林志淼医生的科普号

银屑病是免疫介导的慢性、复发性、炎症性皮肤病，治疗困难，常罹患终身。近几年来，不同类型的生物制剂相继问世，为银屑病的治疗提供了新方向和选择。由于生物制剂治疗银屑病疗效显著，安全性好，正逐渐受到广大皮肤科医生的青睐。但在实际治疗过程中，银屑病患者在接受一些生物制剂治疗一段时间后，也会出现失效或无应答情况。当某类生物制剂治疗银屑病效果不佳时，如何进行转换呢？南方医科大学皮肤病医院林志淼教授分享了2例某种IL-17A抑制剂治疗银屑病失败后转换成古塞奇尤单抗治疗的真实临床案例。案例1一、基本信息：男，17岁，体重65kg。二、现病史：银屑病病史3年。三、既往治疗史：外用药、中药，治疗失败。四、共病及家族史：无。五、诊断：寻常型银屑病，进展期六、治疗：1.初始治疗方案：某种IL-17A抑制剂300mg，第0-4周每周一次（共5次），以后每4周一次，皮下注射。治疗前：治疗2周：评论：生物制剂的出现，确实是银屑病治疗的划时代意义的事件，在这位患者中，注射2次白介素17A单抗之后，皮疹就消退了90%，这是以前任何正规治疗银屑病的药物不可能达到的目标。治疗8周（皮疹100%消退）：治疗78周后（患者每个月按时注射白介素17A单抗，未减量或者停药）：评论：尽管药物治疗的安全性非常好，但是患者依然在78周治疗后出现皮疹复发，药物不再如开始那样神效，疗效逐渐变差，患者心情也随之波动和焦虑起来。2.调整治疗方案：考虑这一IL-17A抑制剂治疗失败，予转换生物制剂为古塞奇尤单抗100mg，第0及4周各一次（共2次），以后每8周一次，皮下注射。治疗4周：皮损症状改善。治疗12周：皮损症状进一步改善。评论：古塞奇尤单抗虽然不是所有生物制剂起效最快的，但是确实目前治疗银屑病生物制剂中有效率最高，药物持久性最好的。这位患者在半年左右复诊，皮疹已经基本实现100%消退，现在疗效一直在维持中。案例2一、基本信息：男，34岁，体重75kg。二、现病史：银屑病病史10余年。三、既往治疗史：某种IL-17A抑制剂（中国香港）治疗三年，300mg，每两周一次。四、共病及家族史：无。五、诊断：寻常型银屑病，点滴状进展期六、治疗：1.调整治疗方案：考虑这一IL-17A抑制剂300mg q2w继发失效，缩短用药间隔，改为第0-2周每周一次（共3次），皮下注射。治疗前：增加IL17A注射频率再治疗2周：症状未明显改善。评论：尽管出现IL17A单抗耐药的时候，增加注射剂量或者频率，有时可以再次出现应答，但是一部分患者表现却不好，甚至皮疹出现继续加重，如这例患者。2.再次调整治疗方案：改为古塞奇尤单抗 100mg，第0和4周各一次（共2次），皮下注射。治疗4周：皮损全部消退，实现PASI100，仅有色沉。评论：古塞奇尤单抗在这例患者表现优异，现患者仍维持进行该药物治疗，皮疹保持清除状态。生物制剂的转换策略2019版《中国银屑病生物治疗专家共识》推荐，针对生物制剂的疗效衰减，可以增加生物制剂的药物剂量或缩短用药间隔，也可以换用其他生物制剂，包括靶向分子相同或不同的生物制剂[1]。然而，2019美国皮肤病学会与国家银屑病基金会（AAD/NPF）银屑病生物制剂指南强调，不是所有治疗方法转换都可以提高疗效[4]。尤其是生物制剂类别间转换时，需要考虑既往治疗史的影响。靶向IL-17可能引起旁路激活，进而导致疗效衰减Th17细胞可能转换为ex-Th17细胞，IL-17抑制剂对其无效，导致旁路激活。与Th1和Th17细胞相比，ex-Th17细胞有更多的细胞因子功能，具有更高存活率，更活跃的细胞因子释放，抵抗Treg细胞抑制作用，在自身免疫中发挥致病作用；ex-Th17细胞不被靶向IL-17的药物抑制，药物需要直接靶向Th17细胞或关键上游因子，因而IL-17抑制剂对其无效[5]。IL-23激活下游各效应因子，破环Th17/Treg平衡，限制慢性炎症进展众所周知，IL‐23是银屑病核心致病通路的上游调节因子，在IL-23/辅助性T细胞（Th17）免疫轴中，IL-23一方面激活Th17细胞分泌银屑病相关的IL-17A等效应因子，另一方面破坏Th17/调节性T细胞（Treg）的平衡[6-7]；而且，Treg细胞可抑制Th1、Th17等致病T细胞，有助于维持外周免疫耐受性，从而限制慢性炎症的进展。IL-23通过诱导Treg细胞上信号转导和转录激活子磷酸化，导致Treg细胞表达下调，进一步破坏免疫系统稳态[8]。小结在既往银屑病治疗中，IL-17抑制剂确实给不少银屑病患者带来了生活质量的提高，但在真实世界研究中也出现了不少失效或无应答情况，而古塞奇尤单抗的到来为这些患者带来了新选择和希望。目前临床研究和临床真实案例表明，古塞奇尤单抗在改善IL-17抑制剂应答不佳患者的转换中表现优异，疗效显著。

