北医三院神经内科科普号

2017-11-01王珊三联生活周刊按照娄滔的设想，她毕业后要当大学老师，传道授业；她要和父母住在同一个城市，可以不要天天见面，但要经常在一起吃饭、聊天。这些关于生活的美好设想最终因一种被称为“渐冻人症”的疾病打破。此时，躺在汉阳医院重症监护室里的她，连基本的呼吸都要依靠呼吸机。病情不可逆转“娄滔说，她要是知道是这个结果，早就自杀了。”说话的是娄滔的父亲娄功余，他靠在宾馆的椅子上，双腿交叠。这两天他精神不太好，讲话的时候时常觉得头晕。“没有力气，我是不是跟女儿得了一样的病？”他不止一次对本刊记者重复着这句猜测。娄滔今年29岁，是北京大学历史学系2015级博士生。2015年下半年被检查出患有肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS），俗名“渐冻人症”。同字面的意思一样，这种疾病表现为肌肉的逐渐萎缩，患者会慢慢地失去自主活动的能力，像是被冻住了一样，然后逐渐丧失交流、进食或呼吸的功能，大多数患者会因呼吸衰竭在3～5年内去世。与之相对的一个残忍事实是，90%以上的患者在失去行动能力的同时，高级情感、高级认知活动与常人无异，甚至更加敏锐。公众熟知的物理学家史蒂芬·霍金，已在ALS的折磨下生活了50余年。美国作家米奇·阿尔博姆的恩师莫里·施瓦茨教授就是一名“渐冻人症”患者。疾病日复一日、周复一周地侵袭着莫里的身体，他先是告别了驾驶，后来又买了根拐杖，紧接着他需要让助手将他像麻袋一样从轮椅上搬到床上，从床上搬到椅子上。最后，他甚至需要别人为他便后擦屁股。在米奇创作的关于莫里的自传式长篇纪实小说《相约星期二》里，他对ALS进行了形象的描述：ALS就如同一支点燃的蜡烛，它不断融化你的神经，使你的躯体变成一堆蜡。通常它从腿部开始，然后慢慢向上发展，等你不能控制大腿肌肉的时候，你就无法再站立起来。而当躯干的肌肉不受控制的时候，你便无法坐直。最后，如果你还活着，就只能通过插在喉部的一根管子呼吸，而你清醒的神志像被禁锢在一个软壳内。或许你还能眨眨眼睛，就像科幻电影里那个被冰冻在自己肉体内的怪物一样。这正是娄滔所经历的。娄滔最初发病是在2015年暑假。一天，她告诉父亲娄功余自己上楼梯没有力气。父亲并没有放在心上，还认为是女儿“太娇气”。9月开学之后没几天，娄滔又打电话给母亲，说腿部开始抽筋，腰也疼，母亲怀疑她缺钙，让她吃点钙片。后来又过了一个月，娄滔突然发现左脚脚尖踮不起来了。这时候，娄功余和妻子才觉得不对劲，赶到北京带着女儿做检查，最终确诊。这是娄滔和父母第一次听说这个疾病。当时，娄功余差点瘫在地上。反过来，还是女儿安慰她“不要太难过，要接受现实。”所有认识娄滔的人都很难将“渐冻人症”与娄滔联系在一起。她喜欢跑步，研究生期间几乎每天都会在学校操场上跑步。她体能也好，400米的跑道一口气能跑上十四五圈。她还参加过几次马拉松比赛。同学们都喜欢称呼她“滔哥”，他们发现个子小小、文静温婉的娄滔很有主见，也特别的讲义气。寝室的同学李文冰还记得，读大三的时候，已经保研的娄滔会每天早上五点钟到自习室帮她占座，以让她多睡一会。与残酷的结果相比，ALS的到来可以说是无声无息。“ALS患病初期很少有疼痛的感觉，但患者神经细胞支配骨骼肌的能力受到影响。他们会出现一些细微的症状，如走路磕绊、行动笨拙和口齿不清。而这些症状常常会被忽视。”北京大学第三医院神经科主任樊东升向本刊解释ALS发病的特点。更多的“渐冻人症”患者的症状是从手部肌肉的萎缩开始的，比如说用钥匙开门、给轮胎打气时拔气门芯，突然手指使不上力气了。程先生已经过世的太太曾是“渐冻人症”患者，她是在麻将桌上发现自己出了问题。她的左手突然使不上力气，不能洗牌，只能求助于做家务的阿姨。“她当时很乐观，认为是骨头的毛病，没想到会是不治之症。”程先生告诉本刊，他曾带妻子出国治疗，去的时候还可以走路，回来时却只能坐轮椅了。“病情不可逆转”，确诊的时候，医生跟娄功余说了很多，他也只记住了这六个字。他不相信。在此后的两年时间里，他和妻子带着女儿去了全国各地求医问药，只要有机会，都会去尝试。有的时候，一些方法会让娄滔状态看起来很好，但是没有几天，就没了效果。娄滔的病情比想象中发展得更快，从发现到最后瘫痪只用了大半年的时间——一般来说，ALS患者的发病周期在3～5年。这些，现有的知识研究还难以解释。眼看着女儿的身体一点点地被疾病吞噬，娄功余愈发无力。“娄滔就是我们家的晴雨表，她高兴我们就高兴，她不开心我们也笑不出来。两年多就是这样循环往复，没有希望。”原本，他已经和妻子、女儿达成放弃救治的意见，在进入深度镇定的时候拔掉呼吸机，“让女儿走得有尊严些”。2017年10月9日因为遗体捐赠的考量女儿转入汉阳医院，此后，一系列新的救治措施开始实施，娄功余又有了新的希望。他不断地接待着来自全国的探望者，搜集各种治疗信息和救治方法。“我那时精神状态比现在好，从早上七八点一直到晚上八九点，十几个小时，都在跟人说话。”女儿进重症监护室之前，他也会尽量将自己的状态调整到最好。“我想女儿看到我高兴。”然而这几天，他觉得自己撑不下去了。娄滔的情绪反复得厉害。“她说很痛苦，有时要求安乐死，有时则要我们拔掉呼吸机的管子或者直接送去火化。”娄功余告诉本刊，尽管已经说不了话，她还是通过唇语在表达诉求和挣扎，更多的时候，曾经与父母无话不说的她则是沉默不语。他理解女儿的情绪。“她是个追求完美的女孩，以前脸上长个痘痘都很紧张，现在这样瘫着，她显然接受不了。”娄功余对劝服女儿接受疾病没有任何信心，没生病之前，娄滔就和父亲探讨过死亡相关的话题，“我们都觉得如果一个人活着给社会给别人带来负担，还不如不活”。“她决定的事情，任何人都很难改变。”娄功余还记得，高考报考专业的时候，家里人都反对她学历史，她还是按照自己的意愿行事。他停顿了一下，有些试探地询问：“你说，这样的人群，即使勉强活下来，存在的意义又在哪里？”情绪不好的时候，娄功余会拒绝去探望女儿，他怕影响女儿的心情。娄功余不会撒谎，他让妻子告诉女儿“自己不舒服，不能去看她”。“撒谎是不尊重她。把她当傻子，她会更难过。”假说越多，病因越不清楚娄功余搞不明白，到底是哪些因素导致了女儿疾病的出现。他和妻子逐辈算了下彼此的家庭，都不曾有相关的疾病。医生也曾给娄滔做过基因二代测序，以确定是否有基因突变，也没有发现异常。事实上，自1869年ALS被提出并命名的一个半世纪以来，这个症状特点清晰的疾病一直让研究人员深感困惑：除了5%到10%的病例是父母遗传给孩子之外，其余的病例都是非遗传性或者说散发性的。许多科学家以及研究者试图给出推测解释，提出了神经营养因子缺乏学说、自由基损伤学说、兴奋性谷氨酸的毒性学说等。“一个病的病因假说越多，说明它的病因越不清楚。病因不清楚，才导致它的治疗没有很好的效果。”樊东升说。较为代表性的一个学说是兴奋性谷氨酸的毒性学说。谷氨酸是哺乳类动物神经系统内含量最高的氨基酸类神经递质，也是最主要的兴奋性神经递质。该学说认为，过多的谷氨酸聚集在突触间隙会产生毒性，破坏神经元，导致ALS症状的出现。在这个学说的支持下，药物力如太被开发出来，它的作用是通过减轻谷氨酸的兴奋性神经毒性作用来保护神经元免遭损害。它的出现被视为ALS研究中的一个里程碑。在此之前，国内外对ALS的态度是尽量不做诊断，因为“没有可治疗的药物，诊断出来也没有什么办法”。有了药物后，ALS临床的思维模式发生了改变，力如太是对神经细胞的保护性治疗，一定要尽早诊断，早期使用。“病人一旦发病就意味着他的运动神经元已经丢了50%了。剩下的50%，如果早期用药保护起来，虽然说不能完全停下来，但丢失的速度会减慢，能够很大程度上延缓病情的进展。”力如太刚进入中国的时候，樊东升遇到过一个患者，起初症状很轻，只是写字手不灵活。在确定是ALS的早期后，他们给他服用力如太，并每个月做一次评估，一年下来后，他写字的时候基本拿不动笔了。“患者本人觉得药物没有什么作用，因为病情还在加重。”第二年，患者没有再使用药物，病情迅速恶化，他连床都下不来了。这个时候他才意识到，原来药物是有作用的。后来，樊东升又对2003～2013年北医三院1600多例ALS病例进行比对，他们发现，累计服用力如太半年以上的病人，其疾病进展的速度显然慢于服用时间不超过半年的患者。然而，这个比例不到所有救助数量的10%，仅有114例；服药患者中40%的人只吃了一个月；三分之二的人都没有服用力如太。而在台湾地区，服用比例高达60.75%，其他发达国家，如爱尔兰，99%由ALS专家诊疗的患者使用力如太。樊东升从两个方面进行了原因分析，一是药品太贵。2017年2月，力如太被纳入医保药品目录。在此之前，一盒力如太4000多元，只是患者一个月的剂量。“纳入医保后，患者仅需自付1000多元。”另一个原因还是患者对疾病的了解。“在国内，患者总是想着把病治好，如果药物不能立即见效，他们就觉得无用。因此，很多患者把有效的治疗放弃去寻找一些没有用的治疗手段，钱也花了，但并没有效果。”樊东升有些惋惜，“吃药和不吃药，其病情进展的速度完全不一样，这是大量的病人用生命的代价得出来的结论。在没有根治手段的前提下，力如太是一个重要的治疗方式，但是医生和病人的认知都不够。”ALS发病机制另外一个重要的进展是在1999年。科学家在做EGF（血管内皮生长因子）的研究时，把大鼠的EGF基因其中一个被称为低氧反应元件的片段，用基因工程的方法敲除掉，以此来看看EGF的表达情况是否有变化，结果却意外发现大鼠肌肉萎缩，而且变化情况和ALS非常接近。因此就提出了一个新的发病机制假说：因为EGF在人体内对外界低氧条件有自我调节的功能，在缺氧条件下，EGF表达上调以后，神经细胞能够耐受低氧状态，保证神经细胞不出问题。运动神经元病的病人是否因为EGF基因出现问题，由此在相对低氧的环境下，不能调整对低氧的耐受性，导致神经细胞丢失？这个假说很快就受到临床学家的关注，两年后，研究者在欧洲ALS病人群里进行基因多态性的检测，结果发现ALS患者对低氧不耐受的多态性要比正常人高。这对指导临床治疗具有直接的作用。国外专门做了一个临床研究，将没有呼吸受累、肺活量都正常的诊断明确的ALS早期病人随机分为两组，一组早期即使用无创性呼吸机，另一组不用。观察以后，发现早期使用呼吸机的病人病情发展明显缓慢。因此，医生在临床上会建议病人早期使用呼吸机。呼吸机的使用几乎面临同力如太同样的问题。