前列腺癌是雄激素依赖的肿瘤类型,因此去势治疗(ADT)是其特异性治疗手段,但 ADT 治疗后疾病会无法避免地进展为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)阶段。而新型内分泌药物(阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺等)的问世,不仅显著提高了 mCRPC 患者的生存,也通过适应症前移以实现更多前列腺癌患者的预后和生活质量的改善。但是,目前针对患者人群的选择和新型内分泌药物的选择,需要进行更为深入的机制研究。本文梳理了 2021 ASCO 中前列腺癌新型内分泌治疗的前沿进展,希望能为临床治疗实践提供启示。真实世界中循环肿瘤细胞可预测 mHSPC 生存结果在转移性激素敏感性前列腺癌患者(mHSPC)中,患者的肿瘤负荷与患者预后密切相关,而循环肿瘤细胞(CTC)作为一定程度上反映肿瘤负荷的指标,已有研究证实在 SWOG1216 试验的 mHSPC 患者中,基线高 CTC 与较差的生存结果密切相关[1]。2021 ASCO 的第 5077 项摘要进一步验证了真实世界中 CTC 与生存的相关性,该研究对 103 位真实世界中的 mHSPC 患者进行了分析[2]。结果显示,CTC 计数更高的患者突变基因数更多(p = 0.017)、TP53 突变率更高(p = 0.036)。在单变量分析和多变量分析中均显示,CTC 计数与无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)存在显著相关性。基线 CTC ≥ 5 的患者,疾病进展风险和死亡风险显著提高。图 1 真实世界 mHSPC 患者中 CTC 与 PFS 和 OS 的相关性(以 HR 显示)皮质醇可作为阿比特龙疗效的预测指标阿比特龙作为 CYP17 抑制剂,可抑制雄激素的生成。根据研究显示,阿比特龙血药谷浓度(Cmin)> 8.4 ng/mL 与更长的 PFS 存在相关性。然而阿比特龙的血药谷浓度并不能代表 CYP17 的抑制程度。而尽管睾酮水平对于 CYP17 酶的抑制存在一定指示意义,但由于 ADT 药物的联合使用,睾酮水平并不能客观显示出 CYP17 的抑制程度。2021 ASCO 第 5035 项摘要则揭示了皮质醇作为 CYP17 抑制程度和阿比特龙疗效的预测指标[3]。研究显示,阿比特龙血药谷浓度与皮质醇水平之间存在相关性,且 PSA 应答的患者的皮质醇水平更低。皮质醇 > 3.03 ng/mL 的患者的中位 PFS 仅为 3.7 个月,而皮质醇 < 3.03 ng/mL 的患者中位 PFS 为 13.8 个月。这一研究提示,对于采用阿比特龙治疗的患者,皮质醇可作为疗效的预测指标。在给药过程中对皮质醇水平进行监测,对患者对阿比特龙药物的敏感性和治疗方案的选择具有重要的指导价值。阿帕他胺联合阿比特龙可改善不良预后亚组的生存ACIS 研究对阿帕他胺和阿比特龙在 mCRPC 中的疗效进行了临床有效性探索,研究显示在未接受化疗的 mCRPC 患者中,与阿比特龙+泼尼松+ADT 相比,阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松+ADT 联合治疗,使患者影像学无进展生存期(rPFS)延长 6 个月,影像学进展或死亡风险降低 31%,充分证实了联合用药的疗效[4]。2021 ASCO 的第 5037 项摘要报道了 ACIS 研究的亚组分析结果[5]。对于有内脏转移的患者,阿帕他胺+阿比特龙治疗组和阿比特龙治疗组的中位 rPFS 为 16.4 个月 vs 8.3 个月(HR 0.69),中位总生存期(OS)为 29.7 个月 vs 24.4 个月(HR 0.76)。在年龄 ≥ 75 岁的患者亚组中,阿帕他胺+阿比特龙治疗组和阿比特龙治疗组的 rPFS 为 24.7 个月 vs 16.0 个月(HR 0.54),OS 为 34.9 个月 vs 27.9 个月(HR 0.75)。图 2 ACIS 不良预后亚组(内脏转移和年龄 ≥ 75 岁)的临床获益对比相对 mCRPC 总体人群而言,内脏转移和年龄 ≥ 75 岁具有预后不良的特征,而在阿比特龙基础上联合阿帕他胺治疗能显著延长这部分患者的生存,同时改善至化疗时间、疼痛进展时间和止痛药物使用情况,从而改善其预后。AR-V7 对恩扎卢胺治疗存在内脏转移的 mCRPC 患者的指导价值约 10%-30% 的 mCRPC 患者中会出现内脏转移,因为内脏转移提示预后较差,因此针对 mCRPC 的药物临床试验会排除内脏转移的患者。2021 ASCO 第 5052 项摘要中,报道了一项恩扎卢胺治疗存在内脏转移的 mCRPC 患者的 II 期研究结果。该研究共入组了 68 位存在内脏转移的 mCRPC 患者,其中 27 位、6 位、55 位患者分别存在肺、肝、区域外淋巴结的转移病灶。该研究通过 CTC 和 AR-V7 检测,判断 AR-V7 表达与疗效的相关性。研究结果显示,3 个月的疾病控制率(DCR)为 67%。而在治疗 3 个月后出现进展的患者中,其中 75% 患者基线 AR-V7 为阳性。AR-V7 剪接变异体近年来越来越受到重视,其表达状态与阿比特龙、恩扎卢胺的疗效密切相关。在 mCRPC 患者中应用新型内分泌药物之前有条件进行 AR-V7 检测,可以对疗效进行预测,及时进行治疗方案的调整和转换。靶向 AR 和 AR 剪接变异体(AR-SV)的新型内分泌药物mCRPC 是前列腺癌的终末阶段,新型内分泌药物如阿比特龙、恩扎卢胺等在 mCRPC 阶段有确证的临床获益。但随着长期用药,患者会无法避免地出现耐药, 而常见的耐药机制包括 AR 过表达、突变以及 AR-SV 的产生。