上世纪终末期,肺癌只是个罕见病,仅占所有癌症病例的1%,而随着吸烟、空气污染、职业暴露等致病因素的不断加剧,肺癌的发病率逐渐攀升至一个极高的水平,由“罕见病”一跃成为目前全球发病率和死亡率最高的癌症。尽管各类靶向药和PD-1/PD-L1抑制剂看上去相当给力,但在临床实践中,不少肺癌患者却失望地发现,这种疗法对自己无效,耐药后的治疗更是棘手。 终于,这一瓶颈被打破。 Tedopi新表位肺癌疫苗问世!成为晚期肺癌患者新希望 2020年4月1日,OSE Immunotherapeutics公司宣布其新型抗癌疫苗Tedopi在非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验(代号为Atalante 1)取得了阳性结果,入组的所有患者在免疫检查点抑制剂(PD-1)耐药或失败后,二线或三线使用Tedopi疫苗,一年的总生存率达到46%,远超预设的25%! 一位54岁的晚期肺癌患者在经过5次的新型肺癌疫苗注射后,肿瘤就迅速萎缩(从39毫米降至23毫米),截止报道时,生存期已经超过20.6个月,目前仍在随访中。 临床数据振奋人心,竟能破解PD-1耐药! 在最新公布的这项再全球多中心进行的名为Atalante 1的3期临床试验中,纳入了99名IIIB期或转移IV期的HLA-A2阳性患者,这些患者全部是经过检查点抑制剂失败后,需要第二或第三线治疗的患者,2:1随机分为Tedopi疫苗治疗组或化疗组(培美曲塞或多西他赛)。 结果显示: 在Tedopi组的63例患者中,29例患者至少存活12个月,12个月生存率为46%,高于预先规定的25%。而在化疗控制组中,36例患者中有13例患者至少存活12个月,相当于12个月生存率为36%。 在此前II期临床试验中,这款疫苗也取得了很好的数据,入组了64名HLA-A2 阳性的NSCLC患者: 铂类化疗(92%)和靶向治疗(34%)失败 第四阶段(67%)非小细胞肺癌 66%的患者接受三线全身治疗 我们可以看到所有的患者都是标准治疗失败后,临床已经没有可用的治疗方案的非常晚期的患者,我们上文中介绍的患者就是其中之一,而接受Tedopi治疗的晚期NSCLC患者的中位总生存期(OS)达到17.3个月,并具有可控的安全性。 不得不说,Tedopi为晚期及PD-1治疗耐药后走投无路的患者提供了新的选择和希望! Tedopi究竟是何方神圣? 与直接杀死肿瘤细胞和体内正常快速分裂细胞的化疗和放疗不同,癌症疫苗可以在自身诱导免疫反应。癌症疫苗通常由癌细胞,部分细胞成分或纯抗原(癌细胞上的某些蛋白质)组成,将癌症疫苗注射到体内后,这些分子就充当抗原,可以通过病毒或细菌链接在T细胞上,训练免疫系统,将肿瘤细胞识别为攻击目标,从而消除癌细胞的“隐身衣”。达到阻止癌细胞生长,防止癌症复发,清除治疗后残留的癌细胞的目的。大多数癌症疫苗还含有佐剂,佐剂是有助于增强免疫反应的物质,如白细胞介素-2等。人类之所以将癌症疫苗视为攻克癌症的希望,主要是因为: 1.针对性强,癌症疫苗使免疫系统特异性的攻击具有一种或多种特定抗原的癌细胞。 2.副作用小:与化疗和放疗相比,癌症疫苗通常不会产生严重的副作用。 3.长久起效:由于免疫系统具有用于记忆的特殊细胞,因此疫苗接种后可能在体内持续发挥杀伤癌细胞的效果。 Tedopi的创新设计与以往的尝试不同。Tedopi是一种新表位疫苗,通过选择在多种肿瘤类型中发现的表达良好的抗原决定簇,使用靶向方法来对抗肿瘤异质性。Tedopi靶向针对肺癌细胞中频繁表达的五种与肿瘤相关的抗原,再从这5种与肿瘤相关的抗原中选择和优化的10种新表位的专有组合,可以更好的刺激T淋巴细胞识别和攻击癌细胞。 需要提醒大家的是,Tedopi仅限于HLA-A2阳性(约占45%)患者,该疫苗给经过免疫检查点抑制剂治疗失败后的晚期患者带来了新的选择和希望。 目前Tedopi ?已获得专利保护,并已在美国获得HLA-A2阳性非小细胞肺癌孤儿药地位。 此外,这款抗癌疫苗界的新秀即将挑战”癌王“胰腺癌,一项名为TEDOPaM的Ⅱ期试验计划评估,将Tedopi ?疫苗作为维持治疗,单独或与Opdivo组合? 对比化疗方案是否能给胰腺癌患者带来更大的生存获益,让我们共同期待。 肺癌疫苗,究竟离我们还有多远? 五十年前,人类通过通过疫苗终结了肆虐的天花,麻疹。 但与这种预防性的疫苗不同,如果有一种癌症疫苗能够成功触发强烈的免疫应答并且在适合的人群中使用,就可以显著改善肺癌存活。临床研究显示,三种正在研究的肺癌疫苗如tecemotide,TG4010和belagenpumatucel-L暂时不符合主要终点。癌症疫苗的历史经历了许多失败,但癌症疫苗的研发一直是医学研究领域激烈探索的热点。 那么,究竟有没有一种可以治疗肺癌的疫苗呢? 答案是:YES! 除了Tedopi,美国纽约罗斯威尔公园癌症研究所正在测试一种蛋白多肽疫苗Cimavax-EGF联合PD-1在晚期肺癌肺癌中的治疗效果。 CIMAvax通过刺激针对循环EGF的免疫反应有效地使癌细胞饿死,而EGF是细胞生长和增殖所必需的。nivolumab是一种抗PD1“检查点抑制剂”,是抗药性或复发性NSCLC患者的标准疗法。 2018年9月,世界肺癌大会上,美国公布的第一次CIMAvax-EGF临床试验的初步结果表明,在肿瘤中PD-L1表达低且无法单独对nivolumab产生良好反应的患者中,疫苗联合疗法疗效令人鼓舞。目前二期临床试验正在顺利进行中(NCT02955290)。如果试验顺利,这款疫苗将在2023年在美国上市。一旦获得FDA批准,相信这款治疗型的疫苗将在全球迅速推广。
全球肿瘤医生网 2月19日 作为发病率与死亡率都排在全球首位的癌种,肺癌一直受到研究者们的广泛关注。因此肺癌的靶向药研发及上市一直是所有癌症里最多的,靠着一代一代的靶向药活过五年十年的肺癌患者已经数不胜数。对于肺癌患者来说,这是一个充满奇迹的时代!全球肿瘤医生网医学部为大家整理了目前肺癌治疗的最新进展及已获批的药物治疗,供大家参考。 肺癌精准治疗时代-靶向药悉数登场 靶向治疗使驱动基因型肺癌逐渐成为临床可控的疾病,相比化疗时代,提升了晚期NSCLC患者的生存时间,使晚期转移性肺癌患者的中位生存期提升至23?27个月,5年生存率可达14.6%。 根据最新版NCCN肺癌指南(2020.1版)的晚期肺癌靶向治疗方案如下: 非小细胞肺癌新靶点及药物方案如下: 因此,2020年非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新兴靶点MET、RET、HER2、TMB。 EGFR EGFR(epidermal growth factor receptor,ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中,大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者,比例高达 50-60%,常见的突变位点是外显子19和21,占90%,称为经典型突变,其余10%为外显子18和20的突变。 EGFR靶向治疗方案 1划重点-靶向治疗方案: 有基因检测的病友可以拿出来参考下。 EGFR(19DEL,L858R):NCCN指南推荐一代EGFR抑制剂易瑞沙,特罗凯和二代EGFR抑制剂阿法替尼一线治疗。国产药凯美纳也在CSCO指南中推荐用于一线治疗。 EGFR(G719X、S768I、L861Q):阿法替尼 EGFR 20 ins插入突变:目前尚无批准的药物,很多研究在开展,可参考的治疗方案如下: 1.化疗 2.阿法替尼和达可替尼 3.波奇替尼波奇替尼(Poziotinib)数据更新,ORR达到55% 4.奥希替尼治疗EGFR 20 ins的NSCLC患者,疾病控制率100% 5.TAK-788治疗EGFR20ins后线有效率43% 6.JNJ-372后线治疗EGFR 20ins,DCR为100% 7.