效力见表3。专家共识2:实体恶性肿瘤患者新冠疫苗接种安全有效,在综合评价患者身体状态、免疫功能及病情后,应鼓励患者积极接种新冠疫苗,建议足量、足疗程、按照推荐剂量和剂次完成(证据等级:Ⅰ级,推荐级别:强推荐)。1.肿瘤患者疫苗接种安全性数据:肿瘤患者接种新冠疫苗常见不良反应的类型和程度与非肿瘤人群相似,主要表现为注射部位疼痛、疲劳、发热、寒战、头痛和肌痛。一项纳入3813例既往有恶性肿瘤病史患者接种新冠疫苗的研究显示,仅2例患者发生严重相关不良事件(室性心律失常1例,淋巴结病1例),且均得到不同程度缓解。VOICE研究中纳入了正在接受不同抗肿瘤治疗的791例肿瘤患者,对其接种新冠疫苗的不良反应进行了对比(表4),结果提示,肿瘤患者接种新冠疫苗在短期内安全性好,但长期安全性及对合并肿瘤治疗的影响仍有待进一步随访观察。2.肿瘤患者疫苗接种有效性数据:VOICE研究结果显示,肿瘤患者仅接种1剂mRNA-1273疫苗后的抗体反应率(32%~37%)明显低于非肿瘤人群(66%),在完全接种2剂疫苗后,对照组(未接受抗肿瘤治疗的肿瘤患者)的抗体反应率>99%,免疫治疗组为93%,化疗组为84%,免疫治疗+化疗组为89%。在一项对232例肿瘤患者和261名非肿瘤对照人群中开展的研究显示,只有29%的肿瘤患者在第1剂疫苗接种后产生了抗体应答,而对照组为84%;在第2剂疫苗接种后,肿瘤患者的抗体反应率为86%。一项纳入54名健康人群和151例肿瘤患者的研究显示,接种BNT162b2新冠疫苗2剂后,实体肿瘤患者的抗体反应率(95%)接近健康人群(100%)。一项总结了21项研究、纳入5021例肿瘤患者和739名健康人的研究(涉及疫苗包括BNT162b2、mRNA-1273、AZD1222及Ad26.COV2.S)显示,单剂新冠病毒疫苗在血液系统肿瘤和实体恶性肿瘤患者中均产生较弱和异质性的血清学反应,在接受第2剂疫苗后,血清反应性显著增加,但与健康对照组比较,抗体滴度仍然较低,并且血液系统恶性肿瘤患者的抗体反应率明显低于实体肿瘤患者。一项纳入1503例肿瘤患者的研究结果显示,完整接种2剂BNT162b2疫苗后,可显著降低肿瘤患者新冠病毒的感染率和病死率。根据新冠病毒疫苗接种技术指南(第一版)第四条第五项提出的内容,恶性肿瘤患者属于免疫功能受损人群,根据既往同类型疫苗的安全性特点,建议恶性肿瘤患者接种灭活疫苗或重组蛋白亚单位疫苗。由于目前尚缺少剂量调整的相关研究,故不推荐肿瘤患者在进行新冠疫苗接种时调整剂量或改变剂次。3.有关第3针加强疫苗的建议:2021年8月30日美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南发布《癌症患者COVID-19疫苗接种指南》第4版更新,其更新的主要内容即肿瘤患者的第3剂疫苗接种相关事项。对于实体恶性肿瘤,NCCN指南建议:(1)在初始疫苗接种后1年内接受抗肿瘤治疗的患者接种第3针疫苗,该建议适用于所有的肿瘤治疗手段,包括但不限于化疗、靶向治疗、免疫治疗、手术、放疗和临床试验用药,但是不适用于接受局部治疗的非黑色素瘤皮肤癌或浅表黏膜病变患者;(2)对于初诊初治的肿瘤患者建议优先接种第3针疫苗;(3)肿瘤伴有其他免疫抑制情况,如接受器官移植并正在服用免疫抑制药物、伴中度或重度原发性免疫缺陷疾病(如DiGeorge综合征、Wiskott-Aldrich综合征)、晚期或未经治疗的HIV患者、正在使用大剂量皮质类固醇或其他可能抑制免疫应答药物的患者,建议优先接种第3针疫苗。综上所述,建议肿瘤患者足量、足疗程、按照推荐剂量和剂次完成新冠疫苗接种。专家共识3:不同类型抗肿瘤治疗期间实体恶性肿瘤患者新冠疫苗接种时机(证据等级:Ⅱ级,推荐级别:弱推荐)。1.手术与新冠疫苗接种:虽然肿瘤手术大多为限期手术,但确诊恶性肿瘤患者应当优先安排手术时间,术后酌情择期安排疫苗接种。对于围手术期(术前1周至术后1个月)的恶性肿瘤患者,考虑到身体恢复及手术创面愈合等因素,不建议进行新冠疫苗接种,建议待术后恢复后,重新评估患者情况后考虑接种新冠疫苗。2.化疗与新冠疫苗接种:患者接受化疗后会出现不同程度的免疫功能受损,因此新冠疫苗接种后机体难以正常免疫应答而产生足够的保护性抗体。但研究结果表明,实体恶性肿瘤化疗过程中依然可产生由新冠疫苗激发的保护性反应(肺癌:78%;乳腺癌:81%)。虽然目前与化疗周期相关的最佳新冠疫苗接种时间尚未明确,但应尽量避开骨髓抑制最明显的时间点,因此,本共识建议应至少在化疗前2周或化疗结束后1~2周进行疫苗接种。3.放疗与新冠疫苗接种:放疗可能会对免疫系统产生影响,但影响到疫苗接种的情况并不常见,因此,大多数接受放疗的患者可以在接种新冠疫苗后产生保护性反应。考虑到放疗期间射线暴露、远隔效应及对血液系统的影响等原因,对放疗疗程不长的患者不建议放疗期间接种疫苗,可考虑放疗完成后再接种疫苗。本专家共识推荐,在现阶段临床数据尚不充分的情况下,短程放疗的患者可待疗程结束后再行接种疫苗,考虑到新冠病毒感染的风险并结合患者的接种意愿,也可在放疗的任何阶段进行疫苗接种。4.内分泌及靶向治疗与新冠疫苗接种:内分泌治疗和靶向治疗不良反应较小,疗程较长,因此患者有更高的新型冠状病毒感染风险,建议经评估后接种新冠疫苗。早期报道证实,跨膜丝氨酸蛋白酶2(transmembraneserineprotease2,TMPRSS2)和血管紧张素转换酶2(angiotensinconvertingenzyme2,ACE2)是新冠病毒的关键靶点,促进病毒进入宿主细胞,使用雄激素信号调节靶向TMPRSS2和(或)ACE2治疗新型冠状病毒肺炎正在研究中。对靶向治疗而言,既往有关流感疫苗接种的相关研究显示,服用舒尼替尼或索拉非尼的肿瘤患者,与健康对照组比较,流感疫苗可产生保护作用。综上所述,正在接受靶向治疗的患者接种新冠疫苗可能产生保护性反应。5.免疫检查点抑制剂治疗与新冠疫苗接种:对200例肿瘤患者进行疫苗接种的研究显示,接受免疫检查点抑制剂治疗的肿瘤患者在完成新冠疫苗接种后,血清转化率可达97%,提示使用免疫检查点抑制剂可能并不影响新冠疫苗的保护效力。一项纳入中国83家医院3552例患者的多中心观察性研究证实,BBIBP-CorV不会增加抗程序性死亡受体1(programmedcelldeath-1,PD-1)单抗相关的严重不良反应,也不会减弱抗PD-1单抗治疗的疗效。有学者认为,在使用免疫检查点抑制剂的肿瘤患者中进行新冠疫苗接种具有短期安全性,但需要更多研究数据支撑,且其长期安全性有待进一步观察。6.临床试验与新冠疫苗接种:国外指南中针对参加临床试验的恶性肿瘤患者推荐接种新冠疫苗,且应优先接种,并且不应影响其参与临床试验的受试资格。但基于中国疫情,考虑到疫苗接种可能会影响临床试验的结果判读,并非所有参与临床试验的患者均适合接受新冠疫苗,建议根据临床试验的具体方案来决定患者是否可以接种新冠疫苗。实体肿瘤患者抗肿瘤治疗期间接种新冠疫苗的时机情况见表5。二、新冠肺炎疫情背景下实体恶性肿瘤的诊疗优先级专家共识4:针对不同瘤种及其治疗目标,提出治疗优先级的建议,充分利用日间诊疗、网络问诊、门诊访视等资源,优化管理流程,维持总体疗效,降低肿瘤患者新冠病毒感染风险(证据等级:Ⅰ级,推荐级别:强推荐)。1.未确诊肿瘤的患者:若有明显临床症状(如乳房肿块、咳血、便血、消瘦明显等)提示可能为恶性肿瘤的患者,优先门诊安排相关确诊检查,或建议患者于就近医疗机构尽快完善检查。若患者临床症状不明显,建议采取网络问诊方式,减少就诊次数及风险暴露。2.新确诊患者:有手术根治机会,拟行术前新辅助治疗的患者,优先安排治疗。有转化治疗指征者,优先安排治疗。确诊时即为晚期,但能够从化疗、靶向、内分泌或免疫治疗中明显获益的患者,优先安排治疗。符合临床试验入组标准,根据患者意愿优先安排参加临床试验。3.常规复查患者:对有明显临床症状(如吞咽困难、消化道梗阻、新发肿块或疼痛等)提示疾病不稳定者,优先安排门诊复查。跨省市患者建议当地复查后网络问诊。对术前或新辅助治疗后需要评估的患者,优先门诊安排相关检查。正在接受积极抗肿瘤治疗的患者出现临床症状进展时,优先安排门诊或住院复查。参加临床试验的患者,优先安排门诊或住院复查。对正在接受抗肿瘤治疗且临床症状稳定的患者,在不影响疾病预后的前提下,建议适当延长复查时间。对根治术后或足疗程治疗后且无疾病复发转移迹象的患者,建议适当延长复查时间。4.择期手术患者:新辅助治疗后的患者或新辅助治疗中出现疾病进展的患者,优先安排手术。出现严重肿瘤相关急症症状(如出血、穿孔、梗阻、腹膜炎等)的患者,优先安排手术。手术、内镜检查或介入治疗之后出现严重并发症(如穿孔、出血、吻合口瘘、器官损伤等)的患者,优先安排手术。常规根治性手术应在医疗资源允许的情况下,尽快安排手术。预防性和姑息性手术可适当推迟手术安排。5.接受内科抗肿瘤治疗患者:使用口服药物(口服化疗药物、口服靶向治疗药物和内分泌药物等)或皮下注射药物治疗的患者,优先安排门诊治疗。正在接受新辅助治疗或转化治疗的患者,优先安排抗肿瘤治疗。能从靶向治疗[如人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)阳性的胃癌或乳腺癌]、内分泌治疗[如雌激素受体(+)HER-2(-)的乳腺癌和前列腺癌等]或免疫检查点抑制剂治疗(如微卫星高度不稳定、错配修复缺陷的肿瘤)中明显获益的患者,优先安排抗肿瘤治疗。正在参加临床试验的患者,优先安排抗肿瘤治疗。术后辅助治疗的患者,在同等疗效的前提下,优先选择口服药物和周期较长的方案。跨省市的患者建议按期在当地医院按原方案治疗,本地患者可安排门诊化疗。二线或二线后的抗肿瘤治疗,在医疗资源允许的情况下限期安排。姑息性治疗(最佳支持治疗)的患者,建议就近或当地医院就诊。6.放疗患者:由于疾病进展导致的器官衰竭,包括脑转移引起的颅内高压或其他神经定位体征、伴有脊髓压迫或病理性骨折风险的疼痛性骨转移、伴有上腔静脉压迫综合征的纵隔肿块,优先安排放疗。放疗为根治性治疗目标的患者(如鼻咽癌、局部晚期宫颈癌患者等),以放疗为降期并提高手术完整切除率为目标的新辅助放疗(如直肠癌、食管癌患者等)的患者,优先安排。以根治为目的的术后辅助治疗患者(如乳腺癌的保乳术后放疗、存在高危因素的宫颈癌术后放疗),根据疾病特点,在不影响疗效的前提下可以限期安排。参加临床试验的患者在同等疾病特点下优先安排。考虑到临床试验对治疗连续性和随访周期的严格要求,在入组前需要充分考虑到疫情可能带来的影响和相应措施。7.肿瘤急症患者:肿瘤急症包括上腔静脉压迫综合征、大量心包积液、急性尿路梗阻、急性消化道梗阻、颅内高压症等阻塞压迫性急征、肿瘤溶解综合症、高钙血症、发热性粒细胞缺乏等肿瘤代谢或治疗相关急症,优先在有诊疗能力的医院就近处理。以上患者优先级的制定参考国内外相关学会指南推荐,并结合我国防疫策略制定。三、新冠感染康复后实体肿瘤患者治疗的重启专家共识5:新冠病毒感染的肿瘤患者在相关症状完全缓解、新冠病毒核酸检测阴性(连续2次,间隔24h),可考虑重启抗肿瘤治疗。建议对患者进行个体化讨论,充分评估抗肿瘤治疗指征、治疗目标以及治疗耐受性等因素(证据等级:Ⅱ级,推荐级别:强推荐)。目前尚无明确证据支持肿瘤患者自新冠病毒感染痊愈后重启抗肿瘤治疗的最佳时机,专家共识推荐在新冠病毒感染相关症状完全恢复后可考虑重启治疗,且治疗前进行新冠病毒核酸检测。目前,我国实行的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》出院标准中明确规定:连续2次新型冠状病毒核酸检测N基因和ORF基因Ct值均≥35(荧光定量PCR方法,界限值为40,采样时间至少间隔24h),或连续2次新型冠状病毒核酸检测阴性(荧光定量PCR方法,界限值低于35,采样时间至少间隔24h)。