常见的 AR-SV 如 AR-V7 表达,通常导致阿比特龙/恩扎卢胺的疗效不佳,因此克服 AR-SV 介导的新型内分泌药物耐药成为药物研发的重点。2021 ASCO 第 5031 项摘要报道了一个新型内分泌药物的首次人体试验,TAS3681 是一个新型的口服 AR 拮抗剂,能下调 AR 和 AR-SV 的活性[6]。在 I 期研究中,受试者为经阿比特龙和/或恩扎卢胺治疗失败,且经过至少一线化疗失败的 mCRPC 患者。在 10 个剂量组中共入组了 56 例受试者,探索出药物的最佳给药剂量为 300 mg BID。TAS368 的最常见治疗相关不良反应为:恶心(57.1%)、高胆红素血症(37.5%)、疲乏(32.1%)等。在 600 mg QD 剂量组中,肿瘤缓解率为 23.1%,在 300 mg BID 剂量组中,肿瘤缓解率为 22.2%。在接受过多线治疗、对多药耐药的 mCRPC 患者中,TAS3681 显示出了可控的安全性特征以及初步的有效性,需要进一步的临床研究充分验证其临床获益,它下调 AR-SV 活性的机制可能使其成为阿比特龙/恩扎卢胺耐药后的治疗选择。总结新型内分泌药物已经成为晚期前列腺癌治疗的关键药物,能显著延长患者生存期、改善预后。在诊疗过程中,患者的筛选以及对药物疗效的预测是选择用药方案的重要依据。2021 ASCO 会议上有众多研究旨在为新型内分泌药物探索最合适的细分人群,同时新药的研究也层出不穷,剪接变异体的机制探索以及靶向性的新药研发对于新型内分泌药物的应用具有重要的指导意义。参考文献1. Goldkorn A, Tangen C, Plets M, Morrison GJ, Cunha A, Xu T, Pinski JK, Ingles SA, Triche T, Harzstark AL, Kohli M, MacVicar GR, Vaena DA, Crispino AW, McConkey DJ, Lara PN Jr, Hussain MHA, Quinn DI, Vogelzang NJ, Thompson IM Jr, Agarwal N. Baseline Circulating Tumor Cell Count as a Prognostic Marker of PSA Response and Disease Progression in Metastatic Castrate-Sensitive Prostate Cancer (SWOG S1216). Clin Cancer Res. 2021 Apr 1;27(7):1967-1973.2. ASCO (2021)-Abstract 5077: Umang Swami, et al. Correlation of baseline circulating tumor cells (CTC) and associated genomic profile with survival outcomes in patients (pts) with metastatic castrationsensitive prostate cancer (mCSPC) in a real-world cohort.3. ASCO (2021)-Abstract 5035: Maaike Bruin, et al. Cortisol as biomarker for CYP17 inhibition in mCRPC patients treated with abiraterone acetate.4. ASCO-GU (2021)-Abstract 9: Dana E. Rathkopf, et al. Final results from ACIS, a randomized, placebo (PBO)-controlled double-blind phase 3 study of apalutamide (APA) and abiraterone acetate plus prednisone (AAP) versus AAP in patients (pts) with chemo-naive metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).5. ASCO (2021)-Abstract 5037: Fred Saad, et al. Analysis of two poor prognosis subgroups in ACIS evaluating apalutamide + abiraterone acetate plus prednisone (APA + AAP) versus placebo (PBO) + AAP in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).6. ASCO (2021)-Abstract 5031: Johann S. De Bono, et al. First-in-human study of TAS3681, an oral androgen receptor (AR) antagonist with AR and AR splice variant (AR-SV) downregulation activity, in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) refractory to abiraterone (ABI) and/or enzalutamide (ENZ) and chemotherapy (CT).