新药C225可增加阿法替尼,AZD9291的疗效 2划重点-EGFR耐药方案 使用A+T、化疗联合TKIs方案延缓耐药或再次进行基因检测,如 EGFR 20外显子T790M突变:AZD9291 新药JNJ-372用于C797S、20ins、MET扩增患者有效; HER3突变:新药U3-1402 ALK 对于确定为ALK阳性的患者是幸运的,因为针对ALK的靶向药有效率超高,副作用不大,一不注意肿瘤就给“吃没了”。因此,ALK突变被称为“钻石突变”,虽然仅有5%,但可用的靶向药却很多,显着增加了治疗机会,ALK最常见的融合伴侣是ALK-EML4(棘皮类微管相关样蛋白4)。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。 ALK靶向治疗方案 KRAS KRAS突变是最致命的癌症生长和发展的初始驱动遗传因子之一。表现出这种突变的患者通常预后较差,并且对护理标准治疗的抵抗力很差。据统计,KRAS基因突变出现在近: 90%的胰腺癌中, 30-40%的结肠癌中, 15-20%的肺癌中(大多为非小细胞肺癌)。 近期,研究发现,KRAS G12C是一种特定的亚突变,是非小细胞肺癌腺癌中最常见的个体KRAS突变,占14%,大肠腺癌占5%,胰腺癌占2%。 KRAS G12C突变频率 尽管几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点,但长期以来人们一直认为它是一种“不可摧毁的”蛋白质。这是因为这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。至今没有一种靶向药获批。 在2019的ASCO 上,一款新药AMG510攻破了KRAS这个坚硬的堡垒,疾病控制率达到了100%,震撼了整个肿瘤界。 Ⅰ期临床研究(NCT03600883),29例KRAS G12C突变实体瘤可供评估,其中10例NSCLC,19例肠癌等实体瘤。 重点是,在10例NSCLC患者中,ORR创下史上新高,达到50%,而疾病控制率更是满分100%!对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者,AMG510将来来逆转奇迹!5例部分缓解的患者仍在继续服药中(7.3-27.4周),最长的已经超过27周。 AMG510耐受性非常好,主要不良反应为食欲下降、腹泻、乏力、头痛、咳嗽、潮热和恶心,没有发现剂量限制毒性和与药物有关的4级以上不良反应。 ROS1 ROS1 全称 c-ros 原癌基因,是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者,更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者,其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。 临床研究显示,克唑替尼对 ROS1 阳性的 NSCLC 有效,其 ORR 达 56%。除此之外,治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼,劳拉替尼,Entrectinib以及在研的TPX005,以及DS-6051b。 Entrectinib 2019年8月16日,FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib(Rozlytrek,恩曲替尼,RXDX-101)上市,用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者,以及ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。 在局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌NSCLC患者中,临床试验结果表明,在51名ROS1阳性NSCLC患者中,总缓解率达到78%,完全缓解率达到5.9%。在肿瘤缩小的40名患者中,55%患者的缓解持续时间超过12个月。值得一提的是,这些患者包括20名(占总入组患者的37.7%)未治疗和治疗的伴有脑转移患者,反应率为55%! Repotrectinib 针对ROS1 / TRK / ALK 的第二代广谱酪氨酸激酶抑制剂(TKI)Repotrectinib(普罗替尼,代号TPX-0005)也已横空出世,其效力比克唑替尼高90倍。 首次人体I / II期临床试验的早期结果证实:11例可评估的ROS1阳性NSCLC 患者的总体缓解率为82%,每日160mg或更高剂量人群缓解率为83%。 令人兴奋的是,颅内反应率为100%,临床受益率为100%。超越目前所有的靶向药。 有趣的是,先前接受克唑替尼治疗的5名患者再使用repotrectinib治疗,肿瘤均消退。 目前这款新药计划进行全球第二阶段研究。临床试验信息:NCT03093116,详情可致电全球肿瘤医生网医学部咨询(400-666-7998)。 RET NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不错! LOXO-292 在带有RET融合变异的患者中,LOXO-292的总体缓解率为77%。其中,非小细胞肺癌的总体缓解率也为77%。 BLU-667 在2019ASCO最新公布的数据中,BLU-667在48例可评估疗效患者中,总体客观缓解率为58%,疾病控制率高达96%。既往做过铂类化疗患者(n=35)的有效率为60%,疾病控制率高达为100%。 另外,重点是对于未接受过其他治疗晚期癌症患者,采用BLU-667初始治疗,在7名患者中的5名患者中缩小了肿瘤,有效率为71%。 值得大家注意的是,BLU-667对RET的选择性比其他激酶测试的选择性高100倍!并已被证明可有效阻止与多种激酶治疗抵抗有关的基因突变!目前BLU-667已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。我们共同期待这些药物早日获批造福大众! MET MET 是一种络氨酸激酶受体,它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。目前针对MET基因异常的药物较多,克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较普遍,除此Capmatinib(沃利替尼INC280)、Tepotinib(特泊替尼)、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等药物也逐步进入II及III期临床试验。 capmatinib 近日,FDA已受理MET抑制剂capmatinib(INC280)的新药申请(NDA)并授予了优先审查。 capmatinib正被评估用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,包括一线治疗(初治)患者和先前接受过治疗(经治)的患者。 II期临床研究GEOMETRY mono-1的阳性结果显示,共97例患者入组: (1)在初治患者(28例,先前没有接受过治疗)中,总缓解率(ORR)为67.9%,疾病控制率(DCR)为96.4%,中位缓解持续时间(DOR)为11.14个月,中位无进展生存期为9.69个月。 (2)在经治患者(69例,先前已接受过治疗,88.4%含铂化疗)中,总缓解率ORR为40.6%,疾病控制率(DCR)为78.3%,中位缓解持续时间DOR为9.72个月,中位无进展生存期为5.42个月。 (3)约有一半的脑转移患者对capmatinib应答(13人中有7人;54%)。在这些患者中,有4例完全消除了脑部病变(31%),颅内疾病控制率DCR为92.3%(12/13)。 