由于肿瘤患者通常存在免疫功能受损,尽管新冠感染症状消失,患者仍需要较长时间完全清除病毒。一项发表于2021年10月的研究显示,以连续2次(间隔>24h)RT-PCR结果阴性为病毒清除标准,肿瘤患者的中位清除时间为42d,明显长于一般人群(17~20d)。回顾性研究显示,约20%的国内患者出现核酸检测复阳,复阳检出时间多在出院后7~17d之间。目前,尚无数据提示核酸检测复阳患者的传染性。因此,本共识建议肿瘤患者在达到出院标准后2周再次进行核酸检测,达到新冠病毒核酸检测阴性(连续2次,间隔24h)后考虑重启治疗。鉴于肿瘤患者的低免疫状态,以及病毒转阴后存在一定比例病毒检测复阳的情况,专家组建议在后续抗肿瘤治疗过程中,严密动态监测新冠病毒核酸情况。OnCovid研究结果显示,肿瘤患者自新冠病毒感染恢复后,约15%(235/1557)的患者存在后遗症,常见症状包括呼吸系统症状(49.6%)、乏力(41.0%)、体重下降(5.5%)、神经认知症状(7.3%)和非呼吸系统器官功能异常(1.7%)等;后遗症在男性、≥65岁、≥2种合并症以及有吸烟史的患者中更常见。在重启治疗前需要对上述症状进行鉴别和判断。专家共识6:新冠病毒感染痊愈后的肿瘤患者重启抗肿瘤治疗应根据患者状态、疾病分期、治疗目标调整治疗策略,旨在于减少抗肿瘤治疗相关并发症,降低治疗相关脏器不良反应,缩短住院时间和避免非预期住院(证据等级:Ⅱ级,推荐级别:强推荐)。导致肿瘤患者自新冠病毒感染痊愈后治疗终止的最常见原因是体力状态恶化,其次为疾病快速进展和脏器功能异常。终止治疗是患者预后不佳的独立相关因素。尽管相关大规模研究数据缺乏,综合现有报道及专家指南意见认为,对症状消失、无并发症患者在新冠痊愈后重启治疗总体上是安全的。因此,应尽可能恢复符合治疗条件患者的抗肿瘤治疗,必要时根据患者情况进行治疗方案调整。常见减量和调整治疗方案的原因包括避免潜在的治疗相关的免疫抑制、减少住院次数、避免静脉给药和避免其他不良反应等。接受减量和调整方案治疗的患者其总体预后与维持原治疗方案的患者相当。医师可通过多学科团队讨论以及与患者沟通等形式,结合患者状态、疾病分期及治疗目标,在同等疗效的前提下,优先选择口服药物和周期较长的方案,并充分利用门诊方式、日间诊疗模式,减少患者在院停留时间和来院次数。专家共识7:新冠病毒感染痊愈后的肿瘤患者重启抗肿瘤治疗,在肿瘤本身相关并发症或治疗相关不良反应处理通用原则基础上,适当加强一级预防处理措施,减少上述情况导致的非预期就医需求(证据等级:Ⅰ级,推荐级别:强推荐)。药物相关不良反应如肺不良反应、免疫抑制等因素需要纳入风险-获益评估,如博来霉素、环磷酰胺、甲氨蝶呤、利妥昔单抗、PD-1/PD-L1单抗等药物可导致间质性肺炎或肺纤维化,酪氨酸激酶抑制剂靶向PI3K/AKT/mTOR或RAS/RAF/MEK通路可干扰固有和适应性免疫反应。因此,可依据用药适应证、患者临床获益和耐受情况,决定后续决策。如免疫检查点抑制剂在具有明确适应证的辅助或新辅助治疗、有明确临床获益的情况下,不应终止或长时间推迟治疗。当患者存在残留呼吸系统症状及影像学表现时,可在肺功能检测后,进行风险-获益评估。对于治疗相关不良反应,应增加预防性处理措施,减少患者因治疗相关并发症产生住院或就医的需求。预防性处理措施可包括:(1)中性粒细胞减少或发热性粒细胞缺乏可应用长效粒细胞集落刺激因子作为一级预防,并可用于发生发热性粒细胞缺乏中风险(10%~20%)的治疗方案;(2)预防血栓性事件或血小板减少症;(3)加强化疗期间恶心和呕吐的预防及控制。四、结语:本共识旨在国家突发公共卫生事件中,充分采纳行业领域专家意见,分析相关临床证据,整合专家临床经验,为临床实践提供有益参考。如在中医药方面,新冠肺炎属于中医“疫”病范畴。肿瘤患者多有正气不足,邪实积聚,脏腑虚损,气血失畅,易感疫气,感染后病情易加重。建议结合肿瘤患者个人体质及病情,辩证使用中药预防和治疗新冠病毒感染,结合其他非药物中医治疗手段,提升体能,尽早重启抗肿瘤治疗。此外,中医情志疗法、中医导引、五行音乐疗法、穴位按摩、耳穴贴压等非药物治疗,可酌情选择使用。本文转载至丁香园肿瘤时间。
治疗前 发现胃癌肝转移,行胃癌根治性切除和肝转移瘤切除术,病理提示胃窦肝样腺癌,伴甲胎蛋白升高 治疗中 予SOX方案化疗6周期,之后替吉奥口服维持治疗,7周期后肝内复发,换用阿帕替尼口服,病情进展,甲胎蛋白进行性升高 治疗后 治疗后1825天 仍治愈中~~ 治疗后180天 完善了基因检测,提示肿瘤突变负荷很高,换用PD-1免疫治疗8周期,复查达到部分缓解,之后停止治疗,肿瘤仍进行性缩小,直至消失,达到治愈
治疗前 肝脏多发占位,考虑肝细胞癌伴肝内多发子灶,肝中静脉受累,门脉右支癌栓形成 治疗后 治疗后270天 TACE联合索拉非尼治疗后进展,换用PD1(信迪利单抗)联合瑞戈非尼治疗,9疗程后达到完全缓解,肿瘤治愈
1 PD-1用于肝癌治疗的初步临床数据 PD-1抑制剂用于肝癌的临床试验Checkmate-040的相关临床数据,我们先来回顾一下这个临床试验的相关内容:临床试验人数:51人。入组条件:多吉美治疗失败、复发或者副作用不耐受的晚期肝癌患者。这些患者中,大部分患者都存在肝外转移,且大部分患者都在参与临床实验前使用过索拉菲尼,且治疗失败。Opdivo剂量:0.1mg/kg到10mg/kg。(估计3mg/kg为疗效最佳剂量)结果:在可评估的48位患者中,7位患者的肿瘤至少缩小30%,其中3名患者肿瘤完全消失。病情的客观缓解率达到了15%。除了上述的7位幸运儿,还有24位患者的肿瘤得到控制,不再发展。肿瘤得到控制的患者整好占了所有患者数量的50%,加上刚刚病情得到客观缓解的患者,在此次临床试验中,PD-1抑制剂治疗肝癌的疾病控制率达到了65%。截至目前,参与临床试验的患者中位生存期达到了15.1个月。9个月生存率是67%,12个月生存率59%,18个月生存率是48%。另外,临床试验中还观察到PD-1抗体具有抗丙肝病毒的活性。副作用:治疗相关的副作用发生的比例是77%,主要是乏力、腹泻、皮疹、转氨酶升高。3-4级严重副作用发生的概率仅有5.4%。2 PD-1抑制剂多久起效,何时停药,停药后疗效能否维持?今年的ASCO大会中,官方更新了肝癌PD-1抑制剂临床试验Checkmate-040的一些数据,相信这些数据对我们的咚友们会有一定的参考价值。 参与临床的48位肝癌患者中,有7位患者的肿瘤缩小至少30%,其中,3位患者的肿瘤完全消失。下面这个图描述了这7位患者的用药时间和效果持续时间如图所示,7位患者中的5位在用药三个月之内肿瘤就开始缩小,另外两位第四个月和第五个月的时候肿瘤开始缩小。3位肿瘤完全消失的患者:一位患者PD-1抑制剂持续有效。这位患者仅使用PD-1抑制剂4个月,肿瘤消失后停药,PD-1使用剂量是3mg/kg。目前,这位患者已经保持无瘤状态2年时间,并还在持续保持疗效;一位患者用药17个月之后停药,剂量是0.3mg/kg,5个月之后复发,现在继续治疗。最后一位患者用药大概8个月之后停药,24个月之后去世,原因不明。这7位有效的患者,中位的效果持续时间是17个月。就是一旦PD-1抗体有效,50%的概率效果可以持续17个月不复发。患者样本太少,这个数据仅供参考。3多吉美使用不影响Opdivo的效果研究人员分析了使用过多吉美的37名患者和没有使用过多吉美的11名患者的生存期的数据,发现多吉美的使用并不影响患者对PD-1抗体的应答。(详见下图)4结论根据目前的临床数据分析,肝癌患者使用PD-1抗体是安全的,副作用比较高的是转氨酶升高;有效率也很高,疾病控制率达到了65%;大部分有效的患者在3个月之内可以观察到肿瘤缩小;患者的中位生存期可以达到15个月,远远优于目前肝癌在临床治疗中采取的常规治疗手段。
1、前言据世界卫生组织统计,2008年全球胰腺癌发病率和死亡率分别列恶性肿瘤第13位、第7位[1]。2013年最新统计数据显示,在发达国家(美国)胰腺癌新发估计病例数列男性第10位,女性第9位,占恶性肿瘤死亡率的第4位[2]。据《2012中国肿瘤登记年报》统计,2009年胰腺癌占我国恶性肿瘤发病率和死亡率的第7位和第6位。在我国上海等经济发达地区,胰腺癌新发估计病例数列男性第6位,女性第7位,并且呈快速上升趋势。一般认为吸烟、高脂饮食和体重指数超标可能是胰腺癌的主要危险因素。另外,糖尿病、过量饮酒以及慢性胰腺炎等与胰腺癌的发生也有一定关系。国内、外的研究表明,大约60%的胰腺癌患者在确定诊断时已发生远处转移,25%患者为局部晚期,不能行根治性切除术,中位生存期仅为6~9个月[3-4];能够手术切除的仅15%,中位生存期15个月,5年生存率5%左右。由于我国幅员辽阔,各地医药卫生事业发展不平衡,各级医院的医疗水平参差不齐,为了进一步规范胰腺癌的诊断与治疗,提高多学科综合诊治水平,改善患者生活质量和延长生存时间,中国临床肿瘤学会(CSCO)胰腺癌专家委员会组织国内胰腺癌专业领域多学科专家制订《胰腺癌综合诊治中国专家共识》(以下简称为共识)。本共识仅适用于胰腺导管上皮来源的恶性肿瘤(胰腺癌)。①注1:推荐等级原则GradeA:具有较强的证据,即有1个Ⅲ期随机对照试验证据,或2个或以上Ⅱ期随机对照试验且结果较为一致,全部专家达成共识推荐;GradeB:具有证据,即有1个或以上Ⅱ期或Ⅲ期随机对照试验,超过半数专家达成共识推荐;GradeC:尚无证据,超过半数的专家达成共识推荐;GradeD:尚无证据,少于半数的专家达成共识推荐。②注2:本共识不能涵盖所有可能的临床情况,鉴于各期胰腺癌预后都较差,建议各阶段的患者均可考虑参加临床研究。2、多学科综合诊治原则及流程2.1 多学科综合诊治原则在胰腺癌的诊治过程中,强调遵循多学科综合诊治的原则,肿瘤内科、肿瘤外科、放疗科、影像科和病理科等学科专家共同参与,根据肿瘤的分子生物学特征、病理类型和临床分期等,结合患者的体能状况等进行全面的评估,制定科学、合理的诊疗计划,积极应用手术、放疗、化疗、介入以及分子靶向药物等手段综合治疗,以期达到治愈或控制肿瘤发展、改善患者生活质量、延长生存时间的目的。注:胰腺癌患者的体能状况评估有别于其他肿瘤,全面体能状态评估应该包括体能状态评分(performance status,PS)、疼痛、胆道梗阻和营养状况四个方面。体能状态良好具体标准如下: (1)PS评分≤2分; (2)疼痛控制良好,疼痛数字分级法(NRS)评估值≤3; (3)胆道通畅; (4)体重稳定。2.2 多学科综合诊治流程参见图1。3、胰腺癌的诊断与鉴别诊断3.1 临床表现多数胰腺癌患者起病隐匿,早期症状不典型,可以表现为上腹部不适、隐痛、消化不良或腹泻,常易与其他消化系统疾病相混淆。(1)疼痛:常表现为不同程度、不同方式的上腹部或腰背部疼痛,有时以夜间为甚,可以呈束带状分布。(2)黄疸:不明原因的梗阻性黄疸,进行性加重,多见于胰头部肿瘤。(3)体重下降:多数患者可以出现不明原因的消瘦、体重减轻,往往在短期内体重较快地下降。(4)厌食、消化不良和腹泻等症状:近期出现不能解释的消化不良症状。3.2 体格检查早期一般无明显体征,当疾病处于进展期时,可以出现黄疸、肝脏增大、胆囊肿大、上腹部肿块以及腹腔积液等阳性体征。3.3 实验室检查(1)生化检查:早期无特异性血生化指标改变,肿瘤阻塞胆管时可引起血胆红素升高,伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)及碱性磷酸酶(AKP)等酶学改变。