在北医三院积累的1600多病例中，早期使用呼吸机的比例也只有十分之一。此外，因为吞咽困难，进入疾病后期，患者需要进行胃造瘘手术，即在腹部设置一个管子，直通胃部，病人所需要的营养和水分都通过管道注入。“这个比例更低。ALS已经有一些能够控制疾病的方法，但规范治疗上不同的医院之间差距还是很大的。”樊东升说。少见而非罕见上世纪80年代，樊东升还在北大医学部读研。当时，北医三院骨科经常会到神经科科室寻求帮助。他们发现了一个奇怪的问题，不少颈椎病患者在做过手术后，不仅没有缓解，症状还继续加重，有的半年以后出现说话不清楚以及吞咽困难的症状，有的可能在2～3年内过世。过来询问的医生觉得非常费解。“明明手术做得很漂亮呀！”后来，经过神经科医生的会诊，他们发现患者是ALS疾病，而不是颈椎病。两种疾病发病高峰都是50～60岁，都会出现肌萎缩，颈椎病患者的下肢也可以出现走路僵硬的表现，所以很可能被误诊。随着ALS的患者越来越多，北医三院于上世纪80年代末期设置了运动神经元疾病的方向。“那个时候，世界神经病学联盟还没有提出标准，医生都是靠临床经验进行判断。”樊东升的硕士研究生课题就提出了一个如何判断ALS的方法：在脖子上有一块被称为胸锁乳突肌的肌肉，通过对其进行肌电图诊断，如果肌电图出现问题，则考虑为ALS。后来，这个诊断方法成为国内诊断ALS的常规方法。从2003年开始，樊东升团队开始有意识地搜集ALS患者的资料，并对患者进行随访，他们希望以此观察患者完整的病史。2010年，樊东升所在的科室有四分之一的人在从事ALS相关的研究，现在已经接近一半。樊东升一星期要出三次门诊，他明显觉得，加号的病人在增多。一个数据也在支持樊东升的判断：从2003年到2013年，北医三院注册登记的患者有1600多例，而2013年到现在4年的时间，新增病例3000多。“我们分析一是人们的就医意识增加，一是人口老龄化的到来，疾病也开始出现。”病人的增多，患者的家属也能够感受到。2007年，比较为人们所知的ALS患者王甲发病。当时，他的父亲想找交流的患者都很难。如今，经常有患者家属找王甲父亲请教治疗和护理方面的问题。在一次就诊的过程中，王甲父亲遇到一个患者，在听完对方症状的描述后，他根据经验很快判断出对方得了跟儿子一样的疾病。全国尚未开展ALS的流行病学调查，北京东方丝雨渐冻人罕见病关爱中心联合北医三院等机构曾发布过一个数据，北京地区ALS的发病率在十万分之一点二三，与国际上保持一致。“这是东方丝雨调查的数据与北医三院门诊数据结合在一起做出的统计研究结果，实际比例或许更高一些。”东方丝雨理事长王金环告诉本刊。2016年8月，《自然通讯》杂志发表的研究结果预测，全球运动神经元病（ALS/MND）患者将从2015年的222801人，增加到2040年的376674人，增加率高达69%；其给出的原因也是人口老龄化。“从临床上讲，我们越来越觉得这个疾病并不少见。ALS应该归入少见病的行列，它虽然不像脑血管病、糖尿病那么常见，但是临床上还是经常遇到。”樊东升说。中国的ALS患者表现出一些特点。在跟踪研究中，樊东升发现，相比于国外，中国ALS患者的存活期一般在7～8年，有的人甚至长达十几年。“病人参与治疗后的情况比我们想象的乐观。有的病人在诊断的时候已经表现出了高风险，但是三个月乃至半年来复诊的时候，体重是稳定的，呼吸状态、营养状态各方面都挺好。”樊东升等人的研究发现，中国ALS患者的首发症状出现年龄显著早于其他国家。中国患者首次出现症状的平均年龄约为49.8岁，而日本患者首次出现症状的平均年龄为64.8岁，意大利同样约为64.8岁，欧洲其他国家约为64.4岁。“这个年龄的患者，一般是家庭中坚力量，一旦发病，整个家庭都陷入了无序。”从救助到关怀娄滔的父亲娄功余经常会想一个事情。“我今年55岁，10年之后也60多岁了。如果我们今后走了，娄滔怎么办？”他知道有一个患者，也是女孩，去年的时候父亲已经去世，只靠母亲一个人照顾。照料的问题几乎成了每个患者家属日后的担忧。王甲2007年发病，在父母的照料下已经坚持了10年。他的呼吸早已衰竭，生命就只能靠床边的一台呼吸机来维持，目前只能靠眨眼睛和磨牙齿来与人交流。知道娄滔的事情后，王甲的父亲王树范专门赶到武汉给娄滔父亲打气。却很少有人知道，在出门前，他专门嘱咐好友到家里帮忙照看王甲两天：王甲身高有一米八，体重在130多斤，仅靠他母亲一人是很难帮他起床、上厕所、从床上抬到轮椅上，然后再搬回床上。照顾一个重度的ALS患者，必须要全天24小时盯着看护。王甲的父母晚上每隔一两小时要给王甲翻身，并要时刻听着呼吸机的声响，以防止嗓子突发积痰要了儿子的命。王甲的父亲出门买菜的时候，他的母亲连厕所都不敢去。即使这样，王树范也会经常被问到一个问题，这样维持着儿子的生命有什么意义？他很少会去想这个问题。“三口就是一个家，我们的家庭起码是完整的。”王金环在推进ALS活动的时候，也要回答这个问题：“渐冻人还有没有挽救的价值？”“事实上，患者只是运动神经元细胞没有了，身体不能活动，除此之外，他们都是正常的。”她不止一次地这么阐述过。更直白的一个描述可能是，ALS将一个人的老年生活浓缩在三五年之内，以前在监护室才能用到的轮椅、护理床、呼吸机、咳痰机、吸痰器，都成了患者必备的武装。2014年，“ALS冰桶挑战”使得全球范围开始关注ALS。王金环发现，有越来越多的人开始知道ALS，“但人们也只是知道有这么个病，了解不多。而得了病的患者和家属依然是陷入茫然和恐惧。这是目前的现状”。王金环目前努力做的是为患者提供更多的心理支持、营养支持以及沟通支持。“我们希望能够通过社会的力量帮助患者维持较好的生活状态，并且给家属一个喘息。”他们已经建立了一个ALS照料中心，患者可以在这里获得护理，家属也可以学习必要的知识，并暂时地解放自己。王金环想建设更多的中心，她知道很难。“国外健全的体系下，对于ALS患者已经进入到生活关怀的领域，国内还是以救助为主。”除此之外，很多事情也要做。比如说，力如太虽然已经进了医保，但是很多医院还没有这个药，需要推进；患者的家属在一定程度上接受了患者的状态，并能够进行一定的护理，但是护理知识还不够全面。东方丝雨的“百万呼吸工程”为ALS患者募集了呼吸机，在使用之前，他们对患者家属进行了培训，为了防止断电，他们配备了简易呼吸机，并培训了使用方法，但是每次一停电，依然有患者出现意外。中心的很多志愿者都是患者家属，照顾病人几乎耗尽他们全部的精力。王金环的丈夫也是一名ALS患者。接受本刊电话采访的时候，她原本打算出去办事，结果保姆请假了，她得留下照顾丈夫。她80岁高龄的母亲在前一天去买菜的路上摔倒了，鼻梁骨摔折了，也需要照顾。

2017年9月1日重磅来袭：力如太进北京医保，北京ALS患者长期自费负担昂贵治疗药物的时代终于结束！9月1日当日新医保执行后，首盒力如太已在北医三院顺利开出，持北京市医保在职员工，可报销3817.94*0.9*0.7=2405元，只需自费1413元！退休职工更可报销85%-90%不等！在ALS治疗药物终于被纳入医保报销的首日，纪念一下20多年来一直由患者自我承受疾病负担这翻过去的沉重一页，迎来的将是ALS患者及其家庭越来越光明的前景

渐冻人，又称肌萎缩侧索硬化症，是运动神经元病的一种临床最常表现的就是手部或者腿部的肌肉萎缩无力。它的患者中最著名的莫过于英国理论物理学家史蒂芬·霍金。尽管发病率仅有十万分之三，但由于我国人口众多，因此发病人数并不在少数，且患者整体生存期不长，因此应引起人们重视。今天，我们邀请了“渐冻人”的研究领域的两位“大拿”共同对这个病做一个简单解读，希望能让你了解这个罕见病。北京大学第三医院神经内科樊东升 教授中国人民解放军总医院神经内科黄旭升 教授渐冻人症通常是从一个肢体开始，然后逐渐逐渐加重，慢慢往其他区域蔓延。因为患者的脑干和脊髓中运动神经细胞受到侵袭，患者肌肉逐渐无力以至瘫痪，他们说话、吞咽和呼吸功能减退逐渐萎缩无力，最终瘫痪因呼吸衰竭而死亡。有一部分病人可能是走路不好，不疼不麻但是走路腿没劲，特别是一侧没劲，有这种症状的患者一定尽早前往医院检查。渐冻人症有三种显病形式：上肢起病 下肢起病 或者说话不好。绝大多数患者除了运动功能有障碍之外，其他的方面基本上是正常的。目前患病的具体原因还不能明确，但分两个部分：遗传性的；散发性的（原因不明）1995年开始，多数医院通过利鲁唑做早期诊断，早期治疗以后并长期坚持治疗能适当延缓这个疾病的发展。此外，日本做了一个临床试验，研究发现，依达拉奉也是一个自由基清除剂，对某些特定的病人人群，经过治疗之后也可以适当延缓病情的发展。今年美国FDA就通过了这个药，依达拉奉作为治疗肌萎缩侧索硬化的适应症

2017-05-07MED24【导读】ALS（“渐冻人”）是一种罕见的疾病。随着病程的发展，患者会变得肌肉无力，甚至瘫痪，并在出现首次症状的3~5年内发生呼吸衰竭而亡。据美国疾病控制和预防中心估计,大约有12000-15000的美国人患有该病。（摘录翻译自FDA官网）1依达拉奉治疗ALS新突破！美国时间5月5日，美国食品和药物管理局（FDA），批准了新药依拉达奉上市，用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)患者。A.L.S，全称为肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis），又因美国著名棒球明星Lou Gehrig死于此病故在美国又称为葛雷克氏症，是运动神经元疾病（Motor Neuron Disease，简称M.N.D.）的一种。因为特征性表现是肌肉逐渐萎缩和无力，身体如同被逐渐冻住一样，故它还有一个广为中国俗大众熟悉的名字：渐冻人。尽管说法上并不准确，但前两年沸沸扬扬的“冰桶挑战”着实让它“火”了一把。据悉，本次获批的新药依达拉奉就是用来治疗此种疾病，它是一种自由基清除剂，被认为能够缓解氧化应激的影响，而这可能是ALS发病和病情发展的关键因素。该药物的抗氧化作用被认为能够为神经系统提供神经保护性支持，潜在延缓疾病发展或限制额外伤害。依达拉奉由医疗专业人员提供给患者，通过静脉输液给予。一疗程需连续进行6个周期，除初始治疗周期，每日给药，持续14天，随后为14天的无药物治疗外，其余周期的治疗方式均为在14天内给药10天，随后14天不使用药物。