刘斌医生的科普号

第一次手术之后，小王（化名）坚信这个小小的肩背部软组织包块被手术切除后，他就可以重新开始自己的生活。然而，这次不规范的手术切除并没有让小王病人的生活变得更美好。随着时间的推移，肿物再次增大，10年期间小王经历了多达十几次的手术切除，每次手术都是一种煎熬，但是每一次，他都只是咬紧牙关忍耐，“这次肯定能够成功吧。”然而，他所经历过的苦痛和挣扎只是增加了他对未来的恐惧和不安全感。在这种状况下，他开始变得比以前更加孤独，他甚至开始怀疑自己是不是像其他人那样正常，有一个健康的身体和一个美好的生活。这时候，他有着巨大的负担，感觉整个世界都在他的肩上。逐渐的他开始变得消沉。每天看到自己的身体变成了一个无法控制的生物，让他完全不知道该如何继续前行。小王的肩背部隆突性皮肤纤维肉瘤渐进性的增大，让他非常痛苦。对于这种疾病，他已经寻求了多家医院的意见，但都没有找到最佳治疗方案。最终，他被建议进行姑息截肢手术，这是一个非常艰难的决定，但它可能是他们唯一的选择。在此之前，患者多次尝试了手术切除肿瘤，但效果并不理想。肿瘤广泛侵犯周围软组织，使得手术难度非常大。医生们曾试过通过多种治疗方法来控制肿瘤的生长，但是结果都不尽如人意。患者的情况一天比一天更加糟糕，他经常感到疼痛和疲惫。为了摆脱这些不舒服和痛苦，他开始考虑接受建议姑息截肢手术。在医学上，姑息截肢手术是一种处理难以治愈的恶性肿瘤或其他疾病的方法。对于许多人来说，接受姑息截肢手术是一种非常困难的决定。这将改变日常的生活方式，并可能对患者的身心健康产生不利的影响。这种决定将会使患者对现实的看法发生变化，可能会引发一系列的负面情绪，如失落、绝望、愤怒、恐惧和不安等。抱着最后一丝希望，小王走进广西医科大学骨与软组织外科诊室。面对这样一例累及肩关节的巨大软组织肉瘤的患者，广西医科大学附属肿瘤医院展示了医疗团队在面对艰难挑战时的出色合作和专业技能。这场综合性手术涉及到介入治疗、输血保障、麻醉评估、手术室团队及病房医生护理团队的协同工作能力，面对多次手术和复杂患者病情，医疗团队克服了重重困难，最终成功的完成了手术，给患者带来了新的希望。在这次手术中，治疗团队面临着一个巨大富含血供的肉瘤，为手术实施带来了极大的挑战。为了降低手术风险，介入科医师在术前积极进行了介入栓塞治疗，有效减少了肿瘤的血供，为手术创造了更有利的条件。与此同时，输血科全程协调保障用血，确保手术过程中患者的输血需求得到及时满足。麻醉科对患者进行了详细评估，以确定麻醉前的风险，并制定了相应的麻醉方案。深入研究术中可能出现的意外情况，并采取了必要的措施，确保了手术过程中患者的安全和舒适。手术室护士长在手术期间承担了协调和组织的重要责任，选派资深护士密切合作，手术过程中紧密配合，高效地执行手术团队的指令，确保手术顺利进行。骨与软组织外科手术治疗团队，面对患者多次手术术区疤痕粘连，肿瘤侵犯范围广，肿瘤切除术后软组织重建困难，迎难而上，以创新性的理念成功应用改良tikhofflinberg技术为小王实施右侧上肢保肢治疗。由于病情严重，团队对该患者进行了全面检查，发现患者右侧上肢的神经、血管和肌肉都没有受到明显的侵犯，有机会采用保肢手术进行治疗，从而避免患者因截肢而遭受的身心伤害。主管医师刘斌介绍，肩背部隆突性皮肤纤维肉瘤手术是一项比较复杂的手术技术，常规手术治疗需要将患者的肩胛带与上臂骨一并切除，然后进行截肢手术。而此次采用的tikhofflinberg改良技术可以保留患者的上臂骨，并用人工材料重建肩关节，最终达到保肢的目的。该技术是经过多年实践和创新研究，对于累及肩关节恶性肿瘤的治疗效果显著，被国际上广泛采用。手术进行了近5个小时，由于手术团队的精湛技术，患者手术后上肢前臂功能得以良好保留。此次手术成功不仅为类似患者提供了最优质的治疗方案，也为广西骨与软组织肿瘤外科保肢医疗技术发展注入了新的活力。术后病房护理团队在围手术期进行了积极的心理干预，关心和安抚了患者的情绪。理解患者面对多次手术的压力和不安的同时，通过提供温暖和支持，使患者感受到无微不至的关怀。一个好的医疗团队不仅仅是一群优秀的医疗工作者，更是一群治愈患者身体和心灵的人们。他们需要具备全面的医疗技能和知识，注重患者的全面护理，以及高度的责任心和专业精神，从而提供最佳的治疗方案和护理服务，使患者恢复身体和心灵上的健康。通过对患者的精神慰藉和支持，可以让患者建立信心和勇气，减轻恶性肿瘤带来的痛苦和负担，让他们重新发现生活的美好和价值。正是有了这样的医院核心价值理念，近年来，广西医科大学附属肿瘤医院骨与软组织外科一班人马锐意进取，开拓创新，秉承医院“”尚德、唯精“”的院训，积极的为广西骨与软组织肿瘤规范化治疗事业添砖加瓦，在抗击软组织肉瘤的道路上谱写了新的篇章！此病治疗及进展：https://station.haodf.com/nprocess/pc/articlepublish/articleDetail?articleId=9392521969

“如果不是肿瘤破了久不愈合， 他是绝不肯到医院检查的。” 照片中这位老人， 今年65岁， 背上的肿瘤已经长了30多年， 刚开始只有米粒大小， 只是稍微凸出皮肤表面。 据家属说，30多年来， 因为肿瘤不痛不痒， 再加上老人总是“怕查出大问题”， 尽管家人屡屡劝说， 但他却从不肯就医。 如今，肿瘤已经长到皮球大，近年已严重影响他的生活：睡觉只能趴睡或侧卧、没有合适的衣服、外出总被投以异样眼光。前段时间，肿瘤表面出现大面积溃疡，整天渗液不止，经久不愈合，老人这才同意到肿瘤医院就诊。 在广西医科大学附属肿瘤医院骨软组织外科诊室，刘斌医生第一次接诊了这位老人。当天气炎热，不少人都还穿着短袖，可老人却严严实实裹着一件大衣走进了诊室，这让刘医生很诧异，直到他脱下大衣…… 经过详细的问诊及查体后，医生以“背部肿物性质待查”收治其入院。完善了入院相关检查，经学科讨论并与病人及家属充分沟通，决定手术切除肿瘤。 10月29日，骨软组织外科与麻醉科、重症医学科医生通力协作，成功为老人摘除了这个背负30余年的巨大软组织肿瘤（重6公斤），终于让老人如释重负。 经病理学检查，确诊高分化脂肪肉瘤（恶性软组织肿瘤的一种）。目前老人已经顺利出院，术后定期于门诊复查即可。 △老人术后恢复良好 刘斌医生指出，术中可见巨大软组织肿瘤已累及老人脊柱棘突，如果再不及时切除，可能出现双下肢瘫痪或出现远处转移，造成无法挽回的后果。 网站链接：https://mp.weixin.qq.com/s/yhFPBPXgiDb3Agu-VkAm1w

骨肉瘤是最常见的骨原发恶性肿瘤，年发病率约为2 ～ 3 /100 万，发病总数占人类恶性肿瘤的0. 2%，占原发骨肿瘤的11. 7%。骨肉瘤好发于青少年，大约75%的患者发病年龄在15 ～ 25 岁，中位发病年龄为20 岁，小于6 岁或者大于60 岁发病相对罕见。本病男性多于女性，比例约为1. 4∶ 1，这种差异在20 岁前尤为明显。大约80% ～ 90% 的骨肉瘤发生在长管状骨，最常见的发病部位是股骨远端和胫骨近端，其次是肱骨近端，这3 个部位大约占到所有肢体骨肉瘤的85%。骨肉瘤主要发生部位是干骺端，发生于骺端和骨干的病例相对罕见。多数骨肉瘤患者的首发症状常为疼痛和肿胀，前者发生要早于后者，大约90% 的患者在影像学上有软组织肿块，但不是都表现为局部肿胀。肺转移是最常见的转移部位。历史上，截肢是治疗骨肉瘤的标准方法，仅10% ～ 20% 的患者能够长期存活，即便存活，截肢治疗也给患者带来严重的肢体功能障碍。随着现代影像学的不断进步和外科技术的不断提高，尤其是化疗的广泛应用，骨肉瘤的综合治疗水平得到大幅度提高，骨肉瘤的保肢治疗成为趋势，5年生存率可提高至50% ～ 75%。

脊髓在人体中扮演着连接大脑的“总电缆”的角色，结构十分复杂，牵一发而动全身，因此，脊髓内病变手术也因为风险巨大、难度极高，对外科医生来说是一项挑战。近日，广西医科大学附属肿瘤医院骨软组织外科、神经外科发挥学科优势再次成功完成一例高难度的颈髓病变手术，将病变成功完整切除，术后患者呼吸、肢体运动等均恢复正常，效果良好，两周后顺利出院。今年14岁的曲姑娘在2月前开始，左侧的手掌就出现了麻木的症状，因为是偶发性的麻木，并没有特别在意，但逐渐症状加重。在当地医院检查发现颈部脊髓C5-6节段有脊髓病变，属于高位颈髓占位，需要尽快手术，否则随着肿物的增长可能会有生命危险。因为当地医院无法开展这类高风险手术，经多方打听，获悉广西医科大学附属肿瘤医院开展此类手术，遂入住该院骨软组织外科，入院后进行了全面的检查，经过详细的评估，诊断考虑颈髓内占位病变。颈髓肿瘤切除是外科领域难度最高风险最大的手术之一。脊髓内部的空间非常小，只有手指粗细，各类神经和血管纵横交错，肿瘤病变生长导致正常脊髓受压迫，肿瘤与脊髓紧密粘连，稍有不慎都有可能出现导致病人瘫痪的严重后果，因此将肿瘤完整切除不仅需要医生丰富的临床经验和高超的技术水平，更是对医生心理素质的考验。为此，术前精心制定了详细的手术方案，计划从后方中线部位进入脊髓，最大程度保护神经功能。手术中，医生们在术中C臂及神经显微镜辅助定位后，精准发现了颈髓内的病变，病变和脊髓两者紧密黏在一起，为保证能在不伤及脊髓的前提下将病变完整切除，在高倍显微镜下，通过1cm的切口，小心谨慎一点一点地分离脊髓与肿瘤的边界，经过了3个小时的紧张手术，终于成功的将病变切除，脊髓后动脉等重要解剖结构保留完好，同时使用下颈椎椎弓根钉内固定技术原位固定，避免了术后远期可能出现的颈椎变形等并发症。术后曲姑娘意识清醒，呼吸平稳，肢体疼痛麻木感逐渐好转，可以独立下床行走，两周后顺利出院。最终病理结果诊断肠源性囊肿，这与医生术前预判和术中操作相符。通过显微外科技术完全切除脊髓病变，患者术后恢复良好，术后第2周下床活动，肢体肌力尚可，终于露出了满意的笑容。颈椎病是现代社会的一种常见病，而颈椎肿瘤的早期症状酷似颈椎病，两者都有肩疼、麻木等症状，但肿瘤常表现为进行性加重，而颈椎病通常为间断发作，劳累时加重，休息后可以缓解。专家提醒，如果出现症状后，通过止痛药、理疗等保守治疗仍无法缓解时，应及时到大医院或者专科医院检查确诊。

罗丹有句名言：生活中不是没有美,而是缺少发现美的眼睛。2021年2月11日是中国传统佳节春节，广西医科大学附属肿瘤医院骨软组织外科刘斌医生收到了一条满载感激之情的来自庞一龙患者的感谢微信：“成功摘除恶肿魔，妙手回春胜华佗；镇定细心仁义厚，亲言和语暖心窝。”字里行间表达了对科主任袁振超医师等医护人员精湛医术、优质服务的肯定与感激。那么这条感谢微信背后有着怎样的故事呢？广西医科大学附属肿瘤医院骨软组织外科刘斌迎难而上精制治疗方案，成功手术赢得病人感恩据主管大夫刘斌医师讲述，54岁的患者庞一龙一年前感到右侧肩关节疼痛，误以为是肩周炎，在当地医院检查认为是“良性骨囊肿”，行局部囊肿切除。但2019年7月肿痛加重，转诊于广西医科大学附属肿瘤医院骨软组织外科。行病理活检提示为右肩部恶性腱鞘巨细胞瘤。考虑肿瘤侵犯范围较广，重要血管、神经已经被侵犯，该科在细致分析了庞叔叔病情后，精心制定了相关手术方案，于7月19日成功对其设施右肩胛带离断术。术后行规范化辅助化疗治疗，病人恢复情况良好。 2021年1月门诊随访期间MRI检查发现其腰2椎体骨质破坏，再次收治入院。经腰2椎体穿刺活检确诊为转移病灶，入院行PET-CT检查，考虑系孤立转移病灶，如行腰2病椎全椎体切除，病人将明显获益，但该手术难度大，风险高，科主任袁振超主任及刘斌主管医师却不畏艰难，敢于挑战。袁振超主任在详细询问了庞叔叔的病情病史后，根据辅助检查和相关检查，慎重地为其制定了精确详细的手术方案，并于2月4日为其成功地实施了腰椎肿瘤的 en-bloc切除，并且术中出血少，手术时间短。医生们高超的手术技艺和协作的团队合作赢得了庞叔叔及其妻子的由衷赞赏。专业规范到位的医护 温暖患者的心术后，庞叔叔先是在监护室里进行术后恢复。那里光柔气清，温宜境静。ICU医生、护师团队严格按护理程序及要求进行术后恢复护理。评估病情稳定后转回骨软组织外科病房继续接受术后治疗。在这里，袁振超主任数次亲临询查术后恢复情况，主管医师刘斌更是每天一巡查，骨软组织外科护理团队精心呵护。言语充满安慰和鼓励，交流言语温和亲切。庞叔叔在这里倍感温暖与感动。医者仁心，为病人健康宜专业敬业，精进不止一方是将病人放在首位的医护人员，一方是心存感激的患者，让广西医科大学附属肿瘤医院骨软外科医师护士们深刻感受到了传递着温暖人间的真情和大爱的淳朴医患情。一份真诚换来一份真诚，一份服务收获一声感谢，这条感谢微信，不仅仅是患者对骨软组织外科医护人员的精湛技术、热情服务的褒奖，更是对每位医护人员专业敬业的认同。尽力救治病人，减除病人痛苦，是我们每一位医护人员的神圣使命。要做到这点，就必须要不断精进专业技术、提升敬业精神，面对恶病，要不畏艰难、敢于挑战 ，面对医治，要认真负责，镇定细心，用所学、用真诚、用仁心守护好每位患者的生命安全和身体健康。

前言门诊收治青年女性，肘部软组织肿瘤，考虑滑膜肉瘤可能，三次穿刺活检提示血管肉瘤，考虑病理少见，有感于规范治疗的重要性，本章带你走进血管肉瘤，献给有需要的人！背景血管肉瘤(AS)占所有软组织肉瘤(STS)的1% ，本身是一种罕见的恶性肿瘤。它们起源于淋巴细胞或血管内皮细胞，从定义上来说是“高等级”的，这表明它们具有侵略性行为。虽然 AS 可以发生在身体的任何部位，但它最常见的表现是老年白人男性的皮肤病或乳腺癌接受放射治疗后的胸壁。治疗非常具有挑战性，预后很差，特别是如果 AS 在转移期被诊断。治疗 AS 患者的最佳方法是在多学科综合治疗。和其他 STS 一样，手术切除阴性边缘提供了最佳的总生存率。紫杉醇联合放射治疗已被证实对皮肤血管肉瘤有持久的疗效。阿霉素和紫杉醇是治疗晚期或转移性疾病的推荐方案。然而，由于 AS 的血管增多，针对血管内皮生长因子的靶向治疗已经取得了一定的进展，但还有待于在前瞻性研究中得到证实。病因学多数情况下，AS 是一种自发性肿瘤，然而，从良性血管病变的转化以前已有报道。放射诱发的 AS 常见于接受胸壁放射治疗的乳腺癌幸存者。然而，它可以发生在身体的任何部分。Stewart-Treves 综合征的定义是发生在慢性淋巴水肿环境中的 AS。慢性淋巴水肿可发生于癌症及其治疗，感染如丝虫病(米尔罗伊氏病)。少数病例报告表明 AS 与 DNA 修复基因 BRCA1和 BRCA2突变有关。家族性综合征如神经纤维瘤、马弗奇综合征、克利普尔-特伦诺奈综合征也与 AS 有关。氯乙烯、二氧化钍、砷、镭、合成类固醇等化学物质也与 AS 有关。流行病学总的 STS 占所有恶性肿瘤的1% 。AS 占所有 STS 的2% ，占所有皮肤 STS 的5-4% 。阿斯伯格综合症在男女之间有相似的分布，但是在年长的白人男性中更为普遍。它可以在任何身体器官中发展，但是皮肤 AS 通常发生在头部和颈部，特别是头皮。AS 起源于内皮细胞，在主要血管和心脏也很少发生。组织病理学AS 的组织学诊断具有挑战性。形态学上的差异是非常微妙的，很难区分血管的良性增生与 AS。AS 是浸润性的，无包膜，因此很难区分正常组织和异常组织。不正常的、多形性的、恶性的内皮细胞是 AS 的标志。这些细胞可以是圆形、多边形或梭形，可以有上皮样外观。在分化较好的区域，异常内皮细胞形成功能正常的血窦连续的血管通道。随着肿瘤侵袭性的增加，结构变得更加扭曲，异常细胞堆积成多层，在血管腔内形成乳头状突起。在低分化区域，恶性上皮细胞形成具有出血和坏死区域的上皮样细胞形态，使其难以与间变性癌或黑色素瘤鉴别。免疫组织化学在识别 AS 方面起着至关重要的作用。作为典型表达血管性假血友病因子、 CD34、 CD31、 Ulex europaeus 凝集素1和 VEGF 的内皮标记物。