糖尿病与性功能障碍 原创: 刘贵中咸水沽医院 刘贵中 前天 糖尿病是影响勃起功能障碍的最常见的内分泌疾病,主要表现在其对血管功能、内分泌系统和神经系统的影响,从而发生勃起功能障碍和射精异常。 一、糖尿病对勃起功能的影响 糖尿病患者勃起功能障碍发生率为30-75%,严重影响生活质量,性伴侣关系及家庭稳定,随着年龄增加,糖尿病发生勃起功能障碍成比例增加。 糖尿病影响神经系统,交感神经损害,表现为精囊、前列腺和输精管道收缩功能受损,发生泌精障碍;副交感神经受损,精囊腺和前列腺分泌功能受损,精液量减少。神经末梢释放NO减少,引起阴茎勃起的神经递质改变。 糖尿病影响阴茎血管功能,主要表现为海绵体-螺旋动脉粥样硬化、动脉管腔狭窄、微血管基膜增厚,海绵体缺血缺氧,导致海绵体供血不足,发生勃起不硬或坚而不久,甚至是不能勃起。 糖尿病影响平滑肌功能,糖尿病糖毒性及脂毒性使细胞内糖和游离脂肪酸超载,线粒体内氧化应激、超氧自由基过多与NO作用,形成细胞凋亡因子,内皮源性NO受损,阴茎海绵体平滑肌大量的糖基终产物影响平滑肌例子通道和受体,导致动脉血流减少,平滑肌松弛受损。 糖尿病影响内分泌系统,表现为性腺轴紊乱,雄激素减少,雌激素增高,雌雄激素比例异常,睾丸功能退化,垂体及下丘脑功能减退,性腺轴紊乱。 二、糖尿病患者易发生射精功能障碍 糖尿病患者血糖控制不平稳,影响勃起功能障碍同时,更易发生性欲减退、泌精障碍及射精无力。 坐骨海绵体肌、球海绵体肌和盆底肌收缩乏力,尿道括约肌松弛,发生泌精障碍;末梢神经损害严重,神经营养障碍,精囊腺、前列腺纤维化,精液量减少,发生射精无力;神经传导异常、感觉减退,随着糖尿病病程延长,神经损害进行性加重,阴茎背神经敏感性逐渐下降,导致不射精;膀胱颈关闭不全发生逆向射精。 三、糖尿病合并性功能障碍治疗 积极治疗原发病: 建议皮下注射胰岛素控制血糖水平,空腹6~7mmol/L以内,餐后血糖8~9mmol/L以内为宜。坚持运动、合理膳食、增加锻炼,减轻体重。 2.心理治疗与性治疗: 解除患者性交压力,提高对性反应的自身感觉,改善生活方式,加强性刺激,提高性兴奋性。盆底肌训练,调整性行为方式,夫妻同治,互相鼓励,促进性和谐。 3.药物治疗: 美多芭(0.25 Tid)提高中枢兴奋性,米多君(5mg Tid)提高精道收缩力,改善后尿道压力。 十一酸睾酮(80mgBid),适用于睾酮缺乏性勃起功能障碍。以生育需求就诊,建议补充内源性睾酮为主,推荐氯米芬(25~50mg Qd)、他莫昔芬(10~20mg Bid)或来曲唑(2.5 Qd)。 4.勃起功能障碍,建议伟哥治疗,希爱力 5mg Qd,万艾可100mg性生活前1小时。 5.不射精或逆向射精药物治疗效果不佳,建议前列腺输精管壶腹按摩留取精液行IVF或ICSI。 温馨提示:糖尿病影响程度不同,患者个体化差异大,建议糖尿病勃起功能障碍、射精功能障碍患者接受个体化治疗,调整药物用量及疗程。
抗抑郁药应用范围较为广泛。然而,除老人、儿童、孕妇等特殊人群外,一般人群在服用抗抑郁药时也常常出现包括不良反应在内的种种问题,但医师可能意识不到这些问题对治疗的潜在影响,如换药及治疗失败等,因此有必要就此话题进行探讨。一、抗抑郁药进展及药理机制抗抑郁药经历了数十年的发展历程,从上世纪50至60年代的非选择性三环抗抑郁药(TCA)、60至70年代的单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、80年代的选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRIs)、90年代的去甲肾上腺及5-HT重吸收抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素及特异性5-HT重吸收抑制剂(NaSSA),到最近出现的褪黑素激动/5-HT拮抗剂。抗抑郁药主要药理机制包括:1、阻断转运体,抑制神经递质的再摄取,增加突触间隙内神经递质的含量;2、阻断突触前负反馈受体,如米氮平;3、抑制代谢酶等。除此之外,还包括5-HT2c受体拮抗作用,阿戈美拉汀、曲唑酮、氟西汀及部分非典型抗精神病药均具有此药理作用。二、当前抗抑郁治疗的主要问题尽管抗抑郁药物种类翻新,作用机制复杂,但目前的抗抑郁治疗仍存在很多问题,如疗效还不尽如人意。1、抗抑郁药起效滞后。抗抑郁药一般于服药两周左右起效,而抗抑郁药各种受体作用所造成的不良反应则先于抗抑郁疗效而出现。处方抗抑郁药时,临床医师可与病人就此现象进行沟通,告知其在前两周可能先出现不良反应,此后方可体会到疗效。2、抗抑郁药治疗有效率和痊愈率低。抗抑郁药仅对大约50%的患者起效,仅有30%的患者可获得痊愈。3、40-50%的患者为难治性抑郁症。4、治疗依从性差。国内的一项研究评估了1、3、6个月时抑郁症患者的服药依从性。事实上,抑郁症患者的治疗依从性远比精神分裂症患者差,平均治疗时间仅为1-3个月。5、频繁复发,复发率为40-89%。6、躯体状况及社会功能损害。抑郁症患者共病的情况较为严重,2010年全球疾病负担调查显示,单纯抑郁及各种躯体疾病共病所带来的负担在各种疾病中排名第一。就抗抑郁药治疗而言,我们目前所使用的是序贯疗法,本质上是试错法。我们根据临床及药物情况选择抗抑郁药,我们认为该药有效,但事实上并不能保证对患者一定有效;若6-8周效果欠佳,则需尝试换药。患者可能会感到自己像飞镖盘,医生希望能够射中,获得良好的疗效,但却并非总能如愿。我们期待新的抗抑郁疗法的出现,比如起效较快的氯胺酮。研究证实,该药可快速发挥抗抑郁效应,这一作用或经由mTOR蛋白介导;其他药物包括东莨菪碱,该药用于治疗晕动症,可阻止乙酰胆碱与受体的结合,起效较快。难治性抑郁症方面,特异性尼古丁受体拮抗剂TC-5214尚在开发中,神经营养因子也具有一定潜力。其他可能的治疗手段包括抗炎治疗,如依那西普、英夫利昔单抗等;基因靶向治疗,如(P11);深部脑刺激等。上述治疗手段有望改变目前的治疗现状。三、抗抑郁药的不良反应抗抑郁药物作用机制复杂,可能造成多种效应,其中我们所需要的即为治疗作用,不需要的即为不良反应。如抗过敏药物扑尔敏可能导致嗜睡的副作用,对于不想服用苯二氮类药物的失眠患者而言,镇静作用并非不良反应。当前抗抑郁药物的主要不良反应包括:A型不良反应(剂量相关性不良反应):由药物本身或其代谢物所引起,为固有药理作用增强或持续所致。具有剂量依赖性和可预测性,发生率较高,但危险性小,病死率低,个体易感性差异大,与年龄、性别、病理状态等因素有关,包括药物副作用、毒性作用以及继发反应、首剂反应、后遗效应等。B型不良反应(剂量不相关的不良反应):与药物固有的正常药理作用无关,而与药物变性和人体特异体质有关。发生率较低,危险性大,病死率高,无法预测。变态反应:药物过敏反应、由抗原抗体的相互作用引起。特异质反应:由于遗传因素机体产生的不良反应,为患者先天性代谢紊乱表现的特殊形式,即只有在给予药物后才表现出来的先天性代谢异常。阻断不同转运体及受体可能出现多种生理及心理效应。如下表:(一)治疗早期的不良反应及处理抗抑郁药起效较慢,患者往往首先体会到不良反应,然后体会到疗效。出现不良反应的原因在于药物阻断了5-HT、NE或DA转运体,升高突触间隙中神经递质的含量,增强了神经传递。治疗早期不良反应主要集中于中枢神经系统,如焦虑、失眠;以及消化系统,如恶心、呕吐、食欲下降等。症状总体比较轻微,且有逐渐耐受的过程。治疗早期的不良反应存在个体、疾病及药物差异:1、个体差异:部分个体对不良反应较其他个体敏感;2、疾病差异:伴有焦虑尤其是惊恐发作的个体对不良反应更为敏感;3、药物差异:如氟西汀,该药在美国的适应征包含惊恐障碍,但该药具有激活性,在早期引起焦虑失眠的可能性较大。处理方法包括:1、小剂量起始,如采用半片作为初始剂量。2、减缓药物的滴定速度:可与患者沟通,告知减缓滴定速度的目的在于减少不良反应。然而,这一方法可能对疗效发挥造成影响。国内的一项研究中,受试者分别直接服用帕罗西汀20mg,或首先服用10mg,加量至20mg。结果显示,滴定过程可明显降低治疗早期的不良反应,但与大剂量相比损失了部分疗效。3、短期合并苯二氮卓类药物:治疗前2周可合并苯二氮类药物,2周后逐渐减停。临床工作中,部分患者可能会长期应用苯二氮卓类药物。为避免形成依赖,处方此类药物时宜充分告知患者,嘱2周减量。(二)长期治疗的不良反应及处理抗抑郁药总体安全性良好,严重问题相对较少,但并非完全没有。常见表现包括性功能障碍、体重增加、心脏方面不良反应。与治疗早期不良反应类似,长期治疗过程中的不良反应同样具有个体及药物差异。有时,此类不良反应不太好处理,如性功能障碍和体重问题。鉴于患者接受长期治疗,病情相对稳定,可考虑以下应对方式:1、适当降低抗抑郁药剂量;2、对症处理:如针对体重增加患者,可加强锻炼,限制饮食;心脏不良反应方面,可定期监测;3、心理治疗:对于存在性功能障碍的患者而言,可予以心理治疗。(三)停药问题及处理需要指出,抗抑郁药物非成瘾药物,但是减药过快可能会出现停药反应。抗抑郁药起效较为缓慢,其机制可能在于受体敏感性或活性的变化。与之类似,当患者病情稳定后,神经传导已恢复正常,药物减量也宜缓;突然停药相当于人力所施加的破坏性因素,不排除导致症状反跳的可能。临床中可能会遇到某些患者,自诉停用抗抑郁药后出现背部发紧、焦虑等不适。原因可能有二:患者病情并未完全稳定,所表现出的不适可能是病情的一部分;若病情确已稳定,上述不适可能是减药过快等原因所造成的停药反应。一般而言,我们需要对患者的上述不适加以甄别。停药反应常发生于长期治疗基础上突然停药甚至药物减量后1-2周内,持续时间较短,可能在1天-3周内消失,最长4周内即可消失。但此类症状常会引起患者的担心,因此需要处理。若确定是停药反应,可尽快恢复原来的剂量,并建议减慢减药速度或逐渐停药,甚至需要2-3个月的停药过程。TCAs的撤药综合征多为胆碱能阻断作用导致的胆碱能反跳。这一现象不仅出现于抗抑郁药,也可见于抗精神病药。胆碱能阻断作用较强者发生风险最高,而氯氮平是抗精神病药中风险最高者。如前所述,TCAs中阿米替林的抗胆碱能作用较强。TCAs撤药反应发生率为16-100%,突然停药、药物剂量较高时发生率高。症状常在1-2天内出现,一般程度较为轻微,持续时间短(<7天),主要表现为神经系统、胃肠道系统、心血管系统或神经精神症状,也包括睡眠障碍。(四)联合治疗问题及处理:中枢5-HT综合征(CCS)联合用药方面,很多医生对中枢5-HT综合征风险较为关切。5-HT综合征通常出现于MAOI与其他抗抑郁剂联合应用时:SSRIs抑制5-HT再摄取,而MAOIs抑制5-HT降解,两者对5-HT系统均具有激动作用,进而引发症状。该综合征较为罕见,但可危及生命。主要症状包括腹痛、腹泻、出汗、发热、心动过速、血压升高、意识改变(谵妄)、肌阵挛、动作增多、激惹、敌对和情绪改变。严重者可导致高热、休克,甚至死亡。所有相关药物的说明书中均提到,SSRI与SNRI严禁与MAOI联合使用;若确需使用,须停药超过5个半衰期方可换药。(五)其他不良反应:TCAs过量中毒在大城市中,新型抗抑郁药已占据主要位置;而在基层,阿米替林是自杀者经常使用的药物。该药可引起癫痫、心脏传导阻滞、癫痫等,进而危及生命。三环类药物的致死率高,治疗指数窄,急性中毒较为常见。过量中毒主要表现为神经、心血管和外周抗胆碱能症状(阿托品中毒症状),出现抗胆碱能谵妄状态及致命心脏毒性作用。一次吞服2.5g即可致死,尤其老人和儿童。急诊室相对多见,临床表现包括昏迷、痉挛发作、心律失常,还可有兴奋、谵妄、躁动、高热、肠麻痹、瞳孔扩大、肌阵挛和强直,反射亢进、低血压、呼吸抑制、心跳骤停而死亡。处理原则:关键在于预防,如一次门诊处方量不宜超过2周,并妥善保管。处理方法包括支持支持疗法和对症疗法。洗胃:此类药物在胃内排空迟缓,即使服入6小时以后,洗胃措施仍有必要;毒扁豆碱:缓解抗胆碱能作用,每0.5-1小时重复给药1-2mg;支持疗法:输液、利尿、保持呼吸道通畅、吸氧等;积极处理心律失常:利多卡因、心得安和苯妥英钠等;控制癫痫发作:苯妥英钠0.25g肌注或安定10-20mg缓慢静注。需要指出的是,TCAs脂溶性较高,可能在脏器内蓄积,有二次吸收的高峰,因此对症治疗的持续时间宜长。新型抗抑郁药过量致死风险显著降低。
