北京友谊医院肝脏移植中心科普号

供者手术是活体肝移植手术所特有的环节，在传递亲情，救治生命的同时，捐献者本身的生命安全和生活质量也是所有人心系的问题。对于活体器官移植评估和审查，首先就是需要保证供者的安全，如果供者风险高，手术应该放弃。活体肝脏移植与活体肾脏移植不一样，肝脏是一个整体，不像肾脏，捐左边肾脏不影响右边肾脏，肝脏是根据血管的解剖人为地分成左肝及右肝。肝脏的劈分需要特殊的工具：超声刀、超声吸引刀、水刀等等工具。肝脏要正常工作，有几个结构是必须的：给肝脏供血的肝动脉（提供氧）和门静脉（收纳肠道及脾脏的血）、流出道即肝静脉，还有就是胆道系统。所以供肝获取，就需要保护好这几个管道，以备随后与受者相应的管道做对接。同时将肝实质劈分开，实质内有穿行的细小的肝动脉、门静脉、胆道及肝静脉，会使用钛架、结扎、缝扎等方式处理。手术过程中既要保护供者的利益（供者留下部分肝脏也需要结构完整），也需要保证患者利益。劈分完成，切取的肝脏会在体外使用器官保存液进行灌洗，同时还需要进行血管的修整，后台修整完毕后会送到受者手术间备用。受者体内经过反复检查，确认无出血、胆漏再关腹，手术总时间通常约4-6小时左右。待完全清醒后拔掉呼吸机，观察一段时间后回ICU或者普通病房。大体上说，供者术后可以分为围手术期恢复和长期康复2个阶段围手术期，恢复通常需要4-5天。供者在术后第2天就可以下床活动，通气及排便后（通常1-2天）即可恢复饮食。这段时间里，主要涉及肝功能恢复、手术创面及切口的生长、胃肠道功能及呼吸系统功能的恢复等。如果过程顺利，各项检查结果良好，大部分供者可以在1周内康复出院。出院后还需要定期复查，一般术后1周、2周、1个月、3个月需要复查，主要是血常规、肝功能、腹部超声，以后每年正常健康查体。如果有特殊情况再加查项目。一般建议术后前3个月内不要从事重体力劳动。供者的剩余肝脏会再生，在术后一个月会长至术前80-90%的肝体积，术后3个月会长到跟术前相当的肝体积。

对于等肝的患者，一定要时刻保持手机畅通（真赶上过有供体的时候手机联系不上，错过手术机会的，偶尔会赶上半夜通知，移植医生都是24小时待命），接到医生的电话通知，一般都会告诉大概的手术时间。定下来后就是紧张的术前准备，一般顺序是先办住院手续，把患者领到护士站采血、备血，医生会下达术前医嘱，抽空再准备在ICU需要的毛巾啥的（护士站会有清单）、如果时间紧张可以等患者进手术室后再去准备。亲体肝移植的患者，因为是择期手术，准备时间就会更充裕。等肝的患者确定手术后就禁食水，别吃喝了，活体的患者一般护士都会提前通知禁食时间，胃里有食物会增加麻醉的风险(可能会导致误吸，最后肺炎)。医生护士会给备皮，清理手术区域。除了准备红细胞、血浆、血小板外，肝移植术中主要用到的药物有：甲强龙、舒莱（抗排斥）、抗生素（预防感染）、洛赛克（抑酸）、白蛋白、乙肝免疫球蛋白，等。凝血差的患者还可能用到纤维蛋白原、凝血酶原复合物等。

第一问:合适来找我最佳？需在京几天？我的门诊安排在周二（上午半天），因此当日可来门诊，地点在门诊楼三层 肝移植专病门诊。此外周一至周五时间均可，但时间尽量在上午9:00-11:00，下午15:00-18:00，避开正常诊疗和查房时间。否则可能需要等候。第二问：挂不到号怎么办？我在门诊时，向我和护士说明情况，通常会尽量加号。第三问：肝移植术前、术后大约流程怎样，需在京多久？肝移植从接诊到治疗结束分为3个阶段。1.术前评估（3-5天）：患者初次来诊，在门诊或约见医生明确诊断、需要手术后，预约病房床位。在床位空出后入院检查，通常入院会安排在来诊当天或等待1-2天，检查时间约2-3天，将检查结果由医生查房讨论、汇总，制定进一步手术方案后告知患者。这之后，如果病情不需要住院，则可回家等待。活体肝移植患者准备相关伦理材料。术前评估阶段总时长通常在3-5个工作日以内。2.施行手术（14-20天）：患者等到合适肝源，或活体伦理审批结束，进一步行手术治疗。DCD供肝手术通常在入院当天进行，活体手术约在入院1-2天内进行。如恢复顺利，术后患者通常在2周左右出院。手术期间住院时长约14-20天（含非工作日）。3.术后随访：患者手术恢复良好，出院后进入到定期复查随访阶段。常规复查通常在门诊进行。术后早期复查的间隔时间为：术后0-1月，每周复查1次；术后1-3月：每2-3周复查1次；术后3-6月：每月复查一次。因此，术后是否驻京，需依照患者自身条件和交通情况。如早期每周往返不便，部分患者选择在京暂住，2-3月后回家。

