魏道林医生的科普号

假性血小板减少的研究进展血小板在体内行使着重要的生理功能，其数量的减少将对机体的止血机制与血栓形成造成巨大影响，包含血小板数量测定的血常规是临床最常用的检验项目之一。目前常用的检测技术是通过血细胞分析仪来分析全血细胞，具有快速、方便、高效、重复性好等优点，在临床检验工作中得到广泛使用。但采用血细胞分析仪测定血小板时会出现假性减少，有时很难辨别真伪，从而导致临床医师的误判，患者/受检者可能会接受骨髓穿刺涂片检查或输注血小板等不必要的诊疗措施，乃至引起医疗纠纷，后果非常严重。假性血小板减少（pseudothrombocytopenia，PTCP）或人为血小板减少，是指患者/受检者体内血小板水平在正常范围或稍低于正常范围，由于各种原因造成血细胞分析仪对其真实水平不同程度的低估。这一现象的发生有着多方面的原因，医学界对其研究、认识已有四十多年的历史，目前对其发生机理已有了较全面了解，本文拟就有关研究作一回顾。 一、与EDTA抗凝剂有关的假性血小板减少医学界对假性血小板减少的认识最早源于上世纪70年代前后。Gowland E等发现一例网状细胞肉瘤患者使用EDTA抗凝剂时出现血小板凝集和细胞形态改变，而改用其他抗凝剂时则无上述现象，通过进一步研究发现该现象与患者血清内的某种因子（可能是抗体）有关。这是人们首次观察到假性血小板减少并认识到其发生与受检者本身有关。1982年Pegels JG等报道了对20例PTCP 患者（存在体外依赖EDTA的血小板凝集）的研究结果：通过血小板免疫荧光反应在患者血清中检出了针对血小板的特异性抗体，这些抗体在0-4℃时作用最佳；其中19例检出抗体为IgG， 8例同时发现IgM或IgA，1例仅见IgM，14例中IgG为IgG1,但IgG2、IgG3、IgG4也分别见于另7例；这些抗体在EDTA作用下可发生与血小板的结合，其IgG抗体的F(ab')2 或F(ab') 片段与血小板的结合与整个抗体分子相同，显示这一结合是依赖于抗体结合位点的反应；但血小板无力症（Glanzmann病）患者的血小板与之不发生结合反应。血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(整合素αⅡb/β3)复合物是血小板表面表达量最丰富的整合蛋白,在血小板活化后其可以结合纤维蛋白原和血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF),介导血小板的凝集,是正常止血机制的重要因素。Glanzmann病是一种常染色体隐性遗传的血小板功能障碍性疾病,1918年首次报道、并以发现者命名。该病是由于血小板膜糖蛋白Ⅱb(GPⅡb)/ Ⅲa (GPⅢa)质或量的缺陷引起,导致血小板对多种生理性诱聚剂反应低下或缺如, 发生凝集障碍,患者常终生存在出血倾向。据此Pegels JG等提出这些抗体的结合位点可能是血小板表面的膜糖蛋白Ⅱb(GPⅡb)/Ⅲa(GPⅢa)。1994年英国学者Christopoulos CG等进行的人体试验中，给志愿者输注针对血小板糖蛋白GP IIb/IIIa抗体的Fab片段后，采集EDTA抗凝血可见血小板凝集现象，而改用枸橼酸抗凝后消失。另一研究组通过对血小板表面整合素和活化抗原的检测，发现在EDTA作用下PTCP者血小板表面的GP IIb/IIIa水平显著降低，而活化抗原CD62, CD63和血小板反应素水平上升，将PTCP者血清与正常人血小板孵育后也可见到类似改变。之后一组意大利学者使用免疫沉淀和western blot技术，对10例PTCP患者血清中自身抗体的免疫特异性进行了研究，结果显示血小板膜上糖蛋白GPIIb表位是PTCP相关抗体的识别位点。 