Von Willebrand 因子、 ueuropaeus 凝集素1和 CD31是低分化病例中最有用的标记物。必须检查黑色素细胞标记物(S-100、人黑色素瘤黑色素 -45和黑色素瘤抗原)以排除黑色素瘤。病史及查体彻底的历史和身体检查是强制性的任何病人提出的质量可疑的恶性肿瘤。接受 RT 治疗的病史，尤其是十年前接受 RT 治疗的病史，应该会引起对包括 AS 在内的 STS 的怀疑。AS 的家族病史极为罕见，但必须在每个病人身上都有记录。必须获得接触化学品的历史记录(以上列出)。淋巴结手术切除史、慢性淋巴水肿史和寄生虫感染史可以为诊断提供线索。查体应该评估淋巴水肿，指甲变化，或头发变化(暴露于有害化学物质的迹象) ，放射性烧伤，以前手术留下的疤痕。皮肤的 AS 类似于瘀伤或突起的紫红色丘疹。随着肿瘤大小的增加，它变成溃疡，菌门，容易出血，并与组织浸润有关。典型的是多灶性疾病。内脏性 AS 通常表现为肿块效应，增大的肿瘤压迫邻近的结构，引起阻塞性症状。它们通过血源性途径，与肺、骨和其他软组织结构一起传播。评估.实验室研究通常不显著，除非压迫重要器官并导致实验室异常(例如，压迫输尿管可导致肾衰竭) ，或疾病相当严重，导致实验室微小异常(慢性病贫血、沉降率升高等)。然而，没有实验室异常可以明确地指向诊断 AS。CT 扫描，MRI，或 PET 扫描是必要的，以确定解剖学的肿瘤和扩散的程度。[11]对于像心脏这样的特殊部位，也可能需要三维超声心动图。最后的诊断是通过活检和组织病理学确定的。治疗AS 的治疗可以根据表现的不同阶段(转移与非转移)进行分期。1、非转移性疾病:局部手术加 R0切除是治疗的选择，R1和 R2切除预后较差。AS 是一种高度恶性肿瘤，因此常推荐围手术期放射治疗。小规模的回顾性研究已经证明可以提高局部控制率。o没有研究表明辅助化疗有明显的获益。然而，新辅助化疗可以肿瘤负荷大的患者中考虑，实现边缘阴性的手术切除。2、转移性疾病: 主要化疗药物：。细胞毒化疗药物，靶向治疗，免疫抑制剂。细胞毒性化疗-蒽环类药物为基础的方案通常是第一线的治疗患者与任何 STS。然而，对于 AS 患者，紫杉醇是一种有效的药物。蒽环类药物 -- 在 STS 患者中，有效率在16-36% 之间。在大多数情况下，与另一种药物异环磷酰胺联合使用，肯定会增加毒性，阿霉素脂质体在 AS 患者中也显示出治疗效果。紫杉烷: 紫杉烷具有抗血管生成的特性，可用于 AS 患者。在许多回顾性研究报告 AS 的可获益。其他细胞毒性药物如异环磷酰胺、 吉西他滨、顺铂在 AS 患者中也很活跃，但是通常不作为第一线治疗选择。靶向治疗抗血管内皮生长因子分子——由于 AS 是由血管内皮细胞引起的恶性肿瘤，抗血管内皮生长因子治疗，尤其是贝伐单抗，在转移性 AS 治疗中受到广泛关注。然而，一项前瞻性的 II 期研究并没有显示出任何益处。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)-几个 TKI (索拉非尼，Pazopanib，阿西替尼和雷戈拉非尼)已经在 AS 患者中进行了测试。这些药物主要针对血管内皮生长因子(VEGF)或 PDGFRA，它们对 AS 的生长至关重要。但是，这些药物都没有显示出有益的反应。免疫检查点抑制剂(ICI)最近的数据表明 ICI 可能在 AS 患者中起作用，这还有待于在前瞻性试验中进行验证。§分期AS 是一种高度恶性的肿瘤。预后AS 的5年生存率接近35% 。即使局限性疾病可以切除，但切缘阴性，只有60% 的患者能活到5年(中位生存期为7个月)。老年、表现时转移性疾病以及表现不佳一直被证明是预后不佳的预测因素。此外，肝脏、心脏等非典型部位的 AS，以及 RT 诱发的 AS 预后也非常差。

Response to Immune Checkpoint Inhibition in Two Patients with Alveolar Soft-Part SarcomaAbstract摘要Alveolar soft-part sarcoma (ASPS) is a morphologically distinctive mesenchymal tumor characterized by a canonical ASPL–TFE3 fusion product. In the metastatic setting, standard cytotoxic chemotherapies are typically ineffective. Studies have suggested modest clinical response to multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitors. Here, we report sustained partial responses in two patients with immune checkpoint inhibition treated with either durvalumab (anti–PD-L1) alone or in combination with tremelimumab (anti–CTLA-4), which appeared unrelated to tumor immune infiltrates or mutational burden. Genomic analysis of these patients, and other cases of ASPS, demonstrated molecular mismatch-repair deficiency signatures. These findings suggest that immune checkpoint blockade may be a useful therapeutic strategy for ASPS.Cancer Immunol Res; 6(9); 1001–7. 2018 AACR.腺泡状软组织肉瘤(ASPS)是一种形态学上独特的间叶拥有属性瘤，是一种典型的 ASPL-TFE3融合产物。在转移性肿瘤的治疗中，标准的细胞毒化疗通常是无效的。研究表明多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂有适度的临床反应。在这里，我们报告了两个免疫检查点抑制患者的持续部分反应，无论是单独使用 durvalumab (抗 -PD-L1)或联合使用 tremelimmab (抗 -CTLA-4) ，这似乎与肿瘤免疫浸润或突变负担无关。这些患者的基因组分析，以及其他 ASPS 病例，证明了分子错配修复缺陷的特征。这些发现表明，免疫检查点封锁可能是一个有用的治疗策略 ASPS。癌症免疫研究; 6(9) ; 1001-7。2018 AACR.Introduction引言Alveolar soft-part sarcoma (ASPS) is a rare mesenchymal tumor that typically arises in adolescent and young adults (1). Tumors usually present as a slow-growing mass but metastatic disease is frequently identified at diagnosis (2). Morphologically, ASPS is characterized by a stereotypic pattern of nested cells separated by fibrous septae, which are often associated with a pseudoalveolar architecture. Molecularly, tumors are characterized by an unbalanced translocation between Xp11 and 17q25, leading to the formation of an ASPSCR1–TFE3 chimeric transcription factor (3). Despite slow tumor growth, the 5-year overall survival is poor at 20% (4, 5).腺泡状软组织肉瘤(ASPS)是一种罕见的间叶细胞肿瘤，通常发生在青少年和年轻成年人(1)。肿瘤通常表现为生长缓慢的肿块，但转移性疾病通常在诊断时确定(2)。形态学上，ASPS 是一种由纤维性隔膜分隔的巢状细胞拥有属性，常伴有假肺泡构筑物。在分子水平上，肿瘤拥有属性在 Xp11和17q25之间发生不平衡的转位，导致 aspsr1-TFE3嵌合转录因子的形成。尽管肿瘤生长缓慢，但5年总生存率很低，只有20% (4,5)。Given the rarity of ASPS, the literature is limited to small case series. Aside from surgery, there are few therapeutic options, with data suggesting limited value of systemic therapies (6, 7). Antiangiogenic agents have been investigated (8, 9) but the benefits are typically not durable. Given the need for effective therapy, we enrolled 2 patients with ASPS in early-phase trials utilizing mono or combination therapy with durvalumab, a monoclonal antibody (mAb) delivered intravenously that blocks the interaction of programmed death ligand 1 (PD-L1) and PD-1. In parallel, we conducted a multipronged preclinical institutional investigation into ASPS, including the samples from the above 2 patients.由于 ASPS 的罕见，文献仅限于小病例系列。除了外科手术，几乎没有治疗选择，数据表明全身治疗的价值有限(6,7)。抗血管生成药物已经被研究过(8,9) ，但其效果通常并不持久。考虑到有效治疗的需要，我们在早期试验中招募了2名 ASPS 患者，使用单一或联合治疗的 durvalumab，一种通过静脉注射阻断程序性死亡配体1(PD-L1)和 PD-1相互作用的单克隆抗体。同时，我们对 ASPS 进行了多管齐下的临床前机构调查，包括上述2名患者的样本。Materials and Methods物料及方法Tumors classified as ASPS were identified from an institutional database (identified since 1990) following REB approval. A pathology re-review was conducted by a dedicated sarcoma pathologist (BCD) based on the criteria detailed in the WHO Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone.被分类为 ASPS 的肿瘤是从机构数据库中鉴定出来的(自1990年以来鉴定)。一个病理学的重新审查进行了专门的肉瘤病理学家(BCD)基于标准详细的世界卫生组织分类的软组织和骨肿瘤。Immunohistochemistry (IHC)免疫组织化学IHC was performed using standard methods. The Dako Autostainer Link 48 was used for CD3 (clone: F7.2.38; Dako), CD4 (clone: SP35; Roche), CD8 (clone: C8/144B; Dako), CD20 (clone: L26; Dako), MLH1 (clone: ESO5; Novocastra), MSH2 (clone: FE11; Dako), MSH6 (clone: SP93; Cell Marque), and PMS2 (clone: MRQ-28; Cell Marque). The Ventana Benchmark ULTRA was used for PD-1 (clone: NAT105; Roche) and PD-L1 (clone: SP263; Roche).采用标准方法进行 IHC 治疗。Dako Autostainer Link 48用于 CD3(克隆号: F7.2.38; Dako)、 CD4(克隆号: SP35; 罗氏)、 CD8(克隆号: C8/144B; Dako)、 CD20(克隆号: L26; Dako)、 MLH1(克隆号: ESO5; Novocastra)、 MSH2(克隆号: FE11; Dako)、 MSH6(克隆号: SP93; Cell Marque)、 PMS2(克隆号: MRQ-28; Cell Marque)。采用 Ventana 基准超微技术对 PD-1(克隆: NAT105; 罗氏)和 PD-L1(克隆: SP263; 罗氏)进行测定。Scoring of IHC stainsIHC 染色的评分All slides were quantified by a subinvestigator (B.Y. Lau) with 10% selected for independent secondary quantification (BCD). Tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) were assessed using a semiquantitative 4-tiered scale: 0 (no lymphocytes); 1 (1–10/HPF); 2 (11–50/HPF); 3 (51–100/HPF); 4 (>100/HPF) (10). In addition, TIL staining with PD-L1 and PD-1 was also scored, whereby the overall percentage of positive cells on the entire slide was quantified. This latter method was also used to assess PD-L1 tumor staining.所有的载玻片由副研究员(b.y. Lau)量化，10% 的载玻片被选为独立的二次量化(BCD)。肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)采用半定量四层评分法: 0(无淋巴细胞)、1(1-10/HPF)、2(11-50/HPF)、3(51-100/HPF)、4(> 100/HPF)(10)。此外，还对 PD-L1和 PD-1的 TIL 染色进行了评分，从而对整个载玻片上阳性细胞的总百分比进行了量化。后一种方法也用于评估 PD-L1肿瘤染色。Sequencing排序Tumor DNA extracted from paraffin-embedded samples was prepared using Agilent's exome enrichment kit (Sure Select V5). DNA samples were sequenced on an Illumina HiSeq2500 for whole-exome sequencing and an Illumina HiSeq X for whole-genome sequencing. Base calls and intensities from the Illumina HiSeq 2500 were processed into FASTQ files using CASAVA and/or HAS. The paired-end FASTQ files were aligned to UCSC's hg19/GRCh37 with BWA-mem (v.0.7.8). Picard MarkDuplicates (v.1.108) was used to mark PCR duplicates. Aligned reads were realigned for known insertion/deletion events using SRMA and/or GATK. Base quality scores were recalibrated using the Genome Analysis Toolkit (v.2.8.1).用安捷伦外显子组浓缩试剂盒(Sure Select V5)从石蜡包埋标本中提取肿瘤 DNA。DNA 样本在用于全外显子组测序的 Illumina HiSeq2500和用于全基因组测序的 Illumina HiSeq x 上进行测序。基地呼叫和强度从 Illumina HiSeq 2500处理到 FASTQ 文件使用 CASAVA 和/或 HAS。配对端 FASTQ 文件与 UCSC 的 hg19/GRCh37和 BWA-mem 对齐(0.7.8版)。Picard markduplices (1.108)用于标记 PCR 复制品。对于已知的插入/删除事件，使用 SRMA 和/或 GATK 重新调整对齐读。使用基因组分析工具包(2.8.1)重新校准了基础质量评分。Mutation calls变异的召唤Somatic mutations were identified using Mutect and filtered against a panel of healthy control samples. The genome sample was filtered against a panel of noncancer genomes. Mutations were further filtered against common SNPs found in dbSNP (v132), the 1000 Genomes Project (February 2012), a 69-sample Complete Genomics data set (11), and the Exome Sequencing Project (v6500).体细胞突变用 Mutect 鉴定，并对照一组健康对照样本进行筛选。基因组样本与一组非癌症基因组进行了比对。在 dbSNP (v132)、美国千人基因组计划基因组学会(2012年2月)、完整基因组69个样本数据集(11个)和 Exome 测序项目(v6500)中发现的普通 SNPs 进一步筛选突变。COSMIC signature analysisCOSMIC 特征分析Signature analysis was performed using the DeconstructSigs R package.签名分析使用 destructsigs r 包执行。Microsatellite instability (MSI) testing微卫星不稳定性测试MSI analysis was carried out using the Promega Panel, consisting of five specific microsatellite loci (Bat-25, Bat-26, NR-21, NR-24, and Mono-27). These five loci are PCR-amplified from DNA of patient tumor and nonmalignant tissue using fluorescently labeled primers. The lengths of the amplified fragments were measured by fluorescent capillary electrophoresis, which produces an electrophoretogram with peaks representing each loci. Comparing the loci lengths of patient tumor and nonmalignant tissue using Peak Scanner Software, a length change of 3 base pairs (bp) or more (which presents as a separate peak for heterozygous length changes) in the tumor relative to the nonmalignant tissue is considered a significant change. A length alteration in one of the five loci of 3 bp or more indicates that the tumor has a low level of MSI (MSI-low). Length alterations in two or more of the five loci indicate that the tumor has a high amount of MSI (MSI-high). If a significant length change is not seen in any of the five loci, the tumor is designated as microsatellite stable (MSS). In addition, immunohistochemical assessment for loss of protein expression for MLH1, PMS2, MSH2, and MSH6 was conducted.MSI 分析是利用 Promega 小组进行的，包括五个特定的微卫星位点(Bat-25，Bat-26，NR-21，NR-24和 Mono-27)。这五个位点是用荧光标记引物从患者肿瘤和非恶性组织的 DNA 中扩增出来的。扩增片段的长度通过荧光毛细管电泳检测，产生一个电泳图谱，峰值代表每个位点。利用峰值扫描软件比较肿瘤和非恶性组织的基因座长度，发现肿瘤相对于非恶性组织的3个碱基对(bp)或更多的长度变化(表现为一个单独的杂合长度变化峰)被认为是一个显著的变化。5个位点中3个或更多位点的长度改变表明肿瘤的 MSI 低。五个位点中两个或更多位点的长度变化表明肿瘤有较高的 MSI (MSI 高)。如果在五个位点中没有发现明显的长度变化，则该肿瘤被指定为微卫星稳定(MSS)。此外，免疫组织化学检测 MLH1、 PMS2、 MSH2和 MSH6蛋白表达的缺失。Statistical analysis统计分析Interobserver variability was calculated by Cohen kappa analysis. In the event of discordance, a consensus was reached at reevaluation.观察者之间的变异性是通过 Cohen kappa 分析计算出来的，在不一致的情况下，在重新评估时达成了共识。Results结果Case histories of two patients on immunotherapy两例免疫治疗病例分析Patient 1 was a 22-year-old female who in 2014 identified a growing lesion on her dorsal left hand. Imaging revealed a destructive lesion in the 4th/5th metacarpals and the presence of multifocal pulmonary metastases. Biopsy demonstrated a neoplasm composed of polygonal cells with a nested architecture. IHC was positive for TFE3, and molecular testing confirmed the presence of the ASPSCR1–TFE3 fusion product, consistent with ASPS. The patient was treated with a multikinase inhibitor against Aurora A, VEGFRs, and FGFRs (April 2014–July 2014) with progression at the primary site. Subsequently, preoperative radiation was delivered followed by palliative ray amputation. Upon pulmonary progression, between December 2014 and May 2015, she was treated sequentially without benefit on trials with an OX40 agonist and then a NOTCH inhibitor. After further progression, the patient was treated within the D4190C00010 trial, which investigates the combination of durvalumab and tremelimumab (NCT02261220). Treatment was started on June 18, 2015. On October 5, 2015, CT images demonstrated 30% reduction in the sum of target lesions as per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST;Fig. 1). After 4 cycles of combination treatment, the patient was admitted with an immune-related (irAE) grade 4 diarrhea requiring treatment with intravenous methylprednisolone. A colonoscopy demonstrated features of colitis requiring a 4-month prednisolone taper and drug hold from August 2015 until March 2016. Despite being off therapy for 8 months, the patient continued to have ongoing response in her target lesions with tumor reduction of 53% on March 10, 2016. Given the absence of residual irAE, the patient was retreated with durvalumab from March 22, 2016, until May 31, 2016, completing the treatment as per protocol. On the last follow-up in January 2018, continual response was demonstrated with 73% tumor reduction despite being off therapy for >18 months.患者1为一名22岁女性，2014年发现其左手背部有不断增长的病变。影像显示破坏性病变的第4/5掌骨和存在的多局限性肺转移。活检显示肿瘤由多边形细胞组成，具有巢状结构。IHC 对 TFE3呈阳性反应，分子检测证实了 asps1-TFE3融合产物的存在，与 ASPS 一致。患者接受了抗 Aurora a、 VEGFRs 和 FGFRs 的多激酶抑制剂治疗(2014年4月 -2014年7月) ，并在原发部位进展。随后，进行了术前放射治疗，随后进行了姑息性射线截肢。在2014年12月至2015年5月期间，她接受了 OX40激动剂和 NOTCH 抑制剂相继治疗，但没有获益。在进一步进展之后，患者在 D4190C00010试验中接受治疗，该试验研究了 durvalumab 和 tremelimumab 的联合治疗(NCT02261220)。治疗于2015年6月18日开始。在2015年10月5日，CT 图像显示，根据实体肿瘤反应评估标准，靶病变总数减少了30% (图1)。经过4个周期的联合治疗，病人住院与免疫相关(irAE)4级腹泻需要治疗静脉甲基强的松龙。结肠镜检查显示结肠炎从2015年8月到2016年3月需要4个月的强的松龙逐渐减少和停药。尽管已经停止治疗8个月，病人在2016年3月10日肿瘤减少53% 的目标病变中仍然有持续的反应。由于缺乏剩余 irAE，病人从2016年3月22日至2016年5月31日接受 durvalumab 治疗，按照方案完成治疗。在2018年1月的最后一次随访中，尽管停止治疗超过18个月，肿瘤减少率仍达73% 。Figure 1.