南京鼓楼医院肿瘤中心科普号

治疗前 患者46岁，阴道黏膜黑色素瘤，曾经做过根治性手术，手术后标准辅助治疗6周期，辅助治疗结束后很快发现肿瘤盆腔转移，后有接受抗血管生成联合PD-1单抗治疗，4周期后肿瘤进展，肿瘤病灶如图片所示。 治疗后 治疗后150天 二线治疗，我们给予抗血管生成放化疗联合免疫治疗，目前肿瘤几乎消失。患者重拾信心！

随着肿瘤免疫治疗的迅速发展，新型的药物和治疗方法不断涌现。然而，单一免疫治疗的效果往往不理想；不仅如此，免疫治疗药物也会引起不可忽视的全身毒性，这一点在联合用药的时候尤为明显。近1-2年来，瘤内免疫治疗(intratumoral immunotherapy)越来越受到关注。2021年5月，Nature Reviews Cancer 杂志发表了一篇长综述：Intratumoural administration and tumour tissue targeting of cancer immunotherapies，详细阐述了基于瘤内注射的免疫治疗的最新进展，其中有很多内容，都与我中心的观点和目前开展的临床实践不谋而合。瘤内免疫治疗具有以下特点：1、通过瘤内用药，可以将免疫药物或者免疫细胞直接投递到肿瘤内，在肿瘤组织形成高浓度，也可以将药物或者细胞迅速输送到肿瘤的引流淋巴结，后者对于抗肿瘤免疫效应的激发和维持非常重要。2、瘤内免疫治疗可以直接激活肿瘤组织内的免疫细胞，起到“原位疫苗”的效果，并使其他病灶也产生疗效（即“远位效应”）。3、瘤内免疫治疗可以明显降低全身免疫治疗的相关毒副作用。许多全身应用时毒性明显的药物，在进行瘤内注射时，副作用均可控。因此，瘤内免疫治疗的可选择药物种类也非常多，已经报道的包括了Toll样受体激动剂（TLR），cGAS/STING通路激动剂，细菌毒素，溶瘤病毒，细胞因子，单克隆抗体类药物（包括免疫检查点抗体），化疗药物等。4、瘤内免疫治疗的主要挑战在于，需要较为成熟的病灶穿刺技术以及多学科团队的合作。对于瘤内免疫治疗，我们有如下感悟：1、瘤内免疫治疗应该作为肿瘤综合治疗的重要组成部位发挥作用：首先，单纯的瘤内免疫治疗，客观上难以产生显著的疗效，特别是对于晚期肿瘤患者，需要将瘤内免疫治疗，与放射治疗、全身药物治疗协同应用；第二，瘤内免疫治疗的副作用小，也给多手段综合治疗提供了空间。2、以瘤内免疫治疗为核心的临床实践，需要在高度综合性的肿瘤中心开展，这是因为：（1）该领域目前还处于探索阶段，需要基于对肿瘤免疫机理的深入探索，并有临床前数据的佐证；（2）需要开展该技术的单位具有成熟的瘤内穿刺技术和相应的多学科团队，还需要具备放射治疗等技术。因此，瘤内免疫治疗虽然具有明显的优势，发展也相对较慢。相关临床研究绝大多数都还处于早期临床研究阶段。鼓医肿瘤中心一直致力于肿瘤精准免疫治疗新技术的开拓，探索肿瘤精准穿刺活检及瘤内注射，并开拓了一系列新技术，申请了多项专利。在临床实践中，也实践了瘤内免疫治疗，进行了深入的基础-临床转化研究，采用瘤内免疫制剂，发起了以瘤内免疫治疗为核心的临床研究。希望该领域可以不断发展，为肿瘤患者带来更好的疗效。撰稿：李茹恬审校：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院副院长；肿瘤中心主任；博导）【参考文献】Melero I, Castanon E, Alvarez M, et al. Intratumoural administration and tumour tissue targeting of cancer immunotherapies. Nat Rev Clin Oncol. 2021 doi: 10.1038/s41571-021-00507-y. Online ahead of print. PMID: 34006998