临床常见我们在日常临床工作中，经常可以见到这样的情景：年轻的母亲抱着皮肤和巩膜发黄的小孩急急忙忙地找到医生，要求给小孩进行手术治疗。通常情况下，这样的小孩年龄都超过3个月，失去胆道闭锁手术治疗的最佳时间。分析原因大都是由于在患儿发病的早期，家长们甚至是基层的医护人员对于疾病认识不够，不能明确判断是否选择早期手术治疗，从而延误了手术的最佳时机。因此，目前来讲，知识的普及和早期筛查方法的建立，是筛查胆道闭锁的重要环节之一。这些知识的普及有助于进行早期筛查，并鉴别黄疸的原因。先传达一些背景信息胆道闭锁胆道闭锁(biliary atresia,BA)是婴儿期的一种严重的肝脏疾病之一，以肝内和肝外胆管异常及进行性炎症和纤维性梗阻为特征，从而导致胆汁淤积以及进行性的肝损害和肝脏纤维化过程。如不及时治疗，常在1岁左右死亡。此病具有地区和种族差异总体的发病率为1/5000~1/12 000，我国国内胆道闭锁的发病情况尚没有具体的统计数据。目前治疗胆道闭锁的首选方法是1959年日本小儿外科医生Kasai采用的肝门纤维斑块切除术和肝门空肠Roux-en-Y吻合术，但对于晚期BA患儿及Kasai手术失败患儿则须进行肝脏移植手术。目前认为胆道闭锁的早期诊断、早期行Kasai手术可有效改善手术预后、延长自体肝生存率。这也是提倡早期筛查的意义所在。早期筛查真的无比重要！BA患儿肝硬化呈进行性发展，胆汁淤积越严重，持续时间越长，肝脏损伤越严重。因此，尽早作出正确诊断，尽快施行有效手术，获得胆汁引流有助于改善预后。目前胆道闭锁患儿的总体预后效果尚不令人满意，影响其预后的因素多而复杂。但绝大多数为不可改变性因素，包括:BA临床类型、胆道残余解剖结构、肝脏的组织学改变、Kasai手术时门静脉压力，BA相关先天畸形（如多脾综合征）。少数可控性因素主要包括：1.手术年龄；2.医师经验、手术技巧；3.术后胆管炎的发生率。随着近年来医疗水平的不断进步，各大型儿科医疗中心在胆道闭锁的诊断技术、手术器械、手术方法、医师经验等各方面都有了很大的提高，均处于国际先进水平。术后也积极采用利胆剂、抗生素、激素综合治疗方案防治胆管炎的发生，使得胆道闭锁的治疗效果有了较大的改善。可控性因素是什么？手术年龄是影响预后最重要的可控性因素有资料显示，60天以后手术每推迟10天，成功率降低1/4；90天以后已不宜行Kasai手术；120天以后行手术治疗，已无长期存活病例。瑞士国家医学中心研究表明：生后46天以前接受手术者，4年自体肝生存率为75%；生后46~75天及75天以后接受手术者，4年自体肝生存率分别为33%和11%。2007年，Schreiber等公布了回顾性分析加拿大12个学术中心349例BA患儿17年的随访结果：平均手术日龄为55天，生后<30天、31~90天、>90天，术后4年的自体肝存活率分别为49%、36%、23%。长期大量的临床随访也显示，生后90天前接受手术者，20年生存率（28%）远高于90天后接受手术者（13%）。研究表明，Kasai手术越早，其预后越好，总体生存率越高。此外一些因素也不容忽略近年来儿童肝移植在我国已广泛开展，儿童肝移植术后可获得满意的远期生存率，但是月龄过少的婴儿选择肝移植的手术的难度和术后的风险都会相应增加。因此，成功的Kasai手术仍然是BA患儿的最佳治疗手段，尽管其5年自体肝存活率仅有60%，但目前仍然是胆道闭锁治疗的首选方案。对于Kasai术后效果不佳且进度为肝硬化的患儿应尽早进行肝脏移植。现在，临床医师正在尝试各种方法尽可能早地对胆道闭锁患儿作出正确的诊断，纷纷用于胆道闭锁的早期筛查工作中去。如何应用简单、易行、可靠的早期筛查方法，对于BA早期诊断具有重要意义。正式出招！第一招：粪便彩色卡片法目前国际上许多国家和地区极力推荐和最有前景的早期筛查方法，是可用来鉴别大便是否缺乏色素沉着的粪便彩色卡片法（简称粪卡法）。粪卡法是将粪便颜色分为正常组和异常组，异常组（上排）包括白陶土色至浅黄色；正常组（下排）包括黄色至绿色，制作成卡片。医疗机构的电话和传真也会印在卡片上，将这些卡片随新生儿保健卡一起发给家长，如发现大便颜色异常应尽快与医疗机构取得联系。生后1个月内系统地检查婴儿的皮肤颜色，粪便颜色是检测胆汁淤积非常敏感的方法。大范围使用粪便色卡筛查胆道闭锁最早由Maki等报道，筛查了147337例婴儿，占总出生人数的85%；生后1个月86例（0.06%）婴儿大便颜色苍白，其中10例婴儿确诊为BA，另有5例BA患儿并无明显大便颜色改变，因此得出粪便色卡筛查法敏感性为67%，特异性为99.9%。2006年，Chen等公布了在台湾省广泛应用粪便色卡筛查BA的研究结果。2002年3月至2003年12月，婴儿回访率大约为65.2%（78/184），敏感性、特异性、阳性预测值分别为89.7%、99.9%、28.6%。其中，58.6%的BA患儿在60天前接受Kasai手术。因此，许多学者普遍认为粪便色卡是一项简单、有效、可行的早期筛查方法。2002年，这种粪便色卡筛查工作在台湾省个别医院展开，并在2004年扩展至整个台湾省。Hsiao等筛查了2004年1月至2005年12月台湾省的所有活产儿，研究发现，2004年应用粪便色卡生后60天前检测出胆道闭锁的敏感性为72.5%，2005年上升至97.1%。这与基本知识的普及以及对BA疾病认识的提高密切相关。由于早期施行Kasai手术，术后3个月无黄疸（总血胆红素<20 mg/L）的比例为59.5%，明显高于1976-2000年未使用粪便色卡筛查的37.0%。