图1Axial CT scans showing the response to durvalumab and tremelimumab in patient 1. Baseline CTs conducted on May 21, 2015, show a segment 5 hepatic metastasis (63 mm, top left) segment 4A hepatic metastasis (33 mm, middle left), and left lower lobe pulmonary metastasis (13 mm, lower left). After 4 cycles of combination treatment with durvalumab and tremelimumab (October 5, 2015), the hepatic and pulmonary metastasis showed significant regression with 30% axial tumor volume reduction (middle). Single-agent durvalumab was delivered from March 2016 until May 2016, with ongoing reduction in the patient's target lesions. On the last follow-up on May 16, 2017, the maximum response was achieved showing continued partial response with 73% tumor reduction (right).轴位 CT 扫描显示患者1对 durvalumab 和 tremelimumab 的反应。2015年5月21日进行的 ct 基线扫描显示肝转移瘤段5(63mm，左上)4A 肝转移瘤段(33mm，左中) ，左下肺转移瘤段(13mm，左下)。经过4个周期的 durvalumab 和 tremelimumab 联合治疗后(2015年10月5日) ，肝脏和肺部的转移显著减少，轴向肿瘤体积减少30% (中间)。单一药物 durvalumab 于2016年3月到2016年5月交付使用，持续减少患者的目标病变。在2017年5月16日的最后一次随访中，最大反应达到持续的部分反应，肿瘤减少了73% (右)。Patient 2 was a 41-year-old female who had undergone resection and postoperative radiation of ASPS in 1998. In June 2012, she presented with a solitary brain metastasis treated with surgical resection. Histologic assessment of the tumor was consistent with her previous ASPS. Postoperatively the patient received whole brain irradiation, and restaging scans confirmed the presence of multifocal pulmonary metastases. After a period of surveillance, the patient was enrolled in a clinical trial investigating a multikinase inhibitor against Aurora A, VEGFRs, and FGFRs (March 2014 to August 2014). In September 2014, due to disease progression, she was enrolled in MEDI 4736-1108, which is a study investigating durvalumab in subjects with advanced solid tumors (NCT01693562). The patient received durvalumab from October 1, 2014, and showed reduction of target lesions of 58% (Fig. 2). Treatment continued until October 14, 2015 (12 months), whereupon CT scans confirmed pulmonary and nodal progression. The patient was subsequently enrolled in additional clinical trials without response and unfortunately succumbed to progressive disease in April 2016.患者2是一名41岁女性，1998年接受了 ASPS 切除术和术后放射治疗。2012年6月，她接受了一次单独的脑转移切除手术。肿瘤的组织学评估与她以前的 ASPS 一致。术后病人接受全脑放射治疗，重复扫描证实存在多灶性肺转移。经过一段时间的监测，患者参加了一项临床试验，研究一种多激酶抑制剂对 Aurora a、 VEGFRs 和 FGFRs 的抑制作用(2014年3月至2014年8月)。2014年9月，由于疾病进展，她注册了 MEDI 4736-1108，这是一项在晚期实体肿瘤患者中调查 durvalumab 的研究(NCT01693562)。患者于2014年10月1日接受 durvalumab 治疗，治疗后靶病变减少58% (图2)。治疗一直持续到2015年10月14日(12个月) ，CT 扫描证实了肺部和淋巴结的进展。病人随后参加了额外的临床试验，但没有反应，不幸于2016年4月死于进展性疾病。Figure 2.图2Axial CT scans showing the response to durvalumab in patient 2. The baseline CTs conducted on September 5, 2014, show a segment 7/8 hepatic metastasis (88 mm, top left), pulmonary metastasis and subcarinal lymph node metastasis (18 mm, bottom left). After 8 months of single-agent durvalumab (May 3, 2015), the maximal tumor reduction of 58% was achieved (middle) with significant reduction in hepatic (25 mm) and subcarinal nodal metastasis (6 mm). Disease progression was documented on October 13, 2015, with increasing pulmonary and hilar nodal disease in association with new pulmonary and nodal disease.轴位 CT 扫描显示2例患者对 durvalumab 的反应。2014年9月5日基线 ct 显示肝转移7/8节段(左上88mm) ，肺转移和胸廓下淋巴结转移(左下18mm)。单药 durvalumab 治疗8个月后(2015年5月3日) ，肿瘤最大缩小率达58% (中) ，肝脏(25mm)和胸廓下淋巴结转移(6mm)明显减少。疾病进展在2015年10月13日被记录，增加肺和肺门结节疾病伴有新的肺和结节疾病。Preclinical investigations临床前调查Simultaneously, a multipronged investigation study into this sarcoma subtype was conducted. Pretreatment immunoprofiling of both patients 1 and 2 showed scant immune infiltration with tumoral PD-L1 positivity of 2% and 0%, respectively, and immune cell PD-1 positivity of 0% (Fig. 3). We sequenced the whole exomes of both patients' tumors (>80× coverage). Exomic characterization demonstrated no excess mutational burden, with mutational levels in keeping with other fusion-driven sarcomas (Supplementary Fig. S1). We searched for signatures of somatic mutations, using an established nomenclature (12). We identified signatures associated with defective mismatch-repair (MMR) pathways in both patients [patient 1: signature (S) 6 (6%), S15 (9%); patient 2: S26 (35%); ref.Fig. 3]. Point mutation and indel analysis did not identify aberrations in the MMR or polymerase genes. IHC for MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2 showed intact IHC expression (Supplementary Figs. S2 and S3).同时，对这种肉瘤亚型进行了多方面的调查研究。1例和2例患者的预处理免疫谱显示肿瘤 PD-L1阳性率分别为2% 和0% ，免疫细胞 PD-1阳性率为0% (图3)。我们对两例患者肿瘤的全部外显子进行测序(> 80 × 覆盖)。体外角色塑造显示没有额外的突变负担，突变水平与其他融合驱动的肉瘤一致(补充图。中一)。我们使用一个确定的命名法(12)寻找体细胞突变的特征。我们在两位患者中发现了与错配修复(MMR)途径有缺陷相关的特征[病人1: 签名(s)6(6%) ，S15(9%) ; 病人2: S26(35%) ; 参考文献。图3]。点突变和 indel 分析没有发现 MMR 或聚合酶基因的异常。免疫组化检测 MLH1、 MSH2、 MSH6、 PMS2的免疫组化结果表明，免疫组化检测的免疫组化结果与免疫组化结果一致。中二及中三)。Figure 3.图3Histologic, immunohistochemical, and molecular analyses. Morphologic representation of ASPS in patient 1 post neoadjuvant radiation at low magnification showing areas of viable tumor with central loss of cellular cohesion resulting in a pseudoalveolar pattern (A, hematoxylin and eosin, 100×). Immunohistochemical analysis of pretreatment resection in patient 1 shows scant T-cell infiltration (B, CD3+, 200×) with 0% immune PD-1 positivity and 2% tumoral PD-L1 positivity (C, immune PD-1+, 200×;D, tumor PD-L1+, 200×). Genomic analysis revealed mutational signatures in the MMR deficiency pathway in 5 of 7 cases. The nucleotide context of all substitutions are shown for every patient sequenced. Mutational signatures previously associated with defective MMR are highlighted on the right (E).组织学、免疫组织化学和分子分析。低倍镜下 ASPS 在新辅助放疗后患者1例中的形态学表现，可见存活肿瘤区域，中心部分细胞内聚力丧失，形成假牙槽嵴样(a，苏木精和伊红，100 ×)。免疫组织化学染色显示1例患者 t 细胞浸润少(b，CD3 + ，200 ×) ，PD-L1阳性率为0% ，PD-L1阳性率为2% (c，免疫 PD-L1 + ，200 × ; d，PD-L1 + ，200 ×)。基因组分析显示，7例中有5例 MMR 缺陷途径中存在突变特征。所有替代的核苷酸背景显示为每个患者测序。先前与有缺陷的 MMR 相关的突变签名在右边突出显示(e)。In order to investigate whether the preclinical features were generalizable, we reviewed a total of 18 patients (including the 2 case reports described here) with ASPS (identified since 1990; Supplementary Table S1).为了研究临床前特征是否具有普遍性，我们回顾了18例 ASPS 患者(包括本文描述的2例报告)(自1990年以来确诊; 补充表 S1)。IHC and TILs免疫组化和免疫组化Paraffin-embedded tumor was available in 12 cases. PD-1 and PD-L1 expression (threshold set at ≥ 1% positive cells) was seen in 17% and 50% of the cases, respectively. CD3+, CD4+, and CD8+T cell infiltration (threshold set ≥ 11 cells/HPF) was seen in 42%, 25%, and 33% of the cases, respectively (Table 1). Clinical responses to PD-1 blockade (n= 2) did not appear to correlate with PD-1 or PD-L1 expression or with lymphocyte subtypes. IHC for MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2 on patients who underwent exomic characterization (patients 1–7) showed intact IHC expression (Table 1).