这两天门诊连续来了两位复诊患者让我颇为感慨。其中一位是81岁的老年女性，盆腔肉瘤术后复发。鼓楼医院肿瘤科团队为她精心设计了治疗方案，以精准放疗为核心，在放疗剂量设计上，针对病灶的特点，不同部位给予不同的放射剂量。放疗过程中，患者没有出现明显的不舒服，各项检查治疗也基本正常。此后患者没有定期复查，近期她在当地医院复查了CT，由于病灶显著缩小，家属又没有携带既往的CT，当地医院的CT甚至没有发现问题。患者的儿子大为惊讶，来门诊问我：为什么我们当地的医生说我妈妈体内没有病灶？经过我的解释后，家属也非常惊喜。患者治疗前后的CT治疗后病灶很小，当地医院的CT未发现异常另一位患者是一位老年的胸腺鳞癌患者，诊断时肿瘤直径已经达到了十几公分，而且肿瘤压迫心脏，合并心包积液和胸腔积液。当时患者身体虚弱，食欲下降，并有胸闷等症状。我们同样对患者进行了以精准放疗为核心的综合治疗，并且个体化设计了放疗射野和剂量。经过放疗，患者的症状大为改善，胃口好转，体重增加。复查发现，不仅肿瘤明显缩小，而且心包积液和胸腔积液也消失了。红色所示为病灶，显著缩小黄色所示为胸水，基本消失“放疗”一直是许多患者非常害怕的一个词语，很多患者对于放疗都存在很大的误解，极端的想法包括“是不是只有没有办法了才放疗”？“有人说放疗了人就不行了”。实际上，合适的放疗，可以有效控制疾病进展，改善生活质量，对于老年人，合理设计的放疗可以减少药物治疗的全身性不良反应。患者对于放疗产生这样的误解，最重要的原因是，放疗在很多地方至今没有作为肿瘤综合治疗的有机组成部分，而是“单打独斗”，放疗的时机、计划都未必最合适；此外，放疗设备近年来越来越精准，已经不是几十年前的“普放”时代，新型的放疗技术可以更好地保护正常器官，减少不良反应。鼓楼医院肿瘤科作为放化疗综合性科室，一直将放疗作为肿瘤综合治疗的有机组成部分，在最恰当的时机，采用最恰当的方式进行放疗，并采用TOMO放疗等新技术，有效提高了肿瘤综合治疗的疗效。

安罗替尼是目前软组织肉瘤中应用最为广泛的一种口服靶向药物。但在门诊时，我们发现不少患者术后不愿接受化疗时，会口服安罗替尼；也有患者会问，我开完刀了，吃安罗替尼行不行？对此，我们的观点是，不建议这样服用。原因有以下几点：第一，所有药物的应用都建议依据说明书，说明书的背后，其实是较为翔实的临床研究数据积累。有了这些“依据”，医生心里才有底。安罗替尼在说明书上规定的用法是：“适用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤”。为什么这样规定呢？这是主要是基于ALTER0303临床研究，这个临床研究证明了，对于晚期软组织肉瘤患者，在采用含蒽环类（例如阿霉素、表阿霉素）治疗后，如果病情又进展了，这时口服安罗替尼是有效的。也就是说，安罗替尼适用的患者是晚期软组织肉瘤，例如有转移的，病灶太大不能切除的，复发后不能手术的。对于做过了手术，病灶完整切除的，目前并没有术后应用安罗替尼的依据。第二，从安罗替尼的作用机制上来说，这是一种多靶点的“抗血管生成药物”。所谓的抗血管生成，就是指，肿瘤在生长时，需要有血管输送营养，安罗替尼可以抑制肿瘤血管生长，从而把肿瘤“饿死”。但在手术之后，肉眼可见的肿瘤都已经被切除，此时就不存在肿瘤血管生长的问题。第三，药物的使用时间。术后的化疗，一般是4-6个周期（特殊类型的肉瘤除外），时间3-4个月。但是，如果术后应用安罗替尼，应该口服多长时间？这也是很难回答的。药物的适用范围，我们称之为“适应证”。适应证并不是一成不变，而是随着临床经验（数据）的积累不断完善的。安罗替尼虽然有抗血管生成作用，但是作为多靶点药物，也有直接抑制肿瘤生长的作用。将来，安罗替尼如果在术后治疗方面有了临床研究的数据，回答了“能不能用”和“用多久”这两个问题，那么也可能改变软组织肉瘤术后的治疗格局。（李茹恬 南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心）

2020年8月12日，阴道黏膜恶性黑色素瘤患者出现胸闷气短乏力，检查提示左侧胸腔、肺门淋巴结及右肺转移。入组我们发起的临床研究，治疗后患者胸闷气喘症状很快完全消失，体力恢复。2020年10月15日，影像评估也证实转移性肿瘤病灶接近完全缓解，胸水几乎消失！

鼓楼医院肿瘤中心目前正在开展多项黑色素瘤临床研究，图1.针对高危肢端恶黑术后辅助治疗；图2.针对NRAS突变的晚期黑色素瘤的治疗；图3.Leap3研究，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期黑色素瘤的临床研究；图4.双特异性抗体的I期临床研究，针对PD-1和Lag3这两个负性分子的免疫治疗；图5.针对晚期黏膜黑色素瘤一线免疫治疗。欢迎合适的患者来鼓楼医院肿瘤中心生物治疗与恶性黑色素瘤亚专科来诊治。

发生在特殊部位的交界痣，例如发生在手掌，脚底，手指缘或足趾缘，会阴部、腰际等，因为长在这些部位，经常受挤压、容易摩擦的部位，就会有发展成为恶性黑色素瘤的风险！这些部位的交界痣，有些需要完整切除后病理化验。不管什么疾病，将其彻底扼杀在萌芽前期非常重要！作为一名治疗恶性黑色素瘤的大夫，我庆幸能够帮助到别人！！PS：下图是近期朋友咨询我后需要完整切除的交界痣，你有吗？