早在2006年世界卫生组织癌症委员会就正式公布:癌症是一种可控制、可治愈的慢性疾病。曾在该委员会担任了十年委员的我国著名肿瘤学家孙燕院士,对这一全新概念做出了详细诠释:“当各种原因导致癌症达不到根治的时候,要让病人保持非常好的生活质量,保持带瘤生存意义深远;像糖尿病、高血压一样,让癌症患者正常工作、很好的生活,这就是我们现在很重要的一个要点。” “与其消灭肿瘤,不如控制肿瘤”,现已成为全球共识的一大策略转变。但如何才能把肿瘤细胞限制在一定范围内,不让其发展和蔓延呢?“癌不是杀手,转移的癌才是杀手”。 统计显示,癌症引起的死亡病例,90%是因为转移。姑息性手术及化疗放疗都无法避免残癌转移,其他多种方法如使用血管生成抑制剂、分子靶向治疗等,短期虽可抑制肿瘤生长,但无法阻止癌细胞转移,患者生存期未见明显延长。近年来的深入研究发现,癌细胞会不断地变化,其变异能力和改变基因的能力之强,使得任何一种单一的疗法几乎没有可能将其一网打尽,哪怕只有很少量的癌细胞,只要存活下来就能不断增生,并最终扩展到可以再次为害的地步。这也是一些强有力的新疗法不断失败的原因。因此,有效控制原发及转移瘤的生长、特别是控制新的转移瘤出现,成为实现“带瘤生存”的核心问题和关键技术。众所周知,肿瘤的三大传统治疗有外科、 内科(包括了化疗、内分泌治疗、基因治疗等措施)、放疗。外科、放疗都有局限性,它们是局部治疗,肿瘤的早期就有转移,特别是远处的微小转移,这对于外科、放疗是无能为力的,即使手术做的再彻底,它也不能清除远处的微小转移灶。化疗作为三大方法中唯一的全身治疗措施,能否解决外科、放疗的遗留问题呢?同样不能。这是因为化疗药只对代谢活跃的分裂期肿瘤细胞有效,而对占肿瘤组织60~70%的处于静息状态的肿瘤细胞无效。当生长活跃的肿瘤细胞被杀死后,部分处于静息状态的肿瘤细胞就会进入下一细胞生长周期,开始分裂成为生长活跃的肿瘤细胞。这就是化疗周期的由来。然而这种类似“剥洋葱”式的治疗,在化疗药 “杀敌一百,自损三千”的毒副作用之下,大多在肿瘤被消灭之前,机体正常组织器官的功能已被破坏殆尽,机体自身肿瘤防御能力亦荡然无存,其结果是化疗次数越多肿瘤回来的越快,生长越快,生存期越短。所谓“生命不止,化疗不息”,使许多肿瘤患者成为目前倍受关注的“过度治疗”的牺牲品。“合理、适度以及个体化”已是当今化疗必须考虑的三大要素。既然从理论上,作为局部治疗的手术、放疗和作为全身治疗的化疗都无法彻底清除和控制肿瘤,那为什么一些肿瘤患者经三大传统治疗后痊愈了呢?这些谜团,随着近十年来细胞分子生物学及肿瘤免疫学研究的不断深入和快速进展,被逐渐解开。首先,一个经典动物实验证明了生物体自身拥有识别和防御肿瘤的能力。将肿瘤细胞接种到小鼠,当肿瘤形成后将肿瘤切除,再重新给这一小鼠接种同样的肿瘤细胞,肿瘤无法形成。随后人体试验发现,将肿瘤患者的自身肿瘤细胞灭活,然后再注射到该患者皮下或淋巴结,有少数患者的肿瘤缩小甚至消失;如果将肿瘤患者的恶性胸腹水进行分离,可以收集到很多掺杂肿瘤细胞的淋巴细胞,将这些细胞在体外加入促淋巴细胞生长的IL-2,进行人工培养,随着淋巴细胞数量的不断增多,肿瘤细胞逐渐坏死消失。再把这些培养好的淋巴细胞再重新注入胸腹腔,可以使大部分肿瘤患者的恶性胸腹水得到控制或消失。