在一项于日本进行的为期6个月的临床试验中，依达拉奉显示出治疗ALS的疗效。在试验中，137名患者随机接受依达拉奉治疗或安慰剂治疗。在实验的第24周，对患者进行日常运动能力的临床评估，与对照组相比，接受依达拉奉治疗的患者在日常运动能力方面下降较少。FDA曾授予这种药物孤儿药物认定，提供激励机制来协助和鼓励罕见病药物的开发。对于此次依达拉奉获批，引用该领域的一名医生Jean-Matine的话来说，这不是终点，因为它将吹响ALS治疗药物研发的号角。无独有偶，美国的ALS Advocasy协会也发声，宣称我们再也不会等上22年这么久了，因为它的出现，将使该领域下一个新药的研发时间缩短。（摘录翻译自facebook）那么依达拉奉的获批，对于国内ALS的治疗现状究竟有什么样的借鉴意义呢？我们第一时间联系并采访了国内ALS领域的顶级专家。2国内ALS诊疗研究现状受访专家：樊东升教授、研究员，博士生及博士后导师，主任医师。北京大学第三医院神经科主任、北京大学神经病学学系主任。曾任北京大学第三医院副院长（2002—2012）。兼任世界卒中组织（WSO）董事会成员、中华神经病学会副主委、中华神经病学会肌电图与临床生理学组组长、中华预防医学会自由基医学会副主委、中国医师协会常务理事、中国医师协会ALS专家委员会副主委。以下是访谈实录：1.中国的ALS患者有多少？中国ALS近年来的流行病学特点？中国的ALS患者的疾病特点和国际有什么异同?樊教授：目前尚无基于人口学上的统计，但流行病学有过相应研究。中国ALS患者的特点有1.患者更年轻，世界上ALS患者的起病平均年龄在60岁左右，而中国的ALS患者则普遍在50岁左右。2.生存普遍较长，中国ALS患者以出现球部肌肉功能障碍，存在吞咽困难和构音障碍起病的类型，仅不到为20%，加上患病年纪较轻，因此生存状况相较国际上同类患者，普遍较长，总体上预后相对较好。2.在中国，医患对这个疾病认知状况如何？临床上，对于ALS的诊断，目前有哪些方法？樊教授：疾病的医患认识方面，信息仍不对称。ALS在2014年的冰桶挑战后更为熟知的名字是“渐冻人”的称呼，这实际上是我国台湾地区的叫法，内涵并不严格。渐冻人取自ALS症状中，逐渐丧失行动能力的特点，但很多神经肌肉疾病如帕金森病、肌营养不良等疾病也会造成这样的后果，因此“渐冻人”实际上是一个更为宽泛的概念。但同样受益于冰桶挑战，“渐冻人”的称呼目前已特指ALS疾病，因此尽管ALS作为罕见病中的一种，但冰桶挑战对ALS疾病的认知推广方面起到了关键作用。到疾病晚期，患者的症状非常明显，不存在诊断困难，但晚期的诊断对于治疗而言，意义已不大，故ALS的诊断重点聚焦在疾病早期，目前临床上比较重要且有一定早期诊断意义的检查手段是肌电图，其他的重要检测如腰穿检测脑脊液中的NSL，是新近很重要的生物标记，但还尚处于临床研究阶段。目前临床上进行的各种化验检查更多用于鉴别诊断。3.资料显示，您是ALS专家协作组的副主任委员，能否简单介绍一下该学术组织的发展情况和工作内容吗？樊教授：ALS协作组是由北京协和医院崔丽英教授牵头的一个自发性学术交流组织，距今已经有十余年的时间，从开始的协和医院、北医三院、301医院等几家医院，逐渐发展成为一个几十家医院的一个临床协作以及学术交流的大平台，一直致力于ALS的学术推广和交流，发挥了很好的作用。4.中国ALS患者的具体治疗方案目前有哪些？在研的新药计划呢？樊教授：ALS的治疗主要分为两个方面：非药物治疗以及药物治疗。其中，非药物治疗包括有：1.早期的营养支持，我们知道ALS是一种能量消耗性疾病，因此前期的营养支持对疾病的转归，病人的预后作用明显。比如，我们常见的体重指数BMI对于ALS患者预后的就很有参考价值，有研究表明BMI指数较大的患者，疾病的转归与预后较好，而短时间内BMI指标下降较快的患者，往往疾病进展迅速。2.呼吸支持，在ALS疾病的发生发展过程中，患者的呼吸功能及体内缺氧状况与转归关系十分密切，如最新研究显示那些有夜间睡眠呼吸障碍（如睡眠呼吸暂停）的患者，会加剧ALS的发展，因此对于患者我们常建议早期使用家用无创呼吸机，这并不意味着患者的呼吸已有问题，而是一种积极改善潜在慢性缺氧状态的治疗与缓解手段，从而起到延缓ALS疾病的进展治疗作用。药物治疗方面，常年来，明确有效的药物，也是美国FDA唯一批准的药物只有利鲁唑，每年虽然有很多其他药物在临床研究阶段，但一直没有真正在临床获得成功，因此，此次依达拉奉的获批，终于给临床上ALS的药物治疗提供了一个新选择。5.日本、韩国2015年依达拉奉获批了ALS适应症，现在美国FDA也批准了依达拉奉作为的ALS新药，对此您有何评价？你认为这款药物是否也适用于中国患者？樊教授：依达拉奉的作用机理是清除自由基，目前主要应用于脑血管方面，用于消除缺血后细胞内产生的自由基，起到保护血管的作用。由于其清除能力较强，因此对于缓解内质网机能障碍，保护神经的缺血缺氧损伤有一定的作用。2003年我就在国内做过相应的临床研究，证明该药对ALS患者是安全的，结果发表在《中国现代神经病学杂志》上，由于该研究是单中心试验，研究对象较少，尚无法得出依达拉奉治疗ALS有效的结果，但需要指出的是，除肾功能不全，肾脏代谢障碍的患者不适宜使用依达拉奉外，我们的研究显示，依达拉奉在用于治疗中国ALS患者的安全性方面没有问题。2015年6月，日本批准了依达拉奉用于治疗ALS后，依拉达奉在韩国也很快获批，研究结果引起了美国FDA的高度重视，经过详细的临床研究，以及一步步严格的论证，如今美国也批准了依达拉奉关于ALS的适应证。从时间上来看，这个周期相较于其他药物而言，已经是非常快了，更进一步证实了美国FDA对于该药的重视。毕竟这是自20世纪90年代，力如太上市20多年以来，经验证，治疗ALS确实有效的一个新药，尤其是依达拉奉与利鲁唑两者的作用机制并不相同，因此存在协同用药的可能，因此此次依达拉奉ALS适应证美国FDA获批，对ALS患者是一个重大的好消息。国内方面，美国FDA的批准以及研究结果为中国SFDA的提供了依据，加上相关研究、动物及临床试验是由日本方面首先开展，患者状况更为接近，此外，依达拉奉作为脑血管药物已出现在国内相关治疗指南上，并纳入医保范围，且相较于利鲁唑的高自费价格，患者更容易负担的起，因此我对依达拉奉在国内治疗ALS的前景持乐观态度。需要指出的是，依达拉奉虽然被证实对ALS患者有效，但这并不意味着用了该药就能完全治愈患者，因此也不能将其“神化”。6.在中国，先声药业12年前实现依达拉奉首上市，并一直将其作为治疗脑梗死脑出血等方面药物在临床广泛使用；先声药业近期也研发了疗效和安全性更好的复方依达拉奉。临床方面，有否相关合作发展中国的ALS新适应证的计划？樊教授：如前所述，对于拉达拉奉治疗ALS的研究，国内早有研究。而现阶段我们的工作重点分为两步：第一，是希望美国FDA的通过能对中国CFDA起到促进作用，并通过多中心的临床试验进一步证实它的疗效。第二，是我们已经开始着手研究并验证，复方依达拉奉对于治疗ALS方面的疗效。因为复方依达拉奉的自由基清除效果，较依达拉奉本身更强，因此这给我们供了思路，希望能通过进一步的研究进行验证，为ALS患者带来更有效的治疗方法。

患者男，57岁。主因“言语不清9个月”于2016年3月来诊入院。患者自9个月前无明显诱因出现言语不清，说话时部分字词含糊，但无饮水呛咳及吞咽困难，无肢体活动不利及麻木疼痛，无其他不适，无消瘦。症状逐渐加重，5个月前觉言语不清较前更为明显，长时间说话后加重，休息后可稍好转，但无法恢复正常，自觉每日下午较重。咀嚼时无明显疲劳现象，夜间睡眠时无流涎，全身无明显“肉跳”。曾就诊于当地医院，未能明确诊断。上述症状缓慢加重，近1个月来患者自觉吃饭时口角流液感，但并无明显流涎，余症状大致同前，无胸闷憋气等不适。患者自发病以来，精神饮食睡眠可，二便同前，体重下降约2kg。既往自幼嗅觉减退，性生活减少2年，高血压病病史2年；吸烟20年，每天10余支；饮酒20余年，多时白酒500g/次，少时白酒100-150g/次，3次/周，已戒酒4个月。 否认家族类似病史。神经系统体检：神清，语利；高级皮层功能正常，脑膜刺激征阴性，双侧嗅觉减退；双侧瞳孔等大正圆，直径3.0mm，对光反射灵敏，双眼各向活动充分，未及复视及眼震；唇音、齿音发音尚清晰，疲劳试验阴性；舌肌可及明显萎缩及纤颤，舌肌无力，双侧掌颌反射阳性，但下颌反射、双侧吸吮反射未引出；全身肌容积饱满，四肢肌张力正常，肌力V级；双侧共济试验稳准；双侧深、浅感觉正常对称；双上肢腱反射对称（++），双下肢膝腱反射对称（++），跟腱反射对称（+）。胸肌反射、腘窝反射可引出。双侧Rossolimo征阳性，Hoffmann征阴性，双侧Babinski征、Chaddock征及双划征居中。腹壁反射存在。步态正常，足尖、足跟行走及“一字步”可，Romberg征阴性。辅助检查：糖化血红蛋白6.5％，口服葡萄糖耐量试验（OGTT试验）空腹血糖 6.04mmol/L，餐后2h血糖12.0mmol/L；免疫球蛋白七项：总补体49U/ml，IgM 0.397g/L，IgE 7.54g/L；性激素：催乳素20.9μg/L，雌二醇121pmol/L，黄体生成素(LH)11.8IU/L，促卵泡激素（FSH）16.2mIU/ml、睾酮17.1nmol/L（参考值8-12nmol/L，男性高出无意义）；血常规、肝肾功能、心肌酶、电解质、凝血功能、维生素B12、叶酸、同型半胱氨酸、空腹血糖、术前免疫八项、肿瘤标记物、甲状腺功能及抗体、自身免疫相关抗体、免疫球蛋白固定电泳、抗脑组织抗体、微量元素未见明显异常。完善腰椎穿刺检查，测脑脊液初压155 mmH2O（1mmH2O=0.0098kPa）；脑脊液常规：无色透明，细胞数4个/μl，白细胞0个/μl；脑脊液生化：糖4.0mmol/L，Cl- 119.2mmol/L，蛋白480mg/L；24h IgG合成率+寡克隆带未见明显异常；血清及脑脊液抗神经节苷脂抗体谱阴性。头颅MRI示双侧额顶叶多发腔隙性梗死，颅底MRI（薄层扫描+增强）示脑白质多发少许小缺血梗死灶，颈部动脉超声示颈动脉硬化伴右侧斑块形成，头颅磁共振血管成像（MRA）、经颅多普勒（TCD）未见明显异常。 耳鼻喉内窥镜示双耳鼓膜外观未见异常，喉部未见异常。