作者:陈振清,来源:瑞安市人民医院公众微信号日前,一个刚满40岁的肝癌极早期患者,在我院普外科手术后出院。笔者采访了患者家属和经治医生,这个看似并不复杂的案例,却让我们看到了医疗工作背后的不少故事。医生的责任重如泰山故事一 感染科副主任孙庆丰是经治医生。患者是他的门诊病人,患乙肝肝硬化后也有不少时间,一直在定期检查和规范用药。在近期的常规检查中,包括甲胎蛋白、腹部超声均未发现异常情况,按理说,医生可以放心让他回家。可是,孙主任考虑再三,还是建议他进行核磁共振(MRI)检查,排除早期肝癌。孙主任告诉患者,他粗略统计了过去两年的时间里,通过磁共振增强这种检查手段,已经在乙肝肝硬化患者中发现了十几例早期肝癌,多数是小于2cm的极早期肝癌。又考虑到患者已到四十岁,肝癌的发生风险是随着年龄增长而增高的。因此,建议进行核磁共振检查。 孙主任认真负责的态度取得了患者的信任,患者立即听从医嘱进行了核磁共振检查,检查结果提示“肝右叶前下段1.5cm原发性肝癌”。幸好,还属于极早期,预后良好,及时在我院普外科施行了手术。患者及家属对于医生的建议很感激。他们说,开始也是不理解,认为常规检查都正常,何必再做进一步检查。后来看到孙主任的认真态度,就去做了。如果不去检查,可能就毁了一个家庭啊! 孙主任介绍,肝癌的恶性程度很高,进展隐匿,一般发现的时候都已经是晚期肝癌,病死率极高,早发现、早治疗是延长患者寿命、降低病死率的关键。根据他多年的临床工作经验,对于长期追踪的肝硬化病人,定期进行核磁共振检查。根据学术界广泛承认的巴塞罗那肝癌分期,小于2.0 cm,属于A0期,又称为极早期肝癌,这个疾病阶段肝癌细胞一般没有突破包膜,早期手术预后很好,多数患者可以长期存活。极早期肝癌的发现对于患者来说实在是极为幸运的事,如果迟半年发现,后果将不堪设想。瑞医的医生和影像科不简单!故事二 据孙庆丰介绍,瑞医的影像科整体水平在同类三级医院是首屈一指的。在他发现的10多位肝癌患者中,一般为0.8-1.5 cm的极早期肝癌,甚至还有0.5 cm的肝癌。 今年10月,一位柯姓的女患者,在瑞医核磁共振检查发现0.9 cm的肝癌,后在上海东方肝胆医院复查,证实了瑞医的诊断。术后患者来门诊随访时反馈,上海的教授惊叹说,你们瑞安市人民医院的医生的水平实在很高,这么小的肝癌居然都能发现,因为在他们那里就诊的患者,这么早期的肝癌是非常少见的。 “肝癌(极早期)的发现,特别是0.5 cm肝癌的发现见证了我院核磁共振检查技术水平。”影像科的王晓阳主任医师如此说。他指出,磁共振增强检查可以大致判断肝硬化结节到早期肝癌、典型肝癌的演变过程,而且还可以评价肝癌的治疗效果。尤其近年来,在院领导的支持下,医院在硬件设施上及时投入,与先进技术接轨;在软件上,通过JCI国际认证评审,质量和管理有了明显的提高;在人才培养上,将骨干送到上海顶级医院学习进修,同时打造一个气氛浓厚的学习型的团队。 最后,孙庆丰指出,“打铁还要自身硬”!只有医务人员从自身素质抓起,技术过硬,服务到位,患者就会相信我们。患者对医生的信任,依从性就会提高。如果没有他们的配合,临床上的肝癌(极早期)的发现就极其更加困难了。当然,普通的慢性乙型肝炎患者不必过于担心,只要正规检查、坚持治疗,一般很少发生肝癌。但是肝硬化的患者,则应提高警惕,定期由医生评估肝癌风险,及时进行核磁共振等进一步检查。孙庆丰副主任医师简介: 1999年毕业于浙江大学医学院,曾于北京地坛医院及上海华山医院进修肝病及感染病。现为温州医科大学附属第三医院/瑞安市人民医院感染科副主任。擅长病毒性肝炎、疑难和重症肝病及各种感染性疾病的诊断和治疗。 社会兼职、奖励及人才培养计划:温州医学会感染病暨肝病分会委员;首届温州市青年科技奖获得者;第一期浙江省医坛新秀培养对象;温州市新世纪551人才第二层次培养对象。科技成果《慢加急性乙型肝炎肝衰竭综合预后判断的研究》获得浙江省医药卫生科技进步三等奖及瑞安市科技进步二等奖。