1995年意大利学者Bizzaro N等对88例EDTA依赖PTCP患者进行了研究，其中72例检出抗血小板抗体(81.8%)， 44例为IgM, 25例为IgG,3例为IgA，同时56例 (63.6%)患者中检出抗心磷脂抗体 (33例为IgM, 21例为IgG,2例为IgA)。另16例未检出抗血小板抗体者中抗心磷脂抗体也是阴性。两种抗体检测结果的总体一致率为82.9%，两种抗体同种异型分布的相关性为82.1%。而使用心磷脂吸附后，大部分患者血清都不能检出抗血小板活性，与正常血小板孵育也不会造成血小板凝集，显示抗血小板抗体与带负电荷的磷脂有交叉反应。经正常血小板吸附后，56例抗心磷脂抗体阳性者中34 例(60.7%)的抗心磷脂抗体活性被完全抑制，14例被部分抑制。据此Bizzaro N等提出假说：针对负电荷磷脂的抗体亚群（天然自身抗体）能与EDTA作用后血小板膜上暴露的抗原结合，可能与PTCP的发生有关。上述研究证明PTCP患者的血液中存在依赖抗凝剂的凝集素（IgG、IgA或IgM亚型抗体），EDTA等抗凝剂的作用使得血小板表面的磷脂发生改变、暴露出这些早已存在的自身抗体的结合位点，进而引起血小板的凝集，血细胞分析仪不能计数凝集的血小板，因此导致本在正常范围内的血小板可能计数显著降低。这些自身抗体的结合位点可能是血小板表面糖蛋白GPIIb/IIIa或与抗心磷脂抗体有交叉反应的某些抗原表位，EDTA的作用可改变血小板表面膜结构、将其暴露出来。此外EDTA或可诱导血小板活化，血小板形态由正常的圆盘形变为圆球形，改变了血小板膜表面某种隐匿性抗原表位构象，与存在血浆中的自身抗体相结合，激活细胞膜中的磷脂酶A 和磷脂酶C，水解血小板膜磷脂并释放花生四烯酸、5-羟色胺、胶原、凝血因子Ⅱ等活性物质。这些活性物质能活化血小板凝血因子I受体，促使血小板与凝血因子I凝集成团。大多数情况下，PTCP患者血小板功能正常。在对EDTA依赖PTCP的发生机理进行研究的同时，也有学者对这一现象的发生几率、临床意义进行了观察。文献报道EDTA依赖的假性血小板减少症的发生率为0.07％-0.20％，住院患者中发生率为0.1％-2.0％，而门诊患者的发生率则可高达15.3％。一般认为假性血小板减少与疾病或药物无关，但也有研究提示PTCP可能提示潜在的疾病。迄今为止，对PTCP患者最大宗的随访观察是1995年意大利学者Bizzaro N等进行的。他们对112例EDTA依赖血小板减少患者进行了长达10年的随访。这些患者都可在室温检出血小板凝集，其中93例检出抗血小板抗体 (48例为IgM, 30例为IgG, 3例为IgA, 12例同时检出有两种以上抗体)。检出IgM患者中20%在37℃也出现血小板凝集，即使采用枸橼酸抗凝剂。血小板凝集可见于健康人和各种疾病患者，未发现其与性别、年龄乃至特定疾病、药物有关。对CD5+ B淋巴细胞（产生自身抗体）的流式细胞分析也未显示任何淋巴细胞群体的异常。平均随访时间为5年（范围6月-10年），但其中4例PTCP病史在 15年以上，3例超过20年。研究证实：EDTA依赖的PTCP与存在针对血小板的自身抗体有关，不具病理意义。其临床重要性在于需及时、准确识别，以避免不必要的检查和治疗措施。此种患者检测血小板数量的最佳、最快捷手段是采血和检测均需在37℃条件下进行，即便如此仍有20%病例中可发现血小板凝集、即使采用枸橼酸抗凝剂。为避免这一现象，需采用草酸铵采血、血球计数板进行计数。Bragagni G等通过对2922住院患者为期29个月的筛查，共发现 37 例PTCP患者(占1.26%)，其中9例为实体瘤患者(24.3%),7例患髓系或淋巴增殖性疾病(18.9%),4例患自身免疫性疾病(10.8%)。