颈椎MRI：颈椎退变，颈3-胸1椎间盘突出，局部椎管狭窄。神经电生理检查：肌电图示双侧第1骨间肌可疑神经源性损害，余肌肉肌电图、神经传导速度（NCV）、F波、H反射、体感诱发电位（SEP）、运动诱发电位（MEP）、三重经颅磁刺激技术（TST）、重频电刺激（RNS）未见明显异常。入院后诉口干、眼干，测量静态唾液流率为0.2ml/min（参考值1ml/min）；Schirmer试验：右眼10mm，左眼16mm；泪膜破裂时间双眼1s。诊断干眼症，予对症治疗。请风湿免疫科会诊，查抗SSA抗体和抗SSB抗体等自身免疫相关抗体均为阴性，建议完善唇腺活检，患者及家属拒绝。基因检测：肯尼迪病AR基因检测阴性。患者中年男性，慢性进行性病程，以言语不清起病，病情进展缓慢，目前病程已9个月，病变仍较为局限。查体见舌肌明显萎缩及纤颤、舌肌无力，伴双侧掌颌反射阳性、双侧Rossolimo征阳性。 肌电图仅见双侧第1骨间肌可疑神经源性损害。基因检测肯尼迪病AR基因未见异常。结合病史、体检、辅助检查结果，患者最终诊断为孤立性球部表型肌萎缩侧索硬化（isolated bulbar phenotype of amyotrophic lateral sclerosis，IBALS），根据Airlie House诊断标准，诊断级别为“可能（possible）”。讨 论本例患者以言语不清为主要表现，目前病程9个月，症状仍主要局限于球部，无其他节段明显受累，而各项辅助检查已排除了舌下神经局部病变、肯尼迪病等引起目前症状及体征的可能性，最终诊断考虑IBALS。IBALS临床较为罕见，文献报道仅占所有运动神经元病患者的4％。患者起病年龄略晚于经典型ALS患者，且女性患者比例较高。研究发现，与球部起病型ALS患者相比，IBALS患者预后明显较好，甚至优于经典型ALS患者，文献报道有生存期长达19年者。 其诊断标准包括支持性标准和排除性标准。支持性标准：（1）隐袭起病，症状局限于球部至少6个月；（2）痉挛性或迟缓性构音障碍，或混合性构音障碍；（3）发病时呼吸功能保留。排除性标准：（1）患者具有感觉症状或体征；（2）需行头颅MRI检查及自身免疫相关检查排除其他疾病。此外，肌电图所示失神经电位应局限于球部，且肢体复合肌肉动作电位（CMAP）应保留，体格检查可能发现腱反射活跃的表现。结合上述诊断标准，患者目前症状局限于球部已9个月，可见舌肌明显萎缩及纤颤，伴有双侧掌颌反射阳性，其他节段仅有双侧Hoffmann征阳性，无力弱、肌肉萎缩等表现，无感觉异常，呼吸功能正常，肌电图仅见双侧第1骨间肌可疑神经源性损害，头颅MRI及自身免疫相关抗体未见异常，符合IBALS诊断标准；且患者病情进展较为缓慢，一般状况良好，病情发展速度明显比经典的球部起病型ALS缓慢，与文献所述IBALS预后较好的特点也是相符合的。此外，患者目前肌电图显示双侧第1骨间肌可疑神经源性损害，提示疾病有向颈段扩散的趋势，随病情进展可能出现其他节段肌肉受累，需继续随访观察。部分学者认为，IBALS需与球部起病型ALS进行鉴别。通常认为球部起病型ALS为ALS的一个亚型，其特征为以低位脑干运动神经元选择性受累起病，伴或不伴有锥体束受累。IBALS与球部起病型ALS的区别如下：（1）球部起病型ALS迟缓性或混合性构音障碍比例较高，IBALS痉挛性构音障碍比例较高；（2）球部起病型ALS起病后出现其他节段受累情况较早，而IBALS症状局限于球部时间较长；（3）球部起病型ALS肌电图肢体束颤常见，而IBALS肢体束颤较为少见；（4）球部起病型ALS较经典型ALS病情进展更快、预后更差，而IBALS预后优于经典型ALS。经3个月随访，目前此例患者症状仍局限于球部，未出现肢体无力等其他节段受累的表现，诊断仍符合IBALS，但患者随访时间尚短，需继续长期随访，观察疾病的进展及肌电图的变化。球部起病在临床通常被认为是ALS预后不良的重要指标，但IBALS的存在提示神经科医师在临床工作中应注意到球部起病的ALS也有预后较好的可能性，进而提供更加精准的个性化治疗方案。原载：中华内科杂志2017年2月第56卷第2期作者：陈璐 樊东升, 北京大学第三医院神经内科

作者：莱昂纳德·彼得鲁切利（Leonard Petrucelli），梅奥诊所杰克逊维尔神经科学系主任、教授阿龙·吉特勒（Aaron D. Gitler），斯坦福大学医学院遗传学系副教授翻译：北京大学第三医院神经内科刘晓鲁、樊东升肌萎缩侧索硬化症是如何一点点地损害运动神经元，逐渐让患者失去活动能力的？最近发现的基因突变可能会给我们一些提示，引导我们找到具有长期疗效的药物。肌萎缩侧索硬化症（ALS）的出现往往悄无声息。患病初期虽无疼痛，但患者神经细胞支配骨骼肌的能力受到影响。他们会出现一些细微的症状，如走路磕绊、行动笨拙和口齿不清。而这些症状常常会被忽视。因为著名棒球运动员卢·伽雷（Lou Gehrig）的无故掉球和跌倒，这种疾病才走进了公众视野。卢·伽雷曾被誉为铁马，连续14年征战超过2130场比赛。他于1939年6月被确诊为ALS，一个月后就在扬基体育场悲壮退役。卢·伽雷的病情发展迅速，当年12月就虚弱到无法参加自己入选名人堂的典礼了。随着病势加重，他最终卧床不起，并于1941年结束了年仅37岁的生命。每年，美国有超过6000人确诊为ALS。患病年龄多为50~60岁，但也有患者是在很年轻或者80岁的时候发病的。发病时，脑部和脊髓的运动神经元会开始死亡，而这些细胞的功能是从大脑经脊髓向肌肉发出信号。因此这将导致患者的活动能力、敏捷程度、语言能力甚至吞咽功能下降。大多数患者脑部高级认知功能并未受损，只能眼睁睁地看着自己的身体一点点地被疾病吞噬。他们很快就被困在轮椅上，最终卧床不起，然后逐渐丧失交流、进食或呼吸的功能，大多数患者会因呼吸衰竭在3~5年内去世。美国食品及药品管理局（FDA）唯一批准用于治疗ALS的药物——谷氨酸阻滞剂利鲁唑（glutamate blocker riluzole）——平均也只能延长患者3个月的生命，但尚无方法将其治愈。法国神经病学先驱让-马丁·沙尔科（Jean-MartinCharcot）在1869年首次提出并命名该病，通过“肌萎缩侧索硬化”这个名称概括了此病的特点：“肌萎缩”指肌肉缺乏营养；“侧索”是脊髓的一个区域，这是死亡的运动神经元所在的位置；“硬化”则是指神经退化过程中的组织硬化或瘢痕化。沙尔科所描述的疾病特点简练清晰，但近一个半世纪以来，ALS的复杂性仍使研究人员深感困惑。尽管这是一种致命的疾病，但不知为何，也有约10%的患者生存期达到10年以上。这部分患者中就包括著名物理学家史蒂芬·霍金（StephenHawking），他已在ALS的折磨下生活了 50余年。近来的研究显示，环境因素对诱发ALS仅起到很小的作用，可能只是增加了携带易感基因的人群的患病风险。最让人感到困惑的是疾病发生的随机性，只有不足10%的病例是由父母遗传给孩子，其余的病例都是非遗传性或者说散发性的。在过去10年里，精准的测序技术使我们在生物学层面对疾病有了更深的了解。越来越多的研究显示，许多不同的基因都跟这种疾病有关，它们单独表达或共同作用，增加了个体的患病几率。一些基因突变甚至与70%以上的家族性ALS和约10%的散发性ALS相关。反过来，这些新的基因研究也为更好的治疗指出了方向。基因沉默技术是某些ALS潜在的治疗手段，作用于特定目标基因的两种药物有望在今年进行临床试验。与此同时，研究人员也在寻找特异性的生物标记物，包括体液或脑电活动中的可测量成分，这将有助于临床医生早期诊断和定量评估疾病进展。这些生物标记物对其他药物的研发也很有帮助。早期的遗传发现大多数家族性ALS患者有50%的几率把疾病传给下一代。尽管在患者中只占很小的比例，但他们极大地加深了人类对ALS遗传机制的认知。关于ALS的第一个遗传学发现，是在1993年确认了SOD1基因突变，约20%的家族性ALS患者都携带有这种突变。SOD1基因负责编码的是抗氧化物超氧化物歧化酶（antioxidant enzyme superoxidedismutase），这种酶作用是将高反应性超氧化物分子（highly reactive moleculesuperoxide，一种氧自由基）转化为无害的形式。起初，研究人员推测SOD1突变可能减弱了酶的抗氧化能力，导致氧自由基对运动神经元造成破坏。二十多年后，我们知道情况并非如此。突变导致酶的作用超出了正常范畴，细胞获得了一些新的功能，这种情况被科学家称为毒性功能获得（toxic gain of function）。更为严重的是，这些新出现的功能导致了神经元内某些蛋白形态的改变。通过对ALS患者进行尸检，研究人员发现绝大多数患者都有一个典型的脑病理特征，那就是运动神经元内的蛋白聚集。若想让神经元正常工作，组建细胞结构的蛋白必须要有效地循环起来，但在ALS患者的细胞中，这一循环体系已彻底崩溃。包括酶在内的所有蛋白质，在细胞内合成时都需要保持精准的三维结构才能发挥正常的功能，基因突变则会导致个别蛋白因错误折叠而聚集。出现这种情况时，细胞会通过泛素这一分子标记物，将结构异常的蛋白标记出来并清除掉。但如果清除体系的负荷过重，垃圾就会逐渐堆积。在某些家族性ALS患者的运动神经元中，就能够发现大量泛素标记的SOD1蛋白聚集。ALS研究领域最重要的里程碑出现在2006年，科学家将目光转移到不携带SOD1突变的ALS患者上。他们发现了另一种被称为TDP-43的蛋白。这种蛋白聚集在几乎每一位患者的运动神经元内。TDP-43蛋白的功能是调节信使RNA的活性，而信使RNA既是基因信息的复制者，又是编码合成蛋白质的模板。TDP-43与信使RNA结合，指导后者在细胞核内的转录过程，随后将信使RNA运送到细胞内的相关区域，在RNA翻译成蛋白质的过程中发挥重要作用。然而，在ALS患者体内，TDP-43不知为何离开了细胞核。它们聚集在细胞质中，有时还会吸引更多的这类蛋白进入细胞质。科学家仍在探索，这一过程中的TDP-43究竟是导致了功能缺失（因其离开细胞核）还是毒性功能获得（因其在细胞质中聚集），还是两者兼而有之。科学家发现大多数患者体内都会出现TDP-43的聚集后，他们便着手研究这种蛋白的基因TARDBP，并在一些遗传家系中发现了罕见突变。这一重要突破从理论上确定了RNA结合蛋白的这一行为可能导致ALS。