由于多数精神障碍都是起病于青少年期的慢性精神障碍,其康复的最终目标是要达到正常同龄人心理发育水平和健康程度。只有达到这个目标,患者才有可能不需要服药也能保持正常状态。因此,长期坚持以下几点对实现这个目标具有至关重要的作用。一、保证合理的作息时间。由于人脑是在猿脑的基础上进化而来的,人脑残留了很多猿脑的特征,其发育也必须符合猿脑发育的规律。在古猿和类人猿生活的年代,它们必须终日奔忙才能采集到足够自己果腹的食物。在夜色降临时,他们一定要“归巢”——回到足够安全的地点休息,否则他们肯定会成为夜间活动野兽的食物。“归巢”后的时光可能最重要的活动就是睡眠了——没有娱乐活动、没有照明条件,睡眠似乎是顺理成章的主要生活内容。而由于他们日间采集的食物营养价值不高,一夜睡眠后就会饥肠辘辘,当第一缕晨光照射在它们的栖息地时,他们就会又投入到采集食物的活动中。这样周而复始的生活也塑造了相应的生物节律——夜间的规律性睡眠伴随着相应的神经内分泌活动,从而使大脑得到正常的发育。现代研究已经发现,过晚睡眠对青少年的认知功能有不利影响,特别是对记忆力有非常不利的影响。我们在自己的临床工作中也发现,同样的治疗措施、同样的药物剂量以及同样的服药依从性,在住院环境下作息时间规律,符合早睡早起、日出而作日落而息规律的患者比那些作息时间不规律的门诊患者疗效要好一些。这表明精神障碍患者,特别是青少年患者保持“早睡早起”的睡眠习惯对其病情有益,而且可能对其大脑功能恢复有益。因此,我们希望我们的患者首先要做到“日出而作、日落而息”的作息时间,保证晚上10点前睡觉,8点前起床,如果有需要加班的任务,也最好早睡,次日早起几小时完成这样的加班任务。同时,我们希望患者在睡前不喝可能导致中枢神经系统兴奋的饮料,如咖啡、茶等,也不要从事那些可能会增加大脑兴奋性的活动,如观看情节曲折或内容惊险的影视节目及阅读某些引起活跃联想的书刊。对于睡眠需要增加的患者(包括药物导致的过度镇静和思睡的患者),尽早就寝,尽早起床,醒后绝不能“赖床”,而是从事一些可以增加兴奋性的活动如体育锻炼等,这样既有利于良好作息习惯的培养,有减少了过多睡眠导致的体重增加。二、按时按量服药。在治疗精神疾病的所有治疗手段里,最重要的是药物治疗。可以这样比喻:患了精神疾病就像是一个人发生了下肢骨折,在下肢骨折的情况下,骨科医生会为患者打上夹板或石膏绷带,并为患者提供一支拐杖,这就为患者提供了行走的可能,待到骨折愈合,患者就可以拆下夹板或石膏,扔掉拐杖,恢复正常的行走功能。精神疾病患者服用治疗药物就相当于下肢骨折患者行走中需要有夹板、石膏绷带和拐杖的支撑一样,既要促使病情恢复,更要为参与正常的社会功能活动提供可能。待到病情恢复、社会功能与同龄健康人一样良好,患者就可能停用药物。可以这样认为:服药的最终目的是为了不服药,是为了让病人变成正常人。首先是要按时服药。无论是住院治疗患者,还是门诊治疗患者,一旦建立起较好的、规律性服药的习惯就应该保持,不要轻易改变。较好的服药习惯一般是两次服药时间间隔适当,如每天服用两次药物,早上7点、8点服用一次,晚上也是7点、8点这段时间服药,这样服药的时间才较为均衡。若每天需要三次服药,早餐后、午休后以及晚餐后服药时较为合理的,一则是时间间隔较为均匀,二则餐后服药也不易忘记。规律性服药的好处显而易见:首先,经过一定时间的适应,每个患者会建立起符合个人服药习惯的时间药理学规律和时间药物代谢规律,以保证体液中有足够平稳的药物浓度。这与一日三餐规律进食一样,在相应的时间,人体相应器官就会为进食作好准备,如消化液分泌、胃肠蠕动等。同样,在应该服药的时间服药,机体的相关器官也会有相应的功能调整,以适应服药这个治疗活动。其次是要按量服药。多数精神科药物都有所谓的“治疗窗”浓度,这个治疗窗浓度一般是介于最低与最高有效浓度之间。在治疗精神疾病过程中,医生会根据病人的当前病情分别确定相应的治疗剂量和对应的血药浓度(例如,丙戊酸的有效血浓度介于75-125μg/ml之间,碳酸锂的有效血药浓度是血锂介于0.8-1.4mmol/L之间),达不到相应血药浓度的药物往往也达不到相应的治疗效果,而高于这个浓度往往副反应就会增加。因此,医生会根据患者当前的治疗阶段(如急性治疗期、巩固治疗期和维持治疗期),选择适宜的药物种类和剂量。在患者社会功能完全恢复正常时,医生自然会考虑位患者减量并最终停药。需要强调的是,无论患者处于何种情况,都不可以骤然停药,这样的停药往往导致病情很短时间内复发。此外,若因躯体疾病需要服用其他药物时,请咨询经治医生,两类药物合用是否有不利的相互作用,如果医生肯定地告知有不利的相互作用,建议再咨询精神科医生后决定是否可以暂时停药。反之,如果医生不能肯定是否有这样的风险,我建议同时服用这些药物,尤其是治疗合并症的短期用药,不会对躯体构成损害。在治疗过程中,出现任何可能与服药有关的不适时,均应尽快就诊而非自行停药。因为,一则这样的不适很可能是由其他因素引起而非药物的副作用,只有医生有经验做出正确的判断;二则这种不适即使就是药物的副作用,也只有医生才能做出判断并进行处理、提供下一步治疗的指导,而避免自行停药导致病情复发的风险。可以这样说:不按时按量服药,保证不了疗效但却无法规避副作用,等于钱花了、药吃了,没有效。当然,按时到医院找熟悉自己病情的经治医生就诊是保证正确药物治疗的前提。三、积极参与各种社交活动,促进社会功能恢复。如前所述,精神障碍患者需要药物治疗,而治疗的最终目的是为了患者不需要再服药。精神障碍患者,特别是青少年期甚至儿童期起病的患者往往具有一个极其相似的特点,即心理成熟程度与同龄正常人相比有较大差距,简言之,就是心理成熟度不够。心理成熟度不够的最直接后果就是对精神应激、压力或刺激的应付方式不健康、承受能力不足。同样的精神应激或压力对于健康的同龄人可能并不构成很大的挫折反应,但对于心理成熟度不够的人则会导致较大的挫折反应,出现我们俗语说的“钻牛角尖”的反应方式,或者是禅宗理念的“放不下”心理反应,最终导致心理自我调节能力的失效,进而发生精神异常。因此,若想患者在患病后不再复发或尽可能少复发,除了合理恰当的药物治疗之外,在治疗过程中促进患者社会功能恢复、心理功能进一步发育成熟,达到同龄健康人的标准则是最终不用服药的不二法门。无论是在住院的急性治疗期,还是在门诊维持期,我们都特别强调上述恢复功能、回归社会与人群的重要性。此外,多数青少年期起病的患者往往还有另外一个缺陷,即兴趣爱好相对不足。在中国现阶段的教育制度下,很多青少年在学校里可能是成绩优异或出色的学生,因为他们的兴趣爱好集中在读书考试的受教育模式中,以考试成绩论英雄。在其状态良好的情况下,父母和教师往往不能发现此期间患者可能出现的心理和情绪问题,一旦状态变差,特别是让他们引为自豪的学习成绩落后,患者就不能够走出失败的感受、情绪,以致成为发病的潜在诱发因素。而此时患者再建立新的心趣爱好几乎不可能,只能钻在失败的牛角尖里沉沦、崩溃。因此,鼓励患者在病情开始康复时就开始逐渐建立新的兴趣爱好,包括对美丽的大自然、快乐的交友活动等产生兴趣,最终使自己融入正常人生活模式,进入正常的人生轨道。若想达到上述目的,积极参与各种形式的社交活动,建立和形成能够使患者寻求丰富快乐资源的兴趣爱好,使其成为与社会有足够充分联系、社会功能完全正常的社会人,是唯一正确的选择。从这个角度来看,若患者达到这样的功能状态,停药并保持完全正常的状态是完全可能的。四、充分适量的体育运动和健康的饮食规律。人类是动物,自然状态的人一定是有足够充分运动的高级动物。尽管人类已经不需要忙忙碌碌地为觅食奔忙,但运动仍然是人类最必要的活动之一。运动不仅为人类提供了最基本的保持体能的方式,而且也是人类社交活动的基本形式。真正有众多拥趸或粉丝的运动是多人参与、竞争充分的体育运动,例如足球、篮球、排球等。因此,我们建议精神障碍患者应尽可能地参与这类有多人参与的集体运动。这样既解决了社交活动的需要,也满足了体育锻炼的需要。此外,患者在服用精神科药物治疗期间,体重会有所增加。这一方面是由于药物本身的副作用导致皮下脂肪的蓄积,另一方面则是患者在病后以及服药后不愿从事体力活动有关。因此,增加体育活动也有助于减轻体重、改善体质。当然有效地控制饮食特别是高碳水化合物的摄入量也有重要作用。因为酒精会引起肝脏药酶活性的改变,特别是增加药酶活性,导致药效降低,因此我们反对患者在治疗期间饮酒,以免影响疗效。而且,酒精还可能增加某些具有镇静作用的精神科药物的镇静作用,导致过度镇静的副作用。特别值得强调的是,酒精具有所谓“去心境稳定”作用,在治疗期间还可能导致病情的波动,因饮酒导致病情反复的例子已经屡见不鲜。