作者指出：PTCP是最常见的血小板减少原因之一，且常与严重疾患有关；住院的高龄患者中如发现假性血小板减少，需要进一步检查以排除严重疾患的存在。我国也有学者对PTCP与肿瘤的关系进行过研究，在其分析的55000例肿瘤患者中有49例诊断假性血小板减少，其结果提示PTCP与治疗药物有关，该现象持续时间与治疗期限有关。另外，假性血小板减少也易见于胃部、心脏术后患者，肿瘤患者行介入治疗后发生EDTA和枸橼酸抗凝剂依赖的假性血小板减少也有报道。EDTA抗凝剂引起的血小板聚集也可出现血小板卫星现象：体外EDTA抗凝血中可见血小板黏附在成熟中性多核细胞或其他细胞周围呈卫星状分布。其发生率约为1.2万分之一，临床意义尚不清楚。其机理可能是EDTA改变了多形核细胞和血小板膜结构、暴露出某些隐蔽抗原，在针对GPIIb／Ⅲa和多形核细胞FcγR自身抗体的参与下发生的。当血小板卫星现象发生时，血小板计数有中度减少(50-100×109/L)，导致在某些病例中血小板假性减少。在EDTA的血样本中，除成熟中性多核细胞周围的玫瑰状凝聚物外，还可见到成熟中性多核细胞和单核细胞周围的血小板卫星现象。血涂片中观察到的凝集块大小各异，常由3～5个血小板凝集到一起，最常见是几十个乃至上百个血小板组成的凝集块。由几百个血小板凝集在一起的大凝集物恰似成熟中性多核细胞周围的血小板卫星现象，其机理尚不清楚。研究表明血小板数量最显著的下降与大凝块存在有关。在血细胞分析仪中血小板凝块能抵抗溶血素的作用，被当作白细胞进行计数，在白细胞散射图中表现为中、小型颗粒呈云雾状，这时白细胞会假性增高。因血细胞计数仪很难对这些凝块进行分类鉴别，仪器会报警提示：血小板凝集、大或巨大血小板等。但报警主要提示白细胞不能准确计数和分类，而非血小板通道中血小板计数不准确。假性血小板减少除见于EDTA抗凝剂外也见于其他抗凝剂如枸橼酸盐、肝素等，但有研究提出使用枸橼酸葡萄糖（ACD）不会发生血小板凝集。解决假性血小板减少的办法通常是采用不含抗凝剂的稀释液或利用含草酸胺抗凝剂的真空采血系统采集标本，或者加其他种类的抗凝剂可避免这种血小板凝集而导致的血小板假性减少。1997年日本学者Sakurai S等的系列研究显示：PTCP患者使用预加卡那霉素的EDTA抗凝剂，不会发生血小板凝集，室温放置150min后血小板计数和血小板形态均无明显改变；此外，在PTCP患者EDTA抗凝标本采集后30min内加入卡那霉素，可见迅速的血小板解聚，检测结果与采集后立即检测的结果几乎一致；使用其他抗生素虽也可见到血小板解聚，但可见到一定的血细胞形态变化。Sakurai S等提出采血前后添加卡那霉素都有助于诊断EDTA依赖的PTCP，可准确计数此时的血小板数量。而在另一项研究中发现在抗凝剂中加入庆大霉素也能纠正假性血小板减少。此外国内外均有研究提示血小板凝聚也表现出时间、温度依赖性，故也可通过缩短运送时间、采血和检测均在37℃条件下进行检测以降低PTCP发生几率。 假性血小板减少者血小板数量也可能在100-149×109/L之间，必要时这些轻度血小板减少者也需进行血涂片检查以免漏诊。二、大血小板所致假性血小板减少在正常或许多病理情况下，很多血小板有较大的体积，血细胞分析仪易将体积为1-30 fl或36 fl的颗粒误认为是血小板，而有些大的血小板(大于30-40fl)则可能被遗漏或被计数（如遗传性巨大血小板表现为假性血小板减少）。在病理情况下，如白细胞大小的血小板很难鉴别，所以其血小板可能被计为白细胞或红细胞。大血小板数量很多时，可采用流式细胞仪或有流式功能的血细胞分析仪方法进行计数。最简单的方法是手工计数血小板和血涂片染色镜检。三、冷凝集性和药物诱发的假性血小板减少前面曾经提到PTCP患者中检出抗体包括IgM存在，因此冷凝集也是造成假性血小板减少的原因之一。