什么是痒疹型大疱性表皮松解症？为什么会引起痒疹型大疱性表皮松解症？痒疹型大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa pruriginosa，简称EBP）是一种罕见的遗传病，是营养不良型大疱性表皮松解症（dystrophic epidermolysis bullosa，简称DEB）的特殊临床类型。EBP和DEB致病基因相同，都是COL7A1（编码7型胶原的基因，这种基因缺陷会导致表真皮的连接出现问题），遗传方式可以是常染色体显性遗传，也可以是常染色体隐性遗传。大疱性表皮松解症就是我们常说的“蝴蝶宝贝”，患者的皮肤像蝶翼一样脆弱，表现为在身体在受到摩擦后容易出现水疱和血疱，久而久之，皮肤上会留下瘢痕，还可能出现指甲和毛发的脱落。EBP患者除了上述DEB患者的表现以外，他们还会被长期的慢性瘙痒困扰，从而进行长期的持续搔抓，皮损形成痒疹样的结节、斑块或是苔藓样变（见下文病例分享图片）；长期的搔抓反过来也会加重他们的瘙痒，形成一个瘙痒-搔抓的恶性循环。他们的日常生活的质量也往往会因此受到严重影响，影响方面不仅包括正常的日常活动，也包括他们的人际交往和心理状态。痒疹型大疱性表皮松解症目前有什么治疗方法？EBP被认为是一种难治性的疾病，可能是由于EBP患者瘙痒和皮损时间长，导致大部分用药的效果不佳，所以目前还没有十分完美的治疗方法。现有的治疗手段大致可以分为局部外用药物治疗和系统治疗，系统治疗里又分为传统药物治疗和生物制剂治疗。下面就为大家一一介绍：1. 局部外用药物治疗局部外用药物治疗包括局部糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司）等药物。这些药物可以在短期内暂时缓解患者局部的瘙痒，但是长期使用是不合适的，一是可能会形成更多的并发症如皮肤萎缩、感染，二是由于EBP患者皮损面积往往较大，局部外用药物无法缓解全身泛发的瘙痒症状。因此，这种治疗方法效果往往不佳，只能作为EBP患者的辅助药物选择。2. 传统药物治疗传统药物治疗的药物选择目前报道过免疫抑制剂（如环孢素）、沙利度胺等。这些系统治疗的药物虽然对于患者的瘙痒的改善作用比局部外用药物要明显，但治疗过程中的不良反应也往往比较大，对患者自身肝肾功能也有要求。在用药过程中，我们需要较为频繁地监测患者的肝肾功能，部分患者可能会因为不良反应（如恶心、呕吐等）无法继续用药。3. 生物制剂治疗近年来，随着生物制剂的推广，生物制剂也越来越频繁的出现在了患者们的视线中。度普利尤单抗是一种白介素4受体α（IL-4Rα）的拮抗剂，可以选择性的抑制IL-4和IL-13（两种在炎症通路中发挥作用的细胞因子），已经在特应性皮炎、结节性痒疹等瘙痒性皮肤病的治疗中显示出了效果。一篇2020年6月发表在BJD（英国皮肤病学杂志；国际知名医学杂志）的文章介绍了应用度普利尤单抗有效治疗EBP的案例。在为期12周的随访中，患者的瘙痒评分从9分降低至5分（0-10分，10分为最严重瘙痒），皮损也得到了部分改善。并且由于度普利尤单抗的安全性较好，副作用较少，患者在治疗过程中没有发生不良反应。病例分享来到我们门诊咨询的是一名12岁的女性患儿，患儿从出生后就容易在摩擦部位出现水疱，后患儿逐渐出现瘙痒性的结节。患儿平日感到皮肤瘙痒，经常搔抓。体检发现患儿有全身泛发的水疱和结节，部分区域有皮肤萎缩和结痂，以胫前为著。基因检测提示患儿有COL7A1基因突变，患儿被诊断为痒疹型大疱性表皮松解症。我们建议患儿使用度普利尤单抗注射治疗（首次剂量600mg，之后每2周300mg），在为期16周的随访中，我们观察到治疗取得了良好的疗效，患儿的瘙痒评分从6分降到了1分（基本不瘙痒），皮损也有了显著的改善，红斑减轻，结节和斑块变平（图1）。另外，我们也在积极尝试其他可能对EBP患者产生良好效果的药物，后续进展也会随时更新，广大患者可以持续关注。图1 患儿治疗前及治疗16周效果对比附：林志淼教授出诊时间北京大学第一医院：周一上午、周三上午、周四下午北京星宜诊所：周日上午参考文献：[1] W Shehadeh, O Sarig, J Bar, et al. Treatment of epidermolysis bullosa pruriginosa-associated pruritus with dupilumab. Br J Dermatol. 2020 Jun;182(6):1495-1497.

牛奶咖啡斑可以见于正常人群，也可以出现在一些严重的遗传性皮肤病中，比如1型神经纤维瘤病。显然很多人最关心的问题就是我的（我孩子的）牛奶咖啡斑，到底是正常的，还是疾病相关的？特别是，这个咖啡斑是不是提示神经纤维瘤病？尽管咖啡斑缺乏统一的诊断标准和客观的化验指标，但是总体而言，神经纤维瘤病（NF）的咖啡斑有些“特征”性表现，包括：1. NF相关的咖啡斑通常颜色更深，与旁边正常皮肤很容易区分；2. NF相关的咖啡斑通常呈柳叶状或者长椭圆形；3. NF相关的咖啡斑通常边界清楚、光滑、规则；4. 随年龄增长，NF相关的咖啡斑周围经常会出现一些小雀斑也就是说，如果您需要仔细观察才能看到的“咖啡斑”，或者时隐时现的“咖啡斑”，随时间推移颜色变浅边界变得很模糊的“咖啡斑”，很可能与NF都没有关系，不需要草木皆兵，过度紧张。本文系林志淼医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

毛发红糠疹是一种少见的皮肤病，以广泛的可累及躯干、四肢的伴有皮岛的红斑及毛囊角化性丘疹为特点，并可伴有手足皮肤硬化、增厚和角化。毛发红糠疹可以根据发病年龄、临床特征等特点分为6个亚型。毛发红糠疹的传统治疗是光疗、应用阿维A、糖皮质激素、环孢素A、甲氨蝶呤等免疫抑制剂以及外用润肤剂。但这类药物多数有明显不良反应或者潜在肝肾功能毒性，并且仍有许多毛发红糠疹患者对这些传统治疗不敏感，或在治疗后容易复发。在毛发红糠疹发病机制研究中，发现白介素8（IL-8）、TNF-a、白介素12（IL-12）和白介素23（IL-23）等多种促炎症细胞因子的上调可能参与了本病的疾病发生发展过程。这些分子水平的病理生理机制为开发新的靶向生物制剂提供了新的思路和方向。近年来，生物制剂在毛发红糠疹的治疗中得到了一些应用，显示出了快速起效、皮损完全清除率高，以及安全性好等喜人结果。