随后，更多参与RNA调节的蛋白被确定为ALS致病因素，预计还会有更多的发现。21世纪头十年，ALS的遗传学发现呈现出井喷之势，每年都约有1~2个致病基因被确认，但最振奋人心的发现此时仍未到来。重复序列这一发现源于对遗传家系的研究。2011年，两个研究团队分别报道了同一个特殊的突变基因，该基因的名称也同样特殊——C9ORF72。这是指9号染色体上第72个开放读码框（open reading frame，DNA序列中可编码蛋白质的一段无终止密码子打断的碱基序列）。在健康人群中，C9ORF72所包含的一段DNA序列GGGGCC的重复次数为2~23次，但在C9ORF72发生突变的人群中，这个片段的重复次数可达数百次甚至上千次。随后的研究显示，这些过度重复的序列可以解释40%~50%的家族性ALS病例和5%~10%的散发性病例。更为有趣的是，这一突变的发现使ALS和另一种疾病——一种名为额颞叶变性（Frontotemporaldegeneration, FTD）的痴呆症，建立起了遗传学上的联系。FTD表现为显著的人格改变和决策混乱。C9ORF72突变可引起ALS或FTD，甚至是二者相结合的ALS-FTD。在C9ORF72突变患者的神经元中也可以发现TDP-43蛋白的聚集，这两种疾病因此建立起了另外一种联系。这种关联性意味着，ALS和FTD可能是相关疾病谱系的一部分，但是同一个基因的突变为何会导致如此不同的症状仍不得而知。研究人员提出了三种细胞机制来解释这个神秘基因的突变是如何导致ALS的。第一种解释是，DNA重复片段会干扰信使RNA，使其无法完成遗传密码的正常转录和翻译，影响了蛋白的合成。虽然这些蛋白的确切功能尚不清楚，但这无疑会导致其功能的降低；第二种解释是，重复序列可能会引起RNA的聚集。它们在神经元的细胞核内形成聚集物，捕获RNA结合蛋白（RNA-binding protein），从而使其无法发挥正常功能，导致了毒性功能获得；第三种解释是，当一个人的C9ORF72基因发生突变，扩增的重复序列被翻译为易在核内聚集的异常蛋白，这种分子生物学改变最终导致了毒性功能获得。迄今为止，已有的证据更支持“C9ORF72突变引起ALS是毒性功能获得所致”这样的推断，但尚不清楚的是，RNA聚集和蛋白聚集谁是更关键的致病因素。不过这也不要紧，正在研发的治疗策略将同时阻断突变基因生产RNA和蛋白质的能力。反义药物基因沉默技术是治疗神经退行性疾病最有前景的技术之一，这项技术使用了合成的反义寡核苷酸（antisenseoligonucleotide，ASO）。ASO分子可以识别特定基因的信使RNA，并与之结合。ASO与RNA结合后，会激活一种核酸酶，攻击RNA-ASO复合体。实际上，ASO可以选择性地破坏任何突变基因的RNA。在针对C9ORF72突变的啮齿动物的研究中，科学家合成了反义分子（antisense molecule），用它来破坏运动神经元中RNA聚集而成的团块。结果发现，这种反义分子不仅可以破坏RNA团块，也能破坏异常蛋白的团块，甚至可以避免新的蛋白聚集体的形成。靶向作用于C9ORF72基因的反义药物（antisense drug）有望今年投入人体临床试验。研究人员也为SOD1突变导致的家族性ALS患者设计了反义药物，这项研究的早期临床试验显示鞘注给药是安全的（鞘注给药是指，通过腰椎穿刺，直接向患者脑脊液给药的一种治疗手段），药物可以通过脑脊液的流动分布在脑周围并进入运动神经元。ASO治疗另一种神经退行性疾病——脊髓性肌萎缩症的成功，让研究人员稍微乐观了一些。这种遗传性运动神经元疾病出现在婴幼儿中，与ALS非常相似，患儿很少能够活过3岁。在近期的两项临床试验中，研究人员利用反义药物纠正基因缺陷所导致的信使RNA异常，结果惊喜地发现患儿的运动能力显著改善。FDA于是对这些试验进行快速跟踪，并于2016年12月正式批准了该药物的上市申请。寻找突变基因研究有明确遗传规律的家族性ALS，为我们更好地理解这类疾病的生物学机制打下了基础。但这类病例毕竟只占少数，目前最大的挑战是研究散发性ALS患者，确定是哪些突变，让这些患者的患病风险升高了。目前全世界的科研人员都在积极收集ALS患者的DNA样本，对海量的基因组数据进行分析。为了加快这项工作，遗传学家开发了一种微芯片来协助研究，该方法可以轻易地完成ALS患者和健康人群的基因组比对，在全基因组关联分析（genome-wideassociation studies, GWAS）的研究中发挥了重要作用。芯片主要分析的是基因组中包含单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP）变异的区域，这些区域的DNA信息或核苷酸在个体间的差异很大。虽然GWAS是相关性研究，并不能确定是什么导致了ALS，但它可以发现可疑的差异，以进行下一步的观察。近来多项国际性的GWAS研究比对了超过10 000例ALS患者和超过20000例正常人，在基因组层面发现了很多差异，这些发现目前都进入了新的研究阶段。新技术也使收集遗传数据变得简单，一天之内完成一个人的全基因组测序已成为现实，而且花费不会超过1000美元。如果只测定所有外显子（基因组中编码蛋白的部分）的序列，则会更加便宜快捷。一旦列出了与ALS易感性相关的基因突变的黑名单，研究人员就可以探索ALS相关遗传突变为什么能够增加患病风险。这些探索包括：多个基因如何相互作用？某些形式的ALS是否存在多个突变基因？环境因素是如何诱发某些患者的疾病的？一项新的研究显示，部分ALS甚至可能与一种逆转录病毒有关。这种病毒的DNA序列长期潜伏在患者的基因组内，通常处于休眠状态，但一旦“苏醒”，病毒会在大脑内的神经元间传播，损害神经元，诱发疾病。生物标记物越来越多的研究显示，导致ALS的真凶不仅仅是运动神经元的死亡，胶质细胞在其中也起到了重要作用。胶质细胞在脑内和中枢神经系统中数量众多，甚至超过了神经元。它们可以发挥多种功能：有的为神经元提供物理上的支撑，有的可调节脑内环境，特别是神经元和突触周围的液体。近期关于SOD1突变小鼠的研究又有了惊人的发现：尽管运动神经元中存在毒性SOD1蛋白，但只要阻断胶质细胞中突变基因的合成，就可以延长小鼠的生存期。运动神经元似乎是疾病的缘起，而前者与胶质细胞之间的信号传导，则促进了疾病的发展。胶质细胞可能也会通过产生毒性因子加剧ALS，但科学家尚不清楚这种因子是什么，也不知道它们是如何发挥作用的。一旦这种（或这些）因子被探明，我们可以阻止其产生，或者阻止它们向运动神经元传递异常信号，这样就能延缓或治愈ALS了。在破译ALS成因的研究中，科研人员也一直在寻找能够帮助医生评价疾病进展的生物标记物。比如，目前已经有研究试图在易获取的体液（如血液或脑脊液）中检测C9ORF72基因编码的异常重复蛋白。今年3月，本文作者彼得鲁切利曾发表文章报道称，他在ALS、ALS-FTD患者以及无症状的突变基因携带者的脑脊液中，检测到了这些异常蛋白。这些检测手段将有助于疾病的早期诊断。这个领域的其他研究则着眼于开发影像技术，以便在ALS患者脑内的TDP-43蛋白团块攻击运动神经元之前及时检测到它们。所有这些生物标记物都可以作为评价临床试验有效性的标准。遗传学和基因组学的快速发展以及新的生物标记物的开发，使ALS研究进入了精准医疗的时代。在不远的未来，患者将依据ALS类型分组，接受特定的治疗或预防。社交媒体的力量过去十年，ALS研究领域的大多数进展要归功于患者的配合，他们自愿为大规模的基因组研究贡献时间和DNA。ALS患者和他们的家人也通过社交媒体提高了公众对该病的认知；他们还募集资金，支持科学研究，为患者服务。2014年，“ALS冰桶挑战”掀起互联网风暴。5年前，27岁的波士顿学院棒球队前队长皮特·弗拉泰斯（PeteFrates）被诊断为ALS，之后他在Facebook上发布视频向他的朋友们发出挑战——把冰水浇在头上，为ALS协会筹集资金。此举引发了巨大的轰动并得到大量名人的响应，包括马克·扎克伯格（Mark Zuckerberg）、比尔·盖茨（Bill Gates）、奥普拉·温弗莉（OprahWinfrey）、莱昂纳多·迪卡普里奥（Leonardo DiCaprio）和勒布朗·詹姆斯（LeBron James）在内的众多知名人士都参加了挑战。短短8周时间，Facebook用户就发布了超过1700万条挑战视频。最终支持者共捐出超过115 000 000美元，其中67%用于科研，20%用于患者和社会服务，9%用于公众及专业教育。ALS是一种残酷无情的疾病。卢·伽雷曾在纽约扬基体育场发表振奋人心的退役演讲，他把自己称为“地球上最幸运的人”。而在这场演讲和他患病的消息传出之前，大多数患者都只能默默承受。现在公众意识的日益提高，源自弗拉泰斯这样的人的努力。他帮助发起的社会媒体行动极大地推动了ALS协会的发展，帮助这个机构把年度科研预算翻了三倍。我们对ALS生物学机制的认知会持续爆发式地增长，这将有助于科学家铺设对付致病基因的天罗地网，并在此基础上形成更好的治疗方案，最终有效控制ALS这个隐形杀手。科学家们对此非常乐观。原载：《环球科学》2017年7月号，第44-49页