抑郁障碍是导致非自然死亡和持续性残疾的主要原因之一。但其确切发病机制目前尚不清楚。单胺递质系统和抑郁障碍的关系是迄今为止研究最多、了解最深的方向之一。现有的抗抑郁药都是通过单胺能机制起作用,但是这些抗抑郁药还有很多的局限性,如起效延迟、治疗中的一些不良反应影响着治疗依从性,和停药后可能的撤药反应等。目前越来越关注抑郁障碍发病的非单胺能机制,如神经发育异常和生物节律紊乱。本综述总结了抑郁障碍生物节律紊乱病理机制的研究进展。一、生物节律及其作用1.生物节律:早在18世纪,法国科学家Jean-Jacques就描述了植物叶子运动的生物节律独立于外界光线明暗时间,因而提出了自然界存在生物钟,即能产生周期性节律且独立于任何外界的周期,比如外界光暗周期的影响。有机体这种生理节律就是生物节律,其形成与地质循环有关,比如地球的自转和公转产生白天和黑夜、夏季和冬季,使有机体适应环境的周期性波动,因此有机体表现出与日周期、季节周期同步的节律。昼夜节律(circadian rhythms)是生物节律之一,是有机体在内部生物钟控制下产生的生物化学、生理学、行为过程的约为24 h的循环周期。2.昼夜节律的调节:20世纪70年代,研究者报道视交叉上核的损害可导致昼夜节律消失,显示视交叉上核是哺乳动物机体内昼夜节律的起搏器或生物钟,其调节着每天的睡眠觉醒周期、代谢过程、激素释放、核心体温、食欲及身体其他生理活动的节律。大部分哺乳动物的视交叉上核产生略长于24 h的昼夜节律。视交叉上核自身的节律性主要受光信息影响。视网膜节细胞轴突构成的视网膜下丘脑束(从眼球至视交叉上核)是外界光信息进入视交叉上核的主要途径。通过多突触连接,视交叉上核有效抑制上交感神经节(给予松果体去甲肾上腺素能刺激)的活性,此环路使光线抑制松果体分泌及释放褪黑素。褪黑素为非光学信号,其与光学信号相互作用控制着昼夜节律,是重要的生物节律和睡眠同步剂,其分泌与昼夜、季节周期紧密相连。在夜晚,昼行和夜行哺乳动物体内的褪黑素均会出现1个峰值。在正常人,褪黑素在睡眠开始前2h,夜间核心体温刚开始下降前开始分泌,血浆皮质醇的浓度在傍晚达到最低点,在清晨即醒来不久达到最高点。褪黑素也通过与褪黑素1型(MT1)和褪黑素2型(MT2)受体作用于视交叉上核神经元。这样,环境的光暗循环持续不断地影响视交叉上核,使之将有机体的所有功能和行为与外界光暗交替同步。除光信息外,日常行为活动(进食时间,睡眠,情绪,工作,活动等)同样影响视交叉上核的输出。另外,除MT1、MT2受体外,源自中缝核的5一羟色胺(5-HT)神经投射通过作用于5-HT受体(5-HT2C受体和其他5-HT受体)调节视交叉上核。近年来,有关生物钟分子遗传学机制的研究较多。现已发现8个生物钟基因(Bmall,Clock,Perl,Per2,Per 3,Cryl,Cry 2,Timeless),这些基因及其所表达的蛋白质产物组成反馈环形成昼夜节律。但是,生物钟的形成机制非常复杂,如现已识别出很多新的生物钟成分,增加了生物钟调节机制的复杂度;其次,决定生物钟功能的不仅限于蛋白的转录水平,生物钟蛋白转录后的修饰过程也起非常重要作用;而且,染色体重构也对调节生物钟主要蛋白的表达起关键作用。3.昼夜节律的作用:爱因斯坦曾说:“时间存在的惟一意义是不使所有事件同时发生。”这话同样也适用于生物学,即事件应该在恰当时机也就是生物环境处于恰当状态时发生。因此,恰当的同步化是健康有机体的特征;而缺少同步化时则可能诱导各种症状发生。如快速动眼期的肌肉放松状态如果发生在其他时间,醒着的人可能有不能移动感或突然瘫倒或在快速动限期将侵略性的梦付诸行动。昼夜节律系统协调包括睡眠觉醒、体温调节、内分泌、免疫、心血管、代谢系统在内的关键的生理组成部分,对于维持每天的睡眠觉醒周期和幸福感起着主要作用。昼夜节律紊乱可能导致癌症、睡眠障碍、易激惹、注意力不集中、胃肠道和心脏疾病。昼夜节律紊乱导致疾病的机制还有待进一步研究。二、抑郁障碍与昼夜节律紊乱1.抑郁障碍的昼夜节律紊乱表现:抑郁障碍患者昼夜节律紊乱表现形式的差异很大,有些患者为时相提前,表现为人睡早、早醒,褪黑素、皮质醇、去甲肾上腺素提前分泌;而另有些患者为时相延迟,即入睡困难、晚醒;还有些患者为生物节律(包括核心体温、褪黑素、皮质醇的血浆浓度和睡眠觉醒时间)彼此间及与外部环境节律同步性的异常,关键的生理周期如睡眠、情绪、认知等之间联系的崩溃导致多种睡眠类型、过度睡眠、觉醒时疲劳、情绪低落和认知削弱。抑郁障碍也常表现为某些昼夜节律的关键特征如核心体温和皮质醇血浆浓度波动幅度减小。此外,抑郁状态时每天情绪的变化及早醒是抑郁障碍的诊断标准之一;情绪的季节变化是季节性情感障碍的诊断标准之一。睡眠节律紊乱是大部分抑郁障碍患者的核心临床表现,如睡眠潜伏期延长,夜间觉醒次数多,白天则出现睡眠增多、容易疲劳或打盹。多导睡眠监测仪的检测显示,抑郁障碍患者的睡眠结构的改变包括慢波睡眠减少,快速动眼睡眠减少,第1个快速动眼睡眠的潜伏期缩短,1期、2期睡眠时间增加。快速动眼睡眠由昼夜节律系统调节,非快速动眼睡眠(1期、2期和慢波睡眠)主要由同步睡眠系统调节。因此,抗抑郁治疗的目标则不仅要恢复睡眠觉醒的形式,还要再同步化依赖昼夜节律的生物特征及其与外部环境间的联系。2.昼夜节律紊乱是抑郁障碍的原因和病理机制之一:抑郁障碍与昼夜节律紊乱间的相互关系很早就被研究者所注意,并提出了昼夜节律紊乱可能是抑郁障碍的重要发生机制之一。有研究结果提示,生物节律紊乱与情感障碍有一些共同的遗传学危险因素及类似的环境决定因素。在大鼠、小鼠、人类单胺氧化酶A的启动子中发现共同的CLOCK/BMAL1或NPAS2/BMAL1二聚体的潜在结合位点(E-Box成分),生物钟蛋白能调节单胺氧化酶A的启动子,且E-Box成分的活性表现出昼夜节律性。另外,生物钟CLOCK基因第19个外显子缺失的变异小鼠中腹侧被盖区单胺能神经元活动增加,并与情感障碍患者的行为表型相关;个体表现出食欲刺激的奖赏值改变,抑郁和焦虑样行为。并且,生物胺能神经元调节生物钟基因的表达,如体外培养的纹状体神经元表达多巴胺受体和生物钟基因,多巴胺2型(D2)和多巴胺3型(D3)受体激动剂喹吡罗对鼠类CLOCK和PER1表达有抑制作用,D1受体激动剂SKF38393对鼠类PER1、CLOCK、mNPAS2和BMAL1有普遍刺激作用;体内研究也显示,系统给予多巴胺受体激动剂对纹状体生物钟基因表达有类似作用,小鼠纹状体喹吡罗诱导mPerl蛋白水平改变。综上所述,分子钟和多巴胺系统似存在密切联系。这从分子水平上解释了昼夜节律与抑郁障碍症状上的联系。最近,有人报道了关于昼夜节律与细胞因子的关系。抑郁障碍患者存在免疫激活和细胞因子增高现象,且细胞因子升高可能是抑郁障碍发生的原因之一。在光线剥夺的持续黑暗环境后,大鼠出现抑郁样行为,这与海马细胞增殖减少相关。此时生物学诱导的抑郁状态与血浆白介素一6、海马白介素一6、白介素-1I型受体水平的升高有关,也改变了海马生物钟基因per2和npas2蛋白水平。使用转录因子NF-KB通路的药物阻断剂显示,NF-KB信号介导持续黑暗环境对抑郁样行为、海马细胞增殖、大脑和血浆白介素一6表达水平、生物钟基因表达调节的作用,且持续黑暗环境的大鼠海马NF-KB的活性增加。白介素一6基因(NF-KB的目标基因之一)敲除的大鼠未出现持续黑暗环境诱导的抑郁样行为,表明白介素一6在此过程中的中枢性作用。昼夜节律与单胺系统间存在密切联系。单胺神经递质的合成、分泌及其受体功能受昼夜节律的影响,使用免疫印迹法分别测量视交叉上核损坏和假损坏的大鼠内侧前额叶皮质、伏隔核、尾状核多巴胺转运体及酪氨酸羟化酶在光照4h及黑暗8h的表达;视交叉上核假损坏的大鼠内侧前额叶皮质多巴胺转运体在光照4h的表达低于黑暗8h,而视交叉上核损坏的大鼠无差异;视交叉上核假损坏的大鼠伏隔核多巴胺转运体在光照4h的表达高于黑暗8h,视交叉上核损坏的大鼠无差异;尾状核多巴胺转运体的表达不受时间或视交叉上核的影响。内侧前额叶皮质酪氨酸羟化酶的水平不受时间或视交叉上核的影响;视交叉上核假损坏的大鼠伏隔核酪氨酸羟化酶的水平在黑暗8h更高,视交叉上核损坏的大鼠高的更明显;视交叉上核假损坏的大鼠尾状核酪氨酸羟化酶的水平轻度提高,视交叉上核损坏的大鼠无差异。因此,多巴胺转运体和酪氨酸羟化酶在上述脑区的表达差异依赖于视交叉上核。从临床角度看,很早就有关于昼夜节律紊乱与抑郁障碍或相关情感障碍间潜在联系的假设。如光照时间不足所致的昼夜节律紊乱是季节性情感障碍的成因;昼夜节律功能紊乱是多种神经精神疾病的主要危险因素。昼夜节律紊乱可导致如下表型:抑郁情绪、白天疲劳、注意力不集中、骨骼肌疼痛、正常的主观白天能量水平变化消失。研究显示,抑郁障碍患者夜间褪黑素的释放减少,这可能和抑郁障碍患者睡眠紊乱有关。大约90%的抑郁障碍患者有睡H民质量差的主诉。关于昼夜节律紊乱如何诱发抑郁障碍,研究显示与抑郁障碍发生有关的脑区同时和睡眠觉醒周期有关。一些抗抑郁药治疗起效后,部分患者的睡眠质量会随之改善,另外有些抗抑郁药治疗引起失眠或过度镇静。这些现象提示,抑郁障碍与昼夜节律之间有着共同的中枢调节环路。并且,抑郁障碍患者血浆皮质醇浓度增加,皮质醇节律紊乱,而持续的高皮质醇血症可导致快感缺乏及代谢改变。因此,皮质醇节律紊乱可能诱发抑郁障碍。此外,昼夜节律紊乱和情感障碍有共同的遗传学危险因素和类似的环境决定因素。相关的环境因素包括持续长时间睡眠紊乱、酒精和其他物质滥用、越经线旅行、轮班工作、其他躯体情况(如急性感染)。以恢复正常昼夜节律功能为目标的行为和药物干预不仅可明显改善患者情绪,亦可明显改善认知和白天疲劳。3.调节昼夜节律可能是抗抑郁治疗的机制之一:最近的一些研究显示,电休克治疗和作用于多巴胺能和5-HT能神经递质系统的药物(单胺氧化酶抑制剂、氟西汀、米帕明等)有相似的作用模式;要么通过直接抑制糖原合成酶3(GSK3),要么通过使其磷酸化。CSK3涉及很多细胞功能,参与单胺能信号的调节、神经保护作用、神经可塑性、糖皮质激素和雌激素活性调节及昼夜节律调节;GSK3还是生物钟的中枢调节器,因此对昼夜节律的调节也是药物发挥其治疗效果的机制之一。锂盐是难治性抑郁障碍常用的情感稳定剂,大量证据支持锂盐的治疗作用可能和其对生物钟的直接作用有关。锂盐能剂量依赖性地延长啮齿类动物昼夜节律周期,延长体外培养的视交叉上核神经元的放电周期,其分子机制之一可能是抑制GSK3。如锂盐治疗的大鼠和GSK3敲除大鼠能延长大鼠纤维母细胞的mPer2周期,GSK3促进了与负反馈环和正反馈环(REV-ERBα)连接的PER2的磷酸化,这些反馈调节蛋白分别调节PER2的定位和稳定性。也有证据显示GSK3β-50的T/C单核苷酸多态性等位基因频率的作用,CSK3β为T/T等位基因的双相情感障碍患者起病年龄早,锂盐治疗效果不如T/C或C/C等位基因患者。另外,锂盐对形成分子钟负反馈环的关键过程——周期性隐花色素异质二聚体的入核也有作用,这可能是通过抑制GSK3β的活性起作用。基于目前的研究结果,昼夜节律及其调节环路是抗抑郁药开发的重要靶点之一,已经有一些调节昼夜节律的化合物作为筛查抗抑郁药的候选药物,现在已经上市的药物是阿戈美拉汀。在筛选抗抑郁药的经典动物模型中,包括获得性无助、强迫游泳试验中,阿戈美拉汀表现出了显著的抗抑郁效果;不同于单一的褪黑激素受体激动剂,多项安慰剂对照试验结果显示,阿戈美拉汀抗抑郁疗效显著优于安慰剂,长期治疗可减少抑郁障碍的复发风险。与其他活性抗抑郁药相比,阿戈美拉汀表现出起效迅速、不良反应与安慰剂相当,以及较少的停药反应等特点。这些特点为抑郁障碍的昼夜节律异常机制提供了更直接的证据。抑郁障碍的病理机制目前尚未完全清楚。自20世纪70年代,研究者开始关注抑郁障碍与生物节律紊乱间的相互关系,并提出生物节律紊乱可能是抑郁障碍的重要发生机制之一,抑郁障碍与生物节律的调节中枢、功能蛋白及其调控基因有很多相似性,并且抑郁障碍患者的核心临床表现,为生物节律紊乱的特点。一些抗抑郁治疗对生物节律有重要调节作用,未来的研究将有助于阐明生物节律与抑郁障碍病理机制的相互关系。