Schimmer A等对一例PTCP患者的研究中发现其血小板凝集见于EDTA、肝素、枸橼酸抗凝管采血标本。流式检测显示：22℃患者血清可凝集16%正常血小板，37℃可凝集7%血小板。相反，与正常血清孵育后22℃可凝集3%的血小板，37℃仅凝集不到1%的血小板。4℃孵育后，患者血小板表面IgM和C3增加，而对照者血小板表面检测不到IgM和C3。使用抗-CD41(GPIIb/IIIa)单抗对冷凝集素特异性进行了观察：加入抗体前患者血清22℃可凝集16%正常血小板，加入抗体后仅有2%血小板被凝集。患者血小板功能正常，胶原、ADP作用后可见CD62、CD63表达。提示患者血清中存在的冷凝集素可能是针对GPIIb/IIIa的IgM抗体。对此Schimmer A等提出为避免假性血小板减少发生，应在37℃采血并在该温度下迅速完成检测。近年来血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗剂如依替巴坦（Eptifibatide）或替罗非班（Tilofiban）、阿昔单抗（Abciximab、c7E3 Fab)等被用于急性冠脉综合征的抗血小板治疗、阻止血小板凝集。血小板减少是该类药物使用的常见并发症，有时会发生严重出血，其出血风险除了血小板数量减少，还与残留血小板功能受损有关。因此在该药物治疗期间，应紧密监测血小板数量变化，必要时可及时停药以免发生严重的副反应。有综述报道阿昔单抗可通过免疫机制介导引起严重的血小板减少，其发生率为0.7%，高于依替巴坦或替罗非班 (0.2%)。另一报道中GPIIb/IIIa受体拮抗剂应用后有约4%的患者发生不同程度的血小板减少。但这些患者也可能发生假性血小板减少，因此临床上接受这类药物治疗患者如发现血小板减少，尚需与PTCP相鉴别。四、其他原因所致的假性血小板减少高镁血症可引起血小板假性减少，在使用MgSO4预防或控制产前子痫的过程中，血镁浓度达到一定水平即可引起测定血小板计数偏低；体外实验提示高浓度的镁离子可引起血小板聚集，出现明显的假性减少。此外，在高胆固醇和高甘油三酯血症时，因血液高凝状态致血小板凝集性增高，部分患者可引起假性血小板减少。总之，造成假性血小板减少症的原因复杂多变。临床中如遇有静脉抗凝血检测血小板显著减少，而临床检查又无淤点、淤斑等出血表现时，需考虑EDTA所致假性血小板减少的可能。此时可同时送检多种抗凝剂标本，行外周血涂片检查，必要时也可考虑抗凝剂中加入卡那霉素等药物，力求排除PTCP。PTCP一定程度上也可说是一个源于技术进步的医学问题，这也提示我们在面对新技术的同时需全面了解其优劣之处，以免受到蒙蔽、对患者造成损害。参考文献 （略）

面对骨髓瘤，我们要站着把病看好！多发性骨髓瘤是中老年人常见的血液系统恶性肿瘤，随着越来越多新药的问世、并进入医保，还有自体造血干细胞移植的推广普及，骨髓瘤患者的疗效及生存都大大得到改善，逐渐转变成一种“慢性病”，越来越多的患者能够像普通人一样的正常生活。“久病成医”，疾病相关医学知识的普及让很多骨髓瘤患者都能清楚地分析自己近期的疗效、疾病的控制程度等等。今天我要提醒大家的是，不要只是盯着血常规、肾功能、M蛋白、游离轻链、骨髓瘤细胞比例等，还得留意定期复查全身、尤其是中轴骨，确保自己能够站斗不息（这里借用姜文导演电影《让子弹飞》里的经典台词、那就是：站着，把病看好！）成人的造血组织基本保留在胸腰椎和骨盆等部位，恰恰是骨髓瘤经常累及的部位，这部分骨骼负担着全身的体重。而骨髓瘤就像白蚁一样，肆虐地侵蚀着身体的中轴骨（支柱）。想必病友们会记得，在确诊之初会被安排做全身的骨骼筛查，摸排全身骨骼受破坏的范围和程度。但是在后续的诊治过程中，骨骼问题常常会被忽视，这样就会带来很大的风险。须知骨骼病变的演变和骨髓瘤疗效有时并不同步，一旦发生中轴骨的骨骼、导致脊髓神经组织受压，极易造成截瘫，给患者的后续治疗、生活质量均带来不利影响。因此，请切记发病时的骨骼病变部位，至少每半年对这些累及部位及胸腰椎骨盆等部位骨骼做CT或磁共振检查，及时发现病变，除内科治疗外，必要时还可以采取手术治疗，保持脊柱的稳定性，做到“站着，把病看好！”