Tepotinib Tepotinib是一种高选择性、ATP竞争性、可逆的、强效的MET TKI(酪氨酸激酶抑制剂)。 正在进行的VISION研究的数据显示:在液体活检(LBx)或组织活检(TBx)检测到MET基因存在第14号外显子跳跃突变转移性NSCLC患者中,不论患者之前接受过多少种疗法治疗,与当前可用的疗法相比,tepotinib改善了患者的治疗结果。 HER2 在非小细胞肺癌中,HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%,HER-2突变占1%-2%。大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。 HER2(ERBB2)突变: T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼(Pyrotinib)和波奇替尼,DS-8201a。在肺癌的现行NCCN指南中,对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。目前还有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗HER-2阳性非小细胞肺癌患者的研究在进行,我们只能拭目以待。 BRAF 只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变,这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变,更容易出现腺癌、女性和不吸烟的患者中。 FDA获批了达拉菲尼(150mg bid)联合曲美替尼(2mg qd)的治疗方案,有效率ORR是64%,疾病控制率DCR为72%,PFS为9.7个月。 除此,达拉菲尼、威罗非尼单药都用于BRAFV600E突变肺癌患者的治疗,威罗菲尼单药治疗有效率ORR 42%,PFS是7.3个月。达拉菲尼单药治疗有效率ORR是33%,DCR是56%。 NTRK 自从2018年,全球首款不限癌种的靶向药-拉罗替尼上市以来,又一个“钻石”靶点基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈。但在中国常见的肺癌,乳腺癌,结直肠癌中,只有1%~5%的患者存在这种突变。 目前,已经上市的拉罗替尼和恩曲替尼对NTRK融合的非小细胞肺癌患者的效果都非常显著。 未完待续,期待新老靶点的新药... 现在,我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法,对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下,合理地轮换药物。延长生存期,长期带瘤生存,将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。 而对于肺癌患者,前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案(这将是大多数患者的选择)及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等,当然,还要找到基因靶点,需要对靶标和TMB进行全面的分析。NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序,全面检测突变靶点,而不是个别常见的靶点如:EGFR/ALK等。如何选择基因检测公司,请参阅:每个癌症患者都需要做的基因检测,这十个问题一定要了解! 随着医学的发展,我们离”治愈“的那一步会越来越近,大家一定要坚定信心,在权威正规的治疗方案后,结合近年来最新的抗癌技术综合治疗,并采取积极的措施预防癌症的复发和转移,才能提高五年生存率,战胜癌症。
国内八大PD-1/PD-L1已上市!这份详尽的用药指南快收藏 前天 13:35 · 优质健康领域创作者 以往,抗癌药进入国内至少需要3~5年的时间,而近两年,随着政府的重视,我国加快了抗癌药入市的
题图来自Novocure官网 戴上一款特制的贴片“帽子”,通电后产生的局部特殊电场可以控制肿瘤细胞生长。 如果是一名肿瘤患者,你会信任上面这种治疗方法吗? 近期刚刚走进中国医疗界视野的“肿瘤电场治疗”(Tumor Treating Fields, TTFields),是一种癌症新疗法——非业内人士或许很容易与“电击治疗网瘾”、“火疗、磁疗的传销产品”联系到一起,而实际上,肿瘤电场治疗(TTFields)这个疗法,是以色列生物学和电生理学专家 Yoram Palti 所首创。为消除质疑并将产品带给肿瘤患者,原本在以色列工作的 Yoram Palti 教授努力了近20年。 Yoram Palti 在 2000 年创立了名为 Novocure 的医疗公司,并在两年后成立了“肿瘤电场治疗研究中心”,开始做电场治疗联合化疗以治疗脑胶质瘤的临床试验,并推出了肿瘤电场治疗产品Optune。 彼时,手术、化疗、放射疗法是更为熟知的治疗癌症方法。肿瘤电场治疗是利用贴敷于头皮的电场贴片产生特定频率的电场来破坏癌细胞的有丝分裂,使受影响的癌细胞死亡来抑制肿瘤生长。 2011年,美国FDA批准了肿瘤电场治疗产品 Optune,用于治疗复发胶质母细胞瘤;2015年美国FDA又批准Optune治疗新发的胶质母细胞瘤患者。目前,用于治疗胶质母细胞瘤(简称GBM)的 Optune,已经在美国、欧洲、日本等地区上市,且在全球其应用于其他多个实体肿瘤适应症的临床试验正在进行中。 去年,Novocure公司董事会执行主席William F. Doyle博士来到中国,在跟相关的医疗协会专家交谈后,William非常吃惊,他发现肿瘤电场治疗已经受到了人们关注,但只是很好奇在哪里可以获得。 为将这款产品推向中国市场,2018年9月,Novocure与再鼎医药(纳斯达克股票代码:ZLAB)达成合作,再鼎医药获得肿瘤电场治疗大中华区独家商业许可及全球战略开发。 近日,Novocure与再鼎医药在香港宣布,Optune已正式登陆香港并惠及首位患者。 为癌症治疗提供一种新方法 在大脑肿瘤中,胶质母细胞瘤(GBM)是最常见和致命的原发性恶性脑肿瘤。 虽然脑胶质瘤发病机制尚不明了,但目前确定的两个危险因素是:暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。此外,亚硝酸盐食品、病毒或细菌感染等致癌因素也可能参与脑胶质瘤的发生。 国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范(2018年版)》中提到,我国脑胶质瘤年发病率为5—8/10万,5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。 据香港医生介绍,“香港每年10万人中就会有2—3人患胶质母细胞瘤。从2006到2015年,在香港大约有200人有脑癌,其中84人有胶质母细胞瘤,年龄主要分布在59岁上下。” 虽然GBM的发病率较低,但由于GBM没有治愈方法,手术切除、放射治疗和化疗等疗法的有效性又受肿瘤复发率高、治疗相关毒性较大、对治疗的耐受性和持续神经功能恶化等限制,导致GBM患者的五年存活率不足5%。 目前GBM的治疗手段很少,替莫唑胺(temozolomide, TMZ)是首选的一线化疗药物,与手术切除后的RT联合使用。 “肿瘤电场治疗是完全创新的疗法,不基于过往任何一种方案,以电场原理而不是过往的化学特性来对抗癌症。”William告诉钛媒体。 Optune系统包含两个主要部件:电场发生器(如左图)和四片电场贴片(如右图,属于耗材),它们将肿瘤细胞特异性频率(GBM为200 kHz)的交变电场非侵入地传送到肿瘤部位,这些交变电场能破坏细胞分裂,导致癌细胞死亡,但不影响健康细胞。 