1、为什么会得小儿疝气和鞘膜积液?胎儿早期,睾丸是在BB的肚子里面的,随后会逐渐下降到阴囊,下降的同时会形成一个通道,医学上叫“鞘状突”。这时候,通过这个通道肚子里面是跟阴囊相通的。一部分BB出生时这个通道会闭合,但仍然有部分BB是没有闭合的。如果这个通道足够大——肚子里的内脏(最常见的是肠子和大网膜)可以进去,这时就形成了“腹股沟疝”,就是俗称的“小儿疝气”(有些地方叫“小肠气”);当然,如果这个通道比较小,肠子(或大网膜)进不去只有肚子的腹水流进去,这就形成“鞘膜积液”了。因此鞘状突未闭是“小儿疝”和“鞘膜积液”的共同基础。很多家长会说:我BB出生的时候没有这个问题的啊!是的,其中一部分BB出生时鞘状突已经闭合或者已经部分闭合了,但出生后因为经常哭闹等原因,会把鞘状突逐渐撑撑开、撑大,当大到一定程度肠子(或大网膜)突然能进去了,这是就会突然出现“腹股沟疝”了!这就是为什么很多BB是出生后几个月甚至几岁之后才出现“腹股沟疝”和“鞘膜积液”的。但往往2岁以后再出现这种情况的几率就比较低了。2、为什么女孩子也会有腹股沟疝?通过上面的介绍相信大家对腹股沟疝和鞘膜积液有一定的了解了。但有些细心的家长可能就会发现:按你的说法,女孩子应该不会有疝气了啊,为什么还是能见到女孩子出现腹股沟疝的呢?!其实,道理是差不多的:女BB当然没有睾丸,也不存在下降后通道未闭的情况了,但女BB在腹股沟这个位置会有条韧带通过——子宫圆韧带。它通过的位置和行程跟男BB的输精管是大致相同的,因此她也会在相同的部位形成鞘状突(Nuck管)未闭,所以女孩子也会有腹股沟疝,只是发病率明显低于男孩子。3、有什么危害?一、腹股沟疝的危害:1、进入疝囊里面的肠子什么的卡在里面回不来肚子,这就是“嵌顿疝”了,这种情况可以导致卡在里面的肠子坏死、穿孔,或者卡住血管导致睾丸坏死!!没有及时处理会进一步导致感染性休克等,危及生命!2、肚子里的肠子反复反复进入阴囊,可能会导致睾丸发育不良或萎缩。3、部分小朋友会有不适感以及影响活动,而部分小朋友会影响食欲。4、女孩子的嵌顿疝有可能导致卵巢、附件的坏死等。二、鞘膜积液的危害:一般来说鞘膜积液比腹股沟疝的危害和影响小很多。主要是担心影响睾丸的血供而导致睾丸发育不良和萎缩,尤其是张力较大的鞘膜积液。4、如何治疗?首先明确一点:随着BB的发育,腹股沟周围肌肉的加强,腹股沟疝和鞘膜积液本身会有一定的自愈可能,也就是说就算不做任何处理都有自己好的可能性。有人认为腹股沟疝能自愈的大多数在半岁之内,而鞘膜积液的在1-2岁的还有自愈的可能。当然,这种自愈的几率不太高,尤其过了上述的年龄段——就像衣服破了个口,不补的话会越撑越大。因此,如果自己长不好,腹股沟疝和鞘膜积液就需要手术治疗。吃药和打针是没有用的!5、什么时候手术比较好?一、对于腹股沟疝:如果疝突出不频繁或者突出后比较容易自行回纳、没有不适的BB,可以暂时观察,超过一岁仍未自愈的,可以考虑手术。如果疝频繁突出、伴有不适的BB,一般建议半岁后就要考虑手术治疗了。但如果多次出现疝嵌顿的,则不受年龄限制,尽早手术!!鉴于等待、观察的过程随时可能出现嵌顿疝,而嵌顿疝的危害又极大,目前医学界内越来越倾向于尽早对所有的腹股沟疝进行手术治疗,以免出现嵌顿疝导致严重的后果。“早知道会嵌顿,还不如早点找时间做手术”这是许多发生了嵌顿疝BB家长的心声。嵌顿疝的发生是无法预料的,二、鞘膜积液:因为鞘膜积液的危害一般小于腹股沟疝,所以如果鞘膜积液张力不高的情况下,不急着手术治疗。特别是1岁之内的BB,其尚有自愈的可能。如果超过一岁仍未自愈的,则建议手术治疗,减少对睾丸的影响。但如果张力高的,同样是建议尽早手术,不受年龄的限制!!三、手术期间要求BB身体健康,不能有影像麻醉和手术的疾病,如一些严重的先天性的疾病、感冒咳嗽等;如果BB有哮喘或慢性便秘之类的,建议治愈后再行手术,否则会增加术后复发的几率。6、为什么许多医生推荐手术的年龄不一样,甚至有推荐3-5岁以后做的?因为以前小儿外科和小儿麻醉均不发达——尤其是许多市级以下的医院,医生出于安全考虑,会建议晚些手术,具体时间会根据当地医院的水平而定。因此出现这种情况:不同的医院和医生会有不同的建议,甚至一些医师会按以往的经验建议3-5岁后再做手术。如今,尤其是近几年来,医学设备更新和技术的提高较快,小儿患者的手术安全性已经很高了,许多医院都已经可以开展新生儿的手术了,因此对患儿手术的年龄已没限制了。我们医院拥有适合各个年龄段的小儿麻醉机,拥有专业的小儿麻醉师和小儿外科医师,常规开展各种小儿及新生儿的手术,因此对于腹股沟疝的治疗,我们可以完全根据患儿的情况,选择最佳的手术时间!!7、手术方式怎么选择?一般情况下,腹股沟疝和鞘膜积液均可选择传统手术方式和腹腔镜手术(微创)。传统手术是在腹股沟区直接切开进行手术,优点是费用较低,尤其是我院目前采用的“1cm”小切口治疗腹股沟疝和鞘膜积液,也达到了“微创”的效果。而腹腔镜微创手术,缺点是费用较高,必须插管麻醉,但优点也是很明显的:1、可以发现对侧隐性的鞘状突未闭,同时进行双侧腹股沟疝/鞘膜积液的手术,避免以后出现对侧的疝或鞘膜积液(单侧疝的BB中,约有20%合并对侧疝,尽管对侧没有发病);2、双侧腹股沟疝无需再增加切口;3、手术切口小,术后疼痛轻微。尤其是我院目前开展的单孔腹腔镜疝手术,采用先进的微型腹腔镜,术后只在脐部有一个0.5cm宽的切口,愈合后腹部见不到明显的疤痕!8、手术有没有什么风险和并发症?会不会复发?腹股沟疝和鞘膜积液手术主要注意避免损伤输精管和精索血管。有些BB术后会出现阴囊的水肿,但多数很快会消退。无论采用哪种手术方式、在哪个医院手术,都存在复发的可能性!目前国内外文献报道的复发率在0.8-3%,我院近年接近2500例的手术统计数据:复发率<1%。9、手术需要什么麻醉?安全吗?小儿的手术均采用全身麻醉,这种方式安全、可靠。根据文献,从全世界范围大量的全麻术后病人的随访、研究来看,尚没有发现全麻后导致身体和智力变差或下降的明确及客观的依据,因此无需过于担心。10、手术后要注意什么?注意事项:1、术后注意休息,避免反复、剧烈的哭闹、咳嗽、便秘等一些引起腹内压增高的因素;2、术后一月内避免剧烈运动。有些医生建议术后卧床1周,但我们从不限制术后的BB正常的日常活动,并未发现复发率升高。但常规建议术后1-3月内避免剧烈活动和运动。3、术后当天可进食易消化的食物,如粥等,术后2-3天恢复正常饮食。多吃蔬菜水果,减少便秘。4、术后双侧阴囊大小不一样,原来肿胀的那一侧仍较对侧大。只要里面没有大小,就不用太担心,毕竟患侧的阴囊已经被撑大了,需要一段时间恢复的。5、住院时间:一般术后2天可回家。其实术后麻醉清醒后都不会有太大问题,但考虑周围的社区医院的医疗资源和水平有限,一般建议在医院观察1-2天后再出院。6、切口不用拆线,但一般3天换一次药,如果尿液或汗液等浸湿了要更换。如果没有特殊情况,出院一周后可以淋浴。如果切口有红肿等不适需到医院复诊。本文系肖强医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
广泛性焦虑障碍是常见病、多发病。Grant等的美国流行病学调查显示,广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder,GAD)的年患病率为2.1%,终生患病率为4.1%。Phillips等报告,中国焦虑障碍月患病率高达5.6%。GAD预后欠满意。Bruce等12年的随访研究发现,GAD痊愈概率为0.58,复发概率为0.45。Rubio等对GAD 40年随访,1950年~1961年间诊断,1994年~1998年第一次随访,1997年~2001年第二次随访,结果显示:第一次和第二次分别有20%和17%患者仍然符合诊断GAD,83%有好转,约50岁左右GAD消失,被躯体化障碍替代。Angst等对GAD 20年随访发现,末次随访时16%再次诊断为GAD,29%患者为阈下焦虑综合症或焦虑症状,52%无症状。笔者的研究发现,急性期疗效会影响1年预后。GAD患者生活质量较差、社会功能影响较大。Hoffman等对34项研究进行了综述,认为GAD的生活质量缺陷至少和其他的焦虑障碍、躯体形式障碍、躯体疾病相似,比物质滥用严重。根据一项有关精神残疾的国际研究,38%的GAD患者有中度到重度的工作能力受损,平均每月因此丧失6.3天的工作能力。所以,如何合理治疗GAD,最大限度地缓解症状、改善预后和生活质量、恢复社会功能是极为重要的一个问题。1治疗目标改善或消除症状,恢复社会或职业功能到病前水平,提高生活质量,治疗共存疾病,防治复燃。2治疗选择主流的治疗包括心理治疗以及药物治疗。心理治疗包括认知行为治疗(cognitive—behavioral therapy,CBT)、行为治疗、放松治疗、冥想训练等。其中CBT被研究最多,也最常用。药物包括抗抑郁药:SSRI、SNRI、NaSSA、苯二氮卓类药物、抗抽搐药物:如普瑞巴林等。但到底是优先心理治疗还是药物治疗并无定论。有研究显示CBT优于药物治疗,但也有研究认为药物,如舍曲林,优于CBT。实际医疗过程中,患者的治疗意愿很重要,所以要充分和患者沟通,包括患者的观念、信仰、态度、喜好以所掌握的知识。医生临床决策时要充分考虑患者的意愿。3可以采用哪些心理治疗尽管有不少心理治疗方法可用于GAD,但无疑CBT(一种限时的、聚焦症状的治疗方法)最常被研究和应用。很多高质量的meta分析结果显示CBT显著优于对照。而NICE(National Institute for Health and Clinical Excellence)指南更推荐CBT为一线治疗选择。这种技术传统上结合了认识治疗以及随后的行为治疗方法,认知治疗主要集中于让患者监控他们的想法、了解自我保存的歪曲的认知、习惯的思维模式和继发的行为。而行为治疗主要目标是让患者暴露于恐惧的环境。广泛性焦虑障碍患者对事情总是用负面的认知来解释,与不患焦虑障碍的人相比,广泛性焦虑障碍患者总是认为一些未知或者正常的事件可能会带来潜在的威胁。因此可以通过更客观的评估想法来减轻自动思维模式。与单纯恐惧症患者相比,行为治疗在GAD患者中实施更困难,因为导致广泛性焦虑患者焦虑的对象更难以寻找,更加弥散,而且经常转换。