因此，粪便色卡筛查法因其简便、廉价、可行已被广泛接受，并将粪卡筛查方法列入儿童保健的常用项目之一，这对疾病早诊率的提高具有重要意义。第二招：血清直接胆红素水平检测生后1周出现黄疸是新生儿时期比较常见的临床症状，占总出生人数的一半以上。原因是胎儿红细胞破坏后产生的胆红素经胎盘被母亲肝脏代谢后排出体外，而生后转由新生儿自行进行胆红素代谢。胆红素代谢包括胆红素产生与胆红素排泄。非结合胆红素转变为结合胆红素的代谢过程是在生后逐渐发育成熟的。初生时胆红素产量大于胆红素排泄量，因此，大多数足月新生儿都会出现暂时性总胆红素增高，传统称为新生儿生理性黄疸。大部分黄疸可自然消退，但由于胆红素的毒性，少数患儿可出现严重高胆红素血症甚至引起胆红素脑病，导致神经损害和功能残疾。因此，对新生儿进行适时、有效、安全的干预，尽早明确病因对于疾病的治疗至关重要。有研究证实，大约95%生后3周仍然有黄疸的婴儿是健康的，至少20%母乳喂养的婴儿黄疽可持续到生后2~3周甚至更长。2007年，美国儿科学会建议：如果婴儿黄疽持续3周及其以上，评估高结合胆红素血症应被列入常规的访问日程，早期诊断胆道疾病不容忽视。临床研究表明，BA的胆汁淤积现象在生后并不一定完公显现，血、尿胆汁酸的病理性升高甚至到生后2~4周才凸显出来。不仅如此，BA和其他胆汁淤积性肝病的胆汁酸水平具有一定的重叠性。因此，检测胆汁酸水平有助于BA的早期筛查但不能作为单独评价的标准。2003年，Powell等研究表明，测定血结合胆红素对筛查新生儿肝病的敏感性为100%，特异性为99.6%。生后6~10天检测血直接胆红素是筛查新生儿肝病的可靠指标，有望改善这些患儿的生存率和生存质量。如何使用简单、微量血的方法来测定直接胆红素的水平是目前临床亟须解决的问题，使用试纸取血用于比色方法初步筛查血中胆红素的水平，也便于BA的早期筛查和诊断。第三招：B超检查B超是目前应用较广泛的一种早期、无创、简便、快速的检查方法,并可重复动态检测观察。胆道闭锁和婴儿肝炎综合征(INS)是引起婴儿阻塞性黄疸的常见疾病，INS为肝脏的感染或代谢异常，仅需内科治疗。BA为肝内或肝外胆管的中断、狭窄或闭锁,晚期可出现胆汁淤积性肝硬化、门静脉高压、肝功能衰竭，及时诊断、尽早手术对BA疗效至关重要。这两种疾病极易混淆，超声检查根据BA和INS的图像差异，综合分析胆囊大小、形态、充盈程度、收缩功能及肝脏大小、实质回声变化、肝门区结构情况,可为临床提供早期诊断及鉴别依据。但是与B超医生对疾病的认识以及超声仪器的敏感程度密切相关，对于肝门部位纤维斑块即“三角征”的认识，使得BA的诊断符合率大大提高。文献报道，超声检查对先天性胆道闭锁诊断的准确度为71.0%~95.6%，敏感度为72.0%~91.9%，特异度为69.0%~96.7%。存在的问题以及应对方法生理性和病理性黄疸的界定是决定是否需要采取干预措施的关键。虽然“新生儿高胆红素血症”“新生儿生理性黄疸”“新生儿病理性黄疸”等名词早已被我国医生熟悉和使用，但由于新生儿期生理性黄疸程度受许多因素影响，不仅有个体差异，也与种族、地区、遗传、性别、喂养方式有关，故一直难以制定一个为大家所普遍接受的生理性和病理性黄疸的分界点。因此，也就常常出现对新生儿早期胆红素监测不足而延误诊断等问题。目前的研究发现，识别异常粪便颜色的平均日龄为27.8天，而实施Kasai手术的平均日龄为54.6天。其中，从发现粪使异常到首次就诊需要15.8天，从首次就诊到实施手术还要经历11天，这其中延误了很多宝贵的治疗时间。大多数家长仅仅知道母乳喂养导致“良性”黄疽的概念，而忽视甚至并不考虑病理性黄疸。即使是已经确诊BA的患儿，仍有许多家长由于情感上的不接受或对手术治疗的排斥而延误了治疗时间。为了缩短从就诊到手术的时间，1982年我国制定了一项快速可行诊断胆道闭锁的3天协议，但是很多情况下仍然须要经历一段重要的时期来排除感染、遗传、代谢及与胆道闭锁类似的胆道疾病，以避免儿童接受不必要的开腹探查。早期诊断胆道闭锁仍然是一项复杂而艰巨的工作。粪便色卡因其简单、低成本而成为目前最可行的早期筛查方法，患儿一旦怀疑BA,须进一步行影像学检查，快速微量血测定胆红素水平和B超检查有助于对疾病的进一步判定。剖腹探查术及术中胆管造影（金标准）可以明确诊断。早期、及时获得Kasai手术治疗，能够延长BA患儿的自体肝存活时间，使得BA患儿可以最终取得良好的预后。