新药时代，骨髓瘤患者还需要做自体造血干细胞移植吗？通过与骨髓瘤患者的交流，我们共同总结出来这个病的几个特点：①同病不同命，有人活很久，有的很短时间就进展致命了；②同治不同命，同样的药在不同人身上效果大相径庭；③根治很困难，虽然现在新药众多，还有CAR-T、造血干细胞移植等细胞疗法，仍然无法做到根治骨髓瘤；④变成慢性病，这是最理想的结果，把肿瘤控制住、不影响正常生活，也就是带瘤生存。不断出现的新药/方案组合显著提高了骨髓瘤的疗效、延长了生存期，但这并未改变自体造血干细胞移植在国内外骨髓瘤诊疗指南中的地位。号称全球最佳医疗机构的美国梅奥诊所骨髓瘤指南中：骨髓瘤患者的推荐诱导方案一直在改进，但自体移植的一线推荐地位从未被撼动。同样，在美国NCCN指南中自体移植始终是骨髓瘤诱导治疗缓解后的一线选择。最新的中国2020骨髓瘤指南中也强调了自体移植在骨髓瘤治疗中不可取代的地位。在欧洲，EBMT的指南中也把自体移植列为骨髓瘤患者的主要治疗方式。以欧洲为例，2019年登记接受自体移植治疗的骨髓瘤患者有12837例；在所有血液疾病移植登记中数量最多。2020年 EBMT中心回顾分析了1993至2017这25年间、首次接受自体干细胞移植的多发性骨髓瘤患者的数据，共纳入来自54个国家、568个中心的103,032名患者，分析显示：2013-2017五年间移植数量较早期的1993-1997增加了7倍 ；接受自体移植患者的中位年龄从1993-1997年间的54岁增长到2013-2017年间的61岁 ；接受自体移植的＞65岁的患者从1993-1997年间的3%增长到2013-2017年间的22% 。简单说来，就是：自体移植越做越多，患者年龄越做越老！这是伴随着众多新药投入临床应用而同时发生的真实临床数据。这项研究还发现:老年骨髓瘤患者接受自体移植并未发生更多的毒副作用，也没有带来更差的结局。因此认为，自体移植在65岁以上骨髓瘤患者中是可行的，且不会增加死亡率，大剂量马法兰和自体移植在≥70岁老年患者中安全有效。中国医学科学院邱录贵教授团队2017年发表了《多发性骨髓瘤患者自体造血干细胞移植后长期随访的单中心结果》一文。 回顾分析2005 年1 月1日至2016 年2 月1 日接受整体方案（以新药为基础诱导治疗，联合自体移植治疗，移植后给予新药维持/巩固治疗）的144 例骨髓瘤患者的诊治情况。其中位总生存和无进展生存时间分别为120.9 月和56.9 月。5 年总生存率约为73.7%，5年无进展生存率约为47.8%。这些数据与国外相比不落下风。

上海市第一人民医院血液科魏道林骨髓纤维化（以下简称骨纤）属于骨髓增殖性肿瘤/MPN的一种，这一组疾病曾经也被称作骨髓增殖性疾病，这个命名的改变是为了强调此类疾病的肿瘤特性。跟同属于骨髓增殖性肿瘤的慢性粒细胞白血病（不知道的建议去找电影《我不是药神》看下）一样，骨纤也属于造血干细胞克隆性疾病，可能进展成急性髓系白血病骨纤的5年中位生存率在60%左右，在血液肿瘤中优于急性白血病和多发性骨髓瘤，略低于非霍奇金淋巴瘤，跟肠癌等实体肿瘤相当。按照疾病危险度划分，低危骨纤中位生存期可达11年，而高危者仅仅2-3年骨纤又分为原发性和继发性。顾名思义，继发性就是因为其他疾病引起骨髓组织发生变化、并不存在相关基因突变的驱动作用，随着原发疾病的治愈可以得到缓解。