下面来给大家介绍已用于毛发红糠疹治疗的几种生物制剂。英夫利昔单抗（商品名：类克）是一种常见的抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）生物制剂，超过80%常规治疗无效的毛发红糠疹患者中，使用英夫利昔单抗取得了完全缓解或部分缓解。英夫利昔单抗治疗的副作用主要包括水肿、体重增加、皮肤感染、新发白癜风、呼吸和循环障碍。其他抗TNF-α的生物制剂还有依那西普（益赛普）和阿达木单抗（商品名：修美乐），在传统治疗抵抗的人群中缓解率能达到80%~90%，不良反应包括关节炎、肝酶升高、胃肠道不适等。由于在毛发红糠疹的发病过程中，IL-12、IL-17A和IL-23这些细胞因子可以介导炎症发生，在毛发红糠疹患者的皮损部位表达水平有所升高。针对这些白介素起作用的抗体有乌司奴单抗（商品名：喜达诺，作用于IL-12/IL-23）和司库奇尤单抗（商品名：可善挺/苏金，作用于IL-17A）。在几项研究的综合分析中，大约70~80%的病人都能从这些生物制剂的治疗中获益，并且复发率低，不良反应很轻微。另外，依奇珠单抗（商品名：拓咨）是一种新型的IL-17A抗体，已被美国食品和药品监督管理局批准用于治疗银屑病。最近，一项I期临床试验（一种初步评估临床药理学及人体安全性的试验）也证实了其在过表达IL-17A的毛发红糠疹患者中有良好的疗效和耐受性。相信今后可供毛发红糠疹患者们可以选用的药物种类会更加广泛，治疗效果会更好。在所有毛发红糠疹类型中，V型为青少年非典型毛发红糠疹，发病年龄早，皮损范围广并且严重，病程长，患者可以出现毛囊角化、鱼鳞病样皮损及手足硬化等表现。部分可以由CARD14基因突变所致，可以出现家族多人发病的情况。该类型是所有毛发红糠疹当中治疗最为困难的类型，往往无法使用传统治疗药物（因为不良反应比较大，儿童多数无法耐受），病情迁延。生物制剂出现为V型毛发红糠疹的患儿带来了治疗的全新希望。下面我们介绍一例成功使用司库奇尤单抗（可善挺）治愈的V型毛发红糠疹患儿。患儿男性，8岁，全身皮肤红斑伴有脱屑和瘙痒3年余。患儿同时有2年的肾病综合征病史，长期口服小剂量激素治疗，但皮疹未因口服激素改善。患儿经皮肤组织病理学检查确定为毛发红糠疹，为典型V型毛发红糠疹表现。初次面诊我给于口服阿维A治疗，皮疹虽然略有改善，但全身红皮以及脱屑仍然很明显，并且患者服药过程中唇炎明显，无法耐受。在充分沟通和交流之后，患儿父母同意积极采用生物制剂进行治疗。我们对患儿使用了司库奇尤单抗（可善挺）进行皮下注射治疗。第一个月为每周一次注射，每次150mg。治疗5次后，改为每个月注射一次，每次注射的剂量仍为150mg。一个月左右，患者皮疹明显得到改善；3个月后，患者全身红皮均消退（图1），恢复正常皮肤颜色，并且脱屑完全消失，仅于膝盖及肘部遗留少数典型毛囊性角化性丘疹。患儿瘙痒症状完全消失。有意思的是，该患者在治疗毛发红糠疹的过程中，肾病综合征也得到明显的缓解，并且激素用量明显减少。随访4个月，患者没有不良反应发生，皮损维持在95%以上消退。目前仍保持每个月一次，一次150mg司库奇尤单抗（可善挺）维持注射治疗。图1 患儿治疗前后皮疹照片

毛发红糠疹是一种少见的皮肤疾病，可以引起持续的皮肤炎症反应和脱屑。该病在1835年由Claudius Tarral医生首次描述，最初被认为是一种银屑病的变体，但随后经过研究发现其属于一类独立的皮肤疾病。毛发红糠疹的发病率为1/5000~1/50000，在地域和种族上有明显的差异，但与性别则没有明显的关联。绝大多数的毛发红糠疹是后天获得性的，但也有一些属于先天遗传的，如CARD14基因突变引起的毛发红糠疹。下面就来具体给大家介绍毛发红糠疹的特点和疾病分型。北京大学第一医院皮肤性病科林志淼毛发红糠疹的发病原因迄今为止还没有被完全阐明，但目前有几种关于其发病机制的假说。在非家族性的病例中，有假说提出其发病与维生素A合成异常相关，也有假说提出与特定抗原所引起的异常免疫反应破坏角质形成细胞的分化相关，但这些假说至今仍尚未被证实。在家族性的病例中，CARD14的功能获得性突变被发现与毛发红糠疹的发病直接相关（主要是Griffiths分型的V型，下文会提到），遗传模式多为常染色体显性，但也有报道有常染色体隐性的遗传模式。CARD14编码的蛋白作用是激活NF-B（一种细胞内重要的核转录因子，参与机体的炎症反应和免疫应答等过程），突变后会扰乱一系列的炎症和免疫的过程，从而引起皮肤的病变。毛发红糠疹有多种临床表现，其最主要的特点是在红斑的基础上伴有的毛囊角化过度，表现为粗糙的丘疹，尤其是在手指的伸侧等部位，像“肉豆蔻的碎粒”一样（图1）。这些毛囊角化性丘疹也可以在患者的四肢和躯干见到。患者的皮损可以融合为大片的橙红色或红色的斑块，其间可有皮岛（即小块的正常皮肤），有时伴有瘙痒，疾病可进展为红皮病。最常见的毛发红糠疹类型典型特点是从头颈部区域起病，迅速向下发展。另外，患者的手掌和脚掌可以表现出黄到红色的蜡样的掌跖角化（皮肤角化、增厚）；头皮上表现为覆盖着鳞屑的弥漫红斑，病情可快速在几周内进展为红皮病；指甲的表现为甲板增厚、颜色改变、甲下有碎片等。另外，还有可能出现干眼、睑外翻、口腔内类似扁平苔藓的改变等。图1. 典型的毛发红糠疹的患者可发生的临床表现及发生频率总结如下表（数据参考Human Phenotype Ontology）：为了更好的分类和区分不同类型的毛发红糠疹，Griffiths提出了基于发病时间、形态学特征、临床病程、疾病预后等因素的分类方式，将毛发红糠疹分为5种类型，后Miralles等人提出了第VI型——与HIV感染相关的毛发红糠疹。