诸多现象无不提示肿瘤与机体免疫系统密切相关,随后建立起来的《肿瘤免疫监视》学说认为,机体具有天然的免疫监视和清除自体突变细胞的能力,肿瘤是逃脱了免疫监视和免疫攻击的自体突变细胞。因此,重建机体免疫系统对肿瘤细胞的识别能力,将成为控制乃至彻底根治肿瘤的重要手段。树突状细胞(DC)的发现,为这一目标的实现提供了强力工具。DC是目前发现的人体最强抗原加工和递呈细胞,它能够将肿瘤信息准确的传递给T淋巴细胞,使其获得肿瘤识别和特异性杀伤能力。在此理论基础上,建立起肿瘤细胞免疫治疗技术,并逐渐应用于临床治疗,目前已成为肿瘤治疗的第四大手段。由于肿瘤细胞的强大变异能力,细胞免疫治疗技术还未达到根治肿瘤的目标。但随肿瘤免疫学的不断进展,我们相信在不久的将来肿瘤终将被攻克。我院肿瘤一科历经6年的科研攻关,在消化吸收近十年来基础免疫学、肿瘤学和分子生物学研究最新进展,以及更深入理解免疫系统和肿瘤细胞之间相互作用机制基础上,开展了大量肿瘤细胞免疫治疗的基础及临床前研究,研究结果表明:通过清除免疫抑制细胞Treg及MDSC、诱导钙网蛋白CRT膜转位和提高肿瘤细胞免疫原性等一系列肿瘤微环境干扰技术,能有效提高机体自身免疫系统对肿瘤的杀伤抑制效应。在此全新的肿瘤免疫治疗理论基础上,开发出独立创新的《TMDIC:肿瘤微环境干扰介导的细胞免疫治疗技术》。于2009年5月成立我省首家生物治疗肿瘤科,实现了研究成果向临床的成功转化。经过近4年来的临床实践、总结及不断的深入研究,不仅在肿瘤术后预防复发取得了显著疗效:21例Ⅱ~Ⅲ期根治术后患者,除一例复发,一例失访,其余19例无一例复发,其中3例无复发生存期已达四年;在晚期肿瘤治疗也取得了丰硕成果。借助系列辅助检查,我们逐渐掌握了综合治疗过程中细胞免疫治疗介入的准确时机和窗口,不仅为化疗提供了终止治疗的确切依据,避免了过度治疗。同时也使越来越多的晚期肿瘤患者获得了良好的生活质量和长期带瘤生存的治疗效果。在总结疗效和经验过程中,我们逐渐形成了具有自己独立特色的“肿瘤平衡理论体系”。我们认为,首先借助手术、放化疗三大传统治疗手段,以及近些年发展起来的介入、射频、热疗、氩氦刀、粒子植入、超声刀等多种方法,将肿瘤负荷降低一定水平,削弱肿瘤对机体免疫的压制;同时借助细胞免疫治疗提高机体免疫对肿瘤的抑制能力。当肿瘤与免疫两者达到平衡时,肿瘤将不再进展,缩小或保持稳定,即可实现长期带瘤生存。这一理论与我国传统中医的“扶正治癌”学术思想不谋而合。西方现代医学的解剖实验证明,“带瘤生存”是可行的。据美国达特茅斯大学临床医学尸体解剖的结果表明,在40至50岁的妇女中,39%的人乳房内有肿瘤存在。在60至70岁的男性中,46%被发现患有前列腺癌。尸体解剖还发现,几乎所有50至70岁的人甲状腺内都有微型肿瘤。这些肿瘤的体积很小,也没有扩散,更没有出现任何症状,如果生前被查出的话,他们都会被视为乳腺癌或前列腺癌患者,并接受相应治疗。然而,在实际生活中,相应年龄段中乳腺癌和前列腺癌的发病率只有1%。我国乳腺癌平均发病率小于0.5‰。《中国十城市甲状腺疾病流行病学调查》的横断面研究结果显示,我国甲状腺癌的发病率低于2‰。这就是说,在成年人的身上,或多或少有肿瘤存在。他们多数未被发现,未被确诊为“癌症”。因此,他们是处于不自觉的“带瘤生存”状态。