2016年8月，Nat Commun发表Arthur等的研究结果，预测全球运动神经元病（ALS/MND）患者将从2015年的222,801人，在25年后增加到2040年的376,674人，增加率高达69%；主要原因是人口老龄化，其中尤以发展中国家增长为最快。自2014年起，“冰桶挑战”用于全球ALS的研究资金已增至一亿四千万美元，这种没有先例的研究资金的增长，已经开始呈现出显著的成就。一、新致病基因的发现、鉴定与病生理机制研究ALS大型基因组学研究，经全基因组关联分析新发现了3个新基因。这篇发表于Nature Genetics的文章，是由Van Rheenen等利用1246例ALS和615例对照数据通过全基因组测序戏剧性地提高了通过基因测序筛选出低频率致病变异的灵敏度。颇为可观的870,000个SNP被编码为基因型，共7763例ALS和4669例对照，联合其他41个ALS遗传学研究的基因型数据，一项全部达12,577例ALS及23,475例对照的Meta分析，最终显现出3个有全基因组意义、与ALS风险相关的新的独立位点：C27orf2、MOBP和SCFD1；在后续2579例ALS和2767例对照分析中进一步验证出相同结果。与此同时，其他三个曾经报道过的基因（C9orf72，SARM1和UNC13A）也获得验证重复。RNA结合蛋白水平或基因异常和包括ALS在内的许多神经变性疾病相关。核内不均一核糖核蛋白（hnRNP）指一组RNA结合蛋白家系，包括FUS/TLS、TDP-43和hnRNPA2/B1。hnRNPA2/B1基因D290V是ALS的致病基因，然而具体机制不清。Martinez等在Neuron新发表的研究中，利用四位突变患者和两位健康对照者的皮肤细胞诱导转变的运动神经元，证明该基因异常的突变扰乱RNA加工，并最终导致运动神经元死亡，这些发现可能为开发以RNA为靶点的ALS治疗方法提供新依据。国内崔丽英/张学研究组在一个连枷臂型ALS家系确定了hnRNPA1致病基因。他们首先除外了24个已知的ALS致病基因，进而采用全外显子测序发现hnRNPA1一个错义突变。通过转染突变hnRNPA1至海拉细胞中检测突变的表达和定位进行功能确定，并在另外的251例ALS（其中7例为散发FAS）患者中进行验证。结果发现，该基因c.862/1018C.T(p.P288S/P340S)突变在该家系中共分离。该家系先证者为FAS表型，进展超过5年，其他3名患者在30~35岁时上肢起病，病程均超过30年，且均表现为FAS。该突变位点高度保守并编码PY核定位序列，突变的基因在转染细胞中造成蛋白分布异常，并在胞浆中形成包涵体且与应激颗粒共定位。在其他ALS和FAS患者中筛查hnRNPA1基因时发现两个新的罕见突变（VOUS），均位于朊蛋白样区域，但表达该区域的hnRNPA1蛋白亚型在中枢神经系统中并无表达。国内笔者研究组则在一例父母为近亲的隐性遗传的青少年患者中，确定DDHD1基因的一个新突变（c.1483A>G）可能与青少年型ALS的发病有关。ALS的主要特点的运动神经元的变性死亡，然而，ALS患者神经肌肉接头的失神经支配早于且分布更广于运动神经元的变性丢失，这提示神经末梢变性可能是ALS的始动因素，许多证据提示胶质细胞在神经元死亡过程中发挥重要作用。日本Ito等8月份在Science发表的一项研究提示，作为ALS致病基因之一的OPTN，正常状态下具有抑制受体相互作用激酶1（RIPK1）的活性；当OPTN功能障碍时，RIPK1活性增强，小胶质细胞激活，释放TNF-α等炎性因子。这些细胞因子又可激活少突胶质细胞内的RIPK1和RIPK3，同时加上少突胶质细胞内的缺陷OPTN对RIPK1和RIPK3的抑制作用减弱，两者共同导致RIPK1和RIPK3活性增强，进而导致少突胶质细胞出现坏死性凋亡，最终神经元脱髓鞘及变性坏死，因此，抑制RIPK1和RIPK3活性，可能是未来治疗ALS的新靶点。另一方面，如果运动神经轴索变性可以直观观察，将大大促进ALS的研究及干预方法的进展。10月份Nat Commun发表了Tian等应用受激拉曼散射(stimulated Raman scattering,SRS)成像在ALS小鼠模型及ALS患者病理标本中可敏感检测出周围神经变性的结果，发现在临床前期的小鼠模型即可看到显著的周围神经变性且与最早期的肌肉失神经支配同时出现，其改变早于运动功能的减退症状。Hadzipasic等早前对症状性成年ALS小鼠的脊髓切片行全细胞膜片钳记录，发现运动神经元中是以快速放电的类型优先丢失的；2016年他们在体内环境下进一步验证了这种现象。通过对清醒状态的ALS小鼠进行自发的走车轮试验，对脊髓前角对应小腿屈、伸肌的运动神经元的神经外膜进行记录，并在相应部位的肌肉进行EMG检查。结果发现在肌电图的步周期和步进变异中，运动神经元高频放电缺失或减少，屈肌和伸肌共同兴奋。这一结果表明，ALS早期症状的产生部分与高频放电的神经元缺失有关，对于进一步深入认识ALS的病理生理机制及新的治疗靶点，有重要的科学意义。二、流行病学、环境及相关因素的研究Roberts等基于美国国家纵向死亡率研究数据库，收集1979年至2011年全美超过200万人的死亡数据，其中包括1299例ALS死亡患者，分析了美国不同人种和社会经济水平与ALS死亡率的关系，结果发现白人相较于黑人、西班牙裔、和非西班牙裔的其他人种具有更高的发生率和风险。而一项在意大利进行的基于人群的队列研究，在入组时收集了ALS患者患病前是否有吸烟史。发现相比于之前有吸烟史和从未吸烟的患者来说，目前仍然吸烟患者的生存期明显缩短（1.9年，IQR 1.2-3.4，p=0.001）。该研究在较大型的基于人口的ALS队列中显示吸烟是缩短ALS患者生存时间的独立危险因素，且存在量效关系。重要的是，将队列按照是否患有慢性阻塞性肺病（COPD）分层后，这种负相关性仍存在，说明吸烟所致的不利影响不仅仅是造成了呼吸衰竭，其作用机制与患者是否患有COPD或诊断时呼吸功能无关。无论外在因素影响疾病表型的机制为基因相关或外因相关，对于该机制的研究是今后ALS重要且值得关注的问题。Mostafalou系统总结了农药的长期暴露与ALS的关系，显示长期农药暴露可将ALS患病率提升1.1~6.9倍，死亡风险提升3.4倍。既往研究显示家族性ALS患者具有较高的自身免疫病发病率，且ALS病理显示在运动神经元病灶区域存在CD8+细胞，这同时也是多肌炎（PM）的特点，此外，临床不论在ALS和PM患者均可检测到血浆IL-6水平增高。为了探索这两种疾病间的潜在关系，Tseng等对1998-2011年所有台湾地区新发PM以1:5匹配性别、年龄、入组日期的对照，采用K-M法计算两组的累积ALS发病率，并以log-rank法检验其差异性，结果发现在总共1778例PM患者和8124对照组中，前者ALS的累积发病率明显高于后者，以不同年龄段分组及校正性别、年龄、自身免疫病后，这种差异仍然存在，提出今后需进一步研究明确其发生机制。另一方面，ALS患者中精神症状较普通人群常见，Turner等利用英国基于医院的数据库，比较了诊断精神疾病的患者和非精神疾病人群在数年后发生ALS的差别，发表在10月份的Ann Neurol上的结果显示，所有精神疾病患者1~4年后发生ALS的比率较其他人群显著增高，5年后抑郁症患者发生ALS的机率远高于非精神疾病人群，该结果证实了ALS和FTD在临床病理方面的重叠性。三、临床特征、临床评价方法与预后研究Kiernan研究组采用前瞻性观察研究方法，收集2005-2015年间共1834名ALS患者并定期随访，描述了澳大利亚ALS患者的临床模式、病程关键点和预后特点。结果发现，1834患者中90%可明确分为球部起病、颈段起病、腰骶段起病、连枷臂/腿综合征及原发性侧索硬化（PLS）等5种类型，其中，球部起病ALS较其他类型生存期显著缩短。ALS平均诊断延迟时间为12个月，连枷臂/腿综合征则为18个月，PLS平均19个月。78-85%的澳大利亚患者应用利鲁唑治疗，开始应用利鲁唑治疗时间为症状出现后的10~12个月，连枷臂/腿综合征则为15~18个月。8-36%的ALS和2-9%的连枷臂/腿综合征患者应用PEG，16-22%的ALS和21-29%的连枷臂/腿综合征患者应用NIPPV。该研究对于比较不同国家与种族间数据有重要意义。关于PLS这一罕见类型，目前临床上究竟是将其认定为一个独立的疾病还是ALS的一种亚型，尚存在不同意见。Wais等通过回顾性分析4个运动神经元病中心的76例PLS患者的临床、疾病进展、电生理等特点，指出既往的PLS诊断标准（Pringle criteria）并不能很好的描述该疾病特点，不能满足临床上对该病的诊断需求。作者认为PLS应是ALS的一个临床亚型，但还需要更多证据证明，其中，TDP-43被认为是未来PLS临床病理研究的主要关注点。ALSFRS-r评分是目前临床最常应用的ALS功能评分，但是，单独比较总分并不足以有效评价疾病进展的特点，为此，Rooney等探索了ALSFRS-r总分和各个分项评分与ALS进展速度的关系。他们将ALSFRS-r分为3个部分，分别评价球部、运动以及呼吸功能，并比较这3部分的评分下降曲线与总分下降曲线。结果发现，纳入的407例ALS患者球部评分和运动评分相比于总分能更准确的反映疾病的进展，而呼吸部分评分的下降则在球部或肢体起病间无明显差异，即：对于球部或肢体起病的患者，相对应的ALSFRS-r球部或运动部分评分能够更早的反映疾病的进展，这提示ALSFRS-r应以各分项评分评定不同起病类型，以更好地反映疾病的变化情况。Mishra-Kalyani等采用Bayesian模型评估ALS患者经皮胃造瘘术（PEG）的效果，结果显示PEG对患者良好预后具有显著意义。早期使用无创通气（NIV）可改善ALS患者的呼吸功能及延长生存期，但目前NIV开始使用的时间尚不明确，Jacobs等进行了一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性试验，探索ALS患者早期（在目前指南推荐之前）NIV的可行性及耐受性，并评估无效NIV（shame NIV）能否作为合理对照。研究共纳入54例受试者，其中试验组28例，对照组26例。结果在第一次随访时，发现对照组呼吸功能较基线无差异，但试验组的MEP、MIP均有显著改善，且试验组FVC下降显著低于对照组，但两组生存时间及MIP、MEP无显著差异。该结果提示进一步研究是可行的，且此后的试验中设立无效NIV作为对照是合理的。Quaranta等在一项回顾性队列研究中，对42例ALS患者根据阻塞性睡眠呼吸暂停/低通气指数（AHIo）分为2组：20例AHIo≥5，22例AHIo<5。比较了两组患者的人口学因素、多导睡眠图、呼吸功能参数以及ALS的特征因素，结果发现：AHIo≥5的ALS患者的平均生存期明显缩短（P=0.0237），与经鼻吸气压力检测与AHIo、血氧饱和度低于90%的时间、血氧不饱和指数显著相关（P＜0.0001）。该研究突显了在ALS患者中早期筛查和处理OSA的重要性，对伴OSA表型（AHIo≥5）的ALS患者的及时识别和处理，可避免这样的病人预后更差。呼吸衰竭是ALS患者最主要的死亡原因，膈肌起搏系统被认为可能改善呼吸功能，从而推迟NIV的使用。为此，在英国开展了一项随机对照试验，但结果却表明相对于仅使用NIV的对照组，使用NIV+膈肌起搏的治疗组生存更差。