(2)血液肿瘤标志物检查:临床上常用的与胰腺癌诊断相关肿瘤标志物有糖类抗原CA19-9、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原CA50和糖类抗原CA242等,其中CA19-9可以≥正常值的10倍。对于CA19-9升高者,应排除胆道梗阻和胆系感染才具有诊断意义。3.4 影像学检查协助诊断胰腺癌的医学影像学技术和手段较多,包括B超、CT、MRI、ERCP、PET-CT和EUS等,其特点各不相同。根据病情,选择恰当的影像学技术是诊断胰腺占位的前提。由于各种检查技术的特点不同,选择时应遵循“完整(显示整个胰腺)、精细(层厚2~3mm的薄层扫描)、动态(动态增强、定期随访)、立体(多轴面重建,全面了解毗邻关系)”的基本原则。(1)B超检查:简单、方便、实时和无创,可用于胰腺癌的初步诊断和随访,对肝脏、胆管和较大的胰腺肿块具有较高诊断价值。超声造影技术可用于胰腺癌的早期诊断。(2)CT/CTA:是诊断胰腺疾病的常用影像技术。不同CT扫描技术的侧重点各异:①上腹部平扫及增强扫描可显示较大的胰腺肿瘤和肝脏、胰腺旁淋巴结;②中腹部薄层动态增强/胰腺薄层动态增强(扫描层厚度≤3mm)是诊断胰腺病变的最佳CT技术;③多平面重建(MPR)是显示胰腺肿块毗邻关系的最佳技术;④CT血管造影(CTA)是显示胰腺相关血管病变的理想技术。(3)MRI/MRCP/MRA:是诊断胰腺疾病的常用影像技术。①常规上腹部平扫及增强扫描:主要用于显示较大的胰腺肿瘤和肝脏、胰腺旁淋巴结;②中腹部薄层动态增强/胰腺薄层动态增强:是显示胰腺肿瘤的最佳MRI技术,在显示合并的水肿性胰腺炎方面优于CT;③MRCP:与中腹部MRI薄层动态增强联合应用,诊断价值更高。(4)ERCP:可以发现胰管狭窄、梗阻或充盈缺损等异常。(5)PET-CT:主要价值在于辨别“胰腺占位”的代谢活性,另外在发现胰腺外转移方面也具有明显优势。(6)EUS:可以判断胰腺病变与周围组织结构的关系,引导对病变采取穿刺活检、引流等诊治操作。3.5 组织病理学与细胞学检查组织病理学和/或细胞学检查是确诊胰腺癌的唯一依据和金标准。因此,应尽可能在制订治疗方案前获得细胞学或组织病理学检查结果,但是考虑到临床实际情况,有时无法获得组织病理学或细胞学依据以明确诊断,可以结合病史、临床表现、实验室检查和影像学检查,由多学科专家讨论后慎重做出临床初步诊断,并且动态观察;而讨论后仍无法诊断时必须严密随访复查。获得组织病理学或细胞学标本的方法:(1)手术:直视下活检,是获取病理组织学诊断的可靠方法。(2)脱落细胞学检查:可以通过胰管细胞刷检、胰液收集检查、腹腔积液化验等方法获得细胞病理资料。(3)穿刺活检术:如无法手术患者,治疗前推荐在影像介导下,局部穿刺获得组织病理学或细胞学标本。注:拟行手术切除的患者通常不需先获得病理学诊断支持,但在进行放、化疗等治疗前应明确病理学诊断。4、胰腺癌的病理类型及分期4.1 组织学类型参照2010年第4版WHO消化系统肿瘤新分类[5]。(1)起源于胰腺导管上皮的恶性肿瘤(适用于本共识的胰腺癌病理类型): 导管腺癌 腺鳞癌 胶样癌(粘液性非囊性癌) 肝样腺癌 髓样癌 印戒细胞癌 未分化癌 未分化癌伴破骨巨细胞样反应(2)起源于非胰腺导管上皮的恶性肿瘤 腺泡细胞癌 腺泡细胞囊腺癌 导管内乳头状粘液性肿瘤伴浸润性癌 混合性腺泡-导管癌 混合性腺泡-神经内分泌癌 混合性腺泡-神经内分泌-导管癌 混合性导管-神经内分泌癌 粘液性囊性肿瘤伴浸润性癌 胰母细胞瘤 浆液性囊腺癌 实性-假乳头状肿瘤4.2 分期4.2.1 胰腺肿瘤TNM分期(AJCC第7版)参见表1表1 胰腺肿瘤的TNM分期T-原发肿瘤Tx原发肿瘤无法评估T0无原发肿瘤证据Tis原位癌(包括PanIN-3)T1肿瘤局限于胰腺内,最大径≤50pxT2肿瘤局限于胰腺内,最大径>50pxT3肿瘤浸润至胰腺外T4肿瘤累及腹腔干或肠系膜上动脉N-区域淋巴结Nx区域淋巴结无法评估N0无区域淋巴结转移N1有区域淋巴结转移M-远处转移M0无远处转移M1有远处转移4.2.2 胰腺癌的病理分期(AJCC第7版)参见表2。表2 胰腺癌的病理分期分期TNM0TisN0M0ⅠAT1N0M0ⅠBT2N0M0ⅡAT3N0M0ⅡBT1、T2、T3N1M0ⅢT4AnyNM0ⅣAnyTAnyNM15、胰腺癌的治疗原则5.1 外科治疗原则手术目的是实施根治性切除(R0)。根据综合诊治的原则,术前应该进行多学科讨论,充分评估根治性切除的把握性,还要明确肿瘤是否有远处转移和合并症;对疑似有远处转移而高质量的CT/MRI检查仍然无法确诊的患者,应该进行PET-CT扫描检查。5.1.1 可根治切除胰腺癌手术治疗通过影像学检查,判断肿瘤可根治切除的标准是:无远处转移;无肠系膜上静脉-门静脉扭曲;腹腔干、肝动脉和肠系膜上动脉周围脂肪间隙清晰。推荐:针对胰头癌,应进行标准的胰十二指肠切除术,需完整切除钩突系膜;肠系膜上动脉右侧、后方和前方的淋巴脂肪组织,根治性手术应达到胆管、胃(或十二指肠)、胰颈和后腹膜切缘阴性(GradeA)。扩大区域淋巴结清扫不能改善患者的预后(GradeA)。对胰体尾癌应行胰体尾和脾切除术;部分肿瘤较小的患者,可考虑腹腔镜胰体尾切除术(GradeC)。肿瘤累及全胰或胰腺内有多发病灶,可以考虑全胰切除术。证据:(1)Konstantinidis等[6]对544例胰十二指肠切除标本的切缘状态和患者的预后分析发现,R0切除患者的中位生存期是23个月,而R1切除患者是14个月(P<0.001)。(2)Iqbal等[7]的荟萃分析发现,扩大淋巴结清扫术虽然增加清扫的淋巴结数量和降低切缘阳性的比例,但胃排空延迟的发生率增高,患者的生存期无明显延长。(3)针对胰体尾癌的腹腔镜胰体尾切除在技术上是安全可行的,但是否可以达到与开腹手术一样的肿瘤根治效果,尚缺乏大样本的前瞻性对照研究,现有的小样本前瞻性研究和一些回顾性分析获得的结论存在矛盾和争议[8-9]。5.1.2 可能切除(borderlineresectable)胰腺癌的手术治疗可能切除的标准是:无远处转移;肠系膜上静脉-门静脉有狭窄、扭曲或闭塞,但切除后可安全重建;胃十二指肠动脉侵犯达肝动脉水平,但未累及腹腔干;肿瘤侵犯肠系膜上动脉未超过周径的180度。推荐:部分可能切除的胰腺癌患者可从新辅助放化疗中获益(GradeB);联合静脉切除如能达到R0切除,则患者的预后与静脉未受累及的患者相当(GradeB);联合动脉切除不能改善患者的预后(GradeA)。鉴于目前缺乏足够的高级别的循证医学依据,对可能切除的胰腺癌患者推荐参加临床研究。证据:(1)Gillen等[10]的荟萃研究发现,可能切除的胰腺癌患者,术前经联合放化疗后可使部分患者获得根治性切除,5年生存率达到20%,与无血管侵犯的患者一致。(2)Mollberg等[11]进行荟萃分析发现,在2243例患者中,366例患者接受了联合动脉切除的胰腺肿瘤切除手术,结果动脉切除组患者的并发症发生率显着升高,而预后较差。建议动脉切除应仅限于严格选择的患者。5.1.3 姑息性手术治疗经影像学检查,发现以下情况之一应判定为肿瘤不可切除:①远处转移;②不可重建的肠系膜上-门静脉侵犯;③胰头癌:肿瘤包绕肠系膜上动脉超过180度或累及腹腔干和下腔静脉;④胰体尾癌:肿瘤累及肠系膜上动脉或包绕腹腔动脉干超过180度。推荐:手术探查时如发现胰头肿瘤无法切除,应予活检取得病理学诊断证据;对暂未出现十二指肠梗阻但预期生存期≥3个月的患者,建议做预防性胃空肠吻合术(GradeA);肿瘤无法切除但有胆道梗阻的患者,建议进行胆总管/肝总管空肠吻合术(GradeB);有十二指肠梗阻的患者,如预期生存期≥3个月,应行胃空肠吻合术(GradeB)。证据:(1)Jeurnink等[12]进行系统回顾发现,十二指肠支架置入对预期生存短的患者创伤小;胃空肠吻合术对预期生存较长的患者可维持吻合口通畅更长的时间。因纳入系统回顾的前瞻性研究较少,需要更大样本的前瞻性研究来证实该结论的可靠性。(2)Gurusamy等[13]的研究发现,预防性胃空肠吻合组的患者出现远期流出道梗阻的比例是2.5%;而未行预防性胃空肠吻合组的患者出现远期流出道梗阻的比例是27.8%。因此对胰头肿瘤无法切除的患者,建议预防性胃空肠吻合。5.2 内科治疗原则根据综合诊治的原则,应进行多学科讨论评估,包括患者全面体能状况评估、肿瘤分期及分子标记物检查等结果,制定合理的内科治疗计划。5.2.1 术后辅助治疗与单纯手术相比,术后辅助化疗具有明确的疗效,可以防止或延缓肿瘤复发,提高术后长期生存率,因此,积极推荐术后实施辅助化疗[14]。术后辅助化疗方案推荐氟尿嘧啶类药物(包括替吉奥胶囊以及5-FU/LV)或吉西他滨(GEM)单药治疗;对于体能状态良好的患者,可以考虑联合化疗。推荐:(1)替吉奥胶囊(S-1)单药,每周期第1日至第28日,口服80~120mg/日,每6周重复,给药至6个月[15](GradeA)。(2)吉西他滨单药,每周期第1、8、15日,静脉输注1000mg/m2,每4周重复,给药至6个月[16-17](GradeA)。(3)5-FU/LV,每周期第1日至第5日,每日静脉输注亚叶酸钙20mg/m2,5-FU425mg/m2,每4周重复,给药至6个月[14](GradeA)。(4)部分体力状态较好的患者,可采用含吉西他滨和/或替吉奥胶囊的联合化疗方案(GradeC)。(5)参加临床研究。证据:(1)JASPAC-01(Ⅲ期临床试验)[15]:385例胰腺癌接受R0或R1切除术后患者,随机分为S-1或GEM辅助化疗组。结果显示,与GEM组比较,S-1组的死亡风险降低(HR=0.56),S-1组与GEM组的2年生存率分别为70%和53%;两组的无复发生存期分别为23.2个月和11.2个月。(2)CONKO-001(Ⅲ期临床试验)[16]:354例胰腺癌切除术后患者,随机分为GEM组或单纯手术组。结果显示,GEM辅助化疗改善了DFS(两组DFS分别为13.4个月和6.9个月,P<0.001),长期随访结果显示GEM组患者的总生存期有显着优势(两组总体mOS分别为22.3个月和20.2个月,5年生存率分别为21%和9%,P<0.01)。(3)ESPAC-1(Ⅲ期临床试验)[14]:289例胰腺癌切除术后患者,随机分为化疗组(5-FU/LV)、5-FU合并放疗组、化放疗+化疗组、单纯手术组,比较了含化放疗(2组)与不含化放疗(2组)、含化疗(2组)与不含化疗(2组)。结果显示,含化放疗组的总生存期劣于不含化放疗组(P=0.05),含化疗组与不含化疗组的mOS分别为20.1个月和15.5个月,即基于5-FU的辅助化疗能够显着改善总生存(P=0.009)。(4)ESPAC-3(Ⅲ期临床试验)[17]:1088例胰腺癌切除术后患者,随机分为5-FU/LV和GEM组。结果显示,GEM组与5-FU/LV组的mOS没有统计学差异,分别为23.6个月和23个月,但GEM组的严重不良事件发生率显着降低。5.2.2 新辅助治疗对于可能切除的胰腺癌患者,如体能状况良好,可以采用联合化疗方案或单药进行术前治疗,降期后再行手术切除。通过新辅助治疗不能手术切除者,即采用晚期胰腺癌的一线化疗方案。推荐:体能状况较好(ECOG评分0~1分)的患者,可采用联合化疗方案(GradeC)。5.2.3不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌的治疗对于不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌,积极的化学治疗有利于减轻症状、延长生存期和提高生活质量。