免疫抑制剂，器官移植手术后病人需要长期服用的药物。据了解，世界上对肝移植受者最常 用的免疫抑制方案是他克莫司（FK），加或不加骁悉，以及短期的激素。免疫抑制剂的用量取决于许多因素，包括原发病类型、移植物功能、排斥史、药物毒性和是否服用其他药物。 移植术后不同阶段所要求的免疫抑制程度不同；在不同时期，免疫抑制剂治疗方案的构成比例亦不同：生存期在移植术后1年内，采用三联免疫抑制治疗方案的比例较高，约占72％； 而随着生存时间的延长，免疫抑制治疗方案逐渐简化，至术后3年以后，采用FK506单一治疗的比例明显升高。FK的服用量一般是由血药浓度所决定的。目前认为，术后早期3-6月内将FK血药浓度维持在7-10ng/ml较为安全，后期5-10ng/ml。免疫抑制剂：作用和副作用我们回过头来先了解一下免疫抑制剂对肝移植术后患者的作用：肝移植作为治疗终末期肝病 的最有效手段，近些年随着技术的成熟，患者术后存活率稳步提升，尤其是儿童活体肝移植，术后1年、5年、10年的生存率可分别达到 91.6%, 91.5%和 87.1%。为了预防可能发生的排 斥反应，患者需要长期服用免疫抑制剂。在免疫抑制治疗中，患者体内的血药浓度必须达到稳定浓度才能获得治疗效果，但免疫抑制剂的有效治疗浓度与中毒浓度差距小，不同个体对药物吸收和代谢差异大，因此肝移植患者术后要定期检测血药浓度来保证治疗效果。那么，什么是“理想”的存活肝移植受者？无慢性排斥，谷丙转氨酶（ALT） 正常，总胆红素正常，GGT 正常，白蛋白正常，无肾功能不全，无移植后新发糖尿病，无 PTLD（移 植后淋巴组织增生性疾病），身高线性增长≥-2SD，无移植后高血压，未进行再次移植的受者。但伴随着免疫抑制剂的长期服用，随之而来的是一些可能出现的副作用——代谢相关的并发症（高血糖、高血脂等）、肾功能损害、儿童生长发育迟缓、新发肿瘤的风险及可能对妊娠的安全性有一定程度影响等。以往，我们普遍认为，肝移植患者在术后需终生服用免疫抑制剂。但它在早期高额的费用、后期的多种副作用，以及需定期监测血药浓度，让患者及其家属产生这样的疑问：免疫抑制剂必须吃吗？手术一段时间后能否停药呢？免疫抑制剂：到底能停不能停？数十年来，在一些依从性不良的移植受者中，出现少数长期停用免疫抑制剂但无临床可见排斥反应征象的受者，其移植物功能良好，这一现象被称之为“临床可操作性耐受”。可操作性耐受是指在不使用免疫抑制剂的情况下，至少1年以上无移植物排斥反应发生，获得移植器官长期存活的现象。在之前的研究中，Pons等人发现撤除免疫抑制剂后，不仅可以改善肝移植术后患者的肾功能，而且还能降低高血压、高血脂及高尿酸血症等的发生率。关于免疫抑制剂撤除方案的设定，各个中心均根据自己的经验不断尝试，力求将损害降到最低，并设计出一系列预防措施，如按时抽血检测肝功，进行肝穿活检等以免发生不可预知的后果。 总结起来就是逐步撤药、密切观察。近年来，为了诱导可操作性耐受，国际上出现了一些新方法，如以调节 T 细胞为基础的细胞疗法。在日本的一项研究中，10名活体肝移植术后早期患者接受了体外产生的富于调节T细胞的细胞产物输注，6个月后免疫抑制剂逐渐减量，至第18月时彻底停用。结果显示， 输注这些细胞并没有带来显著副作用；所有患者移植物功能和组织学都正常，且7人已成功停药16-33个月不等（其中4人已超过24个月），其余3人均为自身免疫性肝病，在撤药阶段出现了轻度的排斥反应，后又恢复为常规疗法。由此可见，尽管对于某些特定原发病， 结果并非如我们所期待，但这种细胞疗法对于免疫抑制剂的减停和诱导可操作性耐受在一定程度上是安全且有效的。但是，这个问题并不是简单就能下结论的。在今年5月举行的ILTS会议上，多名专家也就自己的观点进行了发言。有多中心研究表明，在成人和儿童移植受者中，成功停用免疫抑制剂的整体概率并不大，仅为31%；而且，能否建立起免疫耐受可能与术后时间长短、受者年龄和性别均有关。同时，有报道显示，长期的移植物失功与以下因素有关：慢性移植物纤维化，慢性排斥，服用免疫抑制剂缺乏依从性。其中，移植物发生纤维化的概率在儿童患者中并不低，可至33-97%不等。在一个纳入102例患者进行免疫抑制剂撤除的试验中，有57例都发生了排斥反应，之后又重新开始服药。在去年的一项研究中，旧金山加利福尼亚大学的Sandy Feng等人对12名在活体肝移植术后通过撤除免疫抑制剂形成临床可操作性耐受的儿童进行分析，分别在撤药前、撤药后 3 年和 5 年对肝脏进行活检。可以看出，移植肝整体的纤维化程度虽然在多年内无持续性进展，但还是有波动的，某些区域出现了新发的纤维化。至于这个纤维化究竟是否由撤药直接导致的，还不能给出肯定的答案，因为其中有太多的混杂因素。移植物损伤组织（GIG，graft injury group）为探究移植物出现特发性肝炎或纤维化（IPTH） 与自身抗体的关系，纳入了 7 个中心的肝移植术后5-10年的患儿，说明自身抗体和 IPTH是有关的。另有报道表明，当免疫抑制剂加量时，炎症程度会好转。此外，在出现移植肝纤维化的患者中，88%体内的供者特异性抗体 2 类都是阳性的。由此可见，移植物纤维化的病因很可能和免疫介导有 关。免疫抑制剂的停用只会使这种情况更加恶化。当纤维化程度为轻中度时，患者的情况尚可，而当严重到移植肝硬化时，患者死亡或再移植的风险大大提高。因此他们认为，不能让患者冒这个风险，在当前移植术后患者普遍服用免疫抑制剂的背景下，还是不要撤药为好。