一种方法是用暴露技术让患者集中注意力于各种担忧,这种行为也许能让患者避免出现更多的负性情绪,如愤怒。CBT通常由经过专门训练的心理治疗师一对一实施,标准时每次1小时,持续6次~12次。研究显示CBT可以通过网络进行,但是其疗效与治疗师面对面的治疗相比仍不得而知。有证据显示,非临床医师所进行的网络CBT治疗同样有效,尽管到目前为止只有一项随机对照研究,且该研究没有用经典CBT检验。其他心理治疗可以联合CBT一起进行,如放松反应训练已经被加人到CBT中或者单独实施,主要以逐渐的全身肌肉放松以及深呼吸这样的方式进行。两项小到中等样本的随机对照研究显示CBT和放松反应训练都可以有效缓解广泛性焦虑障碍的焦虑症状。Meta认知治疗采用与认知治疗相似的技术(着力在纠正自动或歪曲的思维),同时处理对担忧本身产生的担忧。最近有两种比较新的治疗方法用来治疗GAD,都是以CBT作为理论框架,结合了冥想训练。冥想通过让参与者对目前体验(如目前的想法和情感)的意识,不评判、不刻意使之消失或持续。另外一种新的治疗方法由一项小型但是实施很好的随机对照研究所支持,即“接受为基础的行为治疗(acceptance-based behavioral therapy)”。该治疗主要关注于接受问题而不是立即改变,然后通过冥想的方法帮助患者对目前的体验不做感性的评价,关注目前的经历而不是焦虑。情绪调节治疗也运用冥想的方法,但是该方法更关注用其他技术发现调节情绪的缺陷所在。冥想训练治疗GAD的疗效已经由最近一项小型的双盲对照研究所证实。传统的精神动力学治疗在GAD研究甚少,但是在英国所进行的一项随机对照试验中,运用精神分析治疗GAD 6个月,42%的患者获得了中度或者非常显著的症状方面的改善。更近的一项涉及57例GAD部分随机对照研究中,短期的精神动力学治疗与CBT进行了比较,初步结果显示两种方法都明显减轻了焦虑症状,且差异无显著性。GAD睡眠障碍的发生率很高,在初级保健机构对患者睡眠卫生的指导十分有用。它通常结合CBT来保证患者的睡眠效率和质量。这其中包括作息时间规律,晚上6点以后不要饮酒,不睡时离开床,在床上不要做其他事情。另外尽管没有大量研究,至少一项小型随机对照研究显示体育锻炼可以减轻GAD的焦虑症状。4何时需要处方药物2011年NICE推荐如果焦虑症状导致了明显的功能损害就可以使用药物治疗。功能损害包括患者自诉的学习、社交、休闲、家庭功能等。另外,GAD-7等量表的评估高分值、通过心理教育或者低强度的心理干预(如自我帮助和心理教育小组)症状仍然存在均可使用药物治疗。但药物治疗的明确时间表还不清楚。Altamura等发现在第一次抗抑郁药治疗开始前,未治疗时间短的(小于12个月),疗效好,但在苯二氮卓类药物中没有发现类似结果。5哪些药物有效不管GAD是否共病抑郁症,有充分的文献支持抗抑郁剂对GAD有效。常用的疗效评价标准:有效,定义为HAMA评分较基线时下降≥50%;治愈,定义为HAMA评分≤7分。综合考虑疗效、耐受性以及安全性,一般把SSRI及SNRI类作为一线药物。不同的研究中有效率和治愈率相差很大。Bereza等一项包含50项研究的文献综述将药物治疗GAD的预期有效率及治愈率进行了分类。作者报道一线治疗药物的有效率是67.7%,二线治疗有效率为54.5%,一线治疗药物的治愈率为39.7%,但是二线治疗的治愈率方面的数据不足。该文献中的二线治疗药物范围很广,包括苯二氮卓类药物、丁螺环酮、普瑞巴林,故其疗效预测价值有限。一项综述显示尽管很难可靠地预测哪些患者会对治疗有效,但如果在治疗开始的4周内没有疗效提示该抗抑郁药的最后疗效可能欠佳。舍曲林被NICE推荐为GAD治疗的首选药物,主要是基于性价比(非专利药物)。并无头对头的研究显示出舍曲林相对其他SSRI和SNRI的疗效优势,舍曲林的临床优势在于很少的药物间相互作用(相对于氟西汀、帕罗西汀以及氟伏沙明)、不会引起心电图改变(相对于西酞普兰)、较低的撤药反应风险(相对于帕罗西汀和文拉法辛)。如果使用SSRI治疗4周到8周无效,可以考虑换用其他SSRI或SNRI类抗抑郁药。但是如果在4周时有部分疗效,就值得继续治疗至8周,因为SSRI的疗效在这段时间内会持续增高。SNRI包括文拉法辛和度洛西汀也可以作为GAD治疗的一线用药。在一些门诊成人随机安慰剂对照试验中GAD的疗效已经得到了证实。一项初级保健机构持续24周的双盲安慰剂对照试验结果显示,与安慰剂相比,文拉法辛治疗伴有或者不伴有抑郁症状的GAD汉米尔顿焦虑量表评分都有显著下降(下降2.1分)。另一项大型研究发现,度洛西汀60rag/日和120mg/日对治疗GAD疗效(汉米尔顿焦虑量表减分)、功能改善(席汉残疾量表评分)均优于安慰剂。2000年起,一些随机安慰剂对照试验已经证实了普瑞巴林对于GAD的疗效。NICE指南建议普瑞巴林可以作为使用SSRI或SNRI不能耐受患者的起始治疗药物。与苯二氮卓类药物相似,普瑞巴林起效快,治疗1周内减轻焦虑,主要副作用包括镇静、眩晕、头痛和口干。尽管一般认为普瑞巴林没有成瘾性,但是有滥用和撤药反应的案例报道。突然停用普瑞巴林和其他抗抽搐药物可能导致急性意识障碍,机制可能是与胼胝体底部的可逆的血管性水肿有关。仅有一个有关丙戊酸盐治疗广泛性焦虑障碍的随机、双盲、安慰剂对照研究,丙戊酸盐组6周的有效率较安慰剂组显著高。有一项涉及噻加宾的,包含三个研究的荟萃分析发现,汉米尔登减分并未较安慰剂显著,其中2项固定剂量研究发现,一直到10周才能显示较安慰剂有更高的有效率和痊愈率。一种用来治疗神经痛的抗抽搐药物加巴喷丁也曾经超适应证地用来治疗GAD,虽然证据仅仅支持其对于社交恐惧症的疗效。苯氮卓类药物短期治疗GAD有效。因为它们潜在的成瘾性以及非成瘾性药物的可及性,NICE指南推荐苯二氮卓类药物仅仅用于GAD的急性期治疗。一些副作用(如过度镇静和认知损害)以及潜在的撤药反应限制了它的使用。有物质滥用史的患者禁用。作用时间短的苯二氮卓类药物如阿普唑仑可能导致焦虑反弹,这样可导致该药物的长期使用。长半衰期的苯二氮卓类药物如氯硝西泮片仅仅被推荐短时间内(<1月)治疗急性焦虑,它也可以被用来联合抗抑郁药治疗GAD以弥补后者起效比较慢的特点,同时还可以缓解SSRI和SNRI类初期治疗的一些副作用。丁螺环酮为阿扎哌隆类抗焦虑药物,治疗GAD同样有效。一项大型的安慰剂对照研究显示丁螺环酮治疗伴有轻度抑郁的GAD较安慰剂有明显的汉米尔顿焦虑量表评分的下降。因为缺少相关头对头的研究资料,丁螺环酮与普瑞巴林的疗效相比如何还不得而知。有人比较了丁螺环酮、文拉法辛、安慰剂治疗无共病抑郁症的GAD患者,结果发现,文拉法辛组在医院焦虑抑郁量表中的焦虑分量表评价时效果好。虽然与苯二氮卓类药物比较的结果不尽相同,但目前所知丁螺环酮的疗效可能不如苯二氮卓类。该药物与苯二氮卓类相比优势在于没有过度镇静以及撤药反应,同时没有心理和生理依赖。大多数研究都采用了安慰剂作为对照,只有少量的头对头研究。因此有关GAD的药物治疗疗效比较所知甚少。最近一项包含27个随机对照研究的系统综述结果发现氟西汀较其他药物(不包括苯二氮卓类、丁螺环酮和喹硫平)具有有效率和治愈率方面的优势心。哪些活性药物疗效好,需要更多头对头的研究。GAD的增效治疗则是另外一个需要更多研究的领域。6难治性GAD的治疗方法经过足疗程治疗,患者的症状没有改善,可以考虑超适应证的治疗方法。该治疗需要专家进行实施。因为现有的治疗方法仅有少数患者能够达到痊愈,所以最近有学者开始关注第二代抗精神病药物喹硫平的治疗效果,无论是单药还是增效治疗。一项系统综述和meta分析回顾了二代抗精神病药单药治疗和增效治疗GAD的疗效。该研究复习了5个不同的随机安慰剂对照增效研究(一共912例患者),与安慰剂相比,二代抗精神病药并没有显示出任何疗效优势,且增效组有更高的脱落率。4项随机安慰剂对照单药研究(一共1383例患者)发现,与安慰剂相比,喹硫平(最高150mg/日)单药治疗GAD的疗效更佳。与增效治疗相似,喹硫平单药治疗带来更多的脱落和体重增加。Pollack等的一项分为2期的总时间为10周的随机、双盲研究,患者先用氟西汀治疗6周,无效者再加用奥氮平(最高剂量20mg/d)或安慰剂,结果发现,终点时加奥氮平组有效率较安慰剂高,痊愈率虽然也高但未达统计学显著性差异。一项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照研究发现,虽然联合齐拉西酮较联合安慰剂治疗难治性广泛性焦虑障碍并未取得显著性优势,但有倾向于齐拉西酮更优的趋势。抗精神病药不应该作为GAD治疗的初始治疗用药。7药物治疗需要持续多长时间如果某种药物有效,最佳治疗时间是1年。与安慰剂相比,坚持使用药物复发率低。药物治疗应该持续数月因为随着时间延长治愈率会增加。一项有关文拉法辛缓释剂治疗GAD的研究也证实了这一点,该研究发现,治疗6个月的有效率及治愈率高于8周时。8结语GAD心理治疗、药物治疗均可选择,但优先选择哪项并无定论。心理治疗主要是CBT,另外还可以结合放松训练。药物治疗主要是抗抑郁药物,SSRI、SNRI是一线选择,NICE推荐舍曲林作为初始治疗药物。另外还有普瑞巴林、丙戊酸盐、苯二氮卓类药物、丁螺环酮等。对于难治性的患者,可以试用第二代抗精神病药物,如喹硫平。如果药物治疗有效,最佳治疗时间为1年。