而由于相关基因突变引起的骨髓纤维化，还可再细分为真性红细胞增多症后骨纤、原发性血小板增多症后骨纤、以及原发性骨纤。目前发现的相关基因突变主要有JAK2、MPL、CALR等三种【骨纤的症状】可划分为以下三个症状群：脾肿大：腹部不适、早饱、脾梗塞引起疼痛、腹水、门脉高压、排便习惯改变、便血、水肿全身症状：疲劳、无活动力、瘙痒、骨痛，有预后提示意义的体质性症状如低热、体重下降/恶液质、盗汗贫血/血细胞异常：瘀斑、感染风险增加、转化成白血病、红细胞输注并发症骨纤诊断时脾脏体积越大、预后越差，向急性白血病转化几率高。核磁共振检查能够准确测定脾脏容积。医生们设计了一张患者自评表（MPN-ASF-TSS简称MPN-10）来评估骨纤的10个症状： 疲劳、早饱感（吃饭少量即感觉饱胀）、腹部不适、活动力不佳、注意力不集中、皮肤瘙痒、体重下降、夜间盗汗（睡醒后出汗湿透衣服）、骨痛（弥漫的、不是关节炎或关节痛）、发热（＞37.8℃） 治疗前后反复评分可判定症状负担、疾病进展、治疗反应【骨纤的诊断】：骨髓穿刺、活检、染色体、基因检测等【骨纤的治疗】短期目标是缓解症状、改善生活质量长期目标是延长生存、改善乃至逆转骨纤、甚至治愈同电影《我不是药神》中一样，骨纤目前也出现了一个神药--芦可替尼，2019年进入国家医保目录，给患者带来希望贫血治疗：糖皮质激素、雄激素、促红素、免疫反应调节剂脾肿大：芦可替尼、羟基脲、手术切脾体质性症状：芦可替尼造血干细胞移植是唯一可能治愈骨纤的手段

滤泡性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一种类型，上海肿瘤医院李小秋教授一项研究中报道滤泡性淋巴瘤在B细胞性非霍奇金淋巴瘤中占8%、居于第三位，在西方国家则更为常见。相当比例滤泡性淋巴瘤患者的疗效并不理想，疾病易复发、持续治疗患者的合并症多、严重影响生活质量。国际上近年来对于滤泡性淋巴瘤治疗的研究进展主要有两方面：一是尝试了多种小分子靶向药物，取得一定效果；二是认识到自体造血干细胞移植（可提高疗效、改善生存）以及异基因造血干细胞移植（可根治疾病）对于部分滤泡性淋巴瘤患者是比较合适的选择。下面简单介绍一下2019年美国血液学年会中提出的自体和异基因造血干细胞移植治疗滤泡性淋巴瘤的适应症，满足条件的患者有望从移植治疗获益。一、自体造血干细胞移植同时满足以下两项：1.疾病对化疗敏感，2.身体状况可耐受大剂量化疗。加上以下之一：1.初始化疗联合免疫治疗后2年内复发者，2.不超过三次复发，3.有终止治疗的愿望，4.末次化疗后缓解维持时间不足6个月二、异基因造血干细胞移植同时满足以下三项：1.移植前治疗可减低肿瘤负荷，2.有合适的造血干细胞供者，3.身体状况好/“年轻（≤65岁）”加上以下之一：1.不适合或已接受过自体造血干细胞移植治疗，2.至少两次复发，3. 末次化疗后缓解维持时间不足6个月结合我国国情，诸多新型靶向药物由于药物供应或费用问题很难真正进入临床实践、目前只有少数研究中心在开展临床试验。反之，目前能够进行造血干细胞移植治疗的医院越来越多。认真评估滤泡性淋巴瘤患者接受移植治疗的适应症、个体化制订移植方案，会有越来越多的患者从中受益。

CAR-T，翻译过来就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），这是一种面世多年、但直到近几年才得到改良应用并取得惊人疗效的新型细胞疗法。通俗地讲，CAR-T就是通过基因工程技术，将来自患者本人的T细胞变成能够识别并杀伤患者体内肿瘤细胞的细胞武器。目前研究及应用最多的是难治复发性B细胞血液肿瘤，如弥漫大B细胞淋巴瘤和B细胞性急性淋巴细胞性白血病、还有多发性骨髓瘤。未来还可能研发出通用型CAR-T，就是来自健康人的CAR-T细胞，像输血一样用来救治患者。