下面就给大家介绍这几种不同类型的毛发红糠疹：1. I型，典型成人型：成人发病，全身泛发。这是最常见的类型，约占总发病人数的55%。发病通常较急，从身体上半部分起病，尤其是头颈部区域。经过数周或数月，皮损向身体下部进展，累及躯干及四肢。典型的表现为橙红色的斑块合并毛囊角化性丘疹，内部可见皮岛（图2）。手、脚掌的蜡样角化过度（图2），指甲改变如增厚及颜色改变也较常见。另外，还有部分病人出现睑外翻等表现。I型的患者预后较好，大约80%左右的病人都能在3年内自发缓解。2. II型，非典型成人型：成人发病，全身泛发，约占所有发病人数的5%。与I型不同的是，II型没有明显的从头颈部发病向下进展的过程，患者多伴粗糙和半层状的鳞屑，下肢常呈现出鱼鳞病样的鳞屑。患者还伴有掌跖角化，即手掌和脚掌表现为粗糙、层状鳞屑样的角化。另外，患者可表现出脱发的症状。这种类型的毛发红糠疹通常呈慢性过程，病史甚至可以超过20年，预后不如I型，据统计，仅有20%的患者可在3年内痊愈。3. III型，典型青少年型：青少年发病，全身泛发，约占总发病人数的10%。发病年龄约在5~10岁，与I型的临床表现类似。预后好，大多数患者的病损会在1年内自发消失。4. IV型，局限型青少年型：青少年发病，局灶型，约占总发病人数的25%。此型是青少年型中最常见的类型，主要发病的人群是青春期前的儿童。此型与其他几种类型不同之处在于病损为局限分布。典型表现是在肘部和膝部有明显界限分明的毛囊过度角化。预后相比III型稍差，3年内大约有1/3的患者可以缓解。5. V型，非典型青少年型：青少年发病，全身泛发，约占总发病人数的5%。绝大多数的家族性病例都属于此型，与CARD14基因突变相关。此型的患者表现与成人II型的表现类似，病人表现出毛囊过度角化和鱼鳞病样的鳞屑，并可出现手足硬皮病样的改变。此型发病早（生后几年内即可发病），病程长。6. VI型，HIV相关型：与HIV的感染相关，全身泛发，占总发病人数的比例痤疮、化脓性汗腺炎。另外，病情也有进展为红皮病的可能。图2. I型毛发红糠疹的典型皮疹表现下面是对几种不同类型毛发红糠疹的总结（表及图3）：（本文由江星元博士主要撰写，林志淼主任负责修改）

许多家长在小宝宝洗澡的时候会突然发现，最近腹部开始出现一些小白斑。这些“白斑”除了出现在下腹部（图1），还经常会在腋下甚至前胸部大量出现。如果仔细观察，这些小“白斑”颜色是浅白色的，形状比较规则呈椭圆形或者多角形，触摸微微有些凸起，用指甲抠不出明显的脱皮或者鳞屑（图2）。再注意观察宝宝，似乎没有任何瘙痒或者搔抓的情况发生。宝宝家长开始担心和着急了，到医院挂皮肤科号一看，医生要么摇头说不知道是什么，要么给孩子进行真菌镜检看看是不是“汗斑”（也叫花斑癣，花斑糠疹，马拉色菌感染导致的常见皮肤病），更有医生会给孩子进行皮肤组织病理检查（切取一块皮肤下来进行病理诊断）。通常，真菌镜检结果是阴性的，皮肤组织病理学检查要么给出描述要求结合临床，要么告知家长，这是一种弹力纤维断裂的疾病，要怀疑很可怕的一种遗传病，叫做弹力纤维假黄瘤病，以后会出现心血管疾病或者眼底疾病，导致死亡或者致盲。家长从此忧心忡忡，四处寻医，但是每个医生给的答复都不一样。图1. 婴幼儿下腹部多发白色扁平小丘疹图2. 白色丘疹局部放大实际上，这是一种常见于婴幼儿的皮肤病，叫做透明细胞丘疹病（Clear-cell papulosis）。这种疾病多见于黄种人，特别是东亚人。透明细胞丘疹病主要表现为位于下腹部及双侧腋下的多发白色扁平小丘疹，每个丘疹大小为书毫米，表面无明显鳞屑，皮疹多数不融合，对称分布。真菌镜检阴性，也提示本病与真菌感染或者马拉色菌感染无关。组织病理学检查可以发现，除了表皮角化过度，在表皮基底细胞及基底细胞上层可见散在多个形态较大，胞浆淡染的透明细胞（图3）。这些透明细胞PAS染色、阿什兰染色及粘蛋白染色阳性。部分患者真皮还可见弹力纤维断裂。图3. 皮肤组织病理可见基底细胞及上层多发胞浆淡染的透明细胞图4.透明细胞的PAS染色及黏蛋白染色阳性本病病因不清，部分报道认为本病可能呈现常染色体隐性遗传，但致病基因尚不清楚。本病多数为自限性病程，青春期之后多数可以自行消退，消退后皮肤不留明显痕迹或者色素改变。透明细胞丘疹病无需治疗。（本文图片来源于JAAD文章，2010年63卷2期）

产前诊断预约流程：产前诊断可以避免遗传性疾病在患者家庭中再次出现。只要家族中患者进行过相关疾病的基因检测并得到明确的结果，产前诊断可以根据基因检测结果精确进行胎儿的疾病情况诊断，确保疾病不要在家族中再次出现。这里需要特别说明的是，由于市面上基因检测公司良莠不齐，为了保证产前诊断的100%精确，我只能为我们实验室进行过基因检测的患者提供产前诊断，不接受在其他实验室或者公司的检测结果，请大家谅解。产前诊断需要采集胎儿的标本进行检测，抽取孕妇静脉血进行“无创性产前诊断”只能针对染色体畸形，比如21-三体的唐氏综合症的筛查，还不能针对单基因遗传性皮肤病。因此，我们的遗传性皮肤病的产前诊断只能通过两种方式进行，一种是绒毛膜穿刺，另一种就是羊水穿刺了。这两种方式的优缺点如下：1. 诊断时间：绒毛膜穿刺通常在孕11-13周进行，但需要在进行穿刺前进行超声检查，以判断胎盘的位置和厚度，根据具体情况，部分患者的穿刺时间会根据超声结果适当推迟。部分患者可能因为胎盘位置不佳，而不能进行绒毛膜穿刺而仅能后期进行羊水穿刺。羊水穿刺一般要在孕19-21周，得到（皮肤科相关遗传疾病诊断）初步结果都是在穿刺后一周时间，得到产科FISH检查结果一般在穿刺后两周。