强迫障碍(obsessive-compulsive disorder)终身患病率0.8%~3.0%,平均发病年龄19~29岁。尽管病理生理机制至今未明,但近三十年通过神经生物学、神经解剖学、影像学、遗传学及精神药理学等多维度的研究,我们仍然有所收获。如大脑皮质-纹状体-丘脑-皮质(cortico-striatal-thalamic-comical,CSTC)环路功能异常被认为是强迫障碍的核心病理基础,围绕该环路的5-HT能、DA能及谷氨酸能系统失衡则成为抗强迫治疗药物的主要靶标。我们将综合药理学机制、近年高质量的随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)、Meta分析及强迫障碍的国际权威指南,从循证医学角度探讨强迫障碍的药物治疗,为临床医生的治疗决策提供参考。一、5-HT能神经元功能异常5-HT能神经元主要集中在脑干缝际核,向包括额叶和扣带回在内的前脑结构以及杏仁核、尾状核和壳核发出广泛的纤维投射,对运动行为具有普遍的抑制作用。若5-HT功能下降,导致上述脑区神经元活动脱抑制增强,则易化强迫性和反复性行为。神经功能影像学研究显示,强迫障碍患者的眶额皮质、前扣带回、尾状核头部、壳核、丘脑等部位存在过度激活,与5-HT功能不足的理论相吻合。以上病理机制使SSRIs毫无争议地成为强迫障碍治疗的首选用药。不仅Meta分析肯定了SSRIs对强迫障碍的疗效,国际权威指南均推荐该类药物为治疗强迫障碍的一线用药,尤其是舍曲林、氟西汀、氟伏沙明和帕罗西汀具有1级证据,这4种药物同时也被美国食品和药品监督管理局和中国食品和药品监督管理局批准用于强迫障碍的治疗。目前,有限的小规模RCTs及开放标签研究初步证实西酞普兰(2级证据)和艾司西酞普兰(4级证据)对部分强迫障碍患者可能有效。另一方面,高剂量SSRIs与中低剂量相比,能更好地改善强迫症状,这意味着临床医生应在允许的范围内将SSRIs加至最高治疗剂量,但同时需警惕不良反应。SSRIs治疗后除了临床症状改善,右腹侧额叶皮质的连接度亦有不同程度恢复,后者被认为是体现SSRIs疗效的颇具价值的生物学标记。氯丙咪嗪作为三环类抗抑郁剂用于治疗强迫障碍已被证实具有肯定疗效(1级证据),该适应证获得美国食品和药品监督管理局和中国食品和药品监督管理局批准。但鉴于易导致惊厥、心脏毒性和过量致死等安全性方面的问题,通常氯丙咪嗪是经过至少一种SSRIs药物治疗失败后才考虑使用的二线用药。另外,氯丙咪嗪与SSRIs“联合”用于难治性强迫障碍得到RCTs和专家肯定。54例对氟西汀单药治疗无效的强迫障碍患者被随机双盲分配至氟西汀+喹硫平组(剂量分别≤40 mg/d和≤200 mg/d)、氟西汀+氯丙咪嗪组(剂量分别为≤40 mg/d和≤75mg/d)、氟西汀+安慰剂组(剂量≤80 mg/d),随访12周,74%的患者完成研究。结果显示,高剂量氟西汀组和氯丙咪嗪联合治疗组的Y-BOCS减分明显优于喹硫平联合治疗组(P<0.001),且试验中未出现严重不良事件。尽管少量研究提示文拉法辛(2级证据)、度洛西汀(仅有个案报告)和米氮平(2级证据)能够使部分强迫障碍患者得到缓解,但因缺乏高质量的临床研究证据,暂应作为二线或三线用药。二、DA能神经元功能异常尽管SSRIs为临床医生治疗强迫障碍提供了好的选择,但仍然不得不面对40%~60%患者治疗反应欠佳的事实。对于这部分患者,我们需要强化治疗方案。研究提示,强迫障碍患者存在DA功能亢进,DA激动剂不仅能够导致动物的刻板行为,而且恶化强迫障碍患者的强迫症状和抽动症状。因此,抗精神病药作为DA受体拮抗剂有理由成为难治性强迫障碍的增效剂。第1代抗精神病药如氟哌啶醇作为SSRIs的增效剂(2级证据)一度被认为具有应用前景,但它与SSRIs联合使用时,由于过度削弱DA功能,导致该药的锥体外系不良反应被放大,耐受性差,而且Dold等的Meta分析结果也显示氟哌啶醇对强迫障碍的疗效不确切。第2代抗精神病药因其耐受性较好,近年来作为难治性强迫障碍的增效药物逐步得到研究。目前,SSRIs联合低剂量利培酮(1级证据)的强化方案得到了最为有力的数据支持。Komossa等在其荟萃分析中纳入了11项RCTs,包含396例受试者,评价抗抑郁药(大部分为SSRIs)联合利培酮、奥氮平或喹硫平治疗强迫障碍患者的疗效,主要评价指标为Y-BOCS评分减分率≥25%,或临床总体印象-改善量表(Clinical Global Impression—Improvement,CGI-I)至少达到好转(2分)。结果显示,仅有利培酮在主要疗效结局上优于安慰剂,喹硫平只能略微改善焦虑抑郁症状,服用奥氮平则无明显获益,这与Dold等的Meta分析结果类似。阿立哌唑作为强化治疗手段至今尚未取得一致结果。Muscatello等对40例难治性强迫障碍患者进行了一项为期16周的随机双盲安慰剂对照试验,阿立哌唑组(15mg/d)Y-BOCS评分平均减少近7分,安慰剂组则几乎没有变化。阿立哌唑组有16例完成整项试验,其中11例Y-BOCS减分率≥25%,4例Y-BOCS减分率≥35%。Selvi等将SSRIs治疗12周无效的强迫障碍患者随机双盲分配至SSRIs联合阿立哌唑组(15 mg/d,n=21),以及SSRIs联合利培酮组(3 mg/d,n=20),2组有效率(Y-BOCS减分率≥35%)分别为50%和72%,提示利培酮的抗强迫效应可能略胜一筹。齐拉西酮一方面能够激活5-HT1A受体,拮抗多巴胺D2受体,以及抑制突触对5-HT的再摄取,具有抗强迫的药理基础,但另一方面,因其对5-HT2A受体的拮抗,似乎又存在致强迫的可能性。令人遗憾的是,至今尚无RCTs验证齐拉西酮在强迫障碍中的疗效。三、谷氨酸功能异常尽管在换用几种抗抑郁药,或是联用抗精神病药之后,仍有一部分患者强迫症状改善欠佳,这使得5-HT和DA失衡学说受到极大挑战。近年来,谷氨酸功能亢进学说在强迫障碍的发病机制中逐步得到重视。谷氨酸是CSTC环路中重要的兴奋性神经递质,已有脑功能影像学研究显示,CSTC环路中与强迫障碍密切相关的脑区如纹状体、丘脑前部、前扣带回和眶额皮质部位谷氨酸代谢活跃。并且活跃程度与强迫症状的严重程度密切相关。另外,强迫障碍患者脑脊液谷氨酸浓度明显高于健康对照也证明该群体确实存在脑内谷氨酸功能紊乱。利鲁唑作为一种谷氨酸拮抗剂,主要用来治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症,因其能够减少突触前谷氨酸释放,并促进神经胶质细胞对突触外的谷氨酸再摄取来降低谷氨酸浓度,被学者尝试用于难治性强迫障碍的增效治疗(3级证据)。2项单臂开放标签试验分别纳入13例难治性强迫障碍患者,加用利鲁唑100 mg/d治疗,有效率(Y-BOCS减分率≥35%)可达46%和54%。但最近一项为期12周的双盲安慰剂RCTs结果却显示,联合使用利鲁唑100 mg/d治疗儿童青少年难治性强迫障碍的疗效与安慰剂相比差异无统计学意义。美金刚作为非竞争性NMDA受体拮抗剂抑制谷氨酸传导,对治疗强迫障碍也有一定效果。Haghighi等针对40例强迫障碍住院患者进行的一项为期12周的双盲安慰剂RCTs显示,SSRIs或氯丙咪嗪联合美金刚有助于强迫症状的缓解。Ghaleiha等将42例中重度强迫障碍患者随机分配至氟伏沙明联合美金刚(20 mg/d)和氟伏沙明联合安慰剂组,双盲观察8周,美金刚组有89%患者达到临床缓解,远高于安慰剂组的32%。一项采用交叉设计的双盲安慰剂RCTs显示,单剂量静脉注射氯胺酮(0.5 mg/kg,单药治疗)治疗强迫障碍能快速起效,且疗效至少维持1周,具有一定应用前景。四、其他潜在具有抗强迫效应的药物少量临床研究显示,5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼和格拉司琼、丁螺环酮、拉莫三嗪、丙戊酸钠、托吡酯、加巴喷丁、曲马多和圣约翰草的辅助治疗或许有助于治疗强迫障碍,但因均为小规模随机双盲对照甚至是开放性试验,且研究结果不尽一致,证据欠充分,仅作为临床参考。五、药物治疗方案的优劣头对头RCTs及Meta分析结果显示,所有SSRIs治疗强迫障碍的疗效差异并无统计学意义;氯丙咪嗪疗效略优于SSRIs,但耐受性方面明显处于弱势。Van Ameringen等在9个国际强迫障碍治疗中心进行了一项横断面研究,结果显示无论是单药治疗还是采用何种增效治疗策略,患者的症状严重程度的差异并无统计学意义,同时药物联合治疗组的功能缺损更严重。尽管横断面设计有其自身缺陷,但此项基于临床实践的调查仍可在一定程度上反映对于病程长、症状重、尝试过多种治疗的强迫障碍患者,SSRIs之后的增效治疗可能获益有限。六、个体化药物治疗强迫障碍个体化药物治疗研究尚处于起步阶段,而遗传药理学是该领域内的研究重点。5-HT能系统的5-HT转运体和5-HT2A受体基因、谷氨酸转运体基因、脑源性神经营养因子以及细胞色素P4(cytochrome P,CYP)2D6基因多态性被认为与SSRIs和氯丙咪嗪的疗效相关,但这并不足以指导治疗,故将不同药物进一步细化,并对基因功能以及基因-基因、基因-环境交互作用等进行深入研究方能为我们的药物选择提供线索。强迫障碍症状异质性强,有学者提出应划分亚型进行研究和治疗。如伴有囤积症状或抽动障碍的强迫障碍患者应优先考虑SSRIs联合抗精神病药(氟哌啶醇或利培酮);强迫清洗或许能从昂丹司琼的增效治疗中获益;起病早、有家族史、自知力差、强迫性性行为等均是治疗结局不佳的预测因子,尚需探索针对该类患者的最佳药物治疗方案。另外,药物潜在的相互作用也应受到重视。氟西汀和帕罗西汀抑制CYP2D6,而该酶负责代谢三环类抗抑郁药、抗精神病药以及13受体阻断剂,故与氟西汀和帕罗西汀合并用药时,应适当降低这些药物的剂量,必要时监测血药浓度。氟伏沙明抑制CYP3A4和CYP1A2,CYP3A4则参与阿普唑仑、三唑仑、卡马西平、奎尼丁、红霉素和阿司咪唑等药物的代谢,故使用氟伏沙明的患者应避免合并此类药物。氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明均会增加氯丙眯嗪的血药浓度,可能导致QTc间期延长和癫痫发作,同时增加5-HT综合征的危险性,故仅谨慎用于难治性强迫障碍,并需监测氯丙咪嗪和去甲氯丙咪嗪的血药浓度(如无监测,氯丙咪嗪作为增效治疗不应超过75 mg/d)、脉搏、血压和心电图。七、强迫障碍诊疗指南关于药物序贯治疗的推荐目前,各国出版的强迫障碍诊疗指南对于药物序贯治疗的指导基本类似,但又略有不同,现将达成共识之处作一概述。开始治疗之前需综合掌握患者的病史,包括强迫障碍的严重程度、共患其他疾病、人格特征、既往疗效和不良反应、潜在药物相互作用、治疗依从性、患者治疗偏好、自杀风险及社会心理压力等。一线治疗方案包括舍曲林、氟西汀、氟伏沙明和帕罗西汀其中之一的足量足疗程治疗(12周,其中可耐受最大剂量持续4-6周)。如有部分疗效但又欠充分,可考虑联合第2代抗精神病药(首选利培酮)增效治疗,有效率可达40%一55%。若第一种SSRIs对患者无效,则换用另一种SSRIs或氯丙咪嗪(患者希望使用氯丙咪嗪治疗或既往对氯丙咪嗪治疗反应良好的情况下才考虑使用),有效率近50%;换用艾司西酞普兰(10~20 mg/d)、西酞普兰(20-60 mg/d)、文拉法辛(225~350 mg/d)、米氮平(30—60mg/d)对部分患者可能有效。如上述方案仍无效,可考虑将氯丙咪嗪作为SSRIs的联合用药。最后的选择方案则包括利鲁唑、美金刚、托吡酯、曲马朵等的增效治疗。大部分患者需要8~12周才能充分起效,病情缓解之后(症状无临床意义并且社会功能完全恢复至少12周)尚需维持1~2年,一方面预防复发,另一方面以获得进一步疗效。八、结语尽管在过去30年强迫障碍的药物治疗得到了长足发展,但我们也绝不能忽视心理治疗诸如认知行为疗法(主要包括暴露和反应预防)在强迫障碍治疗中的重要地位。强迫障碍的药物治疗发展至今喜忧参半,虽然临床研究已证实某些增效方案能进一步改善症状,然而不同的强迫障碍亚型是否有其独特的神经生物学机制、如何制定个体化治疗方案、哪些因素又能预测疗效却是悬而未决的问题,这亟待各学科的交叉合作来拨开迷雾。原文索引:陈松,杨甫德.强迫障碍药物循证治疗进展[J].中华精神科杂志,2015,48(1):46-49.