于此同时,我们归纳总结出带瘤生存三大要素:细胞免疫治疗、正确饮食指导、最佳体能训练。并将我国传统思想“流水不腐,户枢不蠹”融入到现代细胞免疫治疗。下面是我科近两年来取得的典型带瘤生存病例。因此,我们有理由坚信:“长期带瘤生存”是可以实现的。附典型病例:患者倪某,女性,55岁,主因确诊右肺癌7个月,放化疗后3个月入院。在我科于2010年10月及12月行两次细胞免疫治疗。于门诊复查CT至今肿瘤一直未见明显变化,且患者无不适主诉,精神、饮食、睡眠良好,期间多次外出旅游,生活如常。重要更新:近日电话随访(2017-7-10)病情稳定,生活如常。例一:倪某 确诊右肺7年,细胞免疫治疗后至今无进展生存(PFS)81个月.
河北医科大学第二医院肿瘤一科(免疫治疗专业)『病例』王大爷是位老中医,体格好又注意保养,尽管已是78岁高龄仍坚持每天出诊。但有一个多月大便总带粘液,并且厌食、体重快速下降。后还出现皮肤、巩膜发黄,腰背胀痛,一周后到当地医院一检查被诊断为结肠癌多发肝转移。被告知结肠癌晚期,没得治。这下愁坏了子女,辗转打听来到我科。经积极准备,决定采用免疫抑制微环境干扰技术为王大爷治疗。过程十分顺利,反应轻微,一周后皮肤、巩膜发黄逐渐消退,腰背胀痛消失,饮食恢复正常。四个疗程后复查CT,肝脏转移瘤及结肠原发病灶持续消退。生活恢复正常,王大爷闲不住又能每日出诊看病了。迄今,病情稳定超过2年。王大爷治疗前后CT对比(如图所示)
自2009年建科以来,肿瘤一科借助免疫细胞及各种免疫相关药物治疗各组织来源恶性肿瘤,积累了大量经验并获得显著疗效。不仅使很多晚期肿瘤患者恢复健康,生活质量及生存期大幅度改善、延长。在根治术后预防治疗也取得很大进步,1、3、5年无复发生存率显著提高。近十年来,肿瘤免疫学及分子生物学快速发展,人类对肿瘤的认知也深入到细胞及分子水平,肿瘤的治疗正由单纯消灭肿瘤的传统手术、放化疗,向多手段联合重塑机体自身抗肿瘤能力过渡。只有重塑机体固有健康的免疫抗肿瘤能力,才能长久而彻底地治愈肿瘤,目前这一观念已得到全世界肿瘤相关专家及学者的认同。目前上市的最新肿瘤治疗药物及技术如Yervoy\Opdivo\Keytruda及CAR-T细胞,无一不是借助免疫系统来完成肿瘤治疗的,从而也旁证了“免疫”是未来彻底治愈肿瘤的唯一途径。 尽管国家卫计委近期取消了DC-CIK等免疫细胞治疗肿瘤的临床应用,但免疫细胞仅仅是肿瘤免疫治疗整体方案中的一个有利环节而已,借助近几年最新发现的具有免疫诱导效应的特定化疗药物(如环磷酰胺、蒽环类药物等,能有效消灭Treg、MDSC等免疫抑制细胞)及大分割立体定向放射治疗(HFSRT),联合临床成熟应用多年的免疫治疗药物如白细胞介素-2、干扰素、胸腺肽等,同时借助我们7年来积累的肿瘤免疫治疗宝贵经验及对肿瘤免疫学机理的深刻理解和应用能力,借助我院即将实施的精准科学的MDT制度,我们坚信肿瘤免疫治疗依然拥有光辉灿烂的前景。