2. 穿刺费用：就花费水平来看，绒毛膜穿刺和羊水穿刺前期的化验检查是一样的，基本需要1200元左右。一般来说，产科方面绒毛膜穿刺仅做染色体核型检查共约花费5000元左右，如果加做FISH检查约8000元左右。羊水穿刺因为仅在产科做FISH检查，费用约5000元左右。3. 准确性：两种方法的准确性基本上是一样的，但绒毛膜穿刺即使取样成功，产科方面的FISH检查有1%的可能无法明确染色体核型，需后续行羊水穿刺进一步明确。而羊水穿刺所得的细胞可以进行培养，2-3周可以再重复一次培养结果，在避免污染方面，羊水穿刺更有优势。不过污染的情况极少发生，通常只是一个验证而已。4. 穿刺难度及风险：因为绒毛膜穿刺时间更早，胎儿更小，因此难度会比羊水穿刺大一些，但两者造成流产等不良结局的风险没有明显差异。5. 妇产科的具体位置在：北京市西城区西安门大街1号（府右街北口），北京大学第一医院妇产儿童部。一定要注意，和皮肤科门诊不在一个地方，请不要想当然，容易找错地方，影响您的挂号预约。具体位置如下图： 经过与妇产科的反复交流沟通，并且在妇产科赫英东主任的热情帮助和协调下，我们把穿刺预约的流程给简化了：孕11-12周（绒毛膜穿刺）或19-20周（羊水穿刺）的时候，周二上午过来找赫英东主任就诊（可以找赫主任加号），核对孕周后开具所有穿刺前检查，周四下午找赫主任复诊看结果（也是可以找赫主任加号）。如果化验结果正常即可进行相应的预约。因为目前产科仅在每周的周一和周二上午进行羊水穿刺检查，会根据情况尽量预约到下一周的周一或者周二进行穿刺。因为目前妇产科这是最简化最方便的流程了，外地患者可以在一周左右完成所有内容。如果不能接受在京等待近一周的时间，可以按照以前方法，16周左右来进行预约，两天完成所有检查和预约，之后回去，穿刺当天再次过来。赫英东主任的出停诊时间可以见其个人主页：http://dongyinghe.haodf.com/；如有问题也可以直接文字或者电话（推荐电话咨询）咨询赫英东主任。产前诊断的常见问题：1. 绒毛膜穿刺和羊水穿刺哪个更准确？答：其实准确性是一样的。只是羊水穿刺取出的羊水细胞容易培养，培养之后可以去除母血污染，因此有一个2周左右的再验证结果。不过根据我们这么多羊水产前诊断的经验来看，培养与之前结果一致的情况在95%以上，因此羊水穿刺的初步结果准确性已经很高了。至于绒毛膜穿刺，由于现在不能进行培养，只能直接对标本进行DNA提取和检测。只要妇产科取的绒毛膜标本精确，无胎儿组织污染，准确性也是没有问题的。初步结果都是一周左右告知。2.绒毛膜穿刺和羊水穿刺哪个风险更大？答：理论上说，这两种穿刺都是有创操作，都存在一定风险。我也和我院妇产科大夫仔细交流过，他们认为两种穿刺的风险概率基本是差不多的，流产或者损伤的概率都是在千分之一左右（数字不一定完全精确，大概在这个比例上下）。从我个人感觉来说，绒毛膜穿刺难度似乎更大一些，准备工作需要更多一些，花费也会略微多一些。3. 能接受外地穿刺的标本进行检测吗？（由于近期因疫情影响，在北京进行羊水穿刺难度增大，请仔细阅读本问题）答：我们不推荐在外地进行标本采集后邮寄进行检测。但是充分考虑到许多患者路途遥远的难处，确实困难的我们也可以接受。但是标本最好当天低温保存（4-10度左右就行，不能冷冻结冰）送达（顺丰快递，至于怎么沟通让他同意邮寄，需要自己想办法，也可以本人打飞的或高铁当天送达）。需要说明的是，外地穿刺的羊水标本，我们培养不一定能够成功。对于结果的准确性，只能做到尽全力保证。同时，我们不提供纸质版报告，只会口头告知结果。4. 我要做羊水或绒毛膜穿刺产前诊断，还需要在当地进行唐氏筛查吗？答：不需要！唐氏筛查只是初筛高危或者低危，低危的不用抽取羊水，高危的要抽取羊水。既然要抽羊水了，就是按照高危处理了，就不用再做唐氏筛查了。但是胎儿的颈部NT检查是要做的。5. 无创DNA产前诊断可以筛查我的胎儿是否患病吗？答：不能。虽然随着技术发展，以后有可能会有抽母血（就是无创检查）就能进行单基因遗传性皮肤病的情况，但是目前还不成熟，准确性不高，也还没有哪个机构敢这么做。所以，现阶段，所有的遗传性皮肤病的产前诊断还是需要通过绒毛膜或者羊水穿刺来进行诊断。目前还不能采用无创产前诊断来检测遗传性皮肤病的胎儿是否患病。6. 我做羊水或绒毛膜穿刺产前诊断，还需要做无创DNA产前诊断吗？答：不需要！7. 您能帮我邮寄妇产科的染色体检测结果吗？答：不能！妇产科的染色体畸形的检测结果一般是4周左右出结果，我们无法代取，也不能邮寄。如果有问题，通常会按照您留的电话给您打电话，一般来说，如果不打电话的，说明这个检测是没有问题的。8. 您能帮我联系妇产科大夫吗？答：不能！也无法给您妇产科大夫的电话，您需要到门诊找他们面诊，或者通过我之前说过的好大夫在线和他们进行联系。推荐先在好大夫在线联系（比如赫英东大夫），预约好再去门诊找他，这样省时省力，也不用到了以后现场捉急。其实联系的费用并不高，比起您找不到人耽误几个小时甚至一天，这几十百来块钱的提前联系费用是非常划算的。9. 羊水或绒毛膜穿刺可以在网上预约吗？需要本人过去吗？答：羊水或者绒毛膜检测是有创操作，需要本人来做一些检查，因此预约必须本人到场，否则肯定无法进行预约。不能在网上进行羊水或者绒毛膜穿刺的预约，但是您可以提前在网上联系好，到时预约当天您就很从容，不用早起去着急挂号了。10. 羊水穿刺需要当天需要哪里取离心管？羊水送到谁手上？地址？答：羊水穿刺当天需要找我们实验室取一下离心管，可以找我们实验室秘书高吉取离心管，在急诊院内科研楼5楼西侧。