对体能状况良好者,一线治疗推荐治疗方案:(1)化疗方案:①吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇[18]:每周期d1、d8和d15给予白蛋白结合型紫杉醇125mg/m2,GEM1000mg/m2,每4周重复1次(GradeA)。②FOLFIRINOX方案[19]:每周期d1,静脉注射奥沙利铂85mg/m2,伊立替康180mg/m2,亚叶酸钙400mg/m2,5-FU400mg/m2,之后46小时持续静脉输注5-FU2400mg/m2,每2周重复(GradeA)。③吉西他滨单药[20]:GEM1000mg/m2,每周1次,连续给药7周,休息1周,之后连续3周,休息1周,每4周重复(GradeA)。④吉西他滨+替吉奥胶囊[21-22]:每周期d1和d8,静脉注射GEM1000mg/m2;d1~d14,口服S-160~100mg/d,bid,每3周重复(GradeA)。⑤替吉奥胶囊单药[21]:每周期d1~d28,口服S-180~120mg/d,bid,每6周重复(GradeA)。⑥其他方案:吉西他滨+卡培他滨[23](GradeB);吉西他滨+顺铂(特别是对于可能为遗传性肿瘤的患者)[24](GradeB);固定剂量率吉西他滨、多西他赛、卡培他滨(GTX方案)[25];氟尿嘧啶+奥沙利铂(例如:5-FU/LV/奥沙利铂或CapeOx)[26]。(2)化疗联合分子靶向治疗:①吉西他滨+厄洛替尼[27]:d1、d8、d15、d22、d29、d36和d43静脉给予GEM1000mg/m2,休息1周,为第1周期;第2周期开始,d1、d8和d15给药,每4周重复。厄洛替尼每日口服100mg/d(GradeA)。 ②尼妥珠单抗+GEM[28]:GEM1000mg/m2,静脉滴注30min,每周1次(d1、d8、d15,每3周重复)和尼妥珠单抗(固定剂量为400mg,每周1次,静脉滴注30min)。(3)推荐参加临床研究。对体能状况较差者,一线治疗推荐治疗方案:(1)吉西他滨单药:给药方法同上。(2)氟尿嘧啶类单药:替吉奥胶囊(GradeA)、卡培他滨(GradeB)或持续灌注5-FU(GradeB),给药方法同上。对体能状况良好者,二线治疗推荐治疗方案:(1)首选参加临床研究。(2)既往未接受吉西他滨化疗的患者首选吉西他滨为基础的化疗。(3)对于一线接受以吉西他滨为基础化疗的患者,二线治疗可选择以氟尿嘧啶类药物为基础的化疗方案,包括替吉奥胶囊单药[29-30]、卡培他滨单药、5-FU/LV/奥沙利铂、替吉奥胶囊/奥沙利铂[31]或卡培他滨/奥沙利铂;对于术后发生远处转移者,若距离辅助治疗结束时间>6个月,除选择原方案全身化疗外,也可选择替代性化疗方案。对体能状况较差、不能耐受及不适合化疗者,二线治疗推荐治疗方案:(1)欧美学者开展的随机对照研究表明,二线化疗比最佳支持治疗(BSC)更有效,因此推荐进行二线化疗(GradeB)。(2)可选择吉西他滨或氟尿嘧啶类为基础的单药化疗。(3)最佳支持治疗(BSC)。证据:(1)MPACT(Ⅲ期临床试验)[18]:861例转移性胰腺癌患者,随机接受白蛋白紫杉醇联合吉西他滨或吉西他滨单药治疗。结果显示,吉西他滨+白蛋白紫杉醇的mOS为8.5个月,GEM单药为6.7个月(HR=0.72,95%CI:0.617~0.835;P=0.000015),两组差异有统计学意义。在转移性胰腺癌初治患者中,GEM联合白蛋白紫杉醇的mOS较GEM单药明显延长,且耐受性良好。(2)5-FU/亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康联合方案(FOLFIRINOX)[19]:324例PS0~1转移性胰腺癌患者,随机采用FOLFIRINOX或GEM方案,比较评估其疗效。FOLFIRINOX的mOS为11.1个月,GEM组为6.8个月(P<0.001)。与GEM治疗相比,FOLFIRINOX方案的毒性反应发生率较高,是体力状况良好的转移性胰腺癌患者的治疗选择之一。(3)吉西他滨+厄洛替尼[27]:569例晚期或转移性胰腺癌患者,随机分组接受厄洛替尼联合GEM或GEM单药治疗。结果显示,与GEM单药治疗组相比,厄洛替尼联合GEM组在mOS(HR=0.82,P=0.038)和mPFS(HR=0.77,P=0.004)方面均显示出有统计学意义的改善。厄洛替尼联合GEM组的mOS为6.24个月,1年生存率为23%,而GEM单药治疗组分别为5.91个月和17%。(4)吉西他滨单药[20]:GEM对比5-FU治疗无法切除的晚期胰腺癌患者的Ⅲ期临床研究。结果显示,GEM组与5-FU组相比,mOS显着延长,分别为5.65个月和4.41个月(P=0.0025),症状缓解也有显着改善。(5)替吉奥胶囊单药[21]:随机对照Ⅲ期临床研究GEST试验结果显示,S-1单药对比吉西他滨单药的总生存风险比为0.96(97.5%CI:0.78~1.18),S-1单药用于局部晚期或转移性胰腺癌患者的总生存期不劣于GEM单药治疗。(6)GS方案[21]:Ⅲ期随机对照临床研究GEST试验结果显示,与GEM单药相比,GS方案在总生存期方面并无优势,GS组的mOS为10.1个月,GEM组为8.8个月,但GS组的毒性更低。(7)尼妥珠单抗+吉西他滨[28]:Ⅱ期随机对照临床研究结果显示,与GEM单药相比,GEM联合尼妥珠单抗组的mOS延长,分别为8.7个月和6.0个月(P=0.21),mPFS分别为5.4个月和3.7个月(P=0.06)。对于≥62岁的患者(占入组患者的60%),GEM联合尼妥珠单抗较GEM单药治疗获益明显,mOS分别为8.8个月和5.2个月(P=0.034),mPFS分别为5.5个月和3.2个月(P=0.0096)。5.3 放射治疗原则同步放化疗是局部晚期胰腺癌的主要治疗手段之一。以吉西他滨或5-FU类药物为基础的同步放化疗可以提高局部晚期胰腺癌的中位生存期,缓解疼痛症状从而提高临床获益率,成为局部晚期胰腺癌的标准治疗手段。另外,对于胰腺癌术后T3或腹膜后淋巴结转移病例、局部残存或切缘不净者,术后同步放化疗可以弥补手术的不足。术前新辅助放化疗也是目前对临界切除病例的研究热点。关于治疗适应证选择以及合理的剂量模式与局控率的关系尚无明确共识,调强放疗(IMRT)技术、TOMO以及包括X刀和伽玛刀的立体定向放射治疗(SBRT)技术正越来越多地用于胰腺癌的治疗,局部控制率和生存率获得了改善和提高[32-35]。三维适形照射(3DCRT)通过在每一个照射方向上与肿瘤的形状相一致,使高剂量曲线集中在肿瘤区,从而使肿瘤得到高剂量的照射,同时可以避免其周围正常组织和器官的不必要照射,IMRT比3DCRT的适形度更好,对正常组织和器官保护得更好。(1)治疗前准备和CT模拟定位:确保肿瘤范围、淋巴引流区和感兴趣的正常组织器官(一般指全部肝脏、双侧肾脏、胃和部分小肠)包括在扫描的范围内,CT扫描层距为3~5mm。(2)靶区及处方剂量的定义:靶区勾画包括肿瘤区(GTV)、临床靶区(CTV)、计划靶区(PTV)和危及器官(OAR)。根据CT图像或根据术中放置的金属标志勾画GTV(包括原发肿瘤和转移的淋巴结),CTV则为GTV外放的区域以及高危淋巴引流范围,PTV为考虑体内脏器移动及摆位误差的CTV外放5~10mm范围。要勾画的危及器官包括肝脏、双侧肾脏、胃、小肠和扫描范围内的脊髓。靶区处方剂量根据不同肿瘤情况确定。危及器官的限量为:脊髓≤40Gy,50%肝脏体积接受的照射剂量≤30Gy,30%双侧肾脏体积接受的照射剂量≤20Gy。5.3.1 辅助放疗术后辅助放疗尚存争议[36-39],目前尚缺乏高级别的循证医学依据,建议积极参与临床试验。但是对于切缘阳性(R1手术)胰腺癌,采用辅助性放化疗可改善患者的总生存(GradeA)[37]。推荐采用CT模拟加三维放射治疗计划。(1)治疗体积应基于手术前CT扫描结果或手术置入的银夹来确定。(2)标准放疗体积应包括原发肿瘤床和区域高危淋巴结区,例如胰腺头部肿瘤患者术后需包括胰十二指肠淋巴结、肝门区淋巴结、腹腔动脉淋巴结和胰上淋巴结区。(3)治疗方案为氟尿嘧啶类或吉西他滨类同步放化疗,后续5-FU或吉西他滨维持治疗[40];吉西他滨或持续静脉滴注1周期5-FU后同步放疗,后续吉西他滨或持续静脉滴注5-FU[41];吉西他滨或静脉滴注5-FU/叶酸2~6周期,后续氟尿嘧啶类+同步放疗[42]。(4)CTV放疗剂量为45Gy,瘤床区和切缘加量到50.4~54Gy(1.8~2.0Gy/f)[43]。证据:(1)GITSG91-73Ⅲ期试验[44]:辅助放化疗与观察相比,明显改善生存(mOS:20个月vs.11个月,P=0.035)。(2)ESPAC-1Ⅲ期试验[14]:辅助放化疗与辅助化疗的mOS分别为15.9个月和17.9个月。分层分析显示,两组总生存没有统计学差异。基于5-FU的辅助化疗比非化疗组能够显着改善总生存(P=0.009)。(3)Stocken等[37]的荟萃分析:辅助放化疗和无放化疗组的mOS分别为15.8个月和15.2个月(P>0.05)。对于切缘阳性患者,辅助放化疗优于辅助化疗。(4)EORTC40891试验[39]:胰头癌病例术后随机分为同期放化疗组与单纯手术组,两组的5年生存率分别为20%和10%(P=0.09)。(5)RTOG9704研究[41]:对胰腺癌患者进行术前化疗+手术+术后同步放化疗+术后化疗,比较术前/术后化疗中5-FU与吉西他滨的疗效,两组的术后同步放化疗均为含5-FU的同步放化疗。初步结果表明,在442例可供分析的胰腺癌患者中,381例胰头癌接受吉西他滨化疗者的mOS、3年生存率分别为20.6个月和32%,接受5-FU者为16.9个月和21%,前者显着优于后者(P=0.033),但是对全部442例患者进行生存分析时,两组的生存率未显示明显差别(P=0.20)。5.3.2 新辅助放疗对于可切除及可能切除的局部晚期胰腺癌的新辅助治疗尚无标准方案,缺乏高级别的循证医学依据,建议参与临床试验。目前的研究证据表明,临界切除的局部晚期胰腺癌接受术前放化疗可以提高手术切除率,并可改善患者生存[45](GradeA)。治疗方案包括氟尿嘧啶类(5-FU持续输注或含卡培他滨方案)[46-47],或含吉西他滨方案放疗[48],或诱导化疗(2~4周期)有效后采用含5-FU或含吉西他滨方案的同步放化疗[49]。MDACC推荐的放疗剂量为:45~50.4Gy,1.8~2.0Gy/f或30Gy,3Gy/f。新辅助放疗的范围是GTV。证据:(1)FFCD9704-SFROⅡ期试验[47]:41例局部潜在可切除的胰腺癌患者术前接受50Gy/25f放疗联合5-FU持续静脉输注。在根治性手术切除的26例患者中,21例(80.7%)达到R0切除,26例手术患者的2年局部复发率和生存率分别为4%和32%。(2)Ⅱ期试验[48]:86例Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者术前接受30Gy/10f放疗联合吉西他滨方案化疗,mOS为22.7个月,5年生存率27%。(3)Ⅱ期试验[49]:90例Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者术前接受30Gy/10f放疗联合吉西他滨方案化疗,mOS为17.4个月。接受胰十二指肠手术和未手术切除患者的mOS分别为31个月和10.5个月(P<0.001)。5.3.3 不可切除的局部晚期胰腺癌的放疗对于全身状况良好的不能切除的局部晚期胰腺癌,采用同步放化疗[50-51]或诱导化疗有效后放疗[52-56]可缓解症状和改善患者生存期(GradeA)。