众所周知,晚期胰腺癌及胆管癌的治疗是世界范围内的难题,平均生存期只有3个月,许多名人因为罹患胰腺癌去世,最近,世界最大游戏公司任天堂的总裁岩田聪又因为胆管癌去世,享年55岁,令世人惋惜。近一年来,河北医科大学第二医院肿瘤一科采用《肿瘤微环境干扰介导的细胞免疫治疗技术》,大部分患者取得了显著的疗效,现将部分病例报告如下。檀某,男性,64岁,住院号:484974。因胰腺癌合并肝转移及大量腹腔积液,在多家医院拒收的情况下,由我科收治入院,患者入院时全身黄染,胆红素指标高于正常值几十倍,因大量腹腔积液,患者无法进食,重度营养不良。应用肿瘤微环境干扰技术联合细胞免疫治疗,患者全身黄染及腹腔积液很快消退,饮食恢复正常。抬着入的院,走着回家了。介某,男性,73岁,住院号:826687。因弥漫性肝内胆管癌收入院。应用肿瘤微环境干扰技术联合细胞免疫治疗,治疗后一年随访过程中,异常升高肿瘤标志物明显下降,肝内肿块持续缩小至近乎完全消退。图1李某,男性,64岁,住院号:869630。因胰腺癌肝转移收住肿瘤一科。患者入院时肿瘤导致腰背部疼痛难忍,夜间无法入睡,饮食极差。同样采用肿瘤微环境干扰技术联合细胞免疫治疗。治疗结束后,患者异常升高肿瘤标志物明显下降,疼痛消失,饮食恢复正常。迄今,距治疗结束已过去8个月,连续每2个月一次复查发现胰腺肿块持续缩小。目前患者无任何不适,生活如常。图2河北医科大学第二医院肿瘤一科谢绍建主任介绍:《肿瘤免疫微环境干扰介导的细胞免疫治疗技术》是一种先进的“肿瘤双向治疗”模式。“肿瘤双向治疗”注重在打压肿瘤的同时上调患者自体抗肿瘤能力,也就是我们平常所说的标本兼治:标即肿瘤,本为人体固有的免疫抗肿瘤能力。消灭肿瘤细胞只是我们的主观想象,实际是做不到的。现代遗传学的“基因突变是物种进化源泉的理论”已给出明确论证。目前最新研制的疗效更好的肿瘤新药如:伊匹单抗(ipilimumab)、Nivolumab及CAR-T细胞等,大多不是直接作用于肿瘤细胞,而是通过上调免疫细胞的功能来达到控制、治愈肿瘤的目的。由此可见,恢复或修复肿瘤患者自体缺陷的免疫功能或许是未来彻底解决肿瘤疾病的根本措施。图1图2
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河北医科大学第二医院生物治疗肿瘤科肿瘤微环境干扰介导的细胞免疫治疗(TMDIC)的技术特点: 1、理论基础: ①肿瘤的发生与免疫监视及免疫逃逸:现代肿瘤免疫学认为:机体免疫系统具有监视并清除体内因各种原因导致的突变细胞。当突变细胞失去能够被免疫系统识别的标识(异源性抗原或称之为异己性抗原)时,便可以逃脱免疫攻击而无限制生长形成肿瘤。 ②肿瘤的进展与肿瘤免疫抑制微环境形成:研究表明肿瘤从单细胞发展到直径约2cm大小(1×109)平均需要至少约2年的时间,是一个相对比较漫长的过程。在此过程中机体免疫系统占据主导地位,肿瘤因受到压制生长缓慢。当肿瘤细胞在数量上超过一定界限时,如数量上超过1×109,肿瘤细胞自分泌或其刺激周围间质细胞旁分泌的免疫抑制因子(如TGF-beta、IL-10等)就会在肿瘤周围构成免疫抑制微环境,屏蔽来自免疫系统的攻击和压制。至此,肿瘤进入快速生长阶段。 ③肿瘤的缩小和消退:尽管只有八万分之一的几率,人们还是观察到“肿瘤自愈现象”:一些晚期肿瘤病人在因感染、感冒等诱发的发热后,肿瘤逐渐缩小并消失。切除正在消退中的肿瘤组织进行病理分析后发现,肿瘤组织内出现大量免疫细胞和一些肿瘤特异性抗体。由此可见,如果利用各种方法重建免疫系统对肿瘤的识别,将对肿瘤治疗带来巨大的希望。