石蜡包埋肿瘤12例。PD-1和 PD-L1表达(阈值设定在≥1% 阳性细胞)分别为17% 和50% 。CD3 + 、 CD4 + 和 CD8 + t 细胞浸润(阈值设定≥11/hpf)分别占42% 、25% 和33% (表1)。PD-1阻滞的临床反应(n = 2)与 PD-1或 PD-L1的表达或淋巴细胞亚型无关。免疫组化检测 MLH1、 MSH2、 MSH6和 PMS2的结果显示，经体外角色塑造治疗的患者(1-7例)有完整的免疫组化表达(见表1)。Table 1.表一Summary of patient treatment and tumor profiling病人治疗和肿瘤特征分析综述Mutational burden quantification变异负担量化To determine if the sustained response of ASPS patients to immunotherapy could be attributed to a high mutational load, exomic mutation burden was calculated. As expected for tumors lacking a matched–normal control, approximately 60 germline variants per exome were detected. Tumor mutation burden was calculated from all exonic mutations with a variant allele fraction >0.1 called from a minimum coverage of 30× in the tumor. In order to control for the lack of a matched–normal, we performed the same tumor-only analysis on the fusion-driven Ewing sarcoma. We additionally performed the analysis with a matched–normal for Ewing sarcoma and synovial sarcoma (defined by SS18–SSX fusion). In cases where whole-exome sequencing was conducted, no excess mutation burden in ASPS was identified when compared with tumor-only Ewing sarcoma. When analyzed with a matched–normal, both Ewing and synovial sarcoma had low mutation burdens (Supplementary Fig. S1). These data suggest that ASPS mutation burden is similar to other fusion-driven sarcomas.为了确定 ASPS 患者对免疫治疗的持续反应是否可归因于高突变负荷，计算了体外突变负荷。正如预期的那样，对于缺乏匹配正常对照的肿瘤，每个外显子组检测到大约60个生殖系变异。肿瘤突变负荷由肿瘤中等位基因分数 > 0.1的所有外显子突变计算，最小覆盖范围为30 × 。为了控制缺乏匹配正常，我们对融合驱动的尤文肉瘤进行了同样的肿瘤专一性分析。另外，我们还进行了尤文肉瘤和滑膜肉瘤的匹配正常分析(定义为 SS18-SSX 融合)。在进行全外显子组测序的病例中，与单一肿瘤的尤文肉瘤相比，ASPS 没有发现过多的突变负担。当分析与正常匹配，尤文和滑膜肉瘤都有低突变负担(补充图。中一)。这些数据表明，ASPS 突变负担类似于其他融合驱动的肉瘤。Mutational signature analysis突变特征分析Mutational signatures via COSMIC were identified in the MMR deficiency pathway in 5 of 7 cases (patient 1: S6, S15; patient 2: S26; patient 3: S6, S26; patient 4: S6, S26; patient 5: S6, S26), of which 2 of had partial responses to immunotherapy (patients 1 and 2;Fig. 3). The other patients were not treated with immunotherapy. Patient 1 also underwent whole-genome sequencing, which confirmed a COSMIC signature in the MMR deficiency pathway.在7例 MMR 缺陷通路中，5例(病人1: S6，S15; 病人2: S26; 病人3: S6，S26; 病人4: S6，S26; 病人5: S6，S26)发现了通过 COSMIC 的突变标记，其中2例对免疫治疗有部分反应(病人1和2; 图3)。其他患者未接受免疫治疗。患者1也进行了全基因组测序，这证实了一个宇宙签名的 MMR 缺陷路径。Indel analysisIndel 分析Indel analysis did not confirm aberrations in standard MMR or polymerase genes in patients 1 and 2 (Supplementary Table S2; length values for microsatellite loci). Patient 1′s tumor was considered MSS (Supplementary Fig. S4A). Patient 2 would technically have a classification of MSI-L (Supplementary Fig. S4B) from the Promega Panel of five microsatellite sites (13); however, assessing the fluorescence peaks from the MSI electrophoretograms suggested the DNA amplification was suboptimal, with the likely cause being low input DNA concentration.Indel 分析没有证实患者1和2的标准 MMR 或聚合酶基因的异常(补充表 S2; 微卫星位点的长度值)。病人1的肿瘤被认为是 MSS (补充图。S4A).患者2在技术上将有一个 MSI-L 分类(补充图。从5个微卫星位点(13个)的 Promega 小组(Promega Panel)中获得 S4B) ，然而，从 MSI 电泳图谱中评估荧光峰表明 DNA 扩增是次优的，可能的原因是输入 DNA 浓度低。We developed an informatics pipeline to detect point mutations and indels in single-sample mode using GATK v.3.8 Mutect2 tool and custom, in-house filters. To compensate for the lack of a matched l healthy control, we performed standard point mutation and indel filtering, then filtered against variants common in the population, as well as against a panel of healthy specimens from blood-derived DNA. As a negative control, we performed variant calling and filtering on 145 Ewing sarcoma (also in single-sample mode). On average, the point mutation to indel ratio for ASPS was 5.6:1 (n= 6), whereas the point mutation-to-indel ratio for Ewing sarcoma was 10.2 (n= 145; Supplementary Fig. S5). In general, Ewing sarcoma tumors had higher ratios; however, most ASPS tumors were within the lower range of Ewing sarcoma tumors, suggesting that ASPS tumors are generally MSS.我们使用 GATK v. 3.8 Mutect2工具和自定义内部过滤器开发了一个信息学管道来检测单样本模式下的点突变和内部突变。为了弥补缺乏匹配的 l 健康对照，我们进行了标准点突变和 indel 过滤，然后针对人群中常见的变异进行过滤，同时针对一组来自血源 DNA 的健康标本进行过滤。作为阴性对照，我们对145例尤文肉瘤(也是单样本模式)进行了变异调用和过滤。ASPS 平均点突变率为5.6:1(n = 6) ，尤文肉瘤平均点突变率为10.2(n = 145;。中五)。一般来说，尤文肉瘤的比例较高，然而，大多数 ASPS 肿瘤在尤文肉瘤的较低范围内，提示 ASPS 肿瘤通常是 MSS。With respect to the frameshift frequency, most Ewing sarcoma tumors harbored 10 frameshift mutations/tumor. In contrast, ASPS tumors harbored a wide range of frameshift mutations, including three with frameshift frequencies (5–8 frameshift indels) similar to that seen in Ewing sarcoma range, and three having >30 frameshift indels. Patient 2 had the lowest substitution:indel ratio and a high frequency of frameshift indels. However, patient 1 responded to immunotherapy despite having<10 frameshift indels. Taken together, neither the overall mutation burden nor the ratios of substitutions to indels or frameshift variants provide a genetic explanation for the responses seen.尤文肉瘤肿瘤的移码突变频率多为10个移码突变/肿瘤。相比之下，ASPS 肿瘤存在大范围的移码突变，包括3个移码突变频率(5-8个移码突变频率)与尤文肉瘤相似，3个移码突变频率大于30个。病人2有最低的替代: 插入比和高频率的移码。然而，患者1尽管有 < 10移码，但对免疫治疗有反应。综上所述，无论是整体的突变负担，还是替换与移码突变的比率，都不能为上述反应提供遗传学上的解释。Discussion讨论ASPS is a rare sarcoma with limited options in the metastatic setting (8, 9). Both patients 1 and 2 failed to respond to antiangiogenic therapy and after disease progression were placed on either single-agent or combination immune checkpoint inhibitors. Both patients showed substantial and sustained partial responses. Pathologic assessment of IHC and TILs in these patients indicated that the responses to immunotherapy appeared unrelated to baseline numbers of immune cell infiltrates. Exomic characterization demonstrated an MMR deficiency signature, which may, in part, explain these responses; however, conventional MMR aberrations were not identified. Although puzzling, a similar situation has been reported in breast cancer where BRCA mutational deficiency signatures can be identified in patients with no identifiable somatic BRCA mutations (14). The reason for the mutational signature is unclear although was identified in 3 of 5 additional cases where whole-exome sequencing was undertaken. There are several hypotheses to explain why MMR-deficient immune signatures were identified in patients who are MMR proficient with low mutational burden tumors. For example, it is possible that the genetic signatures of MMR are caused by noncanonical members of the MMR pathway (rather than the core members that are assayed by IHC). In addition, it is possible that MMR status is not the same across the entirety of the tumor, reflecting genetic heterogeneity in the tumor. Alternatively, nongenetic causes (e.g., exogenous or mutagenic exposures) may contribute.ASPS 是一种罕见的转移性肉瘤，选择有限(8,9)。