综上所述，停用免疫抑制剂对于肝移植术后的患者来说虽然是可行的。30-40%（成人）和 60%以上 （儿童）的患者可自发形成免疫耐受。但停药很可能导致移植肝纤维化等组织学异常，进而使移植物失功，有再次移植和死亡的风险。因此，目前对于肝移植受者术后到底能否停用免疫抑制剂这一话题仍有争议。我中心的观点是，减停免疫抑制剂需要极其慎重，一定要在移植专业医生指导下，最好是在进行肝穿评估下才能够进行。参考文献：[1] Herrero JI. De novo malignancies following liver transplantation: impact and recommendations[J]. Liver Transpl,2009,5(Suppl 2):S90-S94.[2] Feng S, Ekong UD, Lobritto SJ, et al. Complete immunosuppression withdrawal and subsequent allograft function among pediatric recipients of parental living donor liver transplants[J]. JAMA,2012,307(3):283-293.[3] Pons JA, Ramírez P, Revilla-Nuin B, et al. Immunosuppression withdrawal improves long-term metabolic parameters, cardiovascular risk factors and renal function in liver transplant patients[J]. ClinTransplant,2009,23(3):329-336.[4] Bishop GA, Ierino FL, Sharland AF, et al. Approaching the promise of operational tolerance in clinical transplantation[J].Transplantation,2011,91(10):1065-1074.[5] Benítez C, Londoo MC, Miquel R, et al. Prospective multicenter clinical trial of immunosuppressive drug withdrawal in stable adult liver transplant recipients. Hepatology. 2013 Nov;58(5):1824-35.[6] Feng S, Demetris AJ, Spain KM, et al. Five-year histological and serological follow-up of operationally tolerant pediatric liver transplant recipients enrolled in WISP-R. Hepatology. 2017 Feb;65(2):647-660.[7] Deirdre Kelly, University Hospital Birmingham, Birmingham, United Kingdom. Oral communication ILTS 2018.[8] Nazia Selzner, University of Toronto, Toronto, Canada. Oral communication ILTS 2018.[9] Benitez C et al. Prospective Multicenter Clinical Trial of Immunosuppressive Drug Withdrawal in Stable Adult Liver Transplant Recipients Hepatology 2013, 58(5):1824-1835[10] Kasahara M, Umeshita K, Sakamoto S, et al. Liver transplantation for biliary atresia: a systematic review. Pediatr Surg Int. 2017 Dec;33(12):1289-1295.[11] Satoru Todo, Kenichiro Yamashita, Ryoichi Goto, et al. A Pilot Study of Operational Tolerance With a Regulatory T-Cell-Based Cell Therapy in Living Donor Liver Transplantation. Hepatology, VOL. 64, NO. 2, 2016.