目前国外已有多家公司的治疗产品获批用于临床，成为难治复发B细胞肿瘤患者的新希望。CAR-T的应用推广是必然趋势，国内的相关研究众多、上海地区也有多家医院参与其中，必能取得突破。CAR-T治疗可桥接造血干细胞移植，也可在异基因造血干细胞移植后联合CAR-T，CAR-T更是移植后复发患者的新选择。CAR-T治疗后可能有过敏反应、细胞因子释放综合征（CRS）、肿瘤溶解综合征、巨噬细胞活化综合症、B细胞发育不全等不良反应。其中CRS是CAR-T治疗的常见并发症，其临床表现多样，从最常见的发热到心衰、肾衰，几乎涉及全身各个系统，严重程度差异很大，轻微者呈自限性，严重者可危及生命，现有的防治手段尚无法实现对CRS 的满意控制。笔者负责过一项CAR-T治疗复发性或难治性B细胞恶性肿瘤的临床研究，有几点体会：①CAR-T疗法在多数患者中具有显著效果，②严密监控、及时处理可控制大部分不良反应，③参与治疗医护人员以及急救药物的充分准备、患者及家属识别CRS相关表现的宣教等是确保治疗过程顺利完成的最关键因素。

多发性骨髓瘤是发生并主要影响骨髓组织的疾病，是发生在骨骼内部的血液肿瘤，就像白蚁侵蚀房梁、柱子一样对骨骼造成破坏，严重者可发生病理性骨折。除了孤立性浆细胞瘤，多发性骨髓瘤是累及全身的疾病，瘤细胞可以进入血液循环，从而到达身体其他部位（包括其他部位的骨髓和非造血组织）。从这个角度讲，骨髓瘤的治疗应该是全身治疗，目前国内外都是以化疗为主要治疗手段，这样药物可以到达全身各处、最大限度杀伤肿瘤细胞；而孤立性浆细胞瘤则可通过受累部位的手术或者局部放射治疗。此外，由于多发性骨髓瘤常常会累及胸腰椎、骨盆等中轴骨，这些中轴骨就像房子的承重墙一样，严重的骨质破坏将影响对身体的支撑，甚至发生压迫脊髓、截瘫等严重后果。因此临床上常常通过CT、核磁共振等手段对关键部位骨髓及周边组织进行筛查，评估骨质破坏程度以及脊柱力学稳定性，对于破坏严重、影响脊柱承重性能的病变，在全身治疗的基础上，也可进行局部的骨骼手术治疗、加强骨骼的承重性能，避免发生脊髓受压等危重症。当发生病理性骨折时，也可酌情采取手术治疗，以维持运动功能或正常生活。但是千万不要认为手术能够彻底清除病灶、治愈骨髓瘤，目前骨髓瘤的治疗还是在内科全身治疗的基础上完成的，手术目的通常仅限于加强骨骼尤其胸腰椎的稳定性或清除孤立病灶。本文系魏道林医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

骨髓瘤患者发生过高钙血症，为什么医生还要让补钙？骨骼的成分简单讲就是有机成分I型胶原和无机成分羟基磷灰石，前者确保了骨骼的弹性，后者维持了骨骼的硬度。骨骼是人体的钙盐储存仓库，正常生理活动所需要的钙是通过提升血钙水平的甲状旁腺激素和降低血钙水平的降钙素等内分泌机制来精密调控的，活性维生素D3则通过对肠道的调控加强钙的吸收。大家都知道得了骨髓瘤会对骨骼造成破坏，导致骨骼变脆、容易发生骨折。当发生比较严重的骨破坏时，胶原成分和羟基磷灰石都会被大量破坏降解，血清里的胶原降解产物和血钙都会升高，从骨骼里释放出来的钙盐大部分会通过肾脏以尿液的形式流失出体外。骨髓瘤患者做骨密度检查都会发现有严重的骨质疏松，这就是钙质缺乏的整体表现。骨髓瘤患者的高血钙可以说是身体的报警信号，提醒我们身体里的钙质正在不断流失。在这种情况下，除了针对骨髓瘤的治疗，补充钙质来确保机体钙代谢平衡也是必需的。当然，并不是说在发生高血钙时还要补钙，这就矫枉过正了。本文系魏道林医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