患者1和2对抗血管生成治疗均无反应，在疾病进展后分别使用单一药物或联合免疫检查点抑制剂。两位患者均表现出持续的大量部分反应。对这些患者的免疫组化和免疫抑制剂的病理学评估表明，免疫治疗的反应似乎与免疫细胞浸润的基线数量无关。体外角色塑造显示 MMR 缺陷特征，这可能部分解释了这些反应，但是，常规的 MMR 畸变没有被鉴定出来。虽然令人费解，但据报道，乳腺癌中也有类似的情况，在没有可识别的体细胞 BRCA 突变的患者中，可以识别出 BRCA 突变缺陷特征(14)。变异签名的原因尚不清楚，尽管在另外5例进行全外显子组测序的病例中有3例确认了变异签名。有几种假说可以解释为什么 MMR 缺陷的免疫特征在那些精通 MMR 的低突变负担肿瘤患者中被识别出来。例如，MMR 的遗传标记可能是由 MMR 通路的非规范成员(而不是被 IHC 检测的核心成员)引起的。此外，MMR 在整个肿瘤中的状态可能不同，反映了肿瘤的遗传异质性。另外，非遗传性原因(例如，外源性或诱变性接触)也可能导致。The low mutational load in ASPS cases appears to contradict the tenet that only highly mutated tumors respond to immune checkpoint inhibition (15). The mechanism of response in ASPS is thus dissimilar to response to immunotherapy in tumors with high rates of mutation in microsatellites, such as those showing biallelic MMR deficiency, which is typically driven by hypermutation profiles (16). The FDA has approved antibodies to PD1 for treatment of non-colorectal MMR-deficient tumors as assessed by either PCR or IHC, based on the study data reporting 53% of those treated had a radiographic responses and 21% had complete responses (17). These clinical data may also be relevant to the translocation-associated variant of renal cell cancer that harbors the ASPL–TFE3 translocation on chromosome Xp11.2 (18).ASPS 的低突变负荷似乎与只有高突变肿瘤对免疫检查点抑制有反应的原则相矛盾(15)。因此，ASPS 的反应机制不同于微卫星突变率高的肿瘤对免疫治疗的反应，如双等位基因 MMR 先生缺乏，这种缺乏通常是由超突变谱(16)驱动的。美国食品药品监督管理局已经批准 PD1抗体用于非结直肠结直肠 mmr-1缺陷肿瘤的治疗，根据 PCR 或 IHC 评估的研究数据报告，53% 的治疗有放射反应，21% 有完全反应(17)。这些临床资料也可能与肾细胞癌易位相关的变异有关，而肾细胞癌中携带有染色体 Xp11.2(18)上的 ASPL-TFE3易位。Although checkpoint inhibitors have revolutionized care for some types of solid tumors, their value for treatment of advanced soft-tissue sarcoma (STS) is uncertain. In the SARC028 trial, pembrolizumab was investigated in selected histologic subtypes of STS (19, 20). In the 40 evaluable patients, the overall response rate was 18%, with responses occurring in subtypes with mutational heterogeneity. Related to ASPS, a few studies report response to checkpoint blockade using immunotherapy (21, 22). Single-agent checkpoint inhibitor studies such as SARC028 did not included ASPS subtypes as it was assumed there would be low efficacy given it is a fusion-driven sarcoma. It remains to be seen whether our findings will be confirmed in immunotherapy studies that include ASPS subsets (NCT02609984,NCT02815995, andNCT02636725).尽管检查点抑制剂已经彻底改变了某些类型的实体肿瘤的治疗方法，但其在治疗晚期软组织肉瘤(STS)方面的价值尚不确定。在 SARC028试验中，研究了彭布罗利珠单抗在选定的 STS (19,20)的组织学亚型。在40名可评估的患者中，总有效率为18% ，反应发生在具有突变异质性的亚型中。与 ASPS 相关的一些研究报告使用免疫治疗对检查点封锁的反应(21,22)。单药检查点抑制剂的研究，如 SARC028没有包括 ASPS 亚型，因为它被认为是低效的假设，它是一个融合驱动的肉瘤。我们的研究结果能否在包括 ASPS 亚群(NCT02609984，NCT02815995，和 NCT02636725)的免疫治疗研究中得到证实，还有待观察。In STS, it is unknown whether PD-L1 expression may be used as a biomarker (23). Pretreatment tumoral PD-L1 expression was low in both patients 1 and 2; however, this was in keeping with studies where pretreatment PD-L1 expression does not predict response in other tumor types (24). In the biomarker substudy of SARC028, PD-L1 expression was low at baseline and inconsistently associated with clinical response to immunotherapy (20). Similarly, the response to durvalumab in patients 1 and 2 appeared unrelated to baseline immune infiltrate; thus, it is likely that other mechanisms are driving ASPS immunogenicity. For example, TFE3 may modulate the immune response through upregulation of the TGF-B pathway/Foxp3 (25) and activation of CD40 ligand (26).在 STS 中，PD-L1表达是否可作为生物标志物尚不清楚(23)。预处理的肿瘤 PD-L1表达在患者1和2中都很低，但是，这与预处理的 PD-L1表达并不能预测其他肿瘤类型的反应的研究一致(24)。在 SARC028的生物标志物亚研究中，PD-L1的表达在基线水平较低，并且与免疫治疗的临床反应不一致(20)。类似地，1号和2号患者对 durvalumab 的反应似乎与基线免疫渗透无关; 因此，可能是其他机制驱动 ASPS 的免疫原性。例如，TFE3可能通过上调 TGF-B 通路/foxp3(25)和激活 CD40配体(26)来调节免疫反应。We acknowledge several limitations in our report. First, this is a small retrospective study of a rare sarcoma subset. Second, there was insufficient sample material to measure elevated MSI at selected tetranucleotide repeats for assessment of MSI. Finally, the lack of matched control subjects made assessment of mutation burden difficult, although this problem was mitigated by cross referencing these samples' genomic information with databases of germline variants. Nevertheless, the observation in these 2 patients, in combination with preclinical work, supports the investigation of immune checkpoint blockade as a therapeutic strategy for ASPS.我们在报告中承认了一些局限性。首先，这是一个小的回顾性研究的一个罕见的肉瘤子集。其次，没有足够的样本材料来测量在选定的四核苷酸重复序列上的 MSI 升高，以评估 MSI。最后，缺乏匹配的对照受试者使得突变负担的评估变得困难，尽管这个问题通过交叉引用这些样本的基因组信息和生殖系变异数据库得到了缓解。然而，这2例患者的观察结合临床前的工作，支持免疫检查点封锁作为 ASPS 治疗策略的研究。Disclosure of Potential Conflicts of Interest披露潜在利益冲突M.O. Butler is a consultant/advisory board member for Merck, Bristol-Myers Squibb, Immunocore, EMD Serono, and Novartis. A.R.A. Razak reports receiving commercial research funding from Medimmune. No potential conflicts of interest were disclosed by the other authors.作者 m.o. Butler 是默克公司、百时美施贵宝、 Immunocore、 EMD Serono 和诺华公司的顾问/咨询委员会成员。A.r.a. 拉扎克报告说，他们从 Medimmune 公司获得了商业研究资金。其他作者没有透露任何潜在的利益冲突。Authors' Contributions作者贡献Conception and design:J. Lewin, S. Davidson, S. Salah, M.O. Butler, A.R.A. Razak概念与设计: j. Lewin，s. Davidson，s. Salah，m. Butler，a.r.a. RazakDevelopment of methodology:J. Lewin, S. Davidson, N.D. Anderson, U. Tabori, M.O. Butler, A. Shlien, A.R.A. Razak方法论的发展: j. Lewin，s. Davidson，N.D. 安德森，u. Tabori，m o Butler，a. Shlien，A.r.a. RazakAcquisition of data (provided animals, acquired and managed patients, provided facilities, etc.):J. Lewin, S. Davidson, B.Y. Lau, J. Kelly, S. Salah, M.O. Butler, K.L. Aung, A. Shlien, A.R.A. Razak获取数据(提供动物、获得和管理患者、提供设施等) : j. Lewin，s. Davidson，b.y. Lau，j. Kelly，s. Salah，m.o. Butler，k.l. Aung，a. Shlien，A.r.a. RazakAnalysis and interpretation of data (e.g., statistical analysis, biostatistics, computational analysis):J. Lewin, S. Davidson, N.D. Anderson, J. Kelly, U. Tabori, M.O. Butler, K.L. Aung, A. Shlien, B.C. Dickson, A.R.A. Razak数据的分析和解释(例如，统计分析、生物统计学、计算分析) : j. Lewin，s. Davidson，n.d. Anderson，j. Kelly，u. Tabori，m.o. Butler，k.l. Aung，a. Shlien，b.c. Dickson，A.r.a. RazakWriting, review, and/or revision of the manuscript:J. Lewin, S. Davidson, J. Kelly, U. Tabori, S. Salah, M.O. Butler, K.L. Aung, A. Shlien, B.C. Dickson, A.R.A. Razak手稿的撰写、评论和/或修订: j. Lewin，s. Davidson，j. Kelly，u. Tabori，s. Salah，Butler，k.l. Aung，a. Shlien，b.c. Dickson，A.r.a. RazakAdministrative, technical, or material