什么是胆道闭锁？肝内胆管、肝管或胆总管可发生闭锁或不发育，胆囊也可发生闭锁或发育不良。 发病机制早期观点认为该病为先天性疾病，故原名为“先天性胆道闭锁”，但进一步研究发现部分患者的胆道闭锁为生后早期出现，推翻了以往的认知。该病目前病因不完全明确，一般认为与胚胎期期发生异常、原始胆管重塑过程异常、病毒感染或其他的肝脏炎性反应有关，但尚未形成共识。 临床症状患儿常在生后1～3周出现黄疸，并进行性加重。胎粪颜色逐渐变浅或呈灰白色。严重病例由于肠粘膜上皮细胞可渗出胆红素，而使灰白色粪便外表染成浅黄色。肝脏弥漫病变、肿大，晚期硬化后可有萎缩，伴有脾肿大，脑病、消化道出血，腹水。由于脂肪及脂溶性维生素吸收障碍，可有发育异常，伴维生素A、D、K缺乏而引起干眼病、佝偻病及出血倾向。 辅助检查实验室检查，血清总胆、结合胆红素、胆汁酸持续增高，可能合并转氨酶、GGT异常。尿胆红素阳性，尿胆元阴性。 同位素显像，核素99m锝—IDA（乙酰苯胺亚胺二醋酸）显像，静注示踪剂6小时内，肠道不出现放射性浓集，支持本病诊断，但需除外先天性胆汁淤积性疾病。 超声未见胆囊或萎缩，丧失收缩功能，有经验的B超医生可以对诊断提供参考。 核磁往往难以诊断。 腹腔镜探查是诊断本病的最有效手段。若上述检查仍无法确定，应尽快剖腹探查以免延误手术良机，术中胆道造影可进一步帮助明确诊断。早期新生儿黄疸需要与新生儿肝炎、α1抗胰蛋白酶缺 乏症、巨细胞肝炎、巨细胞病毒性肝炎、Alagille’s 综合症以及自发性胆管穿孔等相鉴别。 胆道闭锁分型在病理上，肉眼可见肝外胆管壁部分呈炎性增厚，管腔阻塞不通，部分可消失仅残留一纤维样胆管痕迹。5%的病例可出现囊性结构，内衬粘膜，可含胆汁，但囊壁薄，与未扩张的肝内胆管连接不通畅。在出生后这一疾病通常进行性加重。 根据肝外胆管官腔的阻塞程度，临床病理上分为3型：1型（约5%），阻塞发生在胆总管，胆囊内含胆汁；2型（约3%），阻塞部 位在肝总管，胆囊不含胆汁但近端胆管腔内含胆汁；3型（90%以上），肝门部胆管阻塞，近端肝管腔内无胆汁。 治疗方式手术是唯一有效的治疗方式。未经葛西或肝移植手术治疗的患儿几乎全部在一年内因为肝衰竭死亡。 　　1、葛西手术（Kasai Portoenterostomy）： 　　1957年，日本东北大学的葛西森夫教授成功完成世界首例胆道闭锁手术。此后，这种手术逐渐被接受而成为标准的治疗方法。这手术也因此被命名为葛西氏手术。手术方法包括三部分：1）肝门纤维块的剥离；2）空肠回路重建；3）肝空肠吻合。葛西氏手术的基本思路在于即使肝外胆管已经闭锁，在肝门附近仍可能有残存的微小胆管。如果能将肝门纤维块适度的切除，则胆汁有可能顺利排出，病人得以存活。 　　术后主要问题：1）术后无胆汁或者胆汁分泌不足而仍有黄疸：这是最常见也是最严重的后遗症，患者通常会较快进展为肝硬化肝功能衰竭，只能通过肝移植治疗。2）逆行性胆管炎：过去大约80%的病人出现这一并发症。严格说来，它的转机可能不是逆行性，而其本质也非胆管炎。它是术后无法用其他原因解释的发热现象。但是逆行性胆管炎却是影响预后最重要的因子。目前原因不明白。尽早手术，抗生素、类固醇和利胆药的应用可能可减少或缓解该并发症。3）再次手术：半数以上的病人即使早期黄疸消退，但肝内胆汁淤积仍存在，患儿会在远期数年甚至10多年后进展至终末期肝硬化，需要进行肝移植治疗。该机制与细胞或毛细胆管水平的胆汁淤积有关。 　　影响预后的因素：1）病人年龄，60天内手术黄疸消失率为90%，60-90天为50%，90 天后为20%；2）手术时肝脏病变程度，肝纤维化程度愈严重，预后愈差；3）肝门纤维块内胆管数量与直径；4）手术技巧和方法；5）胆管炎发生的频率； 　　评判葛西手术的效果依据于黄疸消除和肝脏发挥正常功能，从而避免出现肝脏硬化而达到延长病人生命。总体上，病人5年生存率约50%，10年生存率约30%。不同国家和地区报道不一。 　　2、肝移植 　　肝移植是胆道闭锁发展至终末期唯一有效的治疗手段。在小儿（年龄小于18岁）肝移植中，胆道闭锁所占比例接近一半，其中1岁以内中，所占比例约90%。葛西手术后约67%的儿童在成人之前仍需要肝移植救治，由此， 葛西手术成为了病人在接受肝移植以前的一种过渡性治疗。通常，病人接受肝移植手术时机被认为是葛西氏手术术后胆红素持续在10mg/dl以上和年龄120天以上肝脏已出现明显硬化。 　　胆道闭锁实施肝移植治疗的群体有其特殊性，主要体现在：1）绝大多数为婴幼儿；2）多数病人接受过葛西手术或剖腹探查术；3）肝外胆管炎易引起门静脉炎甚至导致门静脉栓塞；4）胆道重建需通过Roux-en-Y吻合。因而，除了小儿肝移植术中或术后共同的问题外（如排斥发应），胆道闭锁亦有其特殊性。 　　婴幼儿体重轻，所需供肝的体积小，必须是减体积的供肝包括劈离式尸体供肝和活体供肝。尸体供肝来源日益紧缺，活体肝移植更值得倡导。