这项发表在11月份Lancet Neurol上名为RespiStimALS的试验是一项三盲随机对照试验，研究对象为呼吸功能中度受累，使用NIV治疗前的ALS患者，治疗组使用膈肌刺激，对照组使用假刺激。试验因中期分析时显示出治疗对生存的反作用而被叫停。四、治疗药物的探索与试验动物实验方面，Kato等应用口服黄嘌呤氧化还原酶（XOR）抑制剂，可明显推迟G1H-G93A的转基因ALS小鼠起病时间，延长其生存期和疾病各期别的持续时间，并改善临床症状，减轻体重下降，且在运动测试中显示出运动功能的显著改善。组织病理学显示接受治疗的小鼠运动神经元保存更好，包涵体数量更少。此研究表明，XOR抑制剂可能通过嘌呤补救合成途径增加了高能化合物的供给，进而对运动神经元起到保护作用。磷酸芬戈莫德是首个临床获批治疗多发性硬化的口服药物。Potenza等将其用于G93A小鼠，试验结果显示芬戈莫德可改善ALS小鼠的神经功能并延长生存期。该结果与ALS运动皮层和脊髓内的神经炎性基因和保护基因的调节有关，芬戈莫德的这种保护性作用可能是通过小胶质细胞激活和固有免疫的调节而得以实现的。临床研究方面，国内笔者研究组通过一项真实世界队列研究，首次证明中国ALS患者在使用利鲁唑累积剂量超过16,800mg时，与未使用的患者及不足该剂量的患者之间，其生存时间存在显著统计学差异（p=0.001）。干细胞治疗在ALS研究中一直备受关注及争议，鉴于间充质干细胞（MSC）可分泌神经源性生长因子和细胞因子，调节免疫系统，从而可能影响ALS病程进展，Neurology刊登了Staff等通过鞘内注射同源脂肪来源MSC治疗ALS患者的临床研究报告。该研究为I期安全性试验，共纳入27例确诊级ALS患者，FVC均>65%预测值，病程1~2年。全部受试者被分为5组，依剂量递增分别为：1*107(单次)、5*107(单次)、5*107(每月1次，共2次)、1*108(单次)、1*108(每月1次，共2次)。MSC来源为治疗前至少8周取自患者本人腹部的脂肪组织，给药方式为腰穿鞘注。治疗后每周一次面访，之后每3月一次随访，持续2年。结果显示，治疗的不良反应主要有头痛、腰背和腿部根性疼痛。所有病人治疗后症状仍逐渐进展，但进展并未额外加快。治疗后脑脊液中蛋白、单核细胞数增加，糖轻度下降；MRI显示腰骶神经根增粗伴强化，提示存在蛛网膜炎，且随剂量增加而加重。随访期间4例患者死亡（分别在治疗后31天~54周），但尸检时并未见肿瘤形成或蛛网膜炎。该I期安全性试验的结论认为试验剂量的治疗是安全的，可以作为后续II期有效性试验的依据。计划II期试验的起始剂量为1*108，但出现疼痛时方案可灵活调整。此试验的证据分类为IV级。原载《中华医学信息导报》2016年12月27日第31卷第24期第10-11版

微信里说的识别中风的方法靠谱吗？早期发生缺血性脑血管病会有哪些征兆呢？“FAST”的主要内容有一个生动的图表（见上图）。F（Face）:是否能够微笑，是否感觉一侧面部无力或者麻木。A（Arm）:能否顺利举起双手，是否感觉一只手没有力气或根本无法抬起。S（Speech）:能否流利对答，是否说话困难或言语含糊不清。T（Time）:如果上述三项有一项存在，请您立即拨打急救电话“120”。“120”三步法2016 年，《柳叶刀》神经病学杂志于“世界卒中日”发表了复旦大学附属闵行医院赵静教授和美国宾夕法尼亚大学刘仁玉教授共同合作的文章《中风120：中风迅速识别和即刻行动之中国策略》，该文章首创了适用于中国，方便记忆，能迅速识别中风患者的“120”三步法。1看，看一张脸，双侧面部是否对称。2查，两只胳膊是否一侧无力。0听，“聆听”说话是否不清楚。发现异常，迅速拨打“120”急救，迅速转运到有卒中救治的医院。一旦怀疑发生了卒中，应该到神经内科就诊。微信里说的应对方法靠谱吗？

我曾经给很多ALS患者讲过下面这个故事，尤其是那些当听说自己得了一个终将失去活动能力几近崩溃的朋友们，我亲眼看着他们沮丧、失落、寻找不明所以的“神方”，或者放弃。北医三院神经内科的“相约星期四”活动中，我也曾拿出这个故事，今天翻出来，希望更多的人能够听到。故事来源于原北医三院眼科的冬雪川大夫，他是一个非常优秀的眼科博士，并且给很多青光眼的患者讲述了这个故事，我想，对于所有那些尚未攻克的疾病患者，这个故事都是需要的。照片上这个留着胡子男人名叫休斯，是美国的国务卿，也是总统的重要候选人，但他一直有个非常痛苦的事情，就是坐在他身边的小女儿-伊丽莎白。她得了非常严重的糖尿病，在那个时候糖尿病还是不治之症，无外乎两种治疗方法，一种就是任孩子海吃山喝，死的痛快，另一种就是听信各种偏方，喝石油，吃虫子，他们大多数都撑不过1年。但休斯一家选择了第三种方法，他们拜访了当时糖尿病的权威-阿伦医生，阿伦医生针对患者血糖升高的情况独创了一种新的治疗方法-“饥饿”疗法。他的病人每天只能吃几片煮过的蔬菜，大多数患者都瘦骨嶙峋，但只要严格控制饮食，就能多活几天。有个孩子因为糖尿病双眼失明，要求养一只金丝雀唱歌，但后来医生发现，他只是为了偷吃鸟食，还有的孩子竟然偷吃牙膏……但伊丽莎白坚持饥饿疗法直到14岁，奄奄一息，连路都走不动了。就在伊丽莎白弥留之际，休斯夫人把她接回家，希望能平静地结束这一生，这个时候，加拿大传来一个轰动性的新闻，班廷医生发明了胰岛素。接下来休斯夫人的计划本是陪同丈夫巡回美国进行总统竞选，于是她给了仆人一大笔钱，送到班廷那边最后一试，然后回家厚葬。伊丽莎白最后没有死在加拿大，她最终活到了73岁，成为了3个孩子的奶奶。伊丽莎白的成功没有什么秘诀，无外乎坚持正规的治疗，听信医生的科学方法，最终把生命之火重新燃烧。ALS患者也许今天只能服药，使用呼吸机，胃造瘘手术，眼看着活动能力越来越差，但只要坚持就有希望，就有等到突破性治疗出现的那一天！好吧，我们接下来进入这个故事的第二部分，另一个非常饥饿的人-班廷。班廷是个退伍的军医，几乎没受过任何的科学研究训练，只有满腔的热忱，要想进行自己的实验，就需要大量的实验动物-狗。为此，他几乎变卖了自己所有的家产，放弃了自己的未婚妻，他的故居里只有一套用来记录实验数据的桌椅。为了买饲料，他经常两天才吃一顿饭！终于，他发现了可以降低狗的血糖的“胰岛素”，但这个东西能在人体上用吗？毕竟所有的实验动物都因感染死掉了，也许这个东西是非常危险的。但当他看到奄奄一息的伊莎贝拉的时候，他做出了一个非常令人震惊的决定，给自己亲自注射。24小时过后，他还活着！！班廷的家乡有英国女王点燃的“希望之火”，只有在糖尿病完全被攻克的时候才会被熄灭。我想说的是，对于一个医生来说，或者一个运动神经元病医生来说，我们可以做的也许更多。

患者提问：渐冻人到底是什么？作者：石庆福现在是网络时代，信息传播高速发达，“渐冻人”逐渐走进了公众的眼球，尤其是“冰桶挑战”后，“渐冻人”一词在网络、纸媒、电视节目上更是频频出现，这也是我们喜闻乐见的，然而不好的一方面是，“渐冻人”经常被一些媒体误用滥用，胡乱解释，这样就使本已雾里看花的民众进一步加深了误解。“渐冻人”之所以被媒体乱用除媒体编辑功课做的不够、报道不严谨外也有一定的客观原因。疾病罕见，社会普遍对疾病认识贫乏；病因不明，学者们认识与倾向也有不同；随着研究的进步，分类定义也会有所修改；世界各国家与地区对疾病名称的使用习惯不同。肌萎缩侧索硬化与运动神经元病什么关系？渐冻人又是指什么疾病的患者呢？为了能向大家阐述清楚，我特意翻阅了一些国内外资料，下面就让我们抽丝剥茧，步步解惑。首先肌萎缩侧索硬化、运动神经元病、渐冻人都是来自中国大陆以外的词语，肌萎缩侧索硬化和运动神经元病是amyotrophic lateral sclerosis (ALS)和motor neuron disease(MND)的英文直译，渐冻人一词则来源于台湾地区。如果硬把三个词语划等号也不能说是错误的。在维基百科中文网站分别搜索这三个词语都会跳到同一链接。这两年我们欣喜的看到百度百科也做了改进，医学专业名词也由大众编词条变为国家机构专家编词条，分别搜索这三个词语也都会跳到同一链接：北京协和医院神经科李晓光教授编写的词条，肌萎缩侧索硬化。虽说可以划等号但三个词语还是稍有区别的，下面就分别说一下。一、肌萎缩侧索硬化肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis， ALS）是脊髓前角细胞、脑干运动神经元与锥体束同时受累，以上、下运动神经元损害并存为特征的神经系统退行性疾病。临床表现为自肢体远端开始的非对称性肌无力和肌萎缩，导致运动功能严重障碍甚至呼吸肌麻痹，患者多于 3-5 年内死亡。是运动神经元病中最常见的一种类型。这一术语1874年由法国“神经学之父”Jean Martin Charcot开始使用，固在法国又被称为Charcot病。在美国，ALS也会作为运动神经元病的总称所用，又被称为Lou Gehrig（卢伽雷）疾病，得名于1941年死于此病的美国棒球运动员。在英联邦国家，ALS常常被称为运动神经元病（motor neuron disease，MND）。我国倡导专业医学遵循国际神经病学联盟（WorldFederationofNeurology）的命名使用肌萎缩侧索硬化(ALS)，便于与国际交流。附：美国ALS协会（The ALS Association）解释： A-myo-trophic comes from the Greek language. "A" means no. "Myo" refers to muscle, and "Trophic" means nourishment – "No muscle nourishment." When a muscle has no nourishment, it "atrophies" or wastes away. "Lateral" identifies the areas in a person's spinal cord where portions of the nerve cells that signal and control the muscles are located. As this area degenerates it leads to scarring or hardening ("sclerosis") in the region. A-myo-trophic来自希腊语。"