support (i.e., reporting or organizing data, constructing databases):J. Lewin, S. Davidson, A.R.A. Razak行政、技术或物质支持(例如，报告或组织数据，建立数据库) : j. Lewin，s. Davidson，a.r.a. RazakStudy supervision:A.R.A. Razak研究监督: a.r.a. RazakAcknowledgments鸣谢We acknowledge the support of MedImmune (Gaithersburg, MD) in allowing the publication of these two patients onNCT02261220andNCT01693562. The authors declare that no funding was received from MedImmune for development or research associated with this manuscript. Funding for this work was directly received from the philanthropic efforts of the Sarcoma Cancer Foundation of Canada and The Princess Margaret Cancer Foundation/Nicol Family Foundation.FootnotesNote:Supplementary data for this article are available at Cancer Immunology Research Online (http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/).ReceivedJanuary 25, 2018.Revision receivedApril 26, 2018.AcceptedJuly 12, 2018.Published firstJuly 17, 2018.2018 American Association for Cancer Research.References1..Alveolar soft part sarcoma.Management of soft tissue sarcoma.New York, NY:Springer;2016,283–9.Google ScholarBrennanMF,AntonescuCR,AlektiarKM,MakiRG2.Central nervous system involvement in children with sarcoma.Oncology2003;65:118–24.PubMedGoogle ScholarPostovskyS,AshS,RamuI,YanivY,ZaizovR,FutermanB,et al.3.The der (17) t (X; 17)(p11; q25) of human alveolar soft part sarcoma fuses the TFE3 transcription factor gene to ASPL, a novel gene at 17q25.Oncogene2001;20:48–57.CrossRefPubMedGoogle ScholarLadanyiM,LuiMY,AntonescuCR,Krause-BoehmA,MeindlA,ArganiP,et al.4..Alveolar soft-part sarcoma.Cancer1989;63:13.Google ScholarLiebermanPH,BrennanMF,KimmelM,ErlandsonR,Garin-ChesaP,FiehingerB5.Alveolar soft part sarcoma.Cancer2001;91:585–91.CrossRefPubMedGoogle ScholarPorteraCAJr.,HoV,PatelSR,HuntKK,FeigBW,RespondekPM,et al.6..Chemotherapy in alveolar soft part sarcomas: what do we know?Eur J Cancer2003;39:1511–6.CrossRefPubMedGoogle ScholarReichardtP,LindnerT,PinkD,Thuss-PatienceP,KretzschmarA,DrkenB7..Alveolar soft-part sarcoma responding to interferon alpha-2b.Br J Cancer2003;89:243.CrossRefPubMedGoogle ScholarRoozendaalK,De ValkB,Ten VeldenJ,Van Der WoudeH,KroonB8.Phase II study of cediranib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors or soft-tissue sarcoma.Clin Cancer Res2014;20:3603–12.Abstract/FREEFull TextGoogle ScholarJudsonI,ScurrM,GardnerK,BarquinE,MarottiM,CollinsB,et al.9.Sunitinib in advanced alveolar soft part sarcoma: evidence of a direct antitumor effect.Ann Oncol2011;22:1682–90.CrossRefPubMedGoogle ScholarStacchiottiS,NegriT,ZaffaroniN,PalassiniE,MorosiC,BrichS,et al.10.PD-L1 expression and tumor-infiltrating lymphocytes define different subsets of MAPK inhibitor–treated melanoma patients.Clin Cancer Res2015;21:3140–8.Abstract/FREEFull TextGoogle ScholarKakavandH,WilmottJS,MenziesAM,VilainR,HayduLE,YearleyJH,et al.11.Human genome sequencing using unchained base reads on self-assembling DNA nanoarrays.Science2010;327:78–81.Abstract/FREEFull TextGoogle ScholarDrmanacR,SparksAB,CallowMJ,HalpernAL,BurnsNL,KermaniBG,et al.12.Signatures of mutational processes in human cancer.Nature2013;500:415–21.CrossRefPubMedGoogle ScholarAlexandrovLB,Nik-ZainalS,WedgeDC,AparicioSA,BehjatiS,BiankinAV,et al.13.Development of a fluorescent multiplex assay for detection of MSI-High tumors.Dis Markers2004;20:237–50.CrossRefPubMedGoogle ScholarBacherJW,FlanaganLA,SmalleyRL,NassifNA,BurgartLJ,HalbergRB,et al.14.HRDetect is a predictor of BRCA1 and BRCA2 deficiency based on mutational signatures.Nat Med2017;23:517–25.CrossRefPubMedGoogle ScholarDaviesHR,GlodzikD,MorganellaS,YatesLR,StaafJ,ZouX,et al.15..Exomics and immunogenics: Bridging mutational load and immune checkpoints efficacy.Oncoimmunology2014;3:e27817.CrossRefPubMedGoogle ScholarChampiatS,FertéC,Lebel-BinayS,EggermontA,SoriaJC16.Immune checkpoint inhibition for hypermutant glioblastoma multiforme resulting from germline biallelic mismatch repair deficiency.J Clin Oncol2016;34:2206–11.Abstract/FREEFull TextGoogle ScholarBouffetE,LaroucheV,CampbellBB,MericoD,de BorjaR,AronsonM,et al.17.Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade.Science2017;357:409–13.Abstract/FREEFull TextGoogle ScholarLeDT,DurhamJN,SmithKN,WangH,BartlettBR,AulakhLK,et al.18.Primary renal neoplasms with the ASPL-TFE3 gene fusion of alveolar soft part sarcoma: a distinctive tumor entity previously included among renal cell carcinomas of children and adolescents.Am J Pathol2001;159:179–92.CrossRefPubMedGoogle ScholarArganiP,AntonescuCR,IlleiPB,LuiMY,TimmonsCF,NewburyR,et al.19.Pembrolizumab in advanced soft-tissue sarcoma and bone sarcoma (SARC028): a multicentre, two-cohort, single-arm, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol2017;18:1493–501.Google ScholarTawbiHA-H,BurgessMA,BolejackV,Van TineBA,SchuetzeSM,HuJ,et al.20.Multicenter phase II study of pembrolizumab (P) in advanced soft tissue (STS) and bone sarcomas (BS): Final results of SARC028 and biomarker analyses.J Clin Oncol2017;35:11008.Google ScholarBurgessMA,BolejackV,Van TineBA,SchuetzeS,HuJ,D'AngeloSP,et al.21.Positive tumor response to combined checkpoint inhibitors in a patient with refractory alveolar soft part sarcoma: a case report.J Glob Oncol2017:009993.Google ScholarConleyAP,TrinhVA,ZobniwCM,PoseyK,MartinezJD,ArrietaOG,et al.22.Characteristics and outcomes of patients with advanced sarcoma enrolled in early phase immunotherapy trials.J Immunother Cancer2017;5:100.Google ScholarGroisbergR,HongDS,BehrangA,HessK,JankuF,Piha-PaulS,et al.23.Tumor infiltrating PD1-positive lymphocytes and the expression of PD-L1 predict poor prognosis of soft tissue sarcomas.PLoS One2013;8:e82870.KimJR,MoonYJ,KwonKS,BaeJS,WagleS,KimKM,et al.24..CTLA-4 and PD-1 pathway blockade: combinations in the clinic.Front Oncol2014;4:385.PubMedGoogle ScholarCallahanMK,PostowMA,WolchokJD25.Angiogenesis-promoting gene patterns in alveolar soft part sarcoma.Clin Ca Res2007;13:7314–21.Google ScholarLazarAJ,DasP,TuvinD,KorchinB,ZhuQ,JinZ,et al.26..Transcription factors TFE3 and TFEB are critical for CD40 ligand expression and thymus-dependent humoral immunity.Nat Immunol2006;7:1082–91.HuanC,KellyML,SteeleR,ShapiraI,GottesmanSR,RomanCA