多发性骨髓瘤（以下简称骨髓瘤）好发于中老年人群，是常见的血液肿瘤之一。近年来国际上新药层出不穷，疗效日益强大，越来越多的专家颇有底气地说有把握把骨髓瘤变成和高血压、糖尿病一样的慢性病，但要谈到根治还是有些距离的事。看病要趁早，及早发现疾病对提高疗效、改善生活质量、延长生存时间的好处是公认的。那么，有哪些身体不适要提防罹患骨髓瘤的可能呢？㈠贫血贫血的症状没有特异性，人会觉得没力气、发懒、活动时胸闷或气急、面色发黄或血色差。这些表现往往不会引起本人甚至医生的重视，但简单的血常规化验就会把问题给揭示出来。与常见的营养性贫血不同，骨髓瘤的贫血多是正细胞的，而缺铁性贫血是小细胞性，巨幼细胞性贫血是大细胞性的。当中老年人出现原因不明的贫血，而且又是正细胞性的时，需要提高警惕。㈡骨痛、自发性骨折骨髓瘤是发生在骨髓里的疾病，如同蛀虫啃噬木头一样，会造成人体骨骼的破坏增加，对胸腰椎、骨盆的破坏尤为明显。而这些部位是负重骨骼，就像房屋的承重墙一样，骨骼破坏、结构变脆弱后就难以承受自身体重，容易在没有碰撞等外力作用下发生自发性骨折。即便没有发生骨折，众多细小的骨质破坏也会造成骨痛，最常见的就是腰背痛，而这一表现通常也不会引起重视。多发性骨髓瘤，顾名思义，其造成的骨破坏是多部位的，如果做胸片或CT后发现多部位的骨质破坏，也不能轻易漏过。㈢高钙血症骨髓瘤对骨骼破坏时会把骨骼成分中的钙质释放出来，血钙升高时可能影响人精神状态和内脏功能，表现出厌食、恶心、呕吐、便秘、乏力等。虽然血钙升高，但这些钙质会通过尿液排出体外，总体说来骨髓瘤患者是缺钙的。㈣肾功能损害骨髓瘤细胞会产生很多异常球蛋白，这些球蛋白并不具备正常免疫功能，同时正常球蛋白水平减少，所有骨髓瘤患者依赖球蛋白的体液免疫存在缺陷，容易发生感染。这些球蛋白在经过肾脏排出体外时会对肾小管造成损伤，逐步损害肾脏功能，甚至需要依赖透析。上述这些表现，国际上称之为CRAB（螃蟹）症状，其中C代表高血钙、R代表肾脏功能损害、A代表贫血、B代表骨病。具备上述一项以上的中老年朋友，最好提高警惕，到医院的血液专科就诊，以免延误病情。本文系魏道林医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

到血液科就诊的患者经常因为各种各样的原因被医生建议做骨髓穿刺检查，很多人会顾虑各种原因而不愿接受，部分患者因此造成疾病诊治的延误，这样就得不偿失了。下面就大家关心的一些问题，简单讲几点：1.骨髓穿刺对人究竟有没有害处或者说不良影响？骨穿是在体表能摸到的骨性标志处进行穿刺、抽取骨髓液进行分析，排除操作本身的感染、疼痛、麻醉药反应等风险外，不会给人体带来其他麻烦。和抽血化验一样，是从人体往外取东西。反之，乱吃药、输液等向人体内加东西，才是应该警惕的。所有年龄段的患者都可以安全的进行操作，骨穿的绝对禁忌是凝血功能障碍如血友病，因为骨穿后穿刺部位的止血只能靠局部压迫，血友病患者有凝血功能障碍，穿刺后会造成严重出血。2.为啥一定要做骨穿这种听起来就吓人的检查呢？人出生后的主要造血器官就是全身的骨髓，很多血液疾病的根源就在骨髓里，血液化验是无法替代骨髓检查的。随着技术进步，将会有更灵敏的手段进入临床应用，也许能在部分疾病的诊断中替代骨穿，但绝对无法完全取代骨髓穿刺。3.为什么有时要多次骨穿？骨穿的本质是一种抽样调查，如果疾病在骨髓中分布均匀如白血病，那么在任何部位穿刺都能得到结果；但对于局限性疾病，如肿瘤骨髓浸润等，单个部位的阴性结果也不能完全排除骨髓受累，需要结合CT、磁共振等影像学检查来综合判断。由于有些疾病在全身骨髓组织分布的不均一性，有时甚至需要多部位穿刺、活检才能确诊。有些疾病状态下，骨髓会 “干抽”或“稀释”，这样就无法得出正确结论，也需要反复检查。 骨穿属于门诊小手术，这也说明这个操作的安全性。希望这些介绍能够消除大家对骨穿的误解，以便及时完成疾病的诊治。