对于梗阻性黄疸的病例,放疗前建议放置胆道支架引流胆汁。回顾性临床资料分析表明,采用现代放疗技术治疗局限性胰腺癌可获得长期生存[32-33,35]。近期的研究支持,对拒绝进行手术治疗或因医学原因不能耐受手术治疗的可手术切除局限期胰腺癌和因肿瘤侵及或包绕大血管而病灶体积≤3cm的局限性胰腺癌进行放疗(GradeA)。由于梗阻、压迫或疼痛的转移性胰腺癌患者可给予减症放疗[57-58]。(1)推荐采用CT模拟定位加三维适形放疗或调强放疗技术,有条件的单位推荐采用(图像引导放射治疗)IGRT技术[37,59],SBRT(X刀或伽玛刀)也可选用[32,34,36]。(2)治疗体积基于增强CT和MRI扫描结果或手术所置入的银夹(如果放置的话)来确定。(3)治疗范围包括原发肿瘤和转移淋巴结,以及对高危区域淋巴结进行预防照射。但也有文献认为对于不可手术切除的局部晚期胰腺癌,放疗范围倾向于只照射GTV,不包括高危淋巴结引流区,PTV为GTV+1.5~2cm(前后左右方向)和2~3cm(头脚方向)[60]。(4)化疗方案单药可采用吉西他滨或氟尿嘧啶类药物(5-FU持续静脉滴注,或卡培他滨,或替吉奥),多药联合可采用吉西他滨或氟尿嘧啶类为基础的方案[50-53,61]。(5)同步放化疗中放疗剂量为CTV45Gy[62-63]。美国与法国共同推荐针对局部晚期胰腺癌放疗总量为50~54Gy,每次分割剂量为1.8~2.0Gy[60]。(6)术中放疗(IORT)通常在剖腹探查术中发现肿瘤无法切除或术中肿瘤切缘较近或切缘阳性时采用[64-65]。剖腹探查时,术中无法彻底切除或无法手术切除者,有术中照射设备的单位建议术中电子线照射放疗15~20Gy,术后(1个月内)补充外照射(EBRT)30Gy/10f或40Gy/20f。证据:(1)Ⅱ期临床研究[50]:60例局部晚期胰腺癌患者接受S-1同步放疗的mPFS为9.7个月,mOS16.2个月,1年生存率72%。(2)CALGB9805Ⅱ期试验[51]:39例接受吉西他滨同步放疗的局部晚期胰腺癌患者的mOS为8.2个月,CA199下降患者的mOS为13.5个月。(3)Huguet等[52]系统回顾研究:放化疗在改善生存上优于支持治疗(GradeC)和单纯放疗(GradeB),但毒性更多(GradeB);放化疗改善生存并不优于化疗(GradeB),而且增加毒性反应(GradeA)。诱导化疗后放化疗能改善生存(GradeC)。(4)Ⅱ期临床研究[53]:323例局部晚期胰腺癌接受吉西他滨或氟尿嘧啶类同步放化疗,mPFS和mOS分别为5个月和9个月。同步放化疗与诱导化疗后同步放化疗相比,mOS分别为8.5个月和11.9个月(P<0.01),mPFS分别为4.2个月和6.4个月(P<0.01)。诱导化疗后放化疗可使局部晚期胰腺癌患者的生存获益。(5)Ⅱ期临床研究[64]:322例胰腺癌患者接受IORT±EBRT,其中R0手术48例,R1手术35例,另外109例患者仅进行活检或减症切除,2年肿瘤局部控制率和总生存率分别为71%和17%。(6)LAP07Ⅲ期临床试验[66]:纳入442例病情控制的局部晚期胰腺癌患者,随机给予4个月吉西他滨或联合厄洛替尼治疗(R1阶段),并对疾病得到控制的269例患者随机给予2个月GEM化疗或化放疗(CRT,54Gy;R2阶段)。R1阶段接受厄洛替尼治疗者维持治疗至协议终止。结果显示,中位随访36个月,在R2阶段,化疗和CRT患者的mOS分别为16.5个月和15.3个月(P=0.83)。(7)2012年美国放疗年会[32]报道(Ⅱ期临床试验):174例不适宜手术和不能手术切除的非转移性胰腺癌接受立体定向放疗,中位剂量约60Gy,Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期患者的mOS分别为19.4个月、13.1个月和7.6个月;Ⅰ期的1、3、5年生存率分别为79%、32%和21%,Ⅱ期1、3、5年生存率分别为55%、15%和15%,而Ⅲ期的1、2、3年生存率分别为33%、12%和3%。(8)李光等[33]报道(Ⅱ期临床试验):81例Ⅱ期和Ⅲ期胰腺癌接受55~60Gy多野适形放疗,1、3、5年生存率分别为72%、20%和4%。(9)常冬姝等[35]报道(Ⅱ期临床试验):111例局限期胰腺癌接受立体定向放疗60~70Gy,总有效率72%,局限期(Ⅰ/Ⅱ期)1、3、5年生存率分别为68%、30%和17%;局部晚期(Ⅲ期)1、2、3年生存率分别为28%、14%和4%。5.4 其他治疗建议以下治疗方法尚缺乏充分的和高级别的循证医学证据,建议积极组织或参与多中心临床研究。5.4.1 介入治疗由于胰腺癌的供血多为乏血供和多支细小动脉供血等特征,介入治疗效果有限,推荐证据不足,可以采取超选择性供血动脉灌注化疗或栓塞做特殊治疗;对肝转移性病变可根据供血特征分别行供血动脉灌注化疗或化疗栓塞;但尚缺乏高级别的循证医学证据,需要进行大样本多中心临床研究以明确介入治疗的指征和意义。适应证: (1)梗阻性黄疸(胆管引流术或内支架置入术); (2)不宜手术或者不愿意手术、接受其他方法治疗或术后复发的患者; (3)控制疼痛、出血等疾病相关症状; (4)灌注化疗作为特殊形式的新辅助化疗。禁忌证:(1)相对禁忌证: ①造影剂轻度过敏; ②KPS评分<70分或ECOG评分>2分; ③有出血和凝血功能障碍性疾病不能纠正及有出血倾向者; ④白细胞<4.0×109/L,血小板<80×109/L。(2)绝对禁忌证: ①肝肾功能严重障碍:总胆红素>51μmol/L、ALT>120U/L; ②有明显出血倾向者:凝血酶原时间<40%或血小板<50×109/L; ③中等或大量腹腔积液、全身多处转移; ④全身情况衰竭者。5.4.2 姑息治疗与营养支持提高胰腺癌患者的生活质量是姑息治疗的重要目标。对于胰腺癌终末期患者应给予姑息治疗,其目的是减轻临床症状和提高患者生活质量。终末期肿瘤患者的症状可以大致归为两类,一类是疼痛,包括肿瘤引起的癌痛和器官累及引起的其他疼痛,如消化道中胆道梗阻引起的痉挛痛等;另一类是乏力相关症状,主要是由于营养摄入不足或代谢异常引起的营养不良。疼痛是胰腺癌最常见的症状之一,疼痛控制良好也是患者体能状况较好的标志之一。在明确疼痛的原因和排除外科急症后,要明确是否为癌痛。考虑癌痛者,根据WHO三阶梯镇痛的五大原则予以足量镇痛。营养不良甚至恶液质在胰腺癌终末期患者中极为多见。应首先对患者进行恶液质的诊断与分期:恶液质前期,即体重下降≤5%并存在厌食或糖耐量下降等;恶液质期,即6个月内体重下降>5%,或基础BMI<20者体重下降>2%,或有肌肉减少症者体重下降>2%;难治期,即预计生存<3个月,PS评分低,对抗肿瘤治疗无反应的终末状态[67]。在判定全身营养状况和患者胃肠道功能状况基础上制订营养治疗计划。生命体征平稳而自主进食障碍者,如患者有意愿时应予营养治疗,其中存在胃肠道功能者以肠内营养为主[68]。无胃肠道功能者可选择胃肠外营养,一旦肠道功能恢复,或肠内营养治疗能满足患者能量及营养素需要量,即停止胃肠外营养治疗。营养治疗同时应监测24h出入量、水肿或脱水、血电解质等。生命体征不稳和多脏器衰竭者原则上不考虑系统性的营养治疗。糖皮质激素类药物和醋酸甲地孕酮能够增加食欲[69]。酌情选用能够逆转恶液质异常代谢的代谢调节剂,目前使用的药物包括鱼油不饱和脂肪酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和沙利度胺等[70-73]。5.4.3 中医药治疗中医药是胰腺癌综合治疗的组成之一,与西医药相比,并非着眼于直接杀灭癌细胞,而是注重于“扶正”调理。中医药有助于增强机体的抗癌能力,降低放、化疗的毒性,改善临床症状,提高患者生活质量,并有可能延长生存期,可以作为胰腺癌治疗的重要辅助手段;但是目前中医药治疗胰腺癌的循证医学证据不多,尚缺乏高级别的证据加以支持,需要积极进行探索和大型随机对照的临床研究。(1)中医药治疗胰腺癌的适应证:①早期胰腺癌根治术后的巩固治疗;②中晚期胰腺癌姑息性手术、放化疗后的巩固或维持治疗,或与放化疗的联合应用;③晚期胰腺癌无法手术或放化疗患者的治疗。(2)辨证论治:目前尚无胰腺癌的辨证分型统一标准,最常见的证型有湿热毒盛型、气滞血瘀型、脾虚湿阻型和阴虚内热型,治疗上宜辨病与辨证相结合,实行个体化诊疗,以提高临床疗效。①湿热毒盛型:症见身目黄染,心烦易怒,口干口苦,食少腹胀,或胁肋疼痛,小便黄赤,大便干结,舌红苔黄腻,脉弦滑或滑数。治宜清热利湿,解毒退黄,茵陈蒿汤合黄连解毒汤加减。②气滞血瘀型:症见胁背疼痛,持续胀痛或刺痛,或窜及两胁,或有胁下结块,脘腹胀满,饮食减少,舌质紫暗或有瘀斑,苔薄白,脉弦涩。治宜行气活血,软坚散结,膈下逐瘀汤加减。③脾虚湿阻型:脘腹胀满或膨隆,食后加重,纳食减少,胁下或有隐痛不适,大便溏薄,舌苔白腻,脉细弦。治宜健脾益气,化湿行气,香砂六君子汤加减。④阴虚内热型:脘腹疼痛,五心烦热,或盗汗,口干咽燥,头昏目眩,大便干结,舌红少苔,脉细数。治宜滋养肝肾、清火散结,知柏地黄汤加减。(3)现代中药制剂的应用:除辨证论治使用汤剂外,一些现代中药制剂如包括康莱特[74-75]、榄香烯乳、华蟾素及消癌平等,对于胰腺癌亦有一定控制肿瘤发展、减轻患者症状和改善生活质量的作用,可以酌情选择使用;但是这些药物治疗胰腺癌尚缺乏的高级别循证医学证据,需要临床上进一步观察和研究,积累资料。6、胰腺癌的随访对于临床上怀疑胰腺癌,尚难以与慢性胰腺炎、胰腺囊肿等疾病鉴别诊断时,应密切进行CT/MRI、PET-CT等影像学随访和CA19-9等血清肿瘤标记物检查;推荐随访的时间为每2~3个月1次。对于胰腺癌术后患者,术后第1年,每3个月随访1次;第2~3年,每3~6个月随访1次;之后每6个月1次进行全面检查,以便尽早发现肿瘤复发或转移。对于晚期或转移性胰腺癌患者,应至少每2~3个月随访1次。7、结语本共识力求简单实用、科学严谨,具有普遍适用性;偏重于临床实践,积极推荐多学科协作联合诊治模式。希望通过本共识的制定,能为广大临床医师提供工作参考。随着更多的高级别的临床研究进展和结果公布,专家委员会将及时对共识的内容进行更新和补充,以期不断提高我国胰腺癌的诊治水平。