前言外地网友好大夫网站在线咨询，横纹肌肉瘤前后多次手术治疗，治疗后出现肺部结节，有感于规范治疗的重要性，本章带你走进横纹肌肉瘤，献给有需要的人！引言横纹肌肉瘤是一种原始的儿童骨骼肌恶性软组织肉瘤，起源于原始的间充质细胞。大多数病例是在6岁以下的儿童中确诊的。病因和危险因素仍然很大程度上是未知的。大多数横纹肌肉瘤是散发性的，然而，这种疾病与家族综合征有关。横纹肌肉瘤类型包括胚胎性横纹肌肉瘤(约60%)、腺泡(约20%)、多形性(约10%)和梭形/硬化性(约10%)。横纹肌肉瘤患者的存活率有所提高，特别是在过去的十年中，主要是综合诊疗手段的提高。病因学虽然横纹肌肉瘤的病因和特定的危险因素很大程度上是未知的，但是有增加患病的风险主要为继发于宫内辐射照射，加速宫内生长，低社会经济地位，父母在怀孕期间服用药物。RMS 与一些家族性综合征有关，如神经纤维瘤、 Li-Fraumeni、 Beckwith-Wiedemann 和 Costello 。流行病学横纹肌肉瘤是最常见的儿童和青少年软组织肉瘤(3% 的儿童肿瘤，50% 的儿童软组织肉瘤) ，男性稍占优势(M/F，1.3:1)。在成人肿瘤中，RMS 约占1% 。虽然横纹肌肉瘤可以出现在身体的任何部位，但是有明显的年龄和类型参与模式。儿童和青少年有更多的头部和颈部受累，这通常是胚胎型。肢体横纹肌肉瘤在青少年中更为常见，通常为腺泡型。葡萄状横纹肌肉瘤多见于中空脏器，通常见于儿童。多形性横纹肌肉瘤通常发生在四肢，主要影响成年人。常见的横纹肌肉瘤转移部位包括肺、骨和淋巴结。组织病理学横纹肌肉瘤具有明显的大体和组织病理学特征。大体上这些肿瘤通常表现为边界不清、白色、柔软或坚硬的浸润性肿块。在诊断时肿瘤通常大于5厘米。RMS 起源细胞为横纹肌细胞。这些细胞通常表现为一个偏心的嗜酸性颗粒状细胞质，富含厚而薄的丝状体，细胞形状可变，可能是圆形或拉长的，通常分别称为带状细胞或蝌蚪细胞。有几种组织学亚型的横纹肌肉瘤具有重要的治疗和预后意义: 胚胎性横纹肌肉瘤、葡萄状细胞和梭形细胞(平滑肌瘤)、硬化细胞和梭形细胞、横纹肌肉瘤和肉瘤。2013年发表的 WHO 肌源性肿瘤分类将横纹肌肉瘤分为4类: (1)胚胎型，(2)腺泡型，(3)多形性，(4)梭形/硬化型。间变现象被许多病理学家认为是导致预后不良的又一因素。肥大核团中存在增大的深染细胞核，比邻近细胞大三倍，并且存在多极核分裂。胚胎亚型是最常见的，占所有横纹肌肉瘤病例的60% 。典型横纹肌样细胞呈片状排列，在粘液状基质中有大型胚胎性横纹肌肉瘤。通过基因检测，肺泡横纹肌肉瘤表现为交叉纤维间隔，横纹肌细胞排列于间隔巢和盘状肺泡排列，以及 FOXO1重排，t (1; 13)(pax3-FOXO1)或 t (2; 13)(pax7-FOXO1)。横纹肌肉瘤的病理学鉴定有时很困难，因为这个实体与儿童时期其他小的、圆形的、蓝色的骨和软组织细胞肿瘤相似，包括淋巴瘤、小细胞骨肉瘤、间叶性软骨肉瘤和尤文肉瘤家族的肿瘤。为了确定横纹肌肉瘤免疫组化的诊断，可能需要分子遗传和/或超结构技术。免疫组织化学是一个非常有用的工具，用来建立诊断横纹肌肉瘤。横纹肌肉瘤通常对 NKX2.2、 CD99、 CD45、 CK、 S100和 NSE 呈阴性。横纹肌肉瘤的病理分类已被证明是一个预后指标。葡萄状细胞和梭形细胞预后较好，胚胎细胞预后中等，腺泡状肉瘤和未分化肉瘤预后较差。病史与查体横纹肌肉瘤的临床症状和体征多种多样，取决于多种因素，包括起源部位、患者年龄、是否有远处转移。当出现在头部和颈部区域时，病人可能出现局部的、无痛性的、增大的肿块。膀胱横纹肌肉瘤可能会出现血尿和尿路梗阻。四肢横纹肌肉瘤通常表现为疼痛的肿块，并伴有或不伴有皮肤红斑。评估对疑似横纹肌肉瘤的患者的初步评估应确定肿瘤的解剖边界，因为它决定了肿瘤的分期、危险分层和治疗。怀疑有横纹肌肉瘤的患者的初步检查应包括肿瘤的 CT 或 MRI 扫描，腹部和腹膜后的 CT 扫描，胸部 CT 扫描，骨扫描，双侧骨髓穿刺和活检，明确有无远处转移。病变的活检对诊断是必要的。强烈建议病理学家评估活检结果。主要两种主要的组织学亚型：胚胎型和腺泡横纹肌肉瘤，表现出不同的临床和分子特征，反映了生物学机制的差异。腺泡横纹肌肉瘤在整个儿童期出现在躯干和四肢，并有两个可区分的染色体易位，第一个和更常见的是 t (2; 13) ，第二个，不常见的，一个是 t (1; 13)(p36; q14)。胚胎性横纹肌肉瘤通常出现在儿童身上，主要出现在头部、颈部和泌尿生殖部位。胚胎性横纹肌肉瘤没有显示具体的易位。然而，大多数胚胎性横纹肌肉瘤在 IGF-II 基因的11p15位点表现出杂合性缺失(LOH)。治疗横纹肌肉瘤的治疗基于危险分级，包括组织学分类、术前分期和术后临床分组。治疗方式包括手术、化疗和放疗。局部治疗是横纹肌肉瘤管理的重要组成部分，然而，根治性手术和/或放射治疗的利弊应该得到考虑。在某些情况下，化疗和放疗可以诱导儿童横纹肌肉瘤的部分分化。过去十年已经显示：多模式治疗方案已经巨大改善患者情况。用于治疗化疗方案横纹肌肉瘤的主要有: (1) VAC 方案，由长春新碱、放线菌素 d 和环磷酰胺组成; (2) IVA 方案，由异环磷酰胺、长春新碱和放线菌素 d 组成。根据疾病分层的不同，这些药物的使用周期最多可达15个周期。放射治疗已被证明是降低疾病复发率的有力工具。尤其是当完全切除是不可能的情况下。总之，随着临床试验出现新的、基于证据的结果，横纹肌肉瘤病人的治疗正在经历不断的演变。分期在横纹肌肉瘤分期管理中使用的两个分期系统是 TNM 分期系统和临床分组系统。TNM 和 CG 分期系统相辅相成，用于评估横纹肌肉瘤患者的预后和选择治疗方案。横纹肌肉瘤预后分层根据上述分期系统将患者分为低、中、高风险。危险分层是基于临床组、部位、大小、年龄、组织学、转移和淋巴结状态。预后横纹肌肉瘤的预后取决于多种因素，包括临床、生物学和病理学特征。一般来说，与儿童相比，成年人的总体5年存活率较低(27% 对61%)。转移性横纹肌肉瘤患者的总生存率很低，通常不超过25% 。与其他部位相比，四肢的横纹肌肉瘤和横纹肌肉瘤通常预后更差。

前言门诊前2周门诊收治企业厂主，常年忙于事业，手背长出肿物，当地医院行手术切除，诊断隆突性皮肤纤维肉瘤术后残留，为求进一步诊治，就诊于我院，考虑肿瘤发病率较低，晚上整理一下，献给有需要的人！隆突性皮肤纤维肉瘤引言隆突性皮纤维肉瘤(DFSP)是一种罕见的软组织肿瘤，涉及真皮，皮下脂肪，并在少数情况下，肌肉和筋膜。肿瘤通常表现为年轻人躯干上一个缓慢生长的坚硬的斑块。隆突性皮肤纤维肉瘤的病因尚不清楚。研究表明有一种染色体易位，产生 col1a1-PDGF 融合蛋白，通过过度生产血小板衍生生长因子促进肿瘤生长。诊断是通过皮肤活检。隆突性皮肤纤维肉瘤被认为是一种中度恶性肿瘤，转移的可能性低，但局部复发率高。考虑到隆突性皮肤纤维肉瘤亚临床扩展的倾向，最佳的治疗方式是莫氏显微外科手术(MMS) ，这是一种允许完整切缘评估和组织保存的外科技术。或者，隆突性皮肤纤维肉瘤可以通过广泛的局部切除治疗。化疗药物甲磺酸伊马替尼用于成人不可切除，复发，或转移性隆突皮肤纤维肉瘤。病因学间充质肿瘤被认为起源于真皮干细胞或具有成纤维细胞、肌肉细胞和神经系统特征的未分化间充质细胞。隆突性皮肤纤维肉瘤的病因尚不清楚，但是可能的危险因素包括受影响部位的皮肤损伤。据报道，在原有的疤痕和纹身中出现过这种情况。流行病学隆突性皮肤纤维肉瘤是一种罕见的肿瘤，发病率为每年每百万人0.8至4.5例。它占所有软组织肉瘤的1% 至6% ，占所有皮肤软组织肉瘤的18% 。在所有隆突性皮肤纤维肉瘤病例中，色素性变异(被称为 Bednar 肿瘤)和纤维肉瘤变异分别占不到5% 和5%-15% 。隆突性皮肤纤维肉瘤最常见于三五十岁的成年人，但在所有年龄组都有报道，包括先天性疾病。至于是女性还是男性占主导地位，研究结果存在分歧。在怀孕期间，隆突性皮肤纤维肉瘤会加速生长。隆突性皮肤纤维肉瘤，特别是恶性尺骨肿瘤，最常见于黑人患者。病理生理学研究表明，隆突性皮肤纤维肉瘤显示了位于17号染色体和22号染色体之间的染色体易位 t (17; 22)(q22; q13) ，这被认为是肿瘤发病机制的关键。染色体易位导致了血小板衍生生长因子 β 多肽基因(PDGFB)和胶原1A1基因(COL1A1)的融合。基因重排上调 PDGF，导致 PDGF 的过量产生，血小板衍生生长因子受体 β (PDGFRb)的持续自分泌激活，细胞生长和肿瘤的形成。这种染色体易位存在于90% 以上的隆突性皮肤纤维肉瘤中。在没有 COL1A1/PDGFB 易位的病例中，已经证明了一个不同的染色体易位仍然涉及到22号染色体上的 PDGFB。病史及查体隆突性皮肤纤维肉瘤典型表现为无症状、肤色至红棕色硬化斑块，最终发展为多发性突紫红色结节。它们生长缓慢，直径可以达到几厘米。萎缩变异表现为类似麻痹或瘢痕的紫色斑块。肿瘤，特别是在早期阶段，可以类似瘢痕疙瘩或皮肤纤维瘤，并经常被误诊。当它们变大时，有些会溃烂并且变得疼痛。大多数发生在躯干(50%) ，其次是四肢(35%) ，然后是头部和颈部(15%)。肩盆区是隆突性皮肤纤维肉瘤的特征区域。隆突性皮肤纤维肉瘤通常扩展到皮下脂肪，但很少涉及筋膜、肌肉或骨骼，除非它是长期存在或复发。隆突性皮肤纤维肉瘤是已知有不断生长的不对称，根状突起，这不能在临床检查赞赏。因此，局部复发后切除是常见的。远处转移是罕见的，发生在1% 至4% 的情况下，通常只有后多个局部复发。肺是最常见的血行播散转移部位。局部淋巴结很少受累。隆突性纤维肉瘤的局部复发率(14% ー52%)和远处转移率(8% ー29%)较高。评估隆突性皮肤纤维肉瘤的诊断是通过皮肤活检，最好是切开或切除活检。在组织病理学检查中，隆突性皮肤纤维肉瘤由一个高度细胞化的弥漫性真皮增生组成，其中单调的梭形细胞排列成排列方式。这种致密的细胞增殖延伸到皮下组织深处，并通过脂肪渗透，形成了独特的“蜂窝状”外观。CD34阳性，CD34阴性，而 CD34阳性的皮肤纤维瘤阴性。完整的病史和身体检查，包括淋巴结检查应该完成。一些来源建议在治疗前获得胸部影像来评估转移性疾病，虽然这目前还不是一个普遍的建议。术前 MRI 虽然不是必要的，但有时可以帮助术前确定肿瘤的扩展范围。治疗隆突性皮肤纤维肉瘤的治疗是手术切除，最理想的是应用 Mohs 显微外科(MMS) ，这种外科技术可以确保手术时完全控制组织病理切缘。MMS 优于广泛的局部切除，因为隆突性皮肤纤维肉瘤往往有不可预测的亚临床扩展。在选择的情况下，或当莫氏显微镜手术不可行时，广泛的局部切除可以进行2-4厘米的边界。然而，局部复发是相对常见的广泛的局部切除，即使清楚的手术边缘。隆突性皮肤纤维肉瘤广泛局部切除治疗的复发率约为7.3% ，而 MMS 治疗的复发率约为1% 。由于扩散到淋巴结是非常罕见的，局部淋巴结清扫是不推荐的。化疗药物甲磺酸伊马替尼，一种口服酪氨酸激酶抑制剂，可用于成人复发性、不可切除性和转移性隆突性皮肤纤维肉瘤。甲磺酸伊马替尼竞争性抑制 ATP 与酪氨酸激酶 pdgf-β 受体的结合。这减缓了激酶的活性，限制了肿瘤的生长，促进了细胞凋亡。有 t (17; 22)易位的患者对甲磺酸伊马替尼有较大的反应，因此在开始治疗前应对易位进行筛查。检测易位可以使用荧光原位杂交(FISH)或逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)。甲磺酸伊马替尼的副作用包括胃肠不适、水肿、疲劳、贫血和皮疹。大多数有易位的隆起性皮肤纤维肉瘤患者对甲磺酸伊马替尼治疗反应良好，研究表明有效率约为65% 。治疗的时间长短不一。有些资料建议6个月的治疗，但是如果需要的话可以延长。另外，放射治疗也可以用于不能切除或复发的肿瘤，辅助放射可以降低局部复发的风险。由于局部复发是常见的，患者需要密切的临床随访后，完成治疗。复发的风险在治疗后的头3年是最高的，因此患者应该每3至6个月评估一次，此后至少每年一次。一些来源主张基线和一系列胸部 CT 扫描，特别是在隆突性纤维肉瘤的病例中，这有较高的局部复发和转移的风险。预后隆突性皮肤纤维肉瘤的总体预后良好，10年生存率为99.1% 。由于转移是罕见的，发病率由于局部复发是一个更常见的问题。年龄超过50岁是局部复发的危险因素。转移性疾病患者在确诊后平均存活2年左右。有丝分裂指数高、细胞增多、黑种人、男性、头部、颈部或肢体部位是死亡率较高的危险因素。

前言门诊收治青年男子，常年忙于事业，未将身体隐患放于心中，半年来肿瘤进展迅速，术前考虑恶性肿瘤可能，术后病理考虑肌间粘液瘤，虚惊一场，本章带你走进肌间粘液瘤，献给有需要的人！肌内粘液瘤(IM)是一种良性的间叶来源的软组织肿瘤。它通常涉及大腿，臀部，肩膀和上臂的大肌肉群。临床上，IMs 通常表现为无痛、卵圆形、生长缓慢的肿块，需要完整的手术切除治疗。到目前为止，还没有关于这种肿瘤转移或恶性转化的报道。然而，它可能复发，除非完全切除或如果它是 IM 的细胞变异。因此，大多数作者建议全切除，有足够的手术切缘，以减少复发。IM 在医学文献中很少报道，发病率为1:1,000,000。这种病变是罕见的，放射学和临床诊断是困难的。临床和影像学上区分低度恶性粘纤维肉瘤也是一个挑战。粘液瘤是一种由成纤维细胞和大量粘液样基质组成的良性、血管不良的肿瘤。粘液瘤一般发生作为一个孤立的病变周围的健康组织。它可以位于心脏，骨骼，皮肤，皮下组织，肠，咽和肌肉。IM 常常累及近端肢体的肌肉。它通常发生在人生的第五到第七个十年之间，在女性中更为普遍。罕见的是，IM 可以观察到单骨性或多骨性骨纤维异常增殖症，这种情况被称为 Mazabraud 综合征。在最近的研究中，GNAS1突变已被用于区分 IMs与其他粘液样病变。Gnas1突变阳性的患者应进一步检查 Mazabraud 综合征。正确的影像学检查是诊断 IM 的重要阶段。X 线检查可能正常，很少显示非特异性软组织肿块的钙化。超声表现为卵圆形，边界清楚，低回声肿块，有充满液体的裂隙和囊性区域，与周围的肌肉组织分离。在 X射线计算机断层成像上，IM 可以表现为一种同质的囊状或低密度肿块，与周围的肌肉组织分离得很好。在 t2加权 MRI 上，可观察到周围脂肪层和邻近肌肉组织信号强度增加。在 t1加权 MRI 切片上，肿瘤信号强度低。在 MRI 增强扫描中，黏液瘤通常表现为轻度至中度的对比强化。超过50% 的病灶可见囊性区域，周围及间隔增强图像较低。根据影像学表现的鉴别诊断包括良性软组织肿块(脂肪瘤、血管瘤、韧带样肿瘤、粘液样神经鞘瘤、神经纤维瘤)、囊性病变(高含水量可模拟腱鞘囊肿、滑膜囊肿、法氏囊或血肿)或恶性肿瘤(粘液样脂肪肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、滑膜、滑膜外软骨肉瘤)。IMs 的放射学特征与其他粘液样病变相似，尤其是粘液样脂肪肉瘤。如果一个粘液样脂肪肉瘤位于肌肉内，并且以粘液样形态为主，区分这两种情况可能是困难的。Murphy 等人报告说，在软组织肿块周围存在一圈脂肪，通常暗示肌间质块，这是一个明显的特征，而其他肌内软组织肿瘤例如脂肪瘤、分化良好的脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤或血管瘤则不是这样。此外，Bangroft 等人展示了 IM 周围的周围脂肪层，报道了 t2加权或流体敏感先生序列上相邻肌肉组织的流体信号强度和信号增加强烈地提示IM 。在手术过程中，肿瘤通常位于肌肉内部，虽然也有一些，但它位于肌肉和周围组织(如皮下组织或骨)之间。这可能是由于肌肉和肌筋膜的萎缩。一般来说，肿瘤越大，肌肉萎缩就越明显。每个肿瘤呈单一的卵圆形或球形肿块，米黄色或白色，表面呈凝胶状明亮。它们的血管供应少，包膜不完整，边界清晰，因此很容易与周围组织分离。这种特性可能有助于将它们与恶性肿瘤区分开来，恶性肿瘤通常血管丰富，容易侵犯邻近结构。IM 是一种良性肿瘤，目前尚无恶性转移和转移的报道。粘液瘤可能复发。在以前的研究中，广泛的局部切除、广泛切除用于治疗 IM，没有孤立性 IM 复发的报道。组织病理切除全部肿瘤。IM 有一薄的纤维囊，通常不完全，因此，肿瘤浸润在无囊区的邻近肌肉。如果周围组织的一小部分切缘没有被纳入切除范围，则无法获得安全的手术切缘。IM 是一种相对罕见的良性肿瘤，术前放射学及临床诊断困难，常导致术前误诊。因此，它的最终诊断通常是通过显微镜检查。它是一个良性肿瘤，没有复发或恶性转移。简单的切除加上周围组织的扩大切除被认为是安全的治疗方式。