Optune系统包含两个主要部件:电场发生器(如左图)和四片电场贴片(如右图,属于耗材) “对于刚被确诊患有胶质母细胞瘤的病人来说,在接受传统治疗的同时,肿瘤电场治疗是非常好的后续治疗方案。”有医生认为肿瘤电场治疗受患者欢迎的原因还有很关键的一点是,“过去10年,患者的生存期仍为15-16个月,并没有什么改善,但是加入了肿瘤电场治疗之后,中位总生存期从原来的16个月延长到21个月。” 2015年,该技术已纳入《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南》。2018年12月,肿瘤电场治疗又被卫健委《脑胶质瘤诊疗规范(2018版)》推荐用于新发和复发GBM的治疗。 William向钛媒体透露,肿瘤电场治疗可以与化疗同时开展,相较于传统的放化疗手段,肿瘤电场治疗的副作用很小、适用的患者比例较高。目前,William表示正在努力持续提升电场贴片的舒适度与设计,这项工作已经开展了10年。 目前Optune在全球范围内拥有超过140项专利,包括基本机制、系统设计、电子设计、治疗组合、电信号、具体参数等。Optune每次新的改进就会申请新专利。 Novocure已经投入超6亿美元持续进行研发,因此至今没有盈利。 如何在中国落地? 谈及为何将Optune产品线引入中国时,再鼎医药董事长及首席执行官杜莹博士告诉钛媒体,“GBM这种疾病被认为是神经外科治疗中最棘手的难治性肿瘤之一,已经十余年来没有新的治疗方式出现,患者死亡率非常高,五年生存率仅为肺癌的1/3。而肿瘤电场治疗这种创新的治疗方案,已经被证实改变了胶质母细胞瘤的临床治疗方式。” 在去年9月份达成合作时,曾有媒体报道,Novocure公司将会收到再鼎医药1500万美金的预付款,同时还将有权获得就开发、注册及销售相关的里程碑付款。Novocure公司还有权获得授权产品在大中华地区年度净销售额的阶梯分成。 对于再鼎医药这家生物医药企业而言,Optune的引入是一次全新的尝试。再鼎医药成立不到五年,已经有七条产品管线,主要聚焦于肿瘤、自身免疫和抗感染领域。 虽然已经正式登陆香港,但Optune价格仍在商议中。不同于一般药物或疗法,Optune属于医疗器械,需要配备耗材,价格还需要考虑到后续治疗随访、医生培训、设备维护、修补程序、人工服务(7*24h在线)等因素。 目前,再鼎医药采取的策略是先从私人医疗机构合作渠道入手,由于香港医疗市场的特点,不同医疗中心自主定价,病人在使用Optune价格会有所不同。 而Optune在全球范围内进入医保的情况也各有不同。William告诉钛媒体,“目前美国商业保险可以报销,但尚未进入医保报销;在日本、奥地利、瑞典,患者可以得到政府的全额报销。德国、以色列、瑞士等国家也正在推动这个过程。” Optune在大陆地区正在进行上市申请的准备工作,杜莹博士告诉钛媒体,此前Optune在日本被免临床审批上市,在全球临床三期试验中也积累了亚洲患者数据,希望Optune也能在大陆地区申请免临床。 除了脑胶质瘤外,据了解,在全球,针对非小细胞肺癌、脑转移和胰腺癌的三期临床试验正在进行中。Novocure公司和再鼎医药还将考虑合作开发其他实体肿瘤适应症,如再鼎医药目前在初步计划于中国开展针对胃癌的临床试验。(本文首发钛媒体,作者/付梦雯)
世界卫生组织对14个国家近2.6万人的调查发现,27%的人存在睡眠问题,美国的失眠率为32%至50%,日本20%,我国在30%以上。睡眠障碍已经成为威胁世界各国公众健康的一个突出问题。今年2月1日Science 杂志发表了宾夕法尼亚大学和哈佛大学合作的研究成果,在超过12000个果蝇品系中发现了调控睡眠的基因nemuri,编码产生分泌型蛋白NEMURI,具直接抗菌特性。提示,睡眠与免疫力之间存在着深层次的联系。 研究发现,肿瘤患者中约85%左右的睡眠障碍者,且与以下因素有关:心理社会因素:患者患病前在家庭或社会上可能扮演重要的角色,一时间很难适应病人这一角色,同时担心疾病久治不愈,相关治疗措施会引起一定的并发症,且住院花费高,会给家庭带来负担; 生理因素:如癌性疼痛,肿瘤治疗所发生的恶心呕吐,腹胀腹泻,骨髓抑制,疲劳,口腔炎等,对患者的睡眠质量产生了极大影响;环境因素:如病房环境吵闹,无法完全暗化等; 不良生活习惯:肿瘤患者可能有酗酒、进餐不规律、吸烟等多种不良生活习惯,或是睡前大量饮水,导致夜间需频繁排尿,影响睡眠。 肿瘤患者睡眠障碍,不仅导致下丘脑-垂体-肾上腺轴的分泌功能紊乱,引发胰岛素敏感性及糖耐量下降,使血糖升高;还会导致交感神经被激活,副交感神经功能相对减弱,引起神经及体液因子分泌紊乱而引发血压升高;睡眠障碍患者本身睡眠质量不高,夜里失眠,而白天多睡,导致活动量及消耗量减少,使能量相对过剩,进而引发血脂水平增高。所以,睡眠障碍可促进代谢综合征发生。流行病学调查证据显示: 代谢综合征可以影响多种肿瘤的发生、复发和转移,并导致患者的预后不良。 就饮食而言,那么究竟哪些食物会影响睡眠:高盐高脂、油炸食物, 如冰淇淋、炸鸡,薯条,汉堡、酱猪肘、猪头肉等,需要更长的时间才能消化,容易导致腹部不适,影响睡眠; 高碳水化合物食物,如加糖巧克力、奶酥面包、蛋糕及含糖饮料等甜食,虽然可以在短时间内发挥镇静情绪的作用,但因为含糖食物会快速被肠胃吸收,造成血糖急剧上升又下降,反而会让精神更加不济,影响情绪;富含咖啡因食物:如巧克力、可乐、茶、烟草中的尼古丁等会使神经兴奋,影响患者睡眠; 辛辣刺激食物:睡前吃辛辣食物容易导致烧心、反胃、心率增加、血压升高,这些现象也会使你彻夜难眠。所以睡前尽量避免食用。 促进睡眠的食物如:香蕉:能平稳血清素和褪黑素,还含有可使肌肉松弛的镁元素; 温牛奶:含有一些色氨酸和钙, 色氨酸是具有镇静作用的一种氨基酸。钙有利于大脑充分利用色氨酸; 蜂蜜: 蜂蜜加入温牛奶中或香草茶中,一些葡萄糖能促使大脑停止产生进食素, 进食素是一种与保持清醒有关的神经递质; 土豆:能清除掉对可诱发睡眠的色氨酸起干扰作用的酸; 燕麦片:能诱使产生褪黑素,少量就能起到促进睡眠的效果,大量咀嚼燕麦可帮助睡眠; 葵花子:含有亚油酸、 多种氨基酸和维生素等营养物质, 能调节人脑细胞的正常代谢, 提高神经中枢的功能; 核桃:可用于治疗神经衰弱、 健忘、 失眠、多梦等症状; 食醋:含有丰富的有机酸, 可促进糖的代谢, 并使肌肉中的疲劳物质乳酸和丙酮酸分解,从而解除疲劳。 因剧烈运动和劳累而不能安眠时, 睡前用一匙食醋加温开水对饮,对睡眠有一定辅助作用。 除了食物因素以外,还需保持良好的心态,乐观积极的面对生活,积极治疗肿瘤及其并发症等多方面因素共同对抗睡眠障碍。尤其是适量运动是十分必要的,既可以改善心肺功能、降低血栓风险,又可以因预防和治疗抑郁症而有助于睡眠。 写留言
EGFR突变是肺癌常见的突变靶点之一,也是目前已经获批最多靶向药物的突变靶点,这些药物名称也被医生和病友所熟知:一代的易瑞沙(吉非替尼)、特罗凯(厄洛替尼)、凯美纳(埃克替尼)、二代的妥复克(阿法替尼)、三代的泰瑞莎(奥希替尼)。 对于存在EGFR突变的病友,首选使用一代EGFR-TKI或三代EGFR-TKI奥希替尼,一代EGFR-TKI耐药后可选择二代或三代EGFR-TKI。然而EGFR-TKI 在经过中位 8~13 个月的疾病控制后,最终会出现耐药,如果三代EGFR-TKI也已经耐药,则无更新的EGFR-TKI可以选用。后续如何处理? 打开百度App,看更多图片 根据患者临床进展模式选择治疗已经被证明具有指导临床实践的意义,参考具体临床评估标准将 EGFR-TKI进展患者分为三种类型:局部进展型、缓慢进展型、快速进展型。 局部进展型: ● 疾病控制≥3 个月; ● 颅外孤立进展或颅内进展; ● 症状评分≤1。 缓慢进展型: ● 疾病控制≥6 个月; ● 与以前相比,肿瘤负荷轻微增加(≤ 2); ● 症状评分≤1。 快速进展型: ● 疾病控制≥3 个月; ● 与以前相比,肿瘤负荷快速增加(≥ 2); ● 症状评分 2。 