就诊前发现结直肠癌并已有肝转移,如何就诊,先去肿瘤内科?还是普外科?亦或肝胆外科?下面信息可供参考。一、可切除的肝转移是选择新辅助化疗?直接手术?结直肠癌肝转移经过手术切除后复发率高依然是影响预后的最主要问题。降低术后复发率,是影响其长期生存的重要因素。术前新辅助化疗的理论基础在于消除微小转移灶、降低手术难度、帮助判断肿瘤对治疗药物的敏感性,为术后治疗选择提供依据。目前对于是否应该应用新辅助化疗有两项RCT研究。一是EPOC研究。虽然结果显示对于可切除 CRLM 给予围手术期化疗(FOLFOX4)可提高无疾病进展生存(PFS),但对总生存(OS)虽有改善但无统计学意义。二是NEW EPOC研究,发现在化疗基础上加用西妥昔单抗不优于单纯化疗。因此,当前基本的共识是:对于肝转移负荷大、可切除或者潜在可切除的患者,新辅助化疗可能获益;而对于初始能够很容易切除、肝转移负荷小的患者,新辅助治疗获益的可能性小,不推荐。二、同时性肝转移同期切除?分期切除?对于原发肿瘤有明显出血、穿孔、梗阻。应选择分期切除,先切除原发灶;对于肝脏转移病灶负荷较大需要先进行新辅助化疗或转化治疗,化疗有效后需尽快行肝脏手术,否则因先切除原发灶的时间耽误,可能丧失手术根治机会。直肠癌需要术前放疗也可先行肝转移灶切除。对于病人年轻、体力状态较好,仅需行小范围肝切除,或者原发灶为结肠时,可考虑同期切除原发灶及肝转移灶,尤其对于右半结肠手术,尽量同期切除,分期手术反而增加手术难度。三、同时性结直肠癌肝转移,肝转移灶不可切除时是否需要切除原发灶?如果原发灶有症状,如梗阻、穿孔、出血等,推荐切除原发灶。其主要目的是改善症状,不影响进一步全身治疗。如果原发灶没有症状,是否手术切除尚存在争议。目前尚无任何RCT研究支持切除原发灶的证据,一些回顾性的研究,证明原发灶切除能够为患者带来生存获益。而另一大宗病例报告,支持晚期结直肠癌患者原发灶无需切除,认为病人生存的获益主要来自有效的内科治疗。由于肿瘤进展引起并发症的几率在10~20%,需要外科手术干预的几率小于10%,所以大多数无症状转移性结直肠癌初始化疗是安全的,原发灶不切除一般很少因为肿瘤进展影响后续全身治疗。四、转化治疗方案的选择对于初始不可切除的结直肠癌肝转移,传统方法是进行静脉全身化疗或化疗联合靶向治疗,希望肿瘤缩小并降期,转化为可切除。目前的数据显示,转化为可切除的病人进行手术切除后,五年生存近似于初始可切除的病人。但静脉全身化疗的转化成功率仅有10-20%。近些年来,对于初始不可切除的病人,在传统的静脉化疗基础上,涌现出很多可以提高转化率的方法,比如HAI、消融、放疗和外科PVE、ALPPS等。一线全身化疗后,如果肝转移达到PR并可切除,应该直接手术。如果达到PR但仍然无法切除,应继续全身化疗,等待再次评效,争取外科切除。如果评效为SD,继续原方案治疗仍无法切除,这些病人可以考虑做HAI治疗。一线静脉化疗后肿瘤评效为PR或SD仍然不能切除的病人,应该考虑到切除加消融,或切除加放疗等局部治疗手段的联合,或者通过外科PVE或ALPPS技术,使病人由不可切除转变为可切除。综上所诉,结直肠癌肝转移在就诊前应该接受准确评估以及最好接受MDT讨论,使患者可获得更精准、规范的治疗,不断增加根治性治疗的机会。本文系袁振刚医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
不同类型乳腺癌的治疗1. ER 阳性 /HER2 阴性进展期乳腺癌目前认为,激素受体阳性乳腺癌是一种慢性疾病,患者的生存时间长、预后好。大部分这类患者对内分泌治疗敏感,治疗获益大,因此,推荐首选内分泌治疗。但是,对于存在内脏危象、症状严重、明确存在内分泌治疗耐药的患者,如果其在内分泌治疗阶段出现疾病进展,可以首选化疗,以便快速减轻或缓解临床症状,控制肿瘤发展,改善生活质量。也有部分专家认为,即使是激素受体阳性的患者,也可以优先选择化疗,之后序贯内分泌治疗以维持治疗效果,患者也可能会获益。所以,辩证地考虑患者的治疗获益并使其经历更少的不良反应,是临床选择治疗的基本原则。(1)常用的内分泌治疗药物选择性雌激素受体调节剂:他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群;芳香化酶抑制剂:依西美坦、来曲唑、阿那曲唑;逆转内分泌耐药或联合内分泌治疗的靶向药物:依维莫司、CDK4/6。(2)优先化疗还是内分泌治疗优先内分泌治疗的条件:无病生存时间大于 2 年,没有内脏危象,无症状或症状很轻。优先化疗的条件:无病生存时间小于 1 年,内脏危象,症状严重。介于上述两者之间的情况选择个体化治疗。通常建议给予患者更少的化疗,或者更少的化疗周期。(3)选择内分泌治疗的一般状况如果没有内分泌耐药的证据或没有快速减轻肿瘤负荷的需要,即使患者存在内脏转移,内分泌治疗也是激素受体阳性进展期乳腺癌患者的首选治疗。根据治疗的反应和患者的情况,可以进行 2~3 线的内分泌治疗。医生在为进展期乳腺癌患者选择内分泌治疗的药物时,一定要考虑患者在辅助内分泌治疗阶段使用的内分泌药物的治疗时间和耐药情况。(4)化疗联合内分泌治疗目前尚无报道患者可自此类治疗中获得生存益处,因此,专家组不建议内分泌治疗和化疗的联合应用。(5)内分泌治疗药物的应用绝经后的患者,一线内分泌治疗可以选择芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor,AI)、氟维司群、他莫昔芬或托瑞米芬。通常会优先选择芳香化酶抑制剂,存在芳香化酶抑制剂治疗禁忌证、曾行芳香化酶抑制剂辅助内分泌治疗且无病生存时间短、或因经济原因不能接受芳香化酶抑制剂治疗的患者,可考虑给予他莫昔芬或托瑞米芬。氟维司群是雌激素受体拮抗剂,有两种给药方式,即每 4 周 250 mg 和每 4 周 500 mg。大剂量氟维司群能显著延长患者的 mPFS(23.4 个月:13.1 个月),且耐受性良好。因此,大剂量氟维司群(每 4 周 500 mg)目前也被推荐用于绝经后患者的一线内分泌治疗。(6)绝经前患者通常采用他莫昔芬如果患者辅助阶段应用过他莫昔芬,也可以考虑卵巢功能完全抑制(包括药物性卵巢功能抑制),去势后加用芳香化酶抑制剂。这里要强调的是:对 45 岁以下、未绝经的患者,在给予药物性卵巢功能抑制加用芳香化酶抑制剂时要慎重,要检测激素水平(雌二醇和卵泡刺激素);因为如果卵巢功能不能被完全抑制,该疗法的效果不佳。(7)绝经后芳香化酶抑制剂治疗进展的患者芳香化酶抑制剂治疗后进展的乳腺癌患者,可以根据患者的实际情况,考虑以下几种治疗。A 非甾体类芳香化酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)治疗失败后,依维莫司联合依西美坦是有效的治疗方式;对内分泌治疗失败的患者,依维莫司也可以联合他莫昔芬、来曲唑和氟维司群。2012 年 7 月 20 日,美国 FDA 基于 BOLERO-2 研究的结果批准了依维莫司联合依西美坦用于非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后激素受体阳性、 HER2 阴性的晚期乳腺癌患者。使用依维莫司治疗应权衡其疗效和不良反应。患者接受依维莫司治疗的主要不良反应是口腔溃疡和肺间质纤维化;对于口腔溃疡在用药时就要预防,包括口腔淡盐水漱口,及时治疗口腔溃疡等。总之,应根据具体情况进行个体化治疗。B 大剂量氟维司群(每 4 周 500 mg)。C 可以换用另一类芳香化酶抑制剂。如非甾体类芳香化酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)治疗失败后,可以考虑换为甾体类芳香化酶抑制依西美坦治疗,反之亦然。D 使用他莫昔芬或托瑞米芬。E 孕激素也可作为一种治疗选择。(8)维持治疗进展期乳腺癌患者化疗后的内分泌维持治疗,在临床实践中被广泛应用,是一个合理的选择。(9)激素受体阳性和 HER2 均阳性的患者此类患者可以接受内分泌治疗联合抗 HER2 的治疗(如曲妥珠单抗、拉帕替尼等)。2. HER2 阳性进展期乳腺癌靶向治疗药物的特点是高效、低毒、患者的耐受性好,能选择性地杀死肿瘤细胞,而对正常组织的影响较小。最早被应用于临床的抗 HER2 的靶向治疗药物是曲妥珠单抗。一项转移性乳腺癌一线治疗的Ⅲ期临床研究显示,化疗联合曲妥珠单抗与单纯化疗治疗患者的 TTP 分别为 7.4 个月和 4.6 个月(P < 0.001),反应的时间分别为 9.1 个月和 6.1 个月(P < 0.001),OS 分别为 25.1 个月和 20.3 个月(P <0.01);基于该临床研究结果,曲妥珠单抗于 1998 年被美国 FDA 批准用于转移性乳腺癌的一线治疗。另一篇文献报道曲妥珠单抗治疗者的 mOS 被提高到 3.5 年(3.0~4.4 年)。曲妥珠单抗治疗早期乳腺癌可将 10 年的无病生存率从 62.2% 增加到 73.7%;治疗转移性乳腺癌可以提高患者的 OS,有些患者可以获得更长的生存时间。2002 年曲妥珠单抗在中国上市,随后针对 HER1 和 HER2 的小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼也在中国上市,其他的抗 HER2 治疗药物还有帕妥珠单抗、T-DM1。这些药物应用的一般原则是:患者尽可能早地接受抗 HER2 的治疗,除非有禁忌证。(1)ER 阳性 /HER2 阳性的乳腺癌可以选择内分泌治疗联合抗 HER2 的治疗,且无论是曲妥珠单抗还是拉帕替尼联合内分泌治疗都能显示出无进展生存时间的获益,特别是无化疗时间的延长。(2)抗 HER2 治疗失败后抗 HER2 药物的选择因为对 HER2 通路的持续抑制是有益的,所以抗 HER2 治疗联合化疗或内分泌治疗失败后,患者通常会继续接受抗 HER2 的治疗,至于是继续使用同一种抗 HER2 的治疗,还是选择另一种抗 HER2 的治疗,要根据之前治疗有效的时间而定。(3)进展期乳腺癌抗 HER2 治疗的时间这种需维持的时限,尤其是对处于缓解阶段的疾病,目前仍不明确。(4)曲妥珠单抗因帕妥珠单抗尚未在中国上市,目前的一线治疗方案仍是化疗联合曲妥珠单抗。在辅助治疗和新辅助治疗阶段接受过曲妥珠单抗治疗,不影响复发转移后曲妥珠单抗的使用。对曲妥珠单抗治疗进展的患者,医生通常会根据治疗的周期数考虑曲妥珠单抗的继续使用,而仅改变联合用药,如化疗或内分泌治疗;也可以选择 T-DM1、拉帕替尼联合卡培他滨或曲妥珠单抗联合拉帕替尼。除临床试验外,曲妥珠单抗通常不与蒽环类药物联合应用,因其会增加心脏毒性。(5)拉帕替尼该药通常被用于曲妥珠单抗治疗失败的患者,尤其是曲妥珠单抗治疗中出现脑转移的患者,常用方案为曲妥珠单抗联合拉帕替尼。一项国际多中心Ⅲ期临床试验(EGF100151)评价了拉帕替尼联合卡培他滨的疗效,入组曲妥珠单抗治疗失败、既往接受过含蒽环或紫杉类药物治疗的患者,将患者随机分为拉帕替尼 / 卡培他滨联合治疗组和卡培他滨单药治疗组;结果显示,联合治疗组患者的 mTTP 为 27.1 周,单药治疗组为 18.6 周(P <0.001);提示拉帕替尼联合卡培他滨可以用于曲妥珠单抗治疗失败的 HER2 阳性乳腺癌。(6)帕妥珠单抗HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗,可以选择化疗 / 曲妥珠单抗 / 帕妥珠单抗联合治疗方案。CLEOPATRA 研究结果显示,一线治疗中,曲妥珠单抗 / 帕妥珠单抗 / 多西他赛联合组患者的mPFS 显著优于曲妥珠单抗 / 多西他赛组(18.5 个月: 12.4 个月,P < 0.001),1 年生存率分别为 23.6% 和 17.2%;证实化疗 / 曲妥珠单抗 / 帕妥珠单抗联合方案较化疗 / 曲妥珠单抗方案有明显的生存获益,特别是对于既往未使用曲妥珠单抗的患者。另有研究结果显示帕妥珠单抗不能单独发挥作用,而需要与曲妥珠单抗联合应用。(7)T-DM1该药对曲妥珠单抗一线治疗失败的转移性乳腺癌有生存益处。EMILIA 研究比较了T-DM1 和拉帕替尼 / 卡培他滨方案在二线治疗中的疗效,证实曲妥珠单抗一线治疗失败的 HER2 阳性乳腺癌可优先选择 T-DM1。美国 FDA 于 2013 年 2 月正式批准 T-DM1 作为治疗 HER2 阳性进展期乳腺癌的药物。综上所述,对于 HER2 阳性乳腺癌患者,化疗 / 曲妥珠单抗 / 帕妥珠单抗的联合是最佳的一线治疗方案。鉴于帕妥珠单抗未在中国上市且费用昂贵,目前推荐的一线治疗方案仍是化疗联合曲妥珠单抗;没有化疗适应证的激素受体阳性患者,也可考虑接受曲妥珠单抗或拉帕替尼联合内分泌治疗。对于曲妥珠单抗治疗失败的 HER2 阳性乳腺癌,T-DM1 是最佳的治疗选择,但是 T-DM1 也没有在中国上市。因此,可以选择拉帕替尼联合卡培他滨,或继续使用曲妥珠单抗,仅更换化疗或内分泌治疗方案,也可以考虑曲妥珠单抗联合拉帕替尼的双靶向治疗。