焦虑障碍的医疗成本2010年进行的一项欧洲脑部疾病的医疗总成本研究(Gustavsson et al.Eur Neuropsychopharmacol 2011;21:718-79),参与研究的包括精神科医生、神经科医生及公共卫生方面经济学家,研究目的是调查分析相关疾病所占的成本,以及如何确定研究领域的投入和成本。这项研究不仅关注每种疾病为患者带来的直接费用,还关注直接非医疗成本及其他间接成本。分析发现:●心境障碍是占用成本最高的脑部疾病。●其次为痴呆。随着欧洲人口的老龄化,痴呆问题越来越显著,所以痴呆所占成本也非常高。●精神病性障碍排名第三。个体认为精神病性障碍的成本也相对较高的原因是:这类疾病的发病年龄较早,患者对社会的贡献较小,所以间接成本增加。●第四为焦虑障碍。这里的焦虑障碍不包括创伤后应激障碍(PTSD)及强迫障碍(OCD),而是广泛性焦虑障碍(GAD)、惊恐发作和社交焦虑障碍。此三类焦虑障碍所占成本较高并非因为疾病较严重,而是由于患病人数太多,导致疾病负担较重。二、焦虑障碍的药物选择1.药物种类下面我们看一下可供选择的用于治疗焦虑的几种药物。此处列出的主要是在欧洲被批准使用的抗焦虑药。可见大部分药物为单胺抑制剂,只有普瑞巴林的作用机制非单胺类抑制。如前所述,因许多制药公司由于财政原因已经停止了对这方面药物的研发投入,我们这一代人或不会看到更多的新药出现了。2.治疗情况分析2007年瑞典研究人员进行的一项总人群中抗焦虑药/抗抑郁药的使用情况分析发现,不同年龄段或性别患者的使用剂量存在差异。这项研究同时分析了不同药物的索引剂量。目前现有的关于药物疗效的研究,几乎均为针对成年人的研究,鲜有研究纳入儿童或老人。瑞典一位著名的消化科专家称,对于80岁以上的老人我们几乎什么都不了解。同样,针对儿童的认识也非常之少,其实很多患儿需要这类药物。此外,分析发现不同性别间的差异也较大。女性使用抗抑郁/焦虑药的比例明显高于男性。作者分析原因或是女性更倾向于倾诉情感问题;而男性更倾向于饮酒,而且病耻感更强。意大利或英国的相似研究中同样存在类似性别差异。其他专家们谈到许多循证医学研究,我们讨论焦虑障碍时,必须要提到Donald F.Klein教授。Klein教授首次发现氯米帕明可以治疗焦虑障碍,并提议将神经衰弱从DSM-3中去除,取而代之以心境障碍及各种障碍。另一名非常重要的人物为“认知疗法之父”Aaron Beck。Beck教授在20世纪50年代后期提出心理治疗需要循证证据,由此被认为创立了认知疗法。我们现有的认知行为疗法已有相应方法与证据,目前也是一种非常重要的治疗手段。由于其突出贡献,2006年Aaron Beck教授荣获拉斯克奖。3.焦虑障碍的分类变化DSM-4与DSM-5中对焦虑障碍的分类存在差异。DSM-5中对焦虑障碍的分类做出一些改变,将强迫症与创伤后应激障碍从焦虑障碍中分离出来。其中特定恐惧症的患病率也较普遍,稍后我们将针对广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍及特定恐惧症进行一一探讨。焦虑障碍在临床实践中非常复杂,我们不清楚前来就诊的患者是原发情况还是继发。希望下图能带给大家带来帮助。4.可疑焦虑障碍的鉴别现在对于焦虑障碍的定义,不仅强调焦虑障碍要有焦虑症状,同时还需存在功能损害。人们常常出现焦虑,怎样区分焦虑正常与否,主要取决于功能是否受损。我们提到的功能损伤,通常涉及患者的人际关系异常或家庭生活的困难。因无法很好的沟通,所以患者无法利用闲暇时间去放松休息。此类个体最终以焦虑障碍患者身份前来就诊时,此时患者可能存在部分继发性的抑郁症状。若患者存在抑郁症状,我们需要首先治疗患者的抑郁症状。若抑郁症状在正确治疗后,患者仍存在焦虑症状,我们再继续关注其他问题。患者开始介入抗抑郁药治疗后,在第二次或第三次随访时药物开始起效。彼时患者的主要症状可能为焦虑,这也是建立医患联盟的最佳时机。此后访谈中需经常询问患者是否存在既往创伤史,医生不仅需要着眼现在,还需要关注过去;同时,还需要注意患者的病耻感,特别是强迫症患者。患者的强迫性肢体行为或羞于向医生透露,也有人认为这或是个人的性格问题所致。三、焦虑障碍广泛性焦虑障碍是种无法控制的担忧,稍后我们会详细界定。社交焦虑障碍其实较容易诊断,也比较常见。患者在公开场合讲话或演讲时会感觉紧张。特定恐惧症也非常常见,有可能突然出现的虫子就会让患者感觉害怕。惊恐发作常导致患者需要急诊室抢救,所以这类情况也比较容易诊断。1.广泛性焦虑障碍(GAD)(1)患病率1993年英国进行的一项针对ICD-10中GAD、混合性焦虑/抑郁症、抑郁发作、恐惧症及惊恐障碍的研究,面向整体人群调查发现:广泛性焦虑障碍发病率最高(女性3.4%,男性2.8%)。同样在这项大样本量试验中,我们再次发现不同性别间的差异。女性患病率明显高于男性,这或不仅仅与遗传有关,同时与女性比较倾向在社交场合谈论自己情绪问题相关。此为总体人群研究。下面我们再看在初级保健患者中进行的一项研究。2003年瑞典进行的一项针对初级护理患者的调查发现,多数患者前来就诊的原因是情绪或疼痛问题。23%的咨询者患有接受了治疗或未接受过治疗的焦虑/抑郁症,这一比例相对较高。此项研究开始于2001年,彼时已经有6%的患者接受抗抑郁药/抗焦虑药治疗。这或是为何瑞典的自杀率降低约30%的原因。(2)诊断标准我们发现DSM-4与DSM-5对于GAD的诊断标准有巨大变化。相信大家同我一样都发现,我们的焦虑患者通常有非常明显的焦虑症状。这种担心不是针对过去,而是对即将到来而还未发生的事情感觉担心,并且这些担心不断消耗患者的精力与能量。此种担心/紧张并非由成瘾性物质、药物或躯体疾病导致。患者大部分时间里都处于这种状态。虽然患者存在广泛性担忧,但却很少寻求治疗。此时患者往往伴有不安,疲惫,发抖等,患者往往首先怀疑自己是否患躯体疾病。医生需要仔细排查患者是否存在疼痛,是否存在成瘾性物质滥用等可导致焦虑的情况。(3)杏仁核活性变化fMRI允许我们直观的观察脑内变化。如图所示,我们发现GAD患者在观察到刺激时,杏仁核出现过度激活。无论观看到的是中性还是厌恶场景,杏仁核都呈过度激活。该重要研究发表于2009年,不仅发现GAD患者在遇到刺激时杏仁核处于过度激活状态;同时发现通过治疗后,这种过度激活状态可出现降低。另一项研究发现,当我们将个体带入实验室时,对个体会产生刺激。此时GAD患者交感神经功能亢进,个体可能出现出汗,发抖等情况。在测定皮肤传导的24小时期间内,GAD患者无法周期性地降低交感紧张。(4)文拉法辛缓释剂维持治疗的试验下面介绍GAD患者接受3次文拉法辛缓释剂维持治疗的试验,患者症状使用汉密尔顿焦虑量表(HAM-A)进行评估。HAM-A量表是汉密尔顿在1959年创立的评估量表。也是最早用于心理评估的量表。研究发现无论何种剂量的文拉法辛,均可在治疗两周后起效;安慰剂同样能使患者HAM-A得分下降,可见安慰剂也有一定作用(也即安慰剂效应)。虽然安慰剂同样有疗效,但我们不清楚哪名患者对安慰剂治疗是有效的,因此我们不允许使用安慰剂治疗。上图为2个月与6个月治疗的有效率分析。可见我们需要对患者有耐心。8周治疗评估可见药物起效,然后持续治疗可带来更大益处。若2个月评估时效果不十分理想,此时才可能需要做一些其他调整。6个月时的HAM-A效应量(HAM-A评分量表单个项目得分比较)分析:比较药物治疗与安慰剂的疗效发现,药物治疗组患者的焦虑、紧张,智力、行为等核心症状有明显改善。此结果也与临床诊断标准吻合。提到行为时,我想再次强调:行为不仅仅包括可观测量的指标,同时包括我们对患者进行随访时观察到的患者整体改善。(5)对文拉法辛治疗GAD小结:●在短期和长期研究中的疗效,是有效的,并且是指南中推荐的首选药物之一。当然我们也可选择普瑞巴林、度洛西汀(50:53)SSRIs类或其他药物●从第1周开始,症状减轻●剂量-效应关系●推荐剂量=75 mg/d●安全性和耐受性与抑郁症数据库中的数据相当研究中我们同时发现患者认知功能改善的情况。可见单纯药物治疗的同时,还可获得患者的认知改善。2.社交焦虑障碍我们探讨社交焦虑障碍时不仅指个体在讲话、沟通情景下的焦虑障碍,诱发情景还可包括:演讲、餐馆、聚会、团队活动、测试、约会、权威场合。注意,社交焦虑障碍患者在口试或面试时表现较差,所以对社交焦虑障碍患者进行评估时,不能仅在单独情况下,有时还需要进行多种情况评估。(1)社交焦虑障碍患者可能存在的认知扭曲或包括:●他们会认为我疯了●将会出现(脸红、出汗、颤抖)●我会造成尴尬●我会不知道说什么●我会感到信心不足●我会感到羞辱如果我们能认识到社交焦虑障碍患者的想法,则使用认知行为治疗或会收获良好效果。这也是为何我们认为认知行为治疗对社交焦虑障碍非常有效的原因。(2)社交焦虑障碍的遗传性。在弗吉尼亚的1033对女性双胞胎中分析发现,遗传因素在社交焦虑障碍中占39%。个人认为遗传影响不大,更主要的是环境因素影响。一项早期研究,对4~5岁儿童在出生早期经历抑制生长的事件后,儿童成长至约20岁时对个体进行试验;使用区域功能磁共振,观察个体在遇到熟悉情景或新情景时,杏仁核活性变化。另一项研究曾观察社交恐惧症患者的脑血流量变化,发现患者脑血流量下降。有趣的是脑血流量下降的情况通过药物治疗或CBT治疗可得到一定程度改善。(3)对于社交恐惧症患者的治疗■首先进行患者教育(建议将患者关心的问题或医生建议汇编成册,供患者或家人参考)■药物治疗–β-阻滞剂(表现焦虑)–帕罗西汀、艾司西酞普兰、舍曲林–文拉法辛–氯硝西泮■认知行为疗法、互联网、自助对只有在公众场合展示时才会出现焦虑的个体,我们可以给予患者β-阻滞剂。对于非常严重的广泛性焦虑障碍患者,我们或可使用SSRIs类或SNRIs类药物,或者可以考虑使用苯二氮类药物。如果患者在公众前讲话时出现焦虑,可考虑使用CBT治疗。瑞士有许多基于网络的CBT治疗,患者可以随时接受治疗,非常方便。3.