临床症状评分:5项与肺癌相关的临床表现(咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难); 1 项转移灶相关的临床表现(如骨转移疼痛) 组成;无症状为 0 分,稳定为 1 分,任一症状恶化或新发均为2 分。 肿瘤负荷评分:以非靶病灶评分为代表,病变进展、新出现胸内病变、新出现胸外病变、恶性胸腔积液四种情况各为1分,总分为4分。 根据以上三种耐药模型有以下整体针对性方案: 特别提醒:按照上述耐药模型进行治疗时,任何一种耐药模型后均建议进行血液NGS检测发现对应的分子变化并采取对应措施。 如何把控和应对EGFR-TKI耐药? 1. 有条件的患者建议全程血液NGS监控:(2-3月检测一次) 理由:研究表明突变丰度的动态变化可以反映EGFR-TKIs的疗效以及提前预测出耐药。 2. 根据NGS检测结果制定针对性方案 根据奥希替尼耐药分子机制预测 目前不同分子机制及应对策略均有体内体外试验或者临床病例报道,后续逐一找出相关证据以及具体用药方案,相似病例可以直接使用,动物实验的等证据需要进一步建模。 EGFR-TKI耐药后的治疗策略 (一)C797S突变可能性最大(20.5%) (1)基因检测后,当C797S和T790M突变是反式排列,可以使用奥希替尼+吉非替尼/厄洛替尼。如果C797S和T790M突变是是顺式排列,可以采用Brigatinib联合VEGF类靶向药(如卡博替尼、雷莫芦单抗)。如果仅C797S突变,则使用吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼。 (2) 基因检测出现MET扩增/RET重排/ROS1融合,卡博替尼单药或联合奥希替尼,奥希替尼+克唑替尼。 (3)基因检测HER2扩增,可以选择阿法替尼、T-DM1或拉帕替尼。 (4)基因检测出RAS突变,可以选择奥希替尼+索拉非尼/舒尼替尼/曲美替尼。 (5)当检测出来FGFR1突变时,奥希替尼+尼达尼布/德立替尼。 (6)当检测出BRAF突变,可以使用达拉非尼+曲美替尼。 (7)当病理检测发现患者已经转变为小细胞时,可以选择Tecentriq + EP方案。 (二)如果NGS检测发现是目前没有对应靶向药物的其他罕见突变则可选择(根据患者体质等情况) (1)化疗联合抗血管生成药物(指南推荐,如卡博替尼、雷莫芦单抗) (2)单药抗血管生成药物(指南推荐,如卡博替尼、雷莫芦单抗) (3)免疫治疗联合化疗及抗血管生成药物(如Tecentriq±贝伐+紫杉醇+铂类) (4)免疫治疗单药(如Imfinzi) (5)单纯化疗 EGFR-TKI耐药治疗策略的临床证据 (一)免疫治疗证据: 1.阿特珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂(优选),不仅显示出对EGFR突变患者带来获益,同时对于肝转移患者也有获益。 IMpower150研究中入组了EGFR/ALK基因突变、靶向治疗失败的非鳞非小细胞肺癌患者,同样显示疗效。Tecentriq联合贝伐+化疗(卡铂和紫杉醇)一线治疗,与贝伐+化疗相比,死亡风险下降22%,中位总生存期提高4.5个月(19.2个月vs 14.7个月),且与PD-L1的表达水平无关。 2.单药Durvalumab Imfinzi的ATLANTIC研究入组非小细胞肺癌3线及以上疗法,部分为EGFR或ALK基因突变阳性的患者,单药Imfinzi(10mg/kg,每2周1次)治疗,肿瘤细胞不同PD-L1表达水平下,患者的缓解率不同。28名PD-L1表达比例不足25%的患者中,肿瘤整体缓解率(ORR)为3.6%,1名患者部分缓解。 (二)抗血管生成类靶向治疗证据: 1.卡博替尼 卡博替尼包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT这些靶点,是江湖人称“万金油”的靶向药物,而且临床PD-1联合卡博替尼在泛癌种的临床试验显示疾病控制率71%,可见卡博替尼治疗效果之明显。 在肺癌治疗方面,虽然卡博替尼的名声不及其他靶向药物和PD-1,由于卡博替尼多靶点的特点,在肺癌后线治疗中是个不错的选择:一旦出现met扩增,EGFR靶向药则极有可能出现耐药,且和骨转移密切相关,此时如果希望继续通过靶向药治疗,卡博替尼是目前仅有可选择的药物;对于出现RET重排、ROS1融合的病友来说,卡博替尼也是不二的选择;除此之外,如果考虑使用VEGF类靶向药物治疗,卡博替尼同样符合要求。 2.雷莫芦单抗 I4T-MC-JVBA研究,一共入组了1253名一线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者(包括EGFR突变患者),1:1分成两组,一组接受雷莫芦单抗联合多西他赛治疗,一组单纯接受多西他赛治疗。 联合治疗组的有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为23%、4.5个月、10.5个月;而多西他赛组的有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为14%、3.0个月、9.1个月。雷莫芦单抗的加入,能将生存期延长1.5个月左右,死亡风险下降14%! EGFR-TKI耐药重点关注:脑转移治疗 肺癌的脑转移是临床上严重影响病人转归的重要因素。更重要的原因是暂时没有有效的手段能够治疗脑转移。 (1)奥希替尼加量(病例报告); (2)培美曲赛鞘内注射(病例报告); (3)AZD3759或联合奥希替尼(I期临床试验,需要进一步探索)。 总之,EGFR-TKI奥希替尼耐药,意味着肿瘤细胞通过其他的通路逃避靶向药的杀灭作用,其基因突变的情况可能非常复杂,因此后续治疗前,基因检测非常有必要。不同的基因检测结果对应不同的处理方法,如果没有合适的分子靶向药可以选用,可以考虑VEGF类靶向药、PD-L1单抗、化疗等单药或者联合治疗。 以上为截至目前最新最全的EGFR-TKI奥希替尼耐药机制及应对策略的研究,旨在为EGFR突变的肺癌患者给予最全面科学的临床指导。科学家们从未停止对肿瘤医学的研究和探索,我们相信会有更多的方案和研究呈现;康途健康将持续为肿瘤病友更新最前沿的临床数据,敬请关注系列专题:EGFR-TKI奥希替尼(9291)耐药研究。
EGFR突变类型的肺癌是晚期肺癌类型中最幸运的一类患者,目前研发的一代二代三代TKI靶药的口服治疗可让患者获得长期高质量生存,是目前肿瘤精准治疗的典范。特别是伴随2018奥希替尼的国内上市,更让这种生存优势提高到新的高度。作为EGFR第三代靶药的奥希替尼(osimertinib,AZD9291),初治首选可达到18.9个月的无进展生存期,可谓史上最高,目前被肺癌患者广泛使用。不过,随着使用人群的增加,目前奥希替尼的耐药处理问题也成为临床亟待解决的治疗难题。但其实国际上针对耐药处理已经得出了很多研究结论,详细汇总供临床处理参考。 查明奥希替尼耐药机制,方可对症下药 要选择最合适方案,首先必须清楚耐药后突变情况。以下为一线及二线奥希替尼耐药后的基因情况,报道于2018年欧洲肿瘤大会(ESMO),数据来源于AURA3及FLAURA研究。 1.一线使用奥希替尼耐药后突变情况 在91例患者中,最常见的耐药机制包括MET扩增(15%)及EGFR-C797X突变(7%)。其余还有PIK3CA(7%)、HER2扩增/突变(3%)、SPTBN1-ALK(1%)、BRAFV600E(3%)、KRAS(3%)及细胞周期基因改变等等。各突变可同时存在。未发现T790M突变。 2.二线使用奥希替尼耐药后突变情况 在73例患者中,最常见的突变为EGFR获得性突变(21%)及MET扩增(19%),其中EGFR获得性突变又以C797X为主(15%)。其他还有细胞周期基因改变(12%)、HER2扩增(5%)、PIK3CA(5%)、癌基因融合(4%)及BRAFV600E(3%)等等。所有C797X突变与T790M均为顺式(cis)结构。