转载自《国际肝病》朱翔,高志良中山大学附属第三医院,感染性疾病科乙型肝炎病毒(HBV)感染依然是威胁全球的重大健康问题,全球慢性乙型肝炎(CHB)患者超过3.5亿,每年有超过60万人口死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞肝癌(HCC)。尽管乙型肝炎疫苗的应用已有30余年,急性HBV感染明显减少,但慢性HBV感染者数目依然相当巨大。我国有慢性HBV感染者约9300万人,其中CHB患者约2000万例。如何“治愈”乙型肝炎是困扰人们多年的问题。 现阶段对于CHB抗病毒治疗药物主要包括两大类,即长效干扰素(PEG-IFN,免疫刺激治疗),和核苷(酸)类似物(NA,直接病毒抑制)。近年来,随着强有力的NA(如恩替卡韦、替诺福韦)的应用普及,有效而持久的抑制HBV DNA复制已非难事,然而在NA治疗期间患者HBsAg的清除率非常之低(用药1年后为0~3%),并且NA停药后常出现病毒学复发,NA往往需要长期甚至终生应用。有研究曾计算CHB患者使用NA需治疗约52.2年方能清除HBsAg。与NA不同的是,使用PEG-IFN抗病毒治疗的CHB患者HBsAg的消失率以及HBsAg血清学转换率均高于NA,停药1年后可达3~7%,并且在停药后该比例仍可继续上升,停药随访3年后可达8%。然而药物不良反应以及药物经济学特点限制了PEG-IFN的应用。 目前认为,乙型肝炎的“治愈”分为以下4个阶段:①临床控制:用药期间HBV DNA维持在检测下限以下,且肝功能正常;②免疫控制:抗病毒治疗达到停药标准后停药12个月,HBV DNA仍维持在检测下限以下,且肝功能正常;③临床治愈:抗病毒治疗达到HBsAg清除或血清学转换;④彻底治愈:HBV cccDNA从感染者体内彻底清除。临床上现有的CHB治疗方案大多只能实现临床治愈,即便如此,现有的CHB临床治愈率依然低下。 2015年《慢性乙型肝炎防治指南》建议:对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈,即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。同时明确了CHB的治疗终点:①理想的终点:HBeAg阳性与HBeAg阴性患者,停药后获得持久的HBsAg消失,可伴或不伴HBsAg血清学转换。②满意的终点:HBeAg阳性患者,停药后获得持续的病毒学应答,ALT复常,并伴有HBeAg血清学转换;HBeAg阴性患者,停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。③基本的终点:如无法获得停药后的持续应答,抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA检测不到)。 近年来,为实现CHB的“治愈”,已有多项针对HBV复制周期的新靶点治疗基础研究及临床治愈研究,以下列举具有代表性的研究初步结果。一细胞凋亡蛋白抑制物(cIAP)拮抗剂 众所周知,cIAP可通过阻止TNF介导的杀死或清除感染细胞的过程,从而阻止机体清除受HBV感染的细胞。研究在小鼠模型中发现Birinapant作为胱天蛋白酶激活剂(Smac)类似物,通过模仿内源性Smac的功能,从而拮抗cIAP,促使机体清除受HBV感染的细胞。研究还发现应用Birinapant至第4周时,不仅能迅速将HBV DNA降至检测值下限,同时亦使HBsAg降至不可测甚至出现HBsAg的血清学转换。与单药治疗相比,Birinapant与ETV联用后能更加迅速地清除HBV DNA,且动物耐受性良好。上述研究提示Birinapant及其他Smac类似物有可能作为CHB治疗的新药物,且能够与现有抗乙型肝炎病毒药物联合使用从而增强疗效。二淋巴毒素β(Lymphotoxinβ,LTβ)受体激动剂 现有研究已表明HBV cccDNA在肝细胞内的持续存在是病毒复发的主要原因,即使在抗病毒治疗过程中,cccDNA仍有感染肝细胞的能力。因此,cccDNA作为病毒复制的模板,其存在是HBV持续感染及现有抗病毒药物停药后复发的主要原因。清除cccDNA可作为慢性乙型肝炎彻底治愈的指标,找寻针对cccDNA为靶点的新治疗方案可能是彻底清除HBV的最佳途径。