并且把羊水送到高吉秘书手上，记得告知她们，孕妇姓名和之前进行基因检测的患者姓名（两者都需要）。具体地址：11. 穿刺的时候需要再开缴费单子吗？FISH要做吗？需要跟大夫说什么？答：穿刺的时候缴费项目都是做妇产科的操作和检查需要缴费的，皮肤科这边送标本过来是不需要额外缴费的。FISH是查染色体畸形的，也就是如21三体这样的唐氏综合症，和我这里筛查的遗传性皮肤病的检测不冲突也不矛盾。穿刺的时候需要跟大夫说，要留取2根绒毛膜（绒毛膜穿刺的时候）或者15ml羊水（羊水穿刺）给皮肤科。需要孕妇本人或者家属送标本到高吉秘书那里，妇产科不负责送标本。12. 我能做PGD/植入前产前诊断/第三代试管婴儿吗？具体流程是什么？答：多数孕期有再发遗传病风险的都可以考虑植入前产前诊断（PGD）。我科常规的植入前产前诊断合作单位是北京大学第三医院生殖中心，每周一、周五全天，或者周三上午，到北京大学第三医院生殖中心找智旭大夫加号，说是北京大学第一医院皮肤科林志淼医生这里做过基因检测，都会加号。带着我的检测报告过去，仔细咨询产前诊断的流程

随着国内生物制剂的降价，我国的银屑病患者，特别是严重的银屑病患者，进入了生物制剂治疗的幸福时代。这是因为：1.进口的生物制剂在我国的价格基本上是全世界最低的（印度版仿制药不算）；2. 医保逐渐覆盖生物制剂（目前有益赛普、类克和修美乐），而且可以预期未来5年会有更多的生物制剂将进入医保；3.生物制剂对于我国银屑病患者的治疗效果比欧美发达国家银屑病患者治疗效果更好（具体原因以后会在我的其他科普文介绍）。尽管与传统治疗药物相比，生物制剂的不良反应很少，但是这不代表生物制剂是完全安全，没有不良反应的。在我使用生物制剂治疗的百余例重度银屑病患者中，就有两位出现了不良反应。由于我们的病友都特别配合治疗，能够定期复诊，不良反应很快得到控制，没有造成身体损害，也没有影响生物制剂对银屑病的治疗效果。以下是两位病友的具体情况。银屑病病友1（以下简称病友1）,青年男性，银屑病多年，加重半年，皮疹占全身面积约10%，但皮疹多为蛎壳状鳞屑，外用药治疗无效。我给病友1开具了司库奇尤单抗注射液（可善挺），每周一次，每次300mg 皮下注射。他的皮疹在5周左右完全消退（图1），之后进入每月1次，每次300mg的维持治疗。他的银屑病一直保持在完全清除状态。图1. 患者皮疹治疗前后照片16周常规复诊时，我要求检查他的口腔，他非常不理解（可能觉得口腔里面不会长银屑病）并且以有急事想要拒绝检查。好在我坚持让他张嘴查看，结果是这样的：图2. 患者口腔出现念珠菌感染，注意舌缘、舌中部及眼部的白色念珠菌感染导致的伪膜。舌部和咽部的白膜引起我高度警惕，我立即让他做了个真菌镜检，结果是这样的：图3.真菌镜检提示为念珠菌感染显然这是一个很典型的粘膜念珠菌病，是由于白色念珠菌感染导致的。这个疾病有个通俗的名字，叫做鹅口疮。尽管这是一种比较常见的感染性疾病，但是如果不加以治疗，可以引起严重的全身播散性感染，比如慢性皮肤黏膜念珠菌病（大家可以自行查询）。由于他的整个口腔、颊粘膜和咽部都有白色伪膜（念珠菌感染的特征表现），我给他同时开具了口含的制霉菌素以及口服的伊曲康唑胶囊。同时，嘱咐他暂时停用一次司库奇尤单抗注射液。2周后他来复诊，鹅口疮已经完全消退，我把抗真菌药停了，继续用上司库奇尤，让他定期发口腔照片并且自行监测，避免再次感染。后期一直维持司库奇尤治疗，已经用药半年余，未再出现念珠菌感染。图4. 经治疗后，患者鹅口疮完全消退银屑病病友2是个青年女性，职业是妇产科护士，长期上夜班。她的银屑病皮疹面积大概30-40%左右。因为较为严重，我给她开具了司库奇尤单抗注射液，每周300mg皮下注射，两周后她回来复诊，我发现她的右肩部位出现红色肿块伴压痛：图5. 病友2的肩部疖肿感染从临床上可以直接判断这是一个疖肿，是细菌感染导致的。考虑和她的工作环境以及用药有关系。遂停止注射司库奇尤两周，口服抗生素，外用莫匹罗星软膏，疖肿在1周左右消退。两周后再次用上司库奇尤单抗，1个月后银屑病皮疹完全消退。尽管从现有数据来看，白介素17A单抗（IL-17A）是银屑病治疗领域最有效而且安全的药物，但是这并不代表这个药物没有任何不良反应。由于IL-17A在皮肤的免疫反应里面占据重要作用，因此阻断IL-17通路实际上还是会增加皮肤和粘膜的感染几率的。其中最容易出现的粘膜念珠菌感染在司库奇尤治疗的患者中发生率大概在2.7%左右，这与我治疗的患者中发生的比例是相当的。皮肤细菌感染导致的毛囊炎发生率也在3%左右。此外，IL-17A单抗还有可能增加呼吸道感染、腹泻或者结肠炎症的可能性，用药期间一定要在医生指导下注意仔细排查。只要是及时排查，早期发现，在医生指导下对药物使用方式进行调整，一般不会对身体和疗效造成影响。因此，生物制剂治疗一定要在医生指导下使用，要定期找经验丰富的医生复诊，排查各种相关不良反应，并相应进行治疗调整。不少患者从不正规途径自行购买药物（如印版苏金）并且自行长期注射该药物治疗银屑病，我认为这是一种非常风险很大的做法，出现不良反应的比例明显比正规用药的患者高。建议大家一定在医生指导下正规、安全使用这类药物。