3. 三阴性乳腺癌(1)三阴性乳腺癌特殊性三阴性乳腺癌复发率高。一项研究总结了 787 例三阴性乳腺癌患者的资料,其中位复发时间为 30.2 个月(4~110 个月),2 年内发生复发的患者占 36.3%,2~3 年内发生复发的患者占 27.8% 。辅助治疗阶段曾接受蒽环类和紫杉类药物治疗的三阴性乳腺癌患者,如果不能入组临床试验,可以考虑接受以铂类药物为基础的治疗。国外也有指南推荐,既往未用过蒽环类和紫杉类药物治疗的三阴性局部晚期乳腺癌患者,可以首选蒽环类和紫杉类药物化疗。(2)BRCA1/2 突变与含铂的化疗BRCA1/2 突变乳腺癌患者仅占全部乳腺癌患者的 3% ~5%,因此,很难开展针对 BRCA 突变转移性乳腺癌的大规模临床试验。目前,在新辅助治疗领域,有部分研究探讨铂类药物对 BRCA 突变乳腺癌的作用。结果显示,铂类药物可使 BRCA 突变乳腺癌患者的病理完全缓解率显著提高。一项研究用顺铂新辅助治疗 BRCA1 突变的患者,获得 61% 的 pCR 率。而在 43 例存在 BRCA 突变的患者中,卡铂治疗组患者的客观有效率显著高于多西他赛治疗(68.0% :33.3% ,P = 0.03)。该研究提示,在未选择的三阴性乳腺癌中,卡铂并不显著优于多西他赛,但在 BRCA1/2 突变患者中卡铂治疗可能存在优势。化学治疗1. 化疗适应证化疗适应证为:激素受体阴性的患者,有症状的内脏转移患者,激素受体阳性但对内分泌治疗耐药的患者。2. 化疗方式的选择联合化疗和单药序贯化疗都是合理的选择。基于现有数据,专家组推荐优选单药序贯化疗;对于病情进展迅速、存在内脏危象或需要迅速缓解症状、控制疾病进展的患者,可选择联合化疗。国内专家认为:化疗药物的联合应用及序贯应用在临床工作中均可选择,已有多项研究表明患者对单药序贯治疗的耐受性更佳,且 OS 相似。3. 化疗药物选择的一般原则如果没有禁忌证,既往未接受过蒽环类或紫杉类药物辅助治疗的患者,通常选择蒽环类或紫杉类药物为基础的化疗方案,其他可选择的药物有长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体多柔比星和白蛋白结合型紫杉醇、顺铂和卡铂等。4. 化疗中需要特别关注的问题对蒽环类药物耐药或出现蒽环类药物的剂量累积毒性(如心脏毒性)而未用过紫杉类药物的患者,后续化疗通常选择以紫杉类药物为基础的方案,也可以选择紫杉类单药方案。对于 HER2 阳性的局部晚期乳腺癌患者,专家组建议序贯使用蒽环类药物与抗 HER2 药物,不建议同时联合使用。对在辅助治疗中使用过紫杉类药物的患者,特别是无病生存时间至少超过 1 年的患者,一线治疗时可再次使用紫杉类药物。5. 化疗有效后的维持治疗专家组建议:应该根据对每位患者具体情况的评估结果予以个体化的治疗,包括对每种方案持续时间(周期数)的评估和对患者能否接受多线化疗的评估。有荟萃分析表明:一线治疗的持续时间长可轻度延长患者的 OS,可显著延长 PFS;所以这种治疗可持续应用直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应(不可耐受的不良反应应由患者和医生共同判定)。目前,大量临床试验已证明卡培他滨适合用于维持治疗,其还具有口服给药、应用方便的特性。此外,针对激素受体阳性的患者,内分泌维持治疗也是很好的选择。6. 靶向治疗药物与化疗的联合在晚期乳腺癌的治疗中,抗 HER2 的靶向治疗可以联合化疗,贝伐珠单抗也可以联合化疗,但要谨慎应用,注意选择合适的患者。7. 单药序贯化疗E1193 是一项随机对照临床研究,评价单药序贯化疗对比联合化疗一线治疗转移性乳腺癌的疗效,共纳入 739 例患者,被随机分为多柔比星 / 紫杉醇联合治疗组、多柔比星治疗进展后序贯紫杉醇治疗组和紫杉醇治疗进展后序贯多柔比星治疗组三个组。结果显示,联合治疗组的客观有效率和中位至治疗失败时间均显著优于单药序贯治疗组(两种序贯治疗组间的差异无统计学意义),三组患者总生存时间的差异无统计学意义,但联合治疗组的不良反应发生率显著增高。另外,2013 年的一项荟萃分析显示:单药序贯化疗有改善无进展生存时间的优势;虽然联合化疗组客观有效率显著增高(RR = 1.16,95% CI 1.06~1.28;P = 0.001),但并未明显改善无进展生存时间,且粒细胞缺乏性发热风险显著增高(RR = 1.32,95% CI 1.06~1.65;P = 0.01)。其他的靶向治疗1. 贝伐珠单抗贝伐珠单抗联合化疗一线或二线治疗转移性乳腺癌,仅改善无进展生存时间,并没有改善总生存时间,且目前没有贝伐珠单抗疗效的预测因子。美国 FDA 先批准后又撤回了贝伐珠单抗用于乳腺癌的治疗。欧洲药品管理局人用医疗产品委员会目前批准的适应证包括:①贝伐珠单抗联合紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌;②不适合紫杉类和蒽环类药物治疗的转移性乳腺癌,可考虑给予贝伐珠单抗联合卡培他滨一线治疗。因此,贝伐珠单抗仅可作为一线治疗或二线治疗的一种选择,并且不推荐其在二线以上的治疗中使用。2. 依维莫司依维莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂。基础研究显示依维莫司能够逆转内分泌治疗耐药。基于 BOLERO-2 研究的结果,2012 年 7 月 20 日,美国 FDA 批准依维莫司联合依西美坦治疗非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后激素受体阳性、HER2 阴性的晚期乳腺癌患者。BOLERO-2 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验,纳入了 724 例上述适应证的绝经后女性患者。结果显示:中位随访 18 个月,依维莫司联合依西美坦组患者的中位无进展生存时间较安慰剂联合依西美坦组显著延长(7.8 个月:3.2 个月;HR = 0.45,95% CI 0.38~0.54; P <0.0001),独立中心评估的结果分别为 11.0 个月和 4.1 个月(HR = 0.38,95% CI 0.31~0.48;P < 0.0001),且无论是整体人群还是前瞻定义的各个亚组(包括内脏转移的患者,在辅助治疗完成后 12 个月内复发的患者)都得出类似的结果。但联合依维莫司在增强疗效的同时也增加了口腔炎、贫血和呼吸困难等不良反应事件的发生率,最常见的 3~4 级不良反应事件为口腔炎(8% :1%)、贫血(6%: < 1%)、呼吸困难(4%:1%)、高血糖(4% :< 1%)、疲乏(4% :1%)和肺炎(3% : 0)。因此,医生为患者选择依维莫司联合芳香化酶抑制剂治疗时要权衡疗效和不良反应,根据具体情况给予个体化治疗。3. CDK4/6( Palbociclib)2015 年 3 月 2 日,美国 FDA 批准Palbociclib 联合来曲唑作为 ER 阳性 /HER2 阴性绝经后晚期乳腺癌的初治方案。 Palbociclib 单药初治 ER 阳性 / HER2 阴性绝经后晚期乳腺癌时,将患者的无进展生存时间从 10.2 个月延长到 20.2 个月。4. PARPi2014 年 12 月,PARPi 被美国 FDA 批准用于治疗BRCA1/2 突变的卵巢癌患者,虽然还没有批准乳腺癌的治疗,但有临床研究显示其对 BRCA1/2 突变的乳腺癌也有效。不能手术的局部晚期乳腺癌1. 诊治原则针对不能手术的局部晚期乳腺癌患者,首先要给予粗针穿刺活检,以明确病理诊断,并使用免疫组化法检测 ER、PR、HER2 和 Ki-67 等生物学标志物;另外,还要予以全面的分期检查。因为此类患者容易存在远处转移,所以专家组推荐优先选择胸部 CT 检查和腹部 CT 检查,而不是胸部 X 线平片和腹部超声检查,也可以考虑 PET CT 检查。局部晚期乳腺癌的治疗应强调多学科综合治疗,包括全身性治疗、手术和放疗,目的是获得局部控制和长期生存。2. 新辅助治疗后的手术治疗经全身治疗和(或)放疗等有效的新辅助治疗后,部分患者可获得手术机会。大部分患者可以进行乳腺切除联合腋窝淋巴结清扫术,小部分疗效较好的患者可以考虑进行保乳手术。此外,即使全身治疗效果较好的患者,也推荐进行乳腺切除联合腋窝淋巴结清扫术。3. 局部晚期炎性乳腺癌的治疗专家组建议:局部晚期炎性乳腺癌的治疗可与局部晚期非炎性乳腺癌相似,首先选择全身治疗;此类患者不推荐术后立即给予局部重建手术,即使获得病理学完全缓解,也需给予局部放疗(胸壁和淋巴结引流区)。特殊转移部位的治疗1. 肝转移目前亟需前瞻性、随机对照临床试验来评价乳腺癌肝转移局部治疗的价值。因为尚无随机对照临床试验的数据提示肝转移病灶的局部治疗能够延长患者生存时间,所以在进行局部治疗前,医生必须告知患者这一事实。局部治疗仅适用于身体状况好、转移部位局限于肝、无肝外转移病灶且全身治疗效果好的患者;要综合考虑各种治疗方式,包括手术、立体定位放疗、肝内灌注化疗或其他治疗方式。有文献报道,39 例乳腺癌肝转移患者接受肝转移灶切除术,中位随访 60 个月,从肝的病灶切除开始计算,患者的无病生存时间和总生存时间分别为 29.4 个月和 43.0 个月。1 年、3 年、5 年生存率分别为 84.6% 、64.1% 和 38.5% ,提示外科手术切除能延长此类患者的长期生存时间。2. 恶性胸腔积液恶性胸腔积液需要全身治疗联合或不联合局部治疗。胸腔积液的患者必须进行胸腔穿刺来明确诊断,有症状的患者建议接受胸腔积液引流。恶性胸腔积液患者虽然可以考虑接受胸腔灌注药物治疗,包括顺铂、博来霉素、生物调节剂等;但其最佳治疗方式仍有待临床试验的进一步探索。3.胸壁和区域淋巴结复发(1)手术治疗胸壁转移或区域淋巴结复发的患者很可能同时存在远处转移,因此,要接受包括胸部、腹部和骨骼检查在内的全面分期检查。当评估结果提示手术风险小且可行时,此类患者可接受手术治疗。(2)放射治疗复发区域未经放疗的患者可接受局部区域的放疗。复发区域做过放疗的患者,胸壁复发区域的再次放疗仅适用于个别患者。(3)药物治疗针对仅局部复发而无远处转移的患者,在局部手术联合或不联合放疗治疗后,建议行化疗、内分泌治疗和(或)抗 HER2 治疗的全身治疗。在首次出现局部复发的患者中,激素受体阴性患者进行全身化疗可以改善预后,激素受体阳性患者进行内分泌治疗可以改善预后。全身治疗方式的选择应根据肿瘤生物学特征、既往治疗情况、无病生存时间和患者自身因素(如伴随疾病和患者意愿等)来决定。(4)姑息治疗对不能进行根治性局部治疗的患者,姑息性的全身治疗应遵循转移性乳腺癌的治疗原则。这些患者也可接受姑息性的局部治疗。4. 骨转移(1)药物治疗有骨转移的转移性乳腺癌患者应在全身治疗中常规联合使用骨改良药物(如双膦酸盐、地诺单抗)。(2)手术或放疗当骨转移灶引发患者持续的或固定部位的疼痛时,需进行影像学检查以明确病理性骨折的发生情况(将要发生或已发生)。如果病理性骨折位于长骨,可予以外科固定及后续放疗,并需要进行整形外科的评估。如疼痛部位没有明确的骨折风险,可进行放射治疗。5. 脑转移(1)脊髓压迫的处理脊髓压迫属于肿瘤急症,如出现相应的神经系统症状及体征时,应立即检查并进行处理。医生应对可能受压的部位及邻近部位进行充分的影像学检查,推荐采用 MRI 检查。一旦出现脊髓压迫,需要急诊外科(神经外科或整形外科)评估是否予以外科减压;如不能实施减压 / 固定术,可予以急诊放疗或椎体成形术。(2)某些特殊情况的处理对孤立的或数目有限的、有切除可能的脑转移灶,可进行外科切除或放射治疗,对某些不可切除的脑转移也可进行放射治疗。