淋巴毒素β是淋巴细胞受抗原或有丝分裂原等刺激活化后及在某些肿瘤、自身免疫病的情况下产生分泌的蛋白。LTβR与LTβ结合后启动胞内信号转导通路。Lucifora等通过激活LTβR,不仅能抑制HBsAg、HBeAg、HBV DNA的释放,还可促进细胞内cccDNA的降解,彻底清除体内病毒。在细胞水平,LTβR激活剂BS1可使HBV感染的dHepaRG细胞中cccDNA减少90%;在HBV感染的人原代肝细胞(PHH)中,激活LTβR不仅能降低HBV DNA,促进HBeAg血清学转换,且能有效减低cccDNA达95%。与拉米夫定(LAM)相比,LTβR激动剂有更持久的抗病毒效应,停药后未见反弹。在动物水平上,LTβR激动型抗体ACH6可降低HBV转基因小鼠的HBV DNA、HBcAg等。LTβR激动剂清除cccDNA的机制已基本阐明,激活LTβR可促进APOBEC3的表达,APOBEC3可结合cccDNA促进其降解。无论在体内或体外实验,激活LTβR均未观察到细胞凋亡或者转氨酶升高,提示LTβR以特异性、非细胞毒性的方式清除cccDNA,LTβR激动剂治疗CHB不会引起大量细胞凋亡或死亡。三以树突状细胞(Dendritic cells, DC)为基础的免疫细胞疗法 已有研究证实在CHB患者体内DC存在发育不良或功能异常等情况,这将最终引起HBV抗原特异性T细胞发生免疫耐受或缺失。Luo等在380例CHB患者中应用自体抗原呈递DC细胞(ADC),在治疗第48周时发现46%患者实现HBV DNA转阴,HBeAg血清学转换率22%。10%HBeAg阴性患者实现了HBsAg阴转,3%HBeAg阳性患者实现了HBsAg阴转。Akbar等选取5例CHB患者,应用HBsAg致敏DC细胞治疗24周时,有2例患者实现了HBsAg阴转。目前国内正在进行一项多中心乙型肝炎疫苗致敏DC联合干扰素/核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的临床研究,前期疗效显著。四PEG-IFN与NA联合或序贯治疗 使用NA降低病毒载量后联合或序贯PEG-IFN的方案较NA单药在HBeAg血清学转换及HBsAg下降方面具有一定的优势。一项多中心、随机、开放性研究(OSST研究)提示,HBeAg阳性CHB患者使用ETV单药治疗9~36个月并达到HBV DNA<1000 copies/mL以及HBeAg<100 PEIU/mL的患者,序贯PEG-IFN治疗48周的患者相对较继续使用ETV单药治疗患者有较高的HBeAg血清学转换率(14.9% vs. 6.1%)和HBsAg清除率(8.5% vs. 0)。另一项研究(NEW SWITCH研究)提示HBeAg阳性患者接受NA治疗1~3年后达到HBV DNA<200 IU/mL及HBeAg转阴者,再接受PEG-IFN序贯治疗48周的HBsAg清除率及转换率分别为16.2%和12.5%。合理优化抗病毒药物治疗方案为CHB的临床治愈提供了方向。因此,CHB治愈并非不可能,随着研究的逐步深入,越来越多的CHB患者可以治愈。 综上所述,CHB治疗的目标在于最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。CHB的彻底治愈目前存在的问题包括:cccDNA检测技术的完善、乙型肝炎免疫控制的深入研究及新药的不断研发。乙型肝炎治愈虽然有重重障碍,追求免疫控制及临床治愈对患者的长期预后更加有益,优化现有的抗病毒药物方案、免疫细胞疗法联合抗病毒治疗或许将成为未来治愈乙型肝炎的方向。
1. 食欲不振肝脏受损往往导致消化不好,严重的还可能出现厌食油腻、恶心、呕吐等。这主要是由于肝细胞受损,分泌胆汁的功能降低,影响了脂肪的消化。2. 易疲劳肝脏有问题导致的食欲不振和消化吸收受阻,会进一步让人出现能量不足的情况,长期如此便会导致人体出现容易疲劳、注意力不容易集中、头昏耳鸣等现象。3. 蜘蛛痣和肝掌一些肝硬化患者会出现蜘蛛痣和肝掌。蜘蛛痣常常见于脸部、颈部、前胸、后背等部位。肝掌则常出现在手掌两侧。4. 黄疸肝细胞破坏,胆红素来不及代谢,也可能有肝内胆汁淤积,引起黄疸,通常表现为眼睛、皮肤、尿液等发黄。5. 出血肝脏出现异常的时候就会造成凝血因子合成异常,这时候就会出现牙龈出血,鼻子出血等症状。出现以上症状时,请及时就诊。当然,多数慢性乙型肝炎患者早期发病并没有任何症状和体征,因此建议大家要定期找医生随访和检查,以早期发现,早期治疗,就可以大大改善预后,延长寿命与正常人无异。