遗传性掌跖角化症是一种以手足皮肤过度增厚、角化为特征的遗传性疾病。其中，部分掌跖角化症可以出现手指、足趾屈曲、挛缩，甚至断裂，导致功能散失，又叫做残毁性掌跖角化症。Olmsted综合征是一种以多以残毁性掌跖角化及腔口周围角化，并伴有严重瘙痒及疼痛为特征的罕见皮肤遗传病，病人也可表现出广泛的脱发、关节挛缩、甲发育不良。Olmsted综合征并没有有效的治疗方法，临床常用的治疗角化性疾病的阿维A多数达不到满意效果，患者剧烈的疼痛及瘙痒往往无法完全缓解。2020年1月发表于JAMA Dermatology（美国医学会杂志，皮肤病学；国际知名医学杂志）的两篇文章介绍了Olmsted综合征的有效治疗新方法，为未来的治疗策略指出了新的方向。下面为病友们介绍最新关于Olmsted综合征治疗的学术进展。2012年，林志淼、杨勇课题组在国际上首次确定了瞬时受体电位通道V3基因（TRPV3）功能增强性突变引起了Olmsted综合征。后续研究者们证实TRPV3的激活导致EGFR（表皮生长因子受体）配体（即作用于表皮生长因子受体上的分子）的分解减少，从而使EGFR过度激活。因此，EGFR抑制剂理论上有可能缓解Olmsted综合征患者的症状。厄洛替尼是一种EGFR抑制剂，早在2004年，美国FDA就批准其用于非小细胞肺癌的靶向治疗，我国在2006年批准其临床应用，主要商品名是特罗凯。前述JAMA Dermatology两篇文章中的7例患者，都患有严重的Olmsted综合征，表现为严重的掌跖角化症及腔周角化，并伴有显著疼痛，身体活动严重受限，生长发育落后，且既往局部使用其他药物及口服阿维A效果不佳。在使用盐酸厄洛替尼治疗后，患者的症状（包括皮肤病变及瘙痒、疼痛）得到全部或基本全部缓解，患者可以站立或走路，心理状况及社会功能得到了明显改善（如下图所示）。 由于使用了抗肿瘤药物来治疗，不少患者会担心严重的不良反应。实际上，目前的靶向药物，和传统的细胞毒药物（也就是大家所了解的化疗药物）比较，不良反应是小很多的。该研究的患者年龄从1-17岁不等，在使用盐酸厄洛替尼的治疗过程中，在患者身上观察到的不良反应有——轻微的痤疮及脱发及指腹的轻微脱屑，这些患者的痤疮及脱发对局部用药的反应良好，指腹轻微脱屑的症状在调整药物剂量后消失。这些患者身上未观察到严重的药物不良反应。但其他类型EGFR抑制剂的有效性及治疗Olmsted综合征的用药剂量还需进一步研究。不过盐酸厄洛替尼的市场售价还是比较昂贵的。在上述的两篇文献中，药物的口服起始剂量为2mg/kg/天（在这7例患者中最高的起始剂量为100mg/天），如果服用这个药物，每个月的花费可能会高达万元以上。此外，治疗过程中要注意随访，医生会根据治疗效果和不良反应的发生随时调整用量。那么，什么样的掌跖角化症患者才适合上述的治疗方案呢，在确定治疗方案前又需要做什么呢？首先，患有掌跖角化症的患者需要通过与专业的皮肤科医生面诊并且进行基因检测以确定TRPV3是否为致病基因，再结合目前的症状、既往治疗方案及效果，才能确定是否合适使用盐酸厄洛替尼治疗。附：林志淼大夫出诊时间北京大学第一医院：周一上午、周三上午、周四下午优合诊所：周三夜间北京星宜诊所：周日上午本文作者：江星元博士，林志淼主任医师。参考文献：[1] Céline Greco, Stéphanie Leclerc-Mercier, Sarah Chaumon, et al. Use of Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor Erlotinib to Treat Palmoplantar Keratoderma in Patients with Olmsted Syndrome Caused by TRPV3 Mutations. JAMA Dermatol, 2020, Jan 2.[2] April Zhang, Sabine Duchatelet, Nikita Lakdawala, et al. Targeted Inhibition of the Epidermal Growth Factor Receptor and Mammalian Target of Rapamycin Signaling Pathways in Olmsted Syndrome. JAMA Dermatol, 2020, Jan 2.

1. 生物制剂是什么？治疗银屑病有哪些优势？答：生物制剂是一种单克隆抗体，所谓单克隆抗体就是主要针对某一个分子的靶向药物。可以比喻做战斗武器中的追踪导弹，精准进行目标打击。而在银屑病治疗里面的传统一线口服药物，比如甲氨蝶呤、阿维A或者环孢菌素可能就是大炮或者投弹飞机，目标精准性查，歼灭敌军同时很容易伤及普通百姓。因此，生物制剂在银屑病中有多种好处，包括起效快，疗效确切并且有效率高，皮损彻底清除率或者治愈率高。最为重要的是，副作用还非常小，基本上不会影响肝肾功能（传统药物经肝肾代谢的，可能会伤肝伤肾，比如甲氨蝶呤的肝毒性较常见，而环孢菌素肾毒性不容忽视）。当然，价格过高是生物制剂最大的缺点，特别在中国，药物并没有进入医保，我们的病友是需要自己掏腰包来用生物制剂的。2. 目前国内都有哪些治疗银屑病的生物制剂？都是打针吗？答：国内目前已经批准的治疗银屑病生物制剂包括（括号里面是商品名）：英夫利昔单抗（类克）、阿达木单抗（修美乐）、依那西普单抗（益赛普）、乌司奴单抗（喜达诺）和司库奇尤单抗（可善挺，俗称“苏金”）。这些药物都是针剂，其中英夫利昔单抗是需要输液注射，其他的都是皮下注射（或者肌肉注射）。因此，英夫利昔单抗是需要住院才能使用的药物，其他药物在医院注射几次之后且没有不良反应的话，在保证安全的基础并且您的主治医生同意的情况下，可以在家自行注射。其中，英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普单抗是针对TNF-a的，乌司奴单抗是针对白介素IL-12和23的，而司库奇尤单抗是针对白介素IL-17A的。