除此,49%患者出现T790M缺失。 结果分析: 1.奥希替尼耐药的原因,主要与旁路激活、下游信号的上调、其他位点的突变、小细胞肺癌转化等有关。 2.无论一线或二线用药,奥希替尼耐药后突变多为MET扩增及C797X共突变,后续治疗方案的研究也主要集中于这两个基因突变的用药。 3.T790M突变的确实是耐药的主要原因,提示体内肿瘤细胞群分布比例发生变化。 以下详细说明耐药后处理方案。 NCCN指南对于奥希替尼耐药后的治疗方案推荐 进展也分类型,在NCCN指南中,对于缓慢或孤立性进展的患者仍然可以继续使用奥希替尼,同时配合局部治疗。而对于多发转移的则考虑中断奥希替尼治疗,改用其他全身性治疗。 ①以下三种情况,最新2019第二版NCCN指南推荐可以考虑根治性局部治疗(如立体定向放疗或手术),同时继续使用奥希替尼: 无症状进展;有症状的脑转移(配合脑转移处理,如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等);有症状的全身性(颅外)孤立病灶。 ②对于全身性多发病灶,指南建议使用系统性治疗(全身化疗)。 ③指南备注,阿法替尼联合西妥昔单抗可以考虑作为TKI耐药后的治疗。此方案用于一代二代TKI耐药后T790M突变阴性的患者,以及奥希替尼耐药后无可用靶向处理方案的一种用药选择。此外,不论PDL1表达如何,PD1免疫治疗作为EGFR/ALK突变肺癌靶向耐药后的二线治疗,并不是很有效。 虽然指南并未推荐靶向治疗作为奥希替尼耐药后的方案,但已有多个研究结果证实可用靶药来克服耐药,且临床也常用,因此小编也列举数据及案例供借鉴。 耐药后新突变的靶药治疗策略 从奥希替尼耐药的机制来说,虽然并不是所有的患者都具有明确的继发基因层面的耐药原因,但仍有约30%-40%的患者仍能找到基因的继发改变,而继续采用靶向治疗的方式,延续靶向之路。下面按照目前已知的基因改变分别为大家说明处理方法。 1.MET扩增处理:奥希替尼联合MET靶向药 从比例上讲,MET扩增为奥希替尼最常见的耐药原因,约占20%左右。所以奥希替尼耐药的患者应积极进行MET基因的检测。对此目前处理方式比较明确,采用奥希替尼联合MET抑制剂方式即可成功克服,相关成功研究及案例报道都比较多,建议大家作为常规考虑。而且目前的MET靶药也较多,有克唑替尼、卡博替尼(XL184)、沃利替尼、INC280、替泊替尼(Tepotinib)、Capmatinib等,大家可量力选择。列举几个大型研究结果。 ①奥希替尼联合沃利替尼,有效率达33%。 1b期TATTON研究分析,对于既往T790M阳性使用过奥希替尼治疗,耐药后采用奥希替尼+沃利替尼(salvolitinib)治疗,其客观有效率(ORR)可以达到33%。联用方案在后线治疗的疗效仍然可观。 ②吉非替尼联合INC280,控制率高达73% 吴一龙教授的团队采用吉非替尼联合INC280治疗吉非替尼耐药后MET+的患者,整体有效率(ORR)达29%,疾病控制率高达73%,中位缓解时间为5.6个月。 疗效的高低与MET扩增的程度或MET蛋白的表达高低成正比。MET基因扩增GCN≥6组的有效率最高,达到了47%,中位PFS为5.49个月。免疫组化MET蛋白表达3+组的ORR为32%,中位PFS达到了5.45个月。 此研究中吉非替尼虽为1代TKI,但结果同样提示EGFR-TKI耐药后MET阳性的患者,联用MET靶药可以取得不错的收益。 ③个案报道:联药成功减小病灶,后线治疗依然有效 一女性患者,44岁,IV期肺腺癌,EGFR21-L858R阳性,用吉非替尼。耐药后出现T790M突变换奥希替尼,19个月后疾病进展。基因检测L858R突变、T790M突变及MET扩增阳性,遂用克唑替尼联合奥希替尼治疗,肺病灶达部分缓解(PR),并且腹膜后淋巴结及右肾上腺病灶减小了90%!同时,疼痛、疲乏及水肿等症状缓解,体能改善。3个月后又出现病灶增大,基因检测发现4个新的MET突变(D1228N/H、Y1230H及D1231Y),患者改用卡博替尼+奥希替尼,一周内症状改善,肺病灶减小。 2.C797S突变分为顺式及反式结构,两类突变用药截然不同 第二大奥希替尼耐药原因是继发耐药突变C797X突变(主要是为C797S类型),发生率15%左右。但治疗上需注意是否单发还是与T790M共发,共发是顺式还是反式。对于单发C797S,一代TKI即可解决。但更常见的是共发,要明确区分顺式和反式。当T790M突变和C797S突变位于同一条染色体上,我们称之为顺式构型(cis);位于相对面的染色体上,称之为反式构型(trans)。两种方式的治疗策略完全不同。针对反式突变,治疗方式为1代EGFR靶药联合3代EGFR靶药,成功案例较多。但如果是顺式突变上述方式不可,但是目前也有一些成功治疗案例,下面分享给大家。至于顺式反式怎么知道,这个基因检测报告上会明确告知。 ①C797S反式结构,一代联三代案例 患者,男,41,查有肺癌纵膈及骨转移,EGFR-19Del(+),服用特罗凯(厄洛替尼)。7个月后19del(+),T790M(+),用奥希替尼得到控制。12个月后加重改用化疗控制,过后进展,改用O药(nivolumab),4个周期出现多处转移,用化疗无效。检测发现19del、T790M及C797S反式突变(trans),患者使用易瑞沙(吉非替尼)联合奥希替尼治疗。不到3天症状缓解出院,2周后胸片显示淋巴管炎改善。 ②C797S顺式结构,布加替尼起关键作用 患者,女,66岁,晚期肺腺癌,口服吉非替尼治疗,病情控制。20个月后,病灶开始进展,改用奥希替尼,肺部病灶明显缩小。1年后CT示肺部病灶再次增大,进行了基因检测,显示:21-L858R、20-T790M及C797S顺式突变(cis)。患者使用奥希替尼联合贝伐单抗,肺部病灶缩小,症状缓解,3m后又进展。患者加用布加替尼,达到PR。患者目前为止没有出现明显的不良反应,至今还在维持三药联用的方案治疗。 另一位晚期女性患者,66岁,左肺原发,右肺转移,胸腔和心包积液,多发骨转移,多线治疗,奥希替尼耐药后,肺部结节增大,胸水增多,呼吸困难,无法行走,检测胸水发现EGFRDel19/T790M/C797S顺式突变,开始尝试布加替尼联合易瑞沙一月,病情稳定。之后开始布加替尼140mg/天,联合爱必妥(西妥昔单抗)400mg/周,状态明显改善,二个月后CT复查,左肺结节和胸水较前略有好转,心包积液不变,骨转移稳定,但有疼痛。 机理:Brigatinib(布加替尼)是通过与ATP竞争结合EGFR激酶区而发挥作用,可以不受T790M或者C797S空间位阻影响。近期试验表明,布加替尼联合EGFR-TKI可以克服出现T790M及顺式C797S突变的三代TKI耐药情况。 ③C797S单突变(无T790M),用1代EGFR靶药成功控制 78岁女性患者,晚期肺腺癌,EGFR19del,服用阿法替尼,部分缓解(PR),30个月后耐药。检测发现T790M突变,用奥希替尼,7个月后疾病进展,基因检测发现C797S阳性、19del阳性、T790M无突变。基于无T790M突变,患者再次挑战1代吉非替尼(250mg/天),一周后症状缓解,之后CT检查达到部分缓解。