惊恐障碍我们知道惊恐障碍比较容易诊断,患者若存在无法预测的反复惊恐发作,同时可能存在呼吸困难,心跳加快等症状。(1)惊恐障碍伴有广场恐怖症的定义●反复性非预期的惊恐发作●持续担心会有更多发作●担心发作的影响或其后果●与发作有关的行为显著变化有些惊恐障碍患者伴有场所恐怖症,场所恐怖可预测惊恐障碍的预后。场所恐怖越严重,惊恐发作的预后越差。(2)惊恐障碍治疗指南:■首先因为患者存在躯体症状,比如心脏病性症状。这时我们需要进行躯体检查,比如:ECG、TSH、T4、询问患者是否存在物质滥用,是否曾使用咖啡因(惊恐障碍患者对咖啡因敏感)。例如甲亢患者同样可能出现惊恐,所以诊断惊恐障碍时需谨慎排除躯体症状。■患者信息。■药物治疗,可以选择SSRIs,SNRIs类,或苯二氮类;–帕罗西汀、艾司西酞普兰、舍曲林–文拉法辛–阿普唑仑■认知行为疗法、互联网、自助,特别是团体CBT对惊恐障碍比较有效。4.躯体症状与焦虑许多研究发现焦虑可影响大脑及躯体。我们知道当个体观察到刺激时,躯体会产生相应变化,比如促肾上腺皮质激素释放,此时心血管活动增强。同时,肾上腺素、促甲肾上腺素等体内信号因子活化,导致我们呼吸频率增加,同时对大脑产生相应影响。因此焦虑不仅是种心理问题,还与躯体问题交互存在。(1)冠心病。现在美国心脏病协会建议所有心脏病医生对心脏病患者的焦虑或抑郁症状进行筛查。一项对804例心脏病、冠心病患者的2年监测发现,115例患者出现心脏事件(包括心梗,心绞痛)。心脏事件与GAD的比值比为2.6,与抑郁症的比值比为2.5。一项对患者随访8年的调查发现:将心脏病患者分为伴GAD组与不伴GAD组,观察患者心脏事件的发生情况。由上图可见伴随GAD的患者,心血管事件风险明显增加。(2)抑郁/焦虑症状与2型糖尿病抑郁/焦虑症状与2型糖尿病之间的相关性:●在挪威的37,291例患者中进行了一项为期10年的前瞻性研究●抑郁和焦虑症状是2型糖尿病发病的重要风险因素●已经确定的糖尿病的独立风险因素包括:社会经济因素、生活方式因素和代谢综合征标志物●抑郁共病焦虑可能是最重要的因素(3)经前期烦躁综合征大家知道女性非常容易患病,并且DSM-5将经前期烦躁综合征确定为一种疾病,诊断标准包括:●烦躁不安、易激惹、焦虑/紧张是主要的经前期症状●对哺乳挑战的恐慌性反应●间断使用SSRIs有效(4)肠易激综合征与会专家曾推荐使用普瑞巴林治疗肠易激综合征。肠易激综合征(IBS)不仅仅是肠道问题,同时与纤维肌痛、慢性疼痛、抑郁症和焦虑障碍有关。焦虑门诊中26%的GAD患者同时患有IBS,22%的惊恐患者有IBS,25%的抑郁症患者有IBS。(5)老年焦虑随着人口老龄化越来越严重,老年焦虑的疾病负担越来越重。老年人群中此类问题已变的非常严峻。调查研究发现:●老年人群的医疗花费将比2008年金融危机还多10倍。●有关老年人焦虑的数据很少四、在焦虑障碍中种族与文化的问题1.焦虑的临床表现中的文化差异。●焦虑障碍在不同文化中均会出现●一些文化将情绪和焦虑问题视为道德问题/懦弱性格●在一些文化中,躯体障碍更受到重视2.亚洲患者的疾病归因和躯体化:对于亚洲人群来说,我们经常用其他词代替焦虑障碍,比如:●神经衰弱、风邪、心衰和肾虚、颈部酸痛●狂怒综合征(灾难性认知)●神经衰弱症3.种族和用药。种族对药效学和药代动力学有影响。个人认为这需要引起医生或医学生的注意。4.开始接受焦虑治疗的患者须知:●每日服药●抗焦虑药可能需要数周才能起效●即使感到好转,也要继续服药●未经处方医师检查,请勿停药●告知患者药物可能出现的副作用●告知患者安排一些愉悦身心的活动当医生面对自己的病人时,首先应该提醒患者每日的注意事项,然后需要告诉患者药物起效也需要一点时间;然后,药物起效后应注意提醒患者坚持服药;同时,需要告知患者在药物治疗过程中可能出现的药物不良反应,比如恶心、腹痛出汗等。因在药物起效之前可能会先出现不良反应,所以应提醒患者注意药物不良反应。同时应建议患者多运动,保持心情愉快。
1955年,苯二氮类药物(benzodiazepines)被正式引入临床。此类药物在缓解焦虑方面总体安全有效,但也有部分患者在用药后出现敌意、攻击及激越等现象,即反常反应(paradoxical reaction)。下文将结合个案探讨苯二氮类药物所致反常反应的可能机制及治疗选择。个案女性,18岁,因拔除3颗阻生智齿而前往口腔科就诊。患者既往史无特殊,否认吸烟及服用处方药/草药史,否认消遣性物质使用。常规监测显示,患者术前生命体征稳定。然而,当2mg咪达唑仑在4分钟内通过静脉给药完毕后,患者立即变得亢奋,在牙椅上前后摇晃,剧烈摇头,无理智地尖叫,呈现歇斯底里状。在医生追加了1mg的咪达唑仑后,患者试图离开座椅,并用力拔除了静脉通路。医护人员对其进行了温和的约束,重新建立静脉通路,并给予氟马西尼0.5mg。患者迅速变得安静而合作,生命体征回复到基线水平。随后,医生决定采用局麻继续治疗操作。注射氟马西尼约20分钟后,医生已拔除了两颗智齿。此时,患者再次开始尖叫,并试图移除监测设备及输液管。医生追加了0.5mg的氟马西尼,患者也再次安静下来。此后的操作过程较为顺利,患者迅速恢复并安然离开。当晚及3天后的电话随访中,患者无法回忆治疗过程中的反应。讨论苯二氮类药物可与GABA受体结合,增加氯离子向神经元的内流,抑制去极化进程。GABAA受体分布于中隔核、杏仁核及海马,这些脑区与情绪及记忆调控相关,苯二氮类药物也得以产生抗焦虑、顺行性遗忘及镇静的药理效应。然而,大约1%的患者在使用苯二氮类药物后可产生反常反应,又被称为脱抑制反应,其特征为兴奋话多、情绪释放、性活动脱抑制、精神状态改变及活动过多,部分患者甚至可能出现敌意及暴怒。苯二氮类药物所致反常反应于1961年由Boyle和Tobin首次报告,当时患者所使用的是口服氯氮。此后,劳拉西泮、地西泮、阿普唑仑、替马西泮、三唑仑、氯硝西泮及咪达唑仑所致反常反应也相继被报告。遗传因素在反常反应的易感性中似乎扮演着一定角色:苯二氮GABAA受体通道的遗传变异性可能导致异常药代动力学反应。幼儿及老年人也更容易出现反常反应。另外,精神/人格障碍与反常反应之间同样存在很强的相关性,尤其是既往攻击行为史及酒精滥用问题。Bond等描述了与反常反应相关的四个因素:患者的反应是出于对挑衅的回击;症状多由他人而非患者本人所发现;常发生于药物剂量较高时;药物效能较强时易发生。反常反应的具体机制尚不明确。其中一种理论认为,苯二氮类药物可导致某些患者皮层约束的缺失,进而导致兴奋、敌意及精神病性症状。这一状况与酒精类似,同时也可被酒精所增强。苯二氮类药物还可以降低5-HT通路的神经传递,这一状况可能参与了攻击行为的形成,也有助于解释精神障碍患者为何更容易出现反常行为。苯二氮类药物的剂量也与反常反应相关,而药效较强及半衰期较短的苯二氮类药物似乎风险更高。尽管反常反应的发生率并不高,针对这一现象的识别及治疗仍具有重要意义。首先被报告的治疗手段为毒扁豆碱,该药为胆碱酯酶抑制剂。然而,鉴于其疗效证据并不一致,且存在恶心、呕吐、心动过缓及呼吸困难等副作用,该药已不再被推荐用于治疗反常反应。反常反应被诊断后,另一种被推荐的治疗手段为追加使用苯二氮类药物。其原理为:初始剂量的苯二氮类药物可能与抑制性神经元的GABA受体结合,进而导致中枢神经系统的兴奋;而追加的苯二氮类药物可升高药物浓度,使得该药得以结合兴奋性神经元的GABA受体,实现期望获得的中枢神经抑制效应。氯胺酮是一种NMDA受体拮抗剂,有报告称,该药也可作为追加药物给予患者。在一项研究中,与追加咪达唑仑相比,0.5mg/kg氯胺酮治疗儿童反常反应更为有效。然而,采用上述治疗手段需格外小心,尤其是儿童,因为对于这一群体而言,CNS及呼吸抑制可能迅速致命。最近有很多报告显示,氟马西尼可有效治疗反常反应。氟马西尼为苯二氮类药物的竞争性拮抗剂,1-2分钟内即可起效,而肝酶清除同样迅速(0.7-1.3小时)。多数情况下,静脉给予0.3-0.5mg氟马西尼即可成功治疗发生于成人的大部分反常反应,其间患者可重新恢复镇静及遗忘状态。对于儿童患者而言,0.01mg氟马西尼通常已经足够。需要指出的是,在极少数情况下,氟马西尼可能造成潜在的副作用,包括惊厥、心律不齐,以及在苯二氮类药物长期使用者中所出现的戒断症状。基于个案报告及有限的临床证据,我们可以认为,氟马西尼是治疗反常反应最有效的方法,大部分情况下有助于医生成功完成操作步骤;然而,我们尚需要更多的随机对照研究。正如个案所报告的,由于氟马西尼的半衰期及疗效持续时间较短,治疗过程中常需重复给药。因此,在患者从苯二氮类药物的效应中完全恢复之前,密切监测及静脉通路的保留是至关重要的。另一种可有效治疗反常反应的药物为经典抗精神病药物氟哌啶醇。该药的一大优势在于,相比于氟马西尼的心脏副作用(左室舒张末压升高、血压升高、心动过速),氟哌啶醇此方面的副作用较小,因此可用于严重冠心病患者。然而,该药可造成包括迟发型运动障碍在内的锥体外系反应。需要指出的是,使用丙泊酚或氯胺酮或可通过进一步抑制中枢神经系统而消除反常反应。然而,这一过程仅应限于那些受过良好训练的医师。早期识别及药物干预对于应对反常反应至关重要。鉴于苯二氮类药物临床应用的广泛性,反常反应的绝对数量并不少,我们需要对这一现象的病因及治疗策略有充分的认识。McKenzie W S, Rosenberg M. Paradoxical reaction following administration of a benzodiazepine[J]. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 2010, 68(12): 3034-3036.doi: 10.1016/j.joms.2010.06.176.
Robert B.Zipursky博士,加拿大麦克马斯特大学精神病与行为神经科学系尽管在过去50年间,精神分裂症的治疗取得了很多进展,但很多患者的转归仍不甚理想。一般而言,绝大部分精神分裂症初发患者的