3. 什么样的银屑病患者可以考虑生物制剂治疗？答：我们建议中重度银屑病患者进行生物制剂治疗。轻度的患者还是建议采用外用药或者外用药结合光疗进行治疗即可。通常，对于患者而言，如果银屑病皮疹面积加起来超过3个巴掌（自己的巴掌）大小，可以考虑，如果超过10个巴掌大小，那就属于推荐使用生物制剂了。不过由于国内银屑病价格高昂且不在医保报销范围，因此，个人经济承受能力也是考虑进行生物制剂的一个重要因素。4. 什么样的银屑病患者不建议进行生物制剂治疗？答：1）轻度银屑病患者（杀鸡用牛刀，不妥）；2）有慢性感染性疾病患者（比如乙肝、结核、丙肝、HIV感染）；3）近两周有感染性疾病的患者，特别是流感，化脓性扁桃体炎，肺炎，支气管炎，带状疱疹，不明原因发热等；4）近期注射过减毒活疫苗的，比如水痘疫苗、带状疱疹疫苗、破伤风等疫苗（建议近期注射过疫苗的主动告知您的主治医生）；5）有恶性肿瘤病史且仍在治疗中；6）注射期间有怀孕计划的女性银屑病患者。5. 什么亚型的银屑病患者适合用生物制剂治疗？答：推荐稳定期斑块状银屑病患者使用。不过，对于其他类型银屑病患者，不少生物制剂也能起到比较好的效果。比如关节型银屑病对于TNF-a抑制剂或者IL-17A抑制剂反应都是很不错的。而对于脓疱型、红皮病型银屑病，我这里也都有相应的治疗成功案例。因此生物制剂并不是不能用于其他类型银屑病。当然，具体情况还要具体分析。比如针对脓疱型银屑病，如果是前期有寻常型银屑病，因为治疗不当或者使用偏方突然停药导致的反跳，从而转为脓疱型银屑病的话，那么采用生物制剂是可以的。但是如果患者从来没有出现过寻常型银屑病的表现，从小就一直是反复的脓疱型银屑病的话，那么目前国内有的这些生物制剂可能都不推荐。同样道理，如果患者的点滴状银屑病是因为化脓性扁桃体炎或者其他严重感染导致的话，那么生物制剂是暂时不推荐的，只有稳定以后才能使用。但是如果是治疗不当或者其他非感染因素导致的，那生物制剂是可以考虑的。6.生物制剂治疗的大概花费是多少？答：如果严格按照推荐方案进行治疗，目前多数生物制剂的一年花费在6-10万左右。其中有效率可能是最高的司库奇尤单抗年花费在9.6万左右。不过目前如果找我进行治疗，会有一定价格优惠（名额有限），具体可以咨询我出诊的诊所：北京市西城区金融大街投资广场A座四层优合诊所，诊所电话：(010) 66162670。7. 生物制剂治疗中需要做什么检查？答：由于安全性比较好，因此通常是不需要进行反复的肝肾功能和血常规的检查的。当然，如果出现症状随时要进行相应的检查。如果没有任何明显或者严重不适反应，可以3个月左右复查一下血尿常规、肝肾功能，必要的时候可以做一下感染筛查的化验即可。8. 生物制剂治疗中有无效的吗？会失效吗？答：生物制剂在银屑病治疗中有无效的，不同的药物无效的比例并不一样。目前来看，TNF-a抑制剂可能是现有最高的，其次是IL-12/23单抗，最后是司库奇尤单抗（苏金）。这也是苏金在银屑病病友里面知名度非常高的重要原因。生物制剂治疗过程中，有可能会产生抗药抗体，导致开始的时候有效，后期失效。产生抗药抗体可能和药物的性质有关系，通常来说，全人源抗体产生抗药抗体的比例会比较低，而鼠源性嵌合抗体产生抗药性比例会比较高。如果治疗开始有效，不久后效果不佳，考虑可能是抗药抗体导致的，建议换药其他生物制剂或者换成其他治疗方案（比如甲氨蝶呤或者环孢菌素）。9. 生物制剂治疗常见不良反应？答：最常见的不良反应是注射部位的反应，比如注射部位红斑，瘙痒，出现风团或者荨麻疹反应。这种情况最常见于鼠源嵌合抗体或者人源化比例不高的药物，比如英夫利昔单抗。当然，由于英夫利昔单抗起效非常快速，所以这个药物仍有非常显著的有点，并非毫无用武之地。其次，不良反应主要是各种轻微的感染，比如感冒的发生比例会高一些，有些患者在注射过程会出现带状疱疹等。还有一部分患者会感觉到用药过程中会有轻度犯困或者嗜睡的表现，不过通常不会影响工作，并且后期会减轻。部分患者在开始用药的时候，皮疹快速消退，会产生轻度的瘙痒感，这个不需要处理。当然，生物制剂还会有一些发生比例很低的罕见副作用，由于比例很低，因此不在这里一一列出，避免增加我们病友的过度焦虑和恐惧的反应。10. 用了生物制剂之后，再用其他药物是否就没效果了？答：当然不是。生物制剂治疗并不会影响银屑病患者对于其他治疗药物的应答，这是有充分的数据支持的。我用各种生物制剂治疗过很多中重度银屑病患者，确实有些患者后期因为经济原因，或者因为药物失效（产生抗药抗体）而换用其他药物治疗的。不管是从有效率比较低的生物制剂（比如TNF-a抑制剂）换成有效率更高的生物制剂（比如IL-17A抑制剂），还是从生物制剂换回到传统药物（比如甲氨蝶呤或者环孢菌素），都有非常多的成功转换的案例。开始的生物制剂治疗并不会影响后期其他药物使用的疗效和皮损清除率。所以不用有这点担心和顾虑。11. 因为经济原因，用了生物制剂皮疹消退了，多久可以停药。答：这个问题在国内非常现实，多数银屑病患者并不能完全按照生物制剂的标准治疗一直打下去（太伤钱）。所以，我个人建议，如果治疗很有效，皮疹已经痊愈或者90%以上消退，并且这种状态持续3个月以上，可以考虑停用生物制剂，换成其他治疗方案。如果要快速方便进行生物制剂治疗注射，并且有很好的就诊经历和体验，可以到我在星宜诊所出诊时间来找我面诊，各种全新治疗银屑病生物制剂在星宜诊所都有，后期可能还会有各种注射优惠：北京星宜诊所：西城区丰汇园21号 星宜诊所。联系电话：010—66165722