肺癌患者5年生存率提高4倍!PD-1抑制剂Opdivo显奇 PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类肿瘤免疫疗法,旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症,通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡,具有治疗多种类型肿瘤的潜力,有望实质性改善患者总生存期(OS)。目前全球有越来越多的癌症患者从免疫治疗中获益。 5年生存率提高4倍 根据美国肿瘤协会年会中公布的数据,对于多线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者,使用PD-1抗体治疗的5年生存率达到16%。而根据历史数据,在免疫疗法出现之前,这一数据只有4%左右,绝大多数患者在确诊为晚期肿瘤之后一年内便终止了生命,PD-1抗体在此基础上提高了4倍。 该实验是一个多中心的一期临床试验,招募了129名多线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者(包括54名鳞癌患者,74名非鳞癌患者),使用PD-1抗体Opdivo治疗,剂量包括1/3/10mg/kg三组。 该临床实验可能最早从2008年开始,随访时间58个月,5年生存率高达16%,中位总生存期9.9个月。对于鳞癌和非鳞癌,5年生存率分别是16%和15%。 PD-L1表达越高PD-1抗体效果越好 科研人员分析了PD-L1表达和生存期的关系,发现对于PD-L1表达量超过50%的13名患者,5年生存率高达43%,意味着接近一半的患者可以活过5年;对于PD-L1表达大于1%的38名患者,5年生存率是23%;对于PD-L1表达小于1%的30名患者,5年生存率是20%。值得注意的是这129名患者只有68位患者做过PD-L1检测,以上的数据都是基于这68位患者。而对于没有进行PD-L1检测的61位患者,5年的生存率是10%。 PD-1抗体一旦有效患者受益很大 根据临床数据显示,这129位患者中有22位肿瘤缩小超过30%,达到部分缓解(PR)水平。这22位PR的患者里面有13位活过了5年,这意味着PD-1抗体一旦有效,患者就有60%的机会活过5年。不过这仅仅是一个小的临床数据,还需要更大规模的临床试验数据来验证。 抽烟的患者活得更长 研究人员对这16位活过5年的患者的情况进行分析,PD-L1高表达的患者占了5位,值得一提的是抽烟的患者更容易活的更长久。这16位患者里面有11位是正在抽烟的患者,2位抽烟情况不确定,3位是之前抽烟后来又戒烟的患者。在我们的癌症患者中有一位烟龄20多年,KRAS突变,PD-L1阳性,同时还有NF1基因异常的肺癌患者,用了PD-1抗体四次之后患者的体感变好,CEA也明显下降,目前在等待CT评估。 另外根据各种临床数据:EGFR突变的肺癌患者使用EGFR抑制剂(易瑞沙、特罗凯和9291)耐药之后再使用PD-1抗体治疗的效果并不好,所以吉利德康提醒这类患者请谨慎选择。 关于PD-1抗体的二次使用问题 有的患者可能一时手头拮据或其他原因而停药。对于停了几个月甚至更久的这部分患者,PD-1抗体还会不会有效?答案是肯定的。大多数曾经对PD-1抗体有效的患者,停药3个月以上,再次使用PD-1抗体是安全的,而且对于部分患者是有效的,目前已经有5例患者疗效已经维持了3年。 PD-1/PD-L1 抗体的特点: l起效慢,需要患者有足够的耐心和勇气,来静观其变和乐观等待 l虽然单药使用有效的概率并不算特别高(20%-30%),但一旦起效,大部分患者疗效长期维持,甚至有可能达到“临床治愈”(也就是5年以上都不复发、不进展) l安全性好,相比于化疗,甚至靶向药,PD-1/PD-L1抗体的严重副作用发生率大大降低,低于5%。 商品名:Opdivo 通用名:纳武单抗 适应症:黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤
一个对中国患者极其重要的肺癌新药 摘要: · 三代EGFR靶向药物奥希替尼,全面优于化疗。 · 对亚裔不吸烟女性患者效果尤其好。 · 对脑转患者同样有效。 · 使用必须配合基因测序。 (一) 上个月,音乐之都维也纳,响起了热烈掌声。 这次,不是因为音乐,而是因为科学。在这里举办的世界肺癌大会上,公布了万众瞩目的肺癌靶向药物,奥希替尼的首个三期临床试验数据,结果令人振奋。 “奥希替尼”这个名字很多人不熟悉,但它有个如雷贯耳的小名:AZD9291! 这个药还没上市,就已经被广大中国患者熟知多年。等着使用奥希替尼的患者,中国最多,没有之一。 为什么呢? 因为它是很多中国患者需要的第三代EGFR靶向药物! 咱们先复习一下肺癌的分类: 肺癌=非小细胞肺癌(~85%)+小细胞肺癌(~15%) 非小细胞肺癌又可以按两个系统分: (按照细胞形态)非小细胞肺癌=腺癌+鳞癌+大细胞癌 (按照基因突变)非小细胞肺癌=EGFR突变+ALK突变+KRAS突变…. 细胞形态和基因突变被结合在一起,才是比较完整的描述,比如EGFR突变肺腺癌,KRAS突变肺鳞癌,等等。 就像人有很多分类系统,人=高人+矮人;人=富人+穷人;人=帅人+丑人。结合起来才会有“高富帅”,“矮丑穷”。 奥希替尼是第三代EGFR靶向药物,顾名思义,针对的是EGFR突变的肺癌患者。 很有意思的是,欧美肺癌患者中EGFR突变不到10%,而中国肺癌患者中却有近30%,肺腺癌中更是高达50%以上!所以我常开玩笑,所有的EGFR靶向药物,从一代到三代,都像是欧美药厂专门给中国患者订制的。 (二) EGFR突变患者通常会先使用第一代EGFR靶向药物,比如易瑞沙、特罗凯或者国产的凯美纳。无论哪一个,最开始效果都往往很不错,但可惜,平均1年左右,大多数患者都会对一代靶向药物产生耐药性。如果肿瘤快速进展,就需要换药了。 耐药的出现,通常是因为癌细胞发生了变化,不同患者发生的变化是不同的。其中51%-63%有因为EGFR基因又产生了一个叫T790M的新突变(也是EGFR突变的一种)。这个突变,让一代药物无法再抑制突变蛋白,因而失效。 我们常把靶向药物比作钥匙,突变基因比作锁。发生T790M突变后,相当于锁换了,因此原来的钥匙就没用了。(下图红色的就是靶向药,白色是突变的EGFR蛋白) (感谢Bitcyte蒋浩博士供图) 耐药怎么办呢?以往,耐药后几乎只能换成混合化疗方案,但三代药物奥希替尼的出现,给由于T790M新突变而耐药的患者提供了更好的一个选择。 它到底好在哪儿呢?请看这次公布的“奥希替尼 vs 化疗”的三个回合数据: 第一回合,比中位无进展生存期。 奥希替尼10.1个月,化疗4.4个月。奥希替尼胜!1:0! 第二回合,比客观缓解率。 奥希替尼71%,化疗31%。奥希替尼胜!2:0! 第三回合,比显著副作用比例。 奥希替尼23%,化疗47%。奥希替尼胜!3:0! 一句话,奥希替尼全面碾压化疗,不仅疗效更好,副作用也更小。因此,理应成为T790M耐药患者的首选。 这些数据是针对所有T790M突变患者而言的,如果对患者进一步细分,还有一些特别有趣的发现: 亚裔(含中国),比非亚裔患者受益大! 女性比男性患者受益大! 不吸烟比吸烟患者受益大! 加起来说明什么? 说明有T790M突变的患者,使用奥希替尼都会获益,但它很可能对中国广大不吸烟的女性肺癌患者帮助会更大! (三) 奥希替尼是“精准医疗”的典型范例。 所有EGFR一代耐药的人都应该用奥希替尼么? 不是的! 它最有效的是针对T790M突变患者,这占耐药患者的一大半。但对由于别的原因,比如cMET,或者HER2基因扩增而导致的耐药,它效果并不好,极可能还不如化疗,所以我不推荐盲试。 为了不浪费宝贵的时间和金钱,EGFR突变肺癌患者如果出现耐药,必须做的第一件事儿就是:对新的肿瘤进行基因测序! 千万注意,尽量要测耐药后的肿瘤,而不是最开始的肿瘤! 因为肿瘤在治疗过程中是会不停变化的。现在的它,不一定是原来的它。 通过基因测序,如果确认T790M突变,那么肯定应该考虑奥希替尼。如果没有T790M突变,用其它疗法,或许效果更好。 怎么做基因检测呢? 简单来说,有两种主要方式,一是检测肿瘤组织(或胸水)样品,二是检测血液中的肿瘤DNA。前者是黄金标准,后者是最近飞速发展的“无创基因检测”。 目前来看,推荐的还是用肿瘤组织(或胸水)样品测序。但如果由于种种原因无法取样(比如是骨转或者脑转),那么液体活检可以考虑。 这次的临床试验表明,肿瘤组织阳性患者,只有50%左右液体活检也是阳性。所以,如果液体活检是阳性,可以考虑使用奥希替尼,但如果是阴性,也不应该彻底放弃,而可以再尝试组织活检,以确定到底是否有T790M突变。 (四) 这次公布的数据还有一点让很多医生和患者特别兴奋: 奥希替尼对脑转移有效! 