2、肿瘤治疗新理念: ①承认肿瘤是一种全身疾病:A 肿瘤患者可能存在遗传基因缺陷背景,因为经常会见到肿瘤患者切除了一种组织来源的肿瘤后的若干年内,出现第二、第三组织来源甚至第四、五组织来源的其他肿瘤。B 最早期发现的原位癌病人,即便接受了根治性切除手术,仍有转移或复发的情况出现。再如Ia肺癌患者根治术后的复发率达25%。②肿瘤治疗的首要目标: 是把肿瘤变成慢性病,即在最大限度保持良好生存质量的前提下获得更长的生存期,“人瘤长期共存”是可以实现的。在没有类似抗生素杀灭细菌这样特效的抗癌药物出现之前,能够保持肿瘤稳定或缓慢进展的治疗措施应该认为是成功或可以接受的。通过加大放化疗剂量或增加疗程企图治愈肿瘤的方法,往往使肿瘤“回来的更快”且无法控制,生活质量很差,生存期不但没有延长反而更短。“适度”和“按需”给予的治疗(如节拍式化疗)正逐渐被肿瘤科医师所接受,其疗效更加理想。③“个体化”的综合治疗仍为当前肿瘤治疗的最佳模式: 应该强调的是,综合治疗并非几种治疗方法的简单叠加,须根据每一位病人具体情况(如体质、病理类型及分期等),并了解每一种治疗方法作用的原理、机制,并找出最佳切入点,才能将它们有机的结合起来,将协调效应发挥到最大,实现真正意义上的“1+1>2”。 如果“加”得不恰当,则“1+1”不但得不到“2”,甚至连“1”也得不到。 3、技术特点:①肿瘤微环境干扰:A、降低肿瘤组织内及外周循环血液中Treg(regulatory T cell , Treg)细胞水平:我们通过对肿瘤患者的肿瘤组织及外周血进行检测发现:Treg细胞的水平远远高于健康人(患者vs健康=13.56~25.51%:5~10%)。随后一系列的实验表明,这些过高的Treg细胞可以直接阻止肿瘤特异性T细胞对肿瘤细胞的杀伤效应,如何降低Treg细胞的水平成为克服肿瘤免疫耐受的关键因素。进一步的研究发现某种化疗药物如环磷酰胺可以特异性的杀伤Treg细胞,即当90%的Treg细胞被消灭时能够使50%的CD4+CD8+T细胞存活下来。此外,我们还发现:Treg细胞回复到正常水平比CD4+CD8+T细胞要滞后近一个月的时间。这一时间差为肿瘤杀伤细胞发挥效应提供了重要的条件和保障。B、降低肿瘤组织内及外周循环血液中TGF-β、IL-10的水平:临床研究发现一个奇怪现象:很多肿瘤患者的外周血中存在大量肿瘤特异性细胞T细胞,体外实验证实这些肿瘤特异性细胞T细胞能够高效杀灭肿瘤细胞;但患者体内的肿瘤并未因此而消失或受到遏制,却照常生长。深入研究发现:肿瘤细胞通过自分泌及旁分泌TGF-β、IL-10在其周围形成坚固的免疫耐受屏障,高水平的TGF-β、IL-10可以直接作用于肿瘤特异性细胞T细胞使其“无能”,即丧失了肿瘤的识别和杀伤能力。我们借助如微创手术、介入栓塞化疗、射频、热疗、氩氦刀、超声刀、放射粒子植入、局部适行放疗等一系列综合措施,以最小的创伤有效地降低了患者体内肿瘤负荷,同时也把TGF-β、IL-10的水平降至正常甚至正常以下。在此基础上再实施过继细胞免疫治疗,我们不但获得了“1+1>2”的疗效,同时也实现了“良好生存质量”和“长期带瘤生存”的统一。C、有效杀伤抑制MDSCs(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs):MDSCs即髓系来源的抑制细胞,是肿瘤各种间质细胞的总和。