A" 意思是没有， "Myo" 指肌肉， "Trophic" 意思是营养，Amyotrophic的意思是“肌肉没有营养，肌肉萎缩”，当肌肉没有了营养，就会“萎缩”或瘦弱。"Lateral" 指控制肌肉的神经细胞信号受影响的位置，这个区域退化而导致硬化("sclerosis")的特性。二、运动神经元病运动神经元病（motor neuron disease，MND）是一组主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病，一般可以分为以下四种类型：1、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）2、进行性肌肉萎缩（progressive muscle atrophy，PMA）3、进行性延髓麻痹（progressive bulbar palsy，PBP）4、原发性侧索硬化（primary lateral sclerosis，PLS） 几种亚型大都最终会进展为ALS。运动神经元病是否为单一病因、表型不同的疾病尚不完全清楚，但ALS是运动神经元病中最常见的类型。在英联邦一些国家，运动神经元病一般特指肌萎缩侧索硬化，我们可以看到英格兰、新西兰、澳大利亚等地区的渐冻人协会都以“MND”作为协会的名称与Logo标识，这也是开头所说的三个名词可以划等号的原由之一。在其他国家和地区运动神经元病一般指包括肌萎缩侧索硬化及其亚型（PMA、PBP、PLS）的一组疾病（有些学者也有不同认识）。在我国大陆由于各地区参照的文献不同，医学水平不同，肌萎缩侧索硬化与运动神经元病经常被混用。在台湾地区motor neuron disease被翻译为运动神经元疾病，运动神经元疾病又被称为“渐冻人”。三、运动神经元病与肌萎缩侧索硬化维基百科英文网站这样描述MND 与 ALS：In the United States the term is often used interchangeably with ALS.In the United Kingdom "motor neurone disease" may be used to mean ALS.在美国通常用ALS指代MND，在英国MND也被用作ALS的意思。国际ALS / MND协会联盟（International Alliance of ALS/MND Associations）网站这样描述MND 与 ALS：Although MND is the widely used generic term in the United Kingdom, Australia and parts of Europe, ALS is used more generically in the United States, Canada and South America.在英国，澳洲和欧洲部分地区MND作为通用术语被广泛使用；而在美国，加拿大和南美地区ALS更加通用。英国运动神经元病协会（The MND Association）网站是这样描述MND 与 ALS 的：MND and ALS are different descriptions of the same disease.MND 与 ALS是相同疾病的不同描述。The MND Association, which covers England, Wales and Northern Ireland, and the ALS Association, which operates in the USA, do the same type of work. The only real difference is what we call the disease.英国MND协会与美国ALS协会做着相同的工作，唯一不同是对疾病的叫法不同。In the UK we use MND – motor neurone disease – and in the USA they use ALS – amyotrophic lateral sclerosis. Both refer to a fatal, progressive disease that can rob people of the ability to speak, move and breathe. There is no cure.在英国我们使用运动神经元病，在美国他们使用肌萎缩侧索硬化，两者都是致命性进行性疾病，使患者失去说话呼吸和移动的能力，无法治愈。The reason there is a difference is that there are several forms of MND. ALS is the most common type.区别在于MND包括几种类型，ALS是最常见的一种。MND is an umbrella term for all forms of the disease. In the USA, ALS is used as the umbrella term (they also sometimes refer to it as Lou Gehrig’s disease).MND是所有类型的总称。在美国，也把ALS作为总称（有时也称其为卢伽雷病）四、渐冻人”渐冻人”在我国大陆地区用的最为混乱，媒体也不求甚解，张冠李戴。“渐冻人”一词来源于台湾，为此我特意咨询了台湾渐冻人协会的理事，得到的回答是“為因應快速發展的社會，並避免社會大眾將「運動神經元疾病」誤解為「運動傷害所引發的疾病」，在1998年，經本會第一屆理監事會議兩次熱烈討論，從「木乃伊」、「運動神經萎縮」、「運動神經病變」、「思想巨人」、「漸縮人」、「漸凍人」等諸多名詞中，通過以「漸凍人協會」作為本會的別名，意取運動神經元疾病患者在罹病之後，逐漸萎縮癱瘓，恰如被漸漸冰凍起來一般。 漸凍人三個字是由協會當年討論出來的名詞，並非電影《急凍人》。”台湾运动神经元疾病协会也被称为渐冻人协会。这样我们可知，渐冻人是指运动神经元疾病（motor neuron disease，即我们所说的运动神经元病）患者，运动神经元病以外的其他疾病不属于渐冻人范畴。五、其他名词1、冰桶挑战：“冰桶挑战”是“ALS Ice Bucket Challenge”的简称，是美国ALS协会发起的一项公益活动挑战赛，前面说过在美国ALS也会泛指运动神经元病，所以冰桶挑战是一场旨在唤起民众关注肌萎缩侧索硬化症（运动神经元病）并为其患者捐款的公益活动，冰桶挑战由开始的“冰水挑战”发展而来，后由一名高尔夫球球手 Chris Kennedy 接受了冰桶挑战后，点名了其丈夫为ALS患者的表妹珍妮特（Jeanette Senerchia）。珍妮特于第二日接受了挑战，并点名了同样患有ALS，现效力洋基队的球手柏特·昆恩（Pat Quinn）参与。这样冰桶挑战与ALS联系开来并迅速风靡全球，最终全球总捐款超过2亿美金。2、运动神经元疾病：这里的运动神经元疾病同台湾的运动神经元疾病还不是一个概念，台湾是“motor neuron disease”的翻译，在我国大陆把“运动神经元疾病”作为motor neuron diseases（MNDs）的翻译，其定义更广一些包括了损害运动神经元的所有疾病如平山病、脊髓性肌萎缩（SMA）、肯尼迪病(KD)、连枷臂综合征（FAS）、连枷腿综合征（FLS）、痉挛性截瘫（HSP）、多灶性运动神经病(MMN)等。3、脊髓性肌萎缩：脊髓性肌萎缩（SMA）是脊髓前角细胞变性的一种遗传性疾病。主要以下运动神经元损害为主，但一般也存在上运动神经元的损害，与ALS电生理的表现差异很小，常难以区分，但无论从临床表现及预后又可以看成一个独立的疾病。近年来研究认为SMA除了家族性疾病以外，也有一部分是散发的。最新神经病学教材里把散发的这部分也放在运动神经元病里，基本上和进行性脊肌萎缩（PSMA）等同。因此脊髓性肌萎缩或也可作为整体归于“渐冻人”。4、运动神经元病综合征：ALS样综合征（ALS mimic syndromes）或称运动神经元病综合征，泛指一些伴有ALS 的临床表现，但有明确病因的疾病，如：物理因素、代谢异常、免疫异常或球蛋白增高伴发肿瘤等。通过对病因进行治疗，ALS 的症状可能会得到控制或有好转。如甲状腺疾病、淋巴瘤、外源性毒素(重金属、有机杀虫剂)、脊髓空洞症、副蛋白血症、身体外伤(电休克，放射治疗)、颈椎病脊髓病等等。5、肌营养不良症：在各种非医学媒体中滥用“渐冻人”一词最严重的要数肌营养不良症了。上面介绍的疾病虽病程、生存期、预后等各不相同但肌电图大都会显示神经源性损害，而肌营养不良症各类型都是肌源性损害的一种疾病，在鉴别诊断方面也不会像上面的一些疾病那样容易与肌萎缩侧索硬化混淆。肌营养不良症是指一组以进行性加重的肌无力和支配运动的肌肉变性为特征的遗传性疾病群。肌营养不良症包括先天性肌营养不良症、其他BECKER型MD等多种类型。部分肌营养不良症会导致运动受损甚至瘫痪。结论：广义的运动神经元病(MND)指包括肌萎缩侧索硬化(ALS)及其亚型（PMA、PBP、PLS）的一组疾病的总称，这也是国际神经病学联盟（WorldFederationofNeurology）的定义（在美国和南美一些地区肌萎缩侧索硬化也有广义的运动神经元病的意思。）。狭义的运动神经元病(MND)特指肌萎缩侧索硬化(ALS)，英国、澳大利亚等一些英联邦国家和部分欧洲地区习惯如此使用。“渐冻人”一词来自台湾，是广义的运动神经元病(MND)的意思，不包括运动神经元病(MND)以外的其他疾病（SMA另当别论）。 有人说争论渐冻人是什么根本毫无意义，他们也有着同样的不幸与痛苦，也给我们带来同样的震撼与感动，作为一个渐冻症患者这一点我绝不否认，每一种病有每一种病的痛苦，是不能相互比较的，我只是从医学科普的角度让大众有一个正确的认识，也提醒倡导媒体工作者能够做到科学的报道，正确的宣传。患者提问：王医生，麻烦您帮忙看看是否有不妥之处，麻烦您了，谢谢北京大学第三医院神经内科王丽平回复：写的非常好！常言说“久病成医”，石先生本人作为一名肌萎缩侧索硬化症的患者，对于运动神经元病的认识非常到位，而且进行了严格的考据，值得敬佩！