60岁黄姨,女,体检偶发右肾下极低回声肿物,无伴血尿、腰部疼痛或包块等病史,入院后查泌尿增强CT+三维重建,提示肿物明显强化,考虑恶性肿瘤可能,CTA提示肾动脉有3支分支,其中下侧2支供应肿瘤。蚌埠医学院第二附属医院泌尿外科胡明球蚌埠医学院第二附属医院泌尿外科胡明球我们团队在认真阅片后,采取了高选择性肾动脉分支阻断肾部分切除术。
患者徐某某,男,53岁,反复左侧腰背不适半年,自行缓解,未进一步诊治;1个月前体检B超偶发左侧混合性包块,CT提示囊性肿物,壁厚,明显强化,Bosniak III级;既往无基础慢行疾病史。入院后完善一般检查后,行腹腔镜下左侧肾部分切除术,术中完整切除左肾中下极囊性包块,病理报告未分化肾细胞癌(混合性上皮细胞癌成分,另见多量肉瘤样癌成分伴骨化),差分化。蚌埠医学院第二附属医院泌尿外科胡明球
前列腺癌的发生主要与年龄、种族及基因遗传有关。但膳食、药物、社会环境因素的影响也是巨大的。一、膳食乙醇:高乙醇摄入,即使戒酒,也与前列腺癌的较高风险及病死率相关,一项荟萃分析显示与前列腺癌成剂量依赖性关系牛奶:牛奶产品的高蛋白摄入与前列腺癌关联较弱脂肪:长链omega-3不饱和脂肪酸与前列腺癌未发现关联,油炸食品摄入与前列腺癌关联风险可能存在番茄(胡萝卜):荟萃分析证实,番茄(主要是烹饪后的)、番茄红素似乎对前列腺癌发病有保护性作用趋势;然而随机对照试验比较番茄红素与安慰剂后,未揭示前列腺癌发病率有显著性降低肉:一项荟萃分析未显示红色肉类或加工的肉类食品与前列腺癌的关联植物雌激素:在一项荟萃分析中,植物雌激素的摄入与前列腺癌风险降低显著相关豆类(植物雌激素/大豆异黄酮):豆类食品不仅与前列腺癌风险降低相关,但增加了晚期疾病风险维生素D:与前列腺癌关系成U形,低浓度及高浓度均与前列腺癌风险增加关联,且与高级别疾病关联更紧密维生素E/硒:与血清硒相反,主要是指甲硒水平(反应长期暴露)与侵袭性前列腺癌相关联,但硒与维生素E保健品没有被发现影响到前列腺癌的发病率二、 激素活性药物1、5-alpha-还原酶抑制剂虽然5-alpha-还原酶抑制剂看上去有预防或者推迟前列腺癌发生的作用(~25%,仅预防国际泌尿病理协会分级1级),但必须权衡治疗相关的副作用、高级别前列腺癌风险小幅度增加的不良后果。目前没有哪一种5-alpha-还原酶抑制剂被欧洲药物局(EMA)或美国FDA批准用于预防。2、睾酮性腺功能低下的男性接受睾酮补充并不增加前列腺癌风险。一项汇总分析显示极低浓度游离睾酮(最低10%)的男性前列腺癌风险低于平均线(优势比0.77)3、其它潜在风险因素秃顶的前列腺癌死亡率风险较高。淋球菌与前列腺癌发病率增加显著相关(优势比1.31)。职业暴露可能也有作用,因为一项荟萃分析显示夜班工作与前列腺癌风险增加相关(2.8%,p=0.030)。当前吸烟与前列腺癌死亡风险相关(相对危险度1.24,95%可信区间:1.18-1.31)镉的荟萃分析发现高镉暴露(职业暴露)与前列腺癌风险正相关(由于研究异质性,风险幅度未知)人类乳头状瘤病毒-16阳性男性可能前列腺癌风险增加。