(3)局部治疗的选择HER2 阳性脑转移的转移性乳腺癌患者的生存时间可长达几年,应避免治疗所致的长期毒性作用。在合适的情况下(如脑转移灶的数目较少),不良反应较小的局部治疗(如立体定向放疗)相对于全脑放疗可作为首选。(4)脑转移的发生情况转移性乳腺癌患者脑转移总的发生率为 5%~16%,且不同亚型间的发生率不同,三阴性乳腺癌和 HER2 阳性乳腺癌脑转移的发生率较高。(5)脑转移的主要治疗原则乳腺癌脑转移药治疗的效果有限,主要依靠放射治疗及外科治疗。一部 HER2 阳性乳腺癌脑转移治疗指南推荐的主要原则包括:A 预后良好且仅有单个病灶的脑转移患者,可根据转移灶的大小、手术切除的可行性和有无症状,选择下述5种方式进行治疗:局部手术联合术后放射治疗;立体定向放射治疗(stereotactic radiosurgery,SRS);全脑放射治疗(wholebrain radiotherapy,WBRT),联合或不联合 SRS;分次立体定向放射治疗(fractionated stereotactic radiotherapy,FSRT);SRS,联合或不联合 WBRT。治疗后,推荐每 2~4 个月进行 1 次脑部 MRI 检查以监测脑转移情况。B 预后良好且转移灶数目有限(2~4 个)的患者,治疗选择包括:有症状且较大病灶的手术治疗联合术后放疗,对其他较小的病灶则行 SRS;WBRT,联合或不联合 SRS;SRS,联合或不联合 WBRT,对直径 > 3~4 cm 的病灶行 FSRT;对直径 < 3~4 cm 的病灶行局部切除联合术后放疗。具体治疗的选择取决于转移灶可否切除和有无症状。C 存在弥漫性病灶或广泛转移但预后相对较好的患者,以及有症状的软脑膜转移患者,可采用 WBRT。D 预后较差的患者,指南建议采用 WBRT、最佳支持治疗和(或)姑息治疗。支持治疗和姑息治疗专业的支持治疗和姑息治疗,特别是控制症状的治疗,在进展期癌症的治疗中发挥至关重要的作用。该领域主要关注的是有效的镇痛治疗,包括使用足量的吗啡。疼痛治疗药物,如吗啡及其具有较高性价比的衍生物,对肿瘤相关症状的控制十分重要。
PD-1抑制剂联合化疗或靶向治疗已成为近年来临床治疗各种实体肿瘤的重点,并取得了良好的效果。关于该联合方案在胆道肿瘤(BTC)中的应用也开展了多项研究,最新的TOPAZ-1研究结果就提示,度伐利尤单抗联合化疗一线治疗晚期BTC患者安全高效,这也给联合方案在该肿瘤领域的应用提供了新的研究方向。特瑞普利单抗是一种新型的人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体,在一系列临床研究中显示出良好的疗效和安全性。在此,报告了一项II期、开放标签、单臂、单中心临床试验的初步结果,该试验旨在评估特瑞普利单抗联合GS(吉西他滨+S-1)治疗未接受任何系统性治疗的中国晚期BTC患者的安全性和有效性。研究共入组53例BTC患者,共有50名患者被纳入初步分析,包括意向治疗人群。所有患者接受PD-1抗体特瑞普利单抗(240mg,每3周一次)+吉西他滨+S-1治疗。该研究的主要终点为无进展生存期(PFS),次要终点包括总生存期(OS),客观缓解率(ORR),持续环节时间(DOR),不良反应(AEs)。中位随访时间24.0个月(IQR4.3-31.0)。1例患者在第一次放射检查评估前因感染停止治疗。在49例完成肿瘤反应评估的患者中,1例达到CR,14例达到PR,28例达到SD,6例出现PD。总的来说,ORR为30.6%(95%CI:17.2~44.0%),疾病控制率(DCR)为87.8%(95%CI:78.2~97.3%)。另外,15例CR/PR患者的mDOR为6.3(1.9-16.1)个月。在入组患者中(n=50),中位PFS为7.0个月(95%CI:5.0-8.9个月);中位OS为15.0个月(95%CI:11.6-18.4个月)。6个月PFS为62%,未达到预期设定的目标(70%)。亚组分析显示不同原发部位的mPFS无显著差异(肝内胆管癌6.0个月,胆囊癌7.6个月,肝外胆管癌7.5个月)。安全性方面,3级以上治疗相关不良反应(TRAE)包括白细胞减少(38%,19/50)、中性粒细胞减少(32%,16/50)、皮疹(6%,3/50)、粘膜炎(2%,1/50)、贫血(2%,1/50)和结肠炎(2%,1/50)。其中,免疫相关不良事件(irAEs)包括皮疹、甲状腺功能减退、肺炎和结肠炎。生物标志物分析:50例患者中有32例检测出PD-L1表达,与PD-L1表达阴性患者相比,PD-L1表达阳性患者PFS延长,差异有统计学意义(14.5个月vs4.85个月,p=0.019);尽管在OS上未观察到显著差异(16.1个月vs12.0个月,p=0.09)。在入组患者中,突变频率最高的基因为TP53、KRAS和CDKNA2。基因改变与PFS和OS之间相关性的p值显示,SMARCA4突变与较差的生存结果显著相关(PFS:4.2个月vs7.9个月,p=0.0029;OS:10.0个月vs16个月,p=0.069)这是第一个报道特瑞普利单抗联合化疗治疗晚期BTC患者的疗效和安全性的研究。结果表明,在新诊断的晚期BTC患者中,特瑞普利单抗联合GS可以取得理想的疗效,且安全性可控。此外,分层分析显示,在本研究中,BTC原发部位与PFS之间没有显著相关性,提示特瑞普利单抗+GS方案可能适用于所有BTC患者。对生物标志物的探索性分析表明,PD-L1表达与我们患者的PFS显著相关,这也提示PD-L1表达可能是特瑞普利单抗联合化疗一线治疗BTC的积极预后因素,需要在大型对照研究中进一步研究。
咋一听骨髓穿刺,我们老百姓都很害怕?骨髓穿刺真的很可怕吗? 今天我们就来科普一下骨髓穿刺,请看图: 骨髓穿刺是不需要到手术室的,在床边做就可以了,而且,做之前医生还会给患者打局麻药,所以不用太紧张哦! 那么,为什么要做骨髓穿刺呢?什么情况下需要做骨髓穿刺呢? 因为骨髓是我们人体的造血器官,是产生红细胞,白细胞和血小板的重要场所,生成后的血细胞随后进入血管,被输送到全身各处。所以,只要血液中红细胞,白细胞和血小板的异常,都可以做骨髓穿刺,包括各种原因所致的贫血、各种类型的白血病、血小板减少性疾病、血细胞增多性疾病等等。某些寄生虫病、长期不明原因的发热、淋巴结肿大、和骨髓转移性肿瘤,也可以通过骨髓穿刺来诊断。 最后,什么情况不能做骨髓穿刺呢? 血友病患者是骨髓穿刺的禁忌,有出血倾向者操作也要特别注意。 做好骨髓穿刺之后,按压几分钟后不出血,就可以正常活动啦!
Nature 综述:癌症免疫治疗最新进展在过去的十年中,通过调节免疫反应发挥作用的单克隆抗体和过继细胞疗 法(adoptive cellular therapy ,ACT)在癌症治疗中取得了突出的进展,为 晚期癌症患者带来了前所未有的希望。到目前为止,共有3 个免疫检查点抑制 剂在美国获批,用于治疗多种癌症类型;同时,基因改造的淋巴细胞过继转移疗法在血液学恶性肿瘤治疗中也取得了戏剧性的结果,预计这类疗法很快将成 为更多病人的选择。Immunomodulatory monoclonal antibodies andarmoured chimericantigen receptor (CAR) T cells overcome immune suppression(图片来源:NatureReviews Clinical Oncology)癌症免疫疗法是指通过产生或增强免疫反应治疗癌症。这一研究方向有很 长一段时间内在主流癌症研究之外。然而,在过去的十年内,这一概念逐渐被证实了它的作用;III 期临床试验中,它能够持续改善晚期癌症患者的总生存期。当然,这十年间取得突破并没有完全展现出该疗法的潜能。抗肿瘤免疫疗法拥有广泛的潜力,可用于治疗多种不同类型晚期癌症。该 综述主要介绍的内容包括三方面:1)单抗的免疫调节、2)CAR-T 疗法、3) 联合治疗。在第一板块“单抗的免疫调节”中,作者介绍了非常丰富的内容,讨论了 CTLA-4 和 PD-1在 T 细胞激活中的作用,强调科学界也在积极开发针对其它 T 细胞受体的单克隆抗体。文中总结的靶点包括 LAG 3(Lymphocyte- activation gene 3)、TIM3(T cell membrane protein 3)、TIGIT(T cell immunoreceptorwith Ig and ITIM domains),还包括共刺激 T细胞受 体。共刺激 T 细胞受体是肿瘤坏死因子受体(tumour necrosis factor receptor,TNFR)家族的成员,作用是调节T 细胞的增殖、激活和分化反 应,如 4-1BB(T cell antigen 4-1BB homologue,CD137)、GITR(Glucocorticoid-induced TNFR-related protein)、CD40 及 OX40 等。Adverseevents associated with immune-checkpoint blockade(表格来源:Nature Reviews Clinical Oncology)在第二板块“CAR-T 疗法”中,作者详细介绍了靶向 CD19 的 CAT-T 细胞疗法。CD19 是一个理想的抗原,因为它在分化的 B 细胞上广泛表达,但不在造血干细胞或其它重要细胞类型中表达。目前 CD19-CAR-T 疗法已经被用于治疗B 细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、非霍奇金淋巴瘤等疾病。文章除了总结了这一疗法的应用,还讨论了它的毒性问题。CD19targeted CAR T cell design by institution(表格来源:NatureReviews Clinical Oncology)|Clinical outcomes ofCD19 targeted CAR-T cell therapy for patients with B ALL(表格来源:NatureReviews Clinical Oncology)Neoantigen presentation in thetumour microenvironment图片来源:Nature Reviews Clinical Oncology该板块中还介绍了CAR-T 疗法治疗血癌在研的其它靶点(如 CD22、ROR1、 CD30、BCMA、SLAMF7、CD38、CD138、CD33 及 CD123 等)、CAR-T疗法在实体瘤中的应用和进展、潜在的逃逸机制以及升级版的CAR-T 细胞。第三板块“联合治疗”中,作者们总结道,使用免疫检查点抑制剂治疗转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌取得了持久响应,而 CAR-T 疗法治疗 B-ALL 效果显著。那么,为什么这些疗法对这些恶性肿瘤有效,而没有在其它肿瘤类型中产生同样的效果呢。这些思考将诱导更合理的临床试验设计,开发针对其它癌症类型的免疫疗法。总结目前,我们主要专注于单抗和 CAR-T 细胞疗法,但一些其它形式的免疫疗 法也带来了新的希望,包括免疫调节性的小分子、溶瘤病毒、疫苗以及肿瘤靶向抗体;同时,我们还需要克服 T细胞排斥,开发化疗和放疗的免疫调节潜能。这些新技术可以与现有较成功的疗法形成互补。此外,根据肿瘤 neoantigen 呈递能力和微环境对其进行分类,匹配不同的免疫疗法,有望帮 助研究者为每个患者选择合适的免疫治疗组合方案,实现精准治疗及个性化治疗。