我国重庆医科大学附属第二医院Liu等近日完成的一项系统评价和荟萃分析表明,慢性乙型肝炎(CHB)患者经抗病毒治疗获得HBsAg血清学清除后,其肝细胞肝癌(HCC)的发生风险有显著降低,然而对于肝硬化或年龄超过50岁患者,其HCC发生风险仍然较高,应该予以密切关注。
饮食是脂肪肝(FLD)的一个重要因素,饮食中多不饱和脂肪酸、果糖等均可增加脂肪肝的风险,生活方式的改变是预防FLD的重要措施。对于已发生FLD的患者,可以通过调整饮食、增加体育锻炼(每周至少运动150分钟)、心理治疗以及其他医疗干预手段改善疾病。在饮食方面控制膳食热卡总量,平衡膳食:①低血糖指数,即进食2小时血糖波动低于55%,可多吃黑面包、麦片、蔬菜等;②低热卡饮食,热卡值在800 kcal,蛋白质供能不低于25%,像地中海地区的饮食治疗,比较偏重于热卡不要减少得太多,适当地减少300~500 cal;③低脂饮食,脂肪饮食不得高于每日能量摄入的20%,多不饱和脂肪酸严格控制在7%以下;④低碳水化合物饮食,碳水化合物占能量摄入比例不得超过55%,最好控制在35%~55%;⑤另外,对蛋白质的要求较高,鼓励患者多吃坚果类食物,橄榄油35~45 g/日。如果饮食控制坚持2年以上,体质量每年能减重7%,则关键的生化检查、病理检查均可能得到改善。
美国维尔康奈尔医学院Brown等近日完成的一项系统评价和荟萃分析表明,高病毒载量的慢性HBV感染女性于妊娠期间应用替比夫定(LdT)、拉米夫定(LAM)或替诺福韦酯(TDF)治疗,可提高HBV抑制率,与单独应用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗(对照)相比,可减少HBV的母婴传播(MTCT)、且安全性良好。
郭教授:很高兴在本届AASLD大会报告了我们在上海市浦江人才计划和国家自然科学基金课题资助下的一项关于乙型肝炎肝硬化患者发生肝癌的危险因素的研究。中国是一个乙型肝炎和肝癌高发的国家,其疾病的发生和死亡都占全球的50%。我们的研究一共收集了900多例患者,包括合并和不合并肝癌的两组肝硬化患者,通过单因素和多因素的回归分析,研究了肝癌发生的危险因素。同时,我们对7个基因上的10个单核苷酸基因多态性(SNP)进行了分析,研究SNP与肝癌发生的关系。我们主要有以下几个方面的发现: 首先,我们发现无效的抗病毒治疗,即没有进行乙型肝炎治疗或抗病毒治疗失败的患者具有很高的肝癌发生危险,是最重要的独立危险因素(OR=5.923)。这一发现凸显了及时有效的抗病毒治疗对于预防乙型肝炎肝硬化患者发生肝癌的重要意义。其他危险因素还包括饮酒、肝癌家族史、家族的病毒携带史、脂肪肝及年龄(大于50岁)。 第二,另外一个值得注意的是,在通过抗病毒治疗达到了病毒持续抑制的170例患者中,有60多例仍然会发生肝癌。其机制可能是由于HBV可与宿主基因组整合,特别是癌基因、抑癌基因及端粒酶基因等,最终发挥致癌作用。这提示我们即使患者通过抗病毒治疗检测不到HBV DNA,仍然需要密切监测肝癌的发生。 第三,我们还发现了肝硬化和肝癌之间的关系。慢性肝炎、纤维化会形成一个缺氧、血管增生、生长因子分泌增多的免疫耐受微环境,这些因素共同促进不典型增生的肝细胞向肿瘤细胞转变。我们希望通过研究,寻找到特异的标志物和致病机制,以早期预测肝癌的发生。 第四,SNP与肝癌的关系。SNP是人类最常见的遗传学变异,它可能会影响到基因的很多功能,我们发现TLR-4、SPP-1、SOX3等基因的SNP与乙型肝炎肝硬化患者发生肝癌有关。我们的研究还发现,人类遗传基因组的SNP也影响饮酒和非饮酒亚群乙型肝炎肝硬化患者的肝癌发生危险。其中,TLR-4和STXBP5L的候选基因多态性可能具有肝癌保护性,而SPP1, AP3S2, MLEC, SOCS3的SNP可能会加重肝癌的发病风险。