输精管结扎、痤疮以前认为会增加前列腺癌风险,现已被否定。阿司匹林以及非甾体类抗炎药的使用与前列腺癌风险及病死率的关系数据报告争议较多。紫外线照射暴露降低了前列腺癌风险(风险比:0.91);一项综述发现,包皮环切后对前列腺癌有轻微保护性关联。较高的射精频率(>21次/月对比4-7次/月)显示降低约20%的前列腺癌风险。到目前为止,以上这些关联均缺乏因果关系证据,所以目前没有数据能提出有效预防性策略的建议。
51岁中年男性,体检偶发右肾肿物,术前泌尿CT提示高密度囊肿,乳头状肾癌或乏脂性错构瘤不除外,肿物包膜不明显。入院完善检查后行腹腔镜下右肾部分切除术,剖开手术标本见豆腐渣样内容物,术后病理报告乳头状肾癌。
44岁中年女性,体检偶发右肾中下极肿物,混杂密度,不均匀强化,考虑肾癌可能;既往病史无特殊。入院后全麻下性后腹腔镜下右肾根治性切除术(为选择肾部分切除术时术前研读泌尿CT片,发现肿瘤上缘至肾门,部分切除手术难度大),剖开手术标本,见肿瘤有完整包膜,散在多房囊肿。术后病理报告低度恶性潜能多房囊性肾脏肿瘤。
69岁老年女性,主因“左下腹疼痛半年余”入院,否认肉眼血尿病史,既往结石病史,当地医院CT提示左侧输尿管下段肿物,考虑肿瘤可能,左肾积水,肾功能不良;伴有镜下血尿,入院后查泌尿彩超,提示左侧输尿管全程扩张11~15mm,末端管腔透声差,呈略低回声,范围约23*7mm,彩显未见明显异常血流信号,末端开口处呈“鸟嘴状”,不除外良性狭窄可能。行经尿道膀胱输尿管镜探查,见左侧输尿管下段圆形肿物,表面光滑,血供丰富,考虑恶性可能;后腹腔镜下左肾输尿管全长切除+袖状膀胱部分切除术,术中见左输尿管下段周围粘连严重,疑似浸润。术后病理报告肌层浸润性尿路上皮癌。
患者中年男性,55岁,主因“无痛性肉眼血尿3天”入住我科,既往病史无特殊,外院腹部增强CT提示右肾外形增大,混杂密度影,未见明显强化包块,排泄期尿路不显影,转至我科后查静脉肾盂造影,提示右肾不显影(功能不良),延迟1小时右肾盂输尿管均不显影。超声提示右肾上极66*74mm偏高回声结节,形态欠规则,边界欠清,CDFI显示内见点条状血流信号。考虑右肾恶性肿物可能,右肾功能不良,手术指征充分,行经腰开放右侧肾输尿管全长切除,输尿管切至盆部。术中剖开标本,见肾实质多发散在黄褐色小结节,不除外尿路上皮癌可能,遂加行袖状膀胱切除。术后即刻膀胱灌注吉西他滨1.0g。病理报告肾细胞癌。术后1周患者恢复良好出院。
患者67岁女性,突发左侧腰背钝痛半天急诊入院,无血尿。既往体健,无定期体检习惯,否认基础疾病史。入院时患者重度贫血貌,BP 85/50mmHg, P 115bpm, 左侧腰腹部包块,触痛明显。血常规 67g/L, 泌尿CT提示左侧巨大错构瘤,肾脏形态异常,实质破裂出血。入院后急诊动脉栓塞止血,转入ICU,栓塞术后第二天再次内出血,介入科造影未见明确出血点,转回ICU继续保守治疗,输血扩容。3天后患者血色素稳定于75g/L,血压125/80mmHg,急诊剖腹探查+左肾切除术。术后病理报告左肾巨大错构瘤。