因为：1）扩大了供体来源；2）活体肝移植由于大多为择期手术，故供体、受体可作充分的准备，在患儿病情恶化前施行肝移植，降低受者在等待肝移植中的死亡率；3）减少了供肝的冷缺血时间，从而提高了供肝的质量；4）术前可以对供体行CT、MRI等各项检查，从而有助于按最佳比例选取容量，使移植肝与受 体更为匹配，术前亦可通过各项检查了解血管等解剖因素，有利于血管重建；5）可依据ABO 血型、白细胞抗原及HLA的分析结果，获得更适宜的供受体组织相容性配型；6）有助于取得家庭心理效应，使患儿父母通过活体肝移植获 得一个挽救患儿生命的机会。 　　目前面临的主要难点有：1）外科技术难点，部分供肝和婴幼儿受体的管道结构重建技术难度高。2）麻醉、术后重症监护和护理有更高的要求。3）长期服用免疫移植剂带来的不良反应可能降低生活质量。4）小儿肝移植后面临从儿童到成人的生长和适应过程，需要医生、父母、老师和社会等多方面更多的关爱。 　　从远期效果看，总体预后上好于成人肝移植，活体供肝比尸体供肝好，但差异并不大。肝移植是胆道闭锁患儿远期治疗有效且唯一手段。

什么是肝肺综合征慢性肝病患者中，在肝功能代偿期或失代偿期往往会出现肝细胞损害及门脉高压的症状如肝掌、蜘蛛痣、黄疸、肝脾大、腹腔积液、消化道出血等，但也有一小部分肝病患者还会出现肺部功能障碍的症状如发绀、活动后心慌、气短等。这种在慢性肝病基础上出现的肺部功能异常称为“肝肺综合征”(hepatopulmonary syndrome, HPS)，肝肺综合征的存在严重影响患者的生存质量，且明显增加患者的死亡率。据目前世界上多移植中心的数据统计证明，由于低氧血症的存在，并发肝肺综合征的患者比同等程度肝脏疾病但没有肝肺综合征的患者具有两倍的死亡风险。 肝肺综合征是指在慢性肝病和（或）门脉高压的基础上出现了肺内血管异常扩张、气体交换障碍、动脉血氧合作用异常，从而出现一系列肺部功能障碍表现。肺内血管异常扩张具体表现为，邻近肺气体交换面的前毛细血管广泛扩张和远离肺气体交换区的孤立的动静脉交通，两者可单独或同时存在，形成功能性或解剖性的肺内动静脉右向左分流。根据肺血管异常分布的情况，肝肺综合征分为两种类型：Ⅰ型，最常见，病变分布范围弥散，呈蜘蛛样或海绵样，对吸纯氧效果好；Ⅱ型，较少见，病变局限，是真正的局部动静脉连接（动静脉瘘）形成，对吸纯氧效果差，但栓塞治疗有一定效果。 如何识别肝肺综合征在临床症状方面，肝肺综合征起病隐匿、进展缓慢，在疾病早期患者无明显症状，但随着疾病的发展，逐渐出现胸闷、气短、紫绀、呼吸困难、杵状指（趾）等症状。呼吸困难多于活动后、直立时出现或加重，仰卧式呼吸和直立性低氧血症是肝肺综合征的典型症状。仰卧式呼吸是指患者由仰卧位变为站立式时出现胸闷、气短、心慌症状，直立性低氧血症是指患者由仰卧位变为站立式时PaO2下降10%。 目前世界上公认的肝肺综合征诊断标准为：1.慢性肝脏疾病伴或不伴门脉高压； 2.动脉氧合不足：动脉血气分析结果肺泡-动脉血氧分压差≥15mmHg（如果患者年龄＞64岁则＞20mmHg）； 3.肺血管扩张阳性，满足以下两种检查结果之一： ①经胸对比增强超声心动图（CE-TTE）检查阳性：把生理盐水或吲哚氰绿震荡形成的微泡沫（直径＞10μm）注射到外周静脉。在正常人体内这种微泡沫由体循环回流右心进入肺循环时在肺毛细血管床（直径＜8-15μm）被肺泡所吸收而不进入左心。在HPS患者体内，微泡沫通过扩张的肺毛细血管床或动静脉分流回流入右房后经过3-6个心脏周期即出现在左心房，在超声心动图显示云雾状阴影。 ②肺血流核素灌注扫描阳性：全身99TCm-MAA扫描时，直径大于20μm的99TCm-MAA不能通过正常的肺毛细血管，但当肺部血管扩张时会在肾脏或脑中出现该微粒，尤其在脑摄取99TCm-MAA＞6%时可以作为诊断肝肺综合征的标准。 据以往文献报导，在终末期肝病成人患者中肝肺综合征的发病率从4%到47%不等，而在儿童患者中发病率从3%到20%不等。这些数据提示我们，肝肺综合征是一个不容忽视的疾病，应该积极采取措施应对。 面对肝肺综合征，需要采取什么治疗来提高患者生存率呢？目前，肝肺综合征的治疗方法有氧疗、药物治疗、经颈静脉肝内门体分流术（TIPS，Transjugularintrahepatic portosystemic shunting）、栓塞治疗以及肝移植。在以上治疗方法中，氧疗可以增加肺内氧分压和浓度，改善功能性分流，对Ⅰ型肝肺综合征有较好疗效，而对Ⅱ型无效；栓塞治疗对Ⅱ型肝肺综合征有较好疗效，可以改善肺内动静脉交通支，而对Ⅰ型无效；经颈静脉肝内门体分流术（TIPS, Transjugularintrahepatic portosystemic shunting）对肝肺综合征的疗效还不确切；药物治疗方面，目前针对肝肺综合征的药物治疗均未得到公认；肝脏移植术对于Ⅰ型和Ⅱ型肝肺综合征均可以根治，术后复发罕见。下面就肝移植治疗肝肺综合征作具体阐述。 随着肝移植技术的不断提高以及围手术期病人管理技术的不断完善，肝肺综合征患者肝移植术后疗效确切，逐渐成为肝肺综合征的唯一有效的根治方法。80%-85%的肝肺综合征患者在肝移植术后动脉氧合功能及缺氧症状可完全缓解，移植术后肝肺综合征复发极为罕见，但术后恢复时间比较缓慢，一般需要6-12个月或更长。 肝移植在术后生存率方面具有优势：肝移植可以显著提高肝肺综合征患者生存率，肝移植在肝肺综合征中的应用已由原来的绝对禁忌证成为适应证。