这太重要了! 因为EGFR突变肺癌患者,50%以上都会发生脑转移,比没有EGFR突变的患者高很多。而一代EGFR靶向药物,绝大多数会被血脑屏障挡在外面,无法进入大脑。所以,一旦发生脑转,治疗效果就大打折扣,患者生活质量和生存时间都会受到很大影响。 以往,对这些患者没有什么好办法,通常只有放疗这个选项。 但从动物实验到早期临床数据,大家都发现奥希替尼可以突破血脑屏障,所以大家一直很期待在大规模试验中,它能对脑转患者显示疗效。 很幸运,事实确实如此! 在这次参与临床试验的419位患者中,有144是脑转移。化疗组的中位无进展生存是4.4个月,而奥希替尼组延长到了8.5个月,和没有脑转移患者的效果几乎一样。这是以往药物都没有实现的。 值得一提的是,奥希替尼不仅可以缩小携带T790M耐药突变的脑转病灶,而且对还没有耐药的EGFR突变脑转患者同样有效。在另一个正在进行的代号为BLOOM的临床试验中,早期结果显示,20位EGFR突变(无T790M突变)的软脑膜转移患者中,至少有7位情况出现显著改善。 这说明,EGFR患者如果出现脑转,无论是否有T790M突变,使用奥希替尼都很可能是比第一代靶向药物更好的选择。 (五) 毫无疑问,奥希替尼这次的数据很赞,肯定会改变EGFR突变肺腺癌的治疗模式。奥希替尼目前已经在欧美和日本、加拿大、韩国、香港等地上市,在中国大陆也正在加速审批,希望能尽快惠及患者。 现在最值得期待的是还没公布的总生存率数据。这个因为需要更长时间的追踪,往往会过1,2年才知道。肿瘤缩小固然好,但能真正显著延长患者的总生存时间,才真配得上“神药”的称号。
免疫治疗进军早期肺癌 辅助、新辅助双开花! 3 月 22 日,罗氏宣布该公司研发的 PD-L1 单抗阿替利珠单抗的 III 期临床 IMpower010 (NCT02486718)达到无病生存期(DFS)主要终点。这是首个在 III 期临床中较之最佳支持治疗(BSC)表现出对早期肺癌患者的 DFS 改善的免疫疗法。 相比于晚期肺癌的内科姑息治疗,可手术的早期肺癌患者是目前肺癌中最有希望长期治愈的人群,因此提高这部分人群的无病生存时间,是非常重要的临床方向。而免疫治疗,在拿下晚期肺癌后,已经不断向早期布局。 T药辅助治疗NSCLC曝阳 IMpower010 是一项随机、开放标签的全球多中心 III 期临床,评估 IB-IIIA 期 NSCLC 患者经手术切除并接受顺铂治疗后 Tecentriq 相比 BSC 的疗效和安全性。研究纳入了 1005 位患者,主要研究终点是 DFS,主要次要终点包括 OS。 结果显示,阿替利珠单抗在所有非小细胞肺癌(NSCLC)随机 II-IIIA 期人群中,在手术和化疗后作为辅助治疗的 DFS 均显示出统计学上的显著改善,且 DFS 获益的程度在 PD-L1 阳性人群中尤为明显。具体数据将在后续的医学会议上公布。 O、K、I、T纷纷布局辅助治疗 随着人们对免疫治疗不断的探索,免疫治疗在早期肿瘤中也展现出很好的应用前景。T药是首个在 III 期临床中较之最佳支持治疗(BSC)表现出对早期肺癌患者的 DFS 改善的免疫疗法。但其实,O、K、I药辅助治疗的临床研究也已经进入三期。 早期新辅助 O药率先交卷 在术前新辅助治疗方面,免疫治疗能否相比传统的化疗为患者获得更大的受益,O药首先做出了答案。 01 NADIM研究: O+化疗作为IIIA期NSCLC新辅助治疗, PFS和OS提升显著! NADIM的研究是一项评价nivolumab联合化疗新辅助治疗IIIA期NSCLC疗效的开放性,多中心,单臂的2期试验。共纳入46例EGFR和ALK突变阴性的IIIA期NSCLC患者。所有患者接受每周期第一天静脉输注:O药(360 mg)、紫杉醇(200 mg/m)和卡铂(6 mg/mL / min),21天为一个周期的新辅助治疗。在治疗第3个周期开始后第42-49天进行手术治疗,切除原发肿瘤和淋巴结。术后3-8周,患者手术恢复后开始静脉注射nivolumab作为辅助治疗,固定剂量为每2周240mg,持续4个月,然后每4周固定剂量为480mg,直到第12个月。主要研究终点是24个月时无进展生存(PFS)率,次要终点为3年的总生存(OS)率等。 中位随访24个月后,PFS和OS均未达到。但其他已成熟数据非常耀眼: (1)46例患者中有35例(76%)总体反应良好。2名(4%)达到CR,33名(72%)有PR,其余11名(24%)SD。ORR达到76%,DCR更是高达100%,新辅助治疗期间没有患者发生疾病进展。37例接受nivolumab辅助治疗的患者中有33例(89%)在CT等检查发现已无疾病迹象。 (2)病理缓解情况,41例接受手术的患者中有34例(83%;95%CI 68-93)产生良好的病理缓解,其中26例(63%)为病理完全缓解,包括9例疾病稳定患者中有3例(33%)和30例部分缓解中的22例(73%)。在接受手术的41例患者中,有37例(90%)实现了临床病理降期。 (3)长期疗效上,12个月PFS率为95.7%,18个月PFS率为87.0%,24个月PFS率为77.1%。这与传统单纯化疗IIIA期NSCLC患者中位PFS约为13个月相比,无病生存时间明显延长。 (4)12个月OS率为97.8%,18个月和24个月OS率分别为93.5%,89.9%。相比传统化疗新辅助的3年OS率仅在30%。提升显著!该研究结果也正式发表在柳叶刀杂志上,为为免疫新辅助出现的首个数据。 02 CheckMate-816研究: O药+化疗对比化疗的III期研究达到pCR终点! 2020年10月7日百时美施贵宝官方宣布其三期临床研究(CheckMate-816)达到了可切除非小细胞肺癌(NSCLC)病理完全应答(pCR)的主要终点。在试验中,与单纯化疗的患者相比,术前接受Opdivo(nivolumab)联合化疗的患者在切除组织中没有发现肿瘤细胞迹象。 CheckMate-816是一项随机、开放标签、多中心三期床研究,旨在评价Opdivo联合化疗与单纯化疗作为可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效。在初步分析中,358名患者被随机分为两组,一组接受Opdivo 360mg+含铂两药化疗,一组接受单纯含铂化疗,每三周接受三次,至多三次,然后手术。试验的主要终点为病理完全应答(pCR)和无事件存活率(EFS)。 此次公布的结果显示,欧狄沃(纳武利尤单抗)联合化疗作为可切除非小细胞肺癌新辅助治疗,可显著改善肿瘤病理完全缓解,达到主要研究终点,这是免疫检查点抑制剂联合治疗在肺癌新辅助治疗中III期临床研究中达到的首个阳性结果,为可切除非小细胞肺癌患者带来显著优于化疗的治疗获益。为早期肺癌患者的长期生存提供了更优的治疗方案! NADIM、Checkmate816研究和IMpower010研究纷纷曝阳,正式开启了早期肺癌免疫新辅助、辅助治疗的大门,为可手术肺癌患者提供了更优质的治疗方案,带来更长的无病生存和治愈可能。在晚期肺癌免疫治疗探索4年后,终于向早期肺癌发起了免疫进军! 参考来源 https://www.onclive.com/view/atezolizumab-improves-dfs-over-bsc-in-pd-l1-resectable-early-stage-nsclc REFERENCE 声明:本资料中涉及的信息仅供参考,请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有,任何个人或机构转载需获得找药宝典授权,在授权范围内使用,并标注来源“找药宝典”。 媒体合作请联系:xiaoxi730893 点击“阅读原文”,报名参加临床试验 阅读原文阅读 1427 分享收藏 赞8在看5 写下你的留言 搜索 pd-1对骨转移的疗效 2021自费pd1价格 上海免疫治疗癌症医院 pd1起效前兆 肺癌免疫治疗2年后停药 2021免疫治疗医保目录