如果把肿瘤组织比作一栋大楼,肿瘤细胞如同构成大楼的砖瓦,MDSCs则是大楼的梁和柱。同时MDSCs也是构成肿瘤免疫耐受微环境的抑制性细胞因子TGF-β、IL-10的主要来源细胞。因此,杀伤和抑制MDSCs对克服肿瘤免疫耐受,提高肿瘤免疫杀伤效应至关重要。最近研究表明,多种药物包括TKI分子靶向药、COX2抑制剂及放疗具有显著MDSCs杀伤和抑制效应。借助这些药物或局部适行放疗联合过继细胞免疫治疗,我们获得了显著肿瘤治疗效果。其中最典型的包括:TKI分子靶向药耐药患者,联合过继细胞免疫治疗后重新获得肿瘤控制疗效。D、CIK与CTL的协同效应: CIK是目前国内细胞免疫治疗的主要细胞构成成分。CIK因其不需要识别肿瘤特异性抗原,对肿瘤的杀伤虽然能力较低但具有普遍性。而肿瘤特异性细胞毒T细胞(CTL)随具有强大的肿瘤特异性杀伤能力,但受肿瘤免疫抑制微环境的干扰及肿瘤细胞低抗原表达的影响,不能有效的发挥肿瘤杀伤效应。最近研究表明:CIK细胞尽管对肿瘤的杀伤能力较低,但在其作用后的一段时间窗口,可以改变肿瘤免疫抑制微环境,使CTL能够发挥更大的杀伤效应。借助这一原理,我们联合应用CIK与DC-CTL,进一步增强了抗肿瘤疗效。②提高肿瘤细胞免疫源性:肿瘤细胞逃避免疫攻击的一个重要原因,是其低表达肿瘤特异性抗原,所以不能被免疫细胞识别。提高肿瘤细胞免疫源性即提高肿瘤细胞被自体免疫细胞识别的能力。近期研究发现,某些药物可导致肿瘤细胞的CRT蛋白发生膜转位,这一变化改变了肿瘤细胞的免疫源性。动物实验证实,结肠癌CT26细胞株在体外通过药物诱发CRT膜转位后制备成疫苗,然后接种给小鼠。一周之后,给这些小鼠接种活的CT26细胞,观察到了肿瘤的消退,说明这些肿瘤疫苗能诱发抗瘤免疫。我们将这一原理应用于细胞免疫治疗,使我们的疗效进一步提高。③利用自体肿瘤细胞或同种异体肿瘤细胞制备肿瘤特异性细胞毒T细胞(CTL):肿瘤特异性细胞免疫杀伤是机体最有效和最完美的抗肿瘤能力,即在给予肿瘤致命性打击的同时保证正常组织细胞不受任何伤害。完成这一任务的最重要免疫细胞为CTL,制备和提供做够数量的CTL成为肿瘤细胞免疫治疗的重要环节。我们通过收集手术中肿瘤患者自体肿瘤组织或购买同种异体肿瘤细胞株(研究表明:同种异体相同组织来源的肿瘤细胞株与自体肿瘤细胞有近50%的相同抗原),制备并建立了各种常见肿瘤的抗原库,为每一位肿瘤患者能够获得肿瘤特异性细胞毒T细胞(CTL)治疗提供了保障。④“年轻”效应细胞是细胞免疫治疗获得良好抗肿瘤疗效的重要前提和保障:众所周知,细胞端粒的长度决定了细胞寿命的长短。美国国家肿瘤研究所(NCI)的Rosenberg教授(过继细胞免疫治疗的创始人)通过实验证明:未经高度扩增具有长端粒的“年轻”效应细胞,与长时间体外培养扩增端粒明显缩短的“衰老” 效应细胞相比较,其肿瘤患者体内的生存时间长4~10倍(3~5天vs 20~30天),疗效差异非常显著。我们利用血液细胞分离机采集外周血单状核细胞(MNC),保证起始细胞的数量不低于50亿,经短期体外激活培养后快速回输到病人体内,不仅保证了足够的细胞数量,同时保证了回输效应细胞在体内有更长的存活时间和继续在体内扩增的能力,使这些“年轻”效应细胞发挥了最大的肿瘤杀伤能力。