在世界广泛范围内肝移植已成功运用于肝肺综合征的治疗，美国Mayo Liver Transplant Clinic在1985年到2002年一共诊断出61例肝肺综合征患者，在61例肝肺综合征患者中，接受肝脏移植的有24例，未接受37例。移植术后对病人进行随访，统计术后两组病人长期生存率，结果为24例肝肺综合征患者移植术后5年生存率是76%，37例未接受移植肝肺综合征患者5年生存率为23%。此项研究证明，肝移植使肝肺综合征患者5年生存率明显提高（76% vs 23%）。同期有47例非肝肺综合征未接受肝移植患者作为对照组，对该47例患者进行相同时间的随访，最后5年生存率为63%，比肝肺综合征患者中未接受肝移植患者的生存率高（63% vs 23%）。此结果证明，肝肺综合征患者的生存率明显低于非肝肺综合征患者。 那么我们该如何选择肝移植的时机呢？肝移植可以逆转肝肺综合征在肺脏中的损害，但这并不意味着多么重的肝肺综合征患者都可以耐受手术。肝移植手术的成功率及术后患者的长期生存率与术前肝肺综合征的严重程度密切相关，根据2004年欧洲呼吸病学会制定的肝肺综合征严重程度分级标准，肝肺综合征可以分为轻、中、重以及极重度。具体如下：轻度：PaO2 ≥80 mmHg ；中度：60≤PaO2

肝移植的患者一旦做完手术就需要终生随访，一直想写一些关于随访的想法，怎样才能提高诊治的效率，互联网、微信、短信、电话让患者和医生沟通起来非常的便捷，因为患者越来越多，医生的工作量也是越来越大，对于咨询，有几个建议： （1）、还在医院住院的患者，尽量不要在好大夫网站或者微信咨询，每天下午检查结果出来后可以直接找主管医生，急性情况随时找主管医生或者值班医生； （2）、大家在咨询的时候可以尽量提供详细的病情和服药情况，这样可以提高效率。比如一个家长发给我的：曾医生，你能抽空帮我看下报告单吗？帮忙看下***今天外院复查的检查报告，看下是否需要调药，就诊卡号：****，7月3号移植，术后发生肺部感染，10月18号住院一个月，11月14号复查完后回家，今天在当地**医院进行复查肝功，血常规，和fk浓度，肺部ct。检查报告如下，现在在吃药物明细：1，国产fk，一天两次，每次0.25毫克。2，复方磺胺甲恶唑片和碳酸氢钠片，一天三次，一次一片，3，伏立康唑，一天两次，每次半粒。4，美卓乐激素，一天一次，每次6毫克，一粒半。需要有药物调整的嘛？报告单来看，ldl胆固醇偏低，还有血小板也越来越低，需要做特别治疗吗？目前这样的吃药方式，需要做调整不？肺部ct都是正常了，有的药需要调整不？这是比较好的例子，病情叙述很详细，有文字叙述，也有报告单。 （3）、千万不要把医生当作保姆一样，随时随地不管是急事还是不着急的事拿起电话就给医生打，医生留电话给病人（基本上除了移植专业的医生，其他的专业很少有医生会留电话给患者），是为了便于在急性情况下能给患者指导意见，而有的患者无论遇上啥小事都会打电话，并且如果没有接着会一直打下去，奇葩的病人连拨五六个都是常事，这种情况很容易引起反感。 （4）、很多病友加了微信，经常会发几张报告单，然后说一句，曾医生，你看结果怎么样？药怎么吃？或者患者一上来可能就说，曾医生，孩子烧到39度，怎么回事？或肝功能涨了怎么回事？很多事不是一两句话就能说得清楚的，医生不能随时都抱着手机陪大家聊天，对于提供信息不全的患者，估计一问一答下来，再看化验单10分钟到15分钟才能解决，目前的工作状态来说，很难悠闲的坐下来一问一答。还有就是微信上的图片，比如上周基本上平均下来一天休息时间估计就3小时，几天下来大量的消息没有及时看，等有时间看的时候已经打不开图片了，传到好大夫的时间长了也能打开。所以对于提供信息全的，容易回复的就回了，对于提供不全的，需要静下来找时间看的，很可能就略过了。（5）、遇上急性情况及时到医院就诊，就是在不做移植的医院，发烧、拉肚子都会做一个初步的筛查，判断，急诊情况下“远水也救不了近火”，比如说消化道出血，必须得尽快去医院，对于没有经验的医院，到医院就诊后，咱可以跟当地医生沟通，提供建议。 电话、微信、互联网不能解决所有的问题，必要的时候还得及时到医院就诊。

2014年12月8日北京友谊医院完成世界首例交叉辅助多米诺肝移植相关报道见http://health.china.com.cn/2014-12/09/content_7428118.htm [新闻]0:02:54高清播放 [新闻]0:02:34高清播放

今年7月在青岛举办的肝移植长期存活研讨会上，与John Fang交流时谈到，目前全球最长存活的肝移植患者已经超过42年，其原发病为先天性胆道疾病的患儿，并且目前身体状态良好，已经结婚生子，由肝脏移植之父Thomas Starzl亲手完成。去年Thomas Starzl在接受采访时也谈到，目前超过35年的患者还有不少。国内肝脏移植存活超过10年的患者亦逐渐增多，我中心大约有30余患者已经过10年，肝功能良好。Thomas Starzl接受采访时的视频：http://www.achievement.org/autodoc/page/sta0int-1