近期有患友咨询甲状腺激素抵抗综合症的问题,在临床上往往被忽视,可能被误解为化验误差而延误最佳治疗机会而导致患者终生异常,特此发表以下内容供同道参考也可供患友咨询参考。一|、什么是甲状腺激素(TH)抵抗综合征? 甲状腺激素抵抗综合征(SRTH)又称甲状腺激素不应症或甲状腺激素不敏感综合征(THIS),由Refetoff在1967年首次报道。本病系常染色体显性遗传病,以家族性发病为多见,也有少数为散发病例,约占1/3,大多在小儿和青少年发病,年龄最小的为新生儿,男女性均可患病。临床表现为血清游离T4(FT4)和游离T3(FT3)持续升高,同时促甲状腺激素(TSH)水平正常,患者没有药物、非甲状腺疾病和甲状腺激素转运异常的影响。最特异的表现是给予患者超生理剂量甲状腺激素后不能使升高的TSH下降到正常水平,同时也没有外周组织对过量甲状腺激素的反应。其病因包括甲状腺激素受体突变、甲状腺激素和受体结合障碍或甲状腺激素受体结合后作用异常等,从而导致组织器官对甲状腺激素反应降低,引起代谢和甲状腺功能异常等表现。全身除了睾丸、淋巴器官外,其他器官、组织和细胞都有甲状腺激素受体。临床上多见的是部分抵抗,完全性抵抗很少见,而各个器官、组织对甲状腺激素抵抗程度不同,患者的代偿能力不同,所以临床有不同的表现和实验室特征。甲状腺激素抵抗有几种情况,最常见的为垂体抵抗和全身抵抗,临床可表现甲状腺功能亢进、甲状腺功能正常或甲状腺功能减低。如果垂体和周围组织对甲状腺激素的抵抗是相似的,患者表现为甲状腺功能正常;如果垂体抵抗低于周围抵抗,患者表现为甲减;如果垂体抵抗高于周围抵抗,患者表现为甲亢。由于本综合征的临床表现变化多端,可呈甲亢、甲减或非毒性甲状腺肿,因此常被误诊而采取如甲状腺切除、核素治疗或抗甲状腺药物治疗等不适当的治疗措施。要减少误诊,关键在于提高对本综合征的认识和警惕性。二、哪些原因可导致甲状腺激素抵抗综合征? 甲状腺激素抵抗综合征的病因主要包括受体缺陷和受体后因素,此外,下丘脑、垂体水平Ⅱ型5’-脱碘酶缺乏或活性降低,抗T3/T4自身抗体增多也可能为影响因素。绝大多数是由于甲状腺激素受体基因发生突变,最常见的是甲状腺激素受体基因核苷酸发生变化或者缺失,使甲状腺激素受体的氨基酸顺序发生变化,导致受体结构和功能的变化,对甲状腺激素发生抵抗或不敏感。其次为甲状腺激素受体数目减少,导致甲状腺激素作用减弱,还有甲状腺激素受体后作用发生障碍,也可引起SRTH。三、甲状腺激素不敏感综合征的可分为哪几种类型?有何共同点?TH不敏感综合征有三种类型:全身不敏感型;垂体不敏感型;周围不敏感型。其临床表现各不相同,但如下四点是共同的:①甲状腺弥漫性肿大;②血清TSH明显升高;③临床表现与实验室检查结果不相符;④TH受体数目和(或)亲和力不正常。三、全身型甲状腺激素抵抗综合征临床表现有哪些?(1)甲状腺弥漫性肿大。(2)聋哑、骨发育延迟和X线骨骼照片有点彩骨髓。(3)临床上无甲亢,但血清蛋白结合碘明显升高,TSH正常或升高。T3R基因有严重缺失(T3与DNA结合区的编码基因完全缺失),从而导致T3Rβ基因完全缺如,垂体和周围靶细胞对T3均不敏感,但临床表现却极不一致,从无症状到严重甲减。个别患者随着年龄的增长,正常的T3Rβ表达有增加,身高可进一步增长。有的患者还有智力低下,主要表现为发音障碍,言词智商比工作智商低。此外,此型患者还可有其他躯体畸形,如翼状肩、脊柱畸形、鸽胸、鸟脸、舟状头、公牛眼、第4掌骨变短、先天性鱼鳞癣、Besiner痒疹、眼球震颤等。实验室检查结果取决于垂体和外周靶细胞对TH不敏感的相对严重性和代偿程度,垂体和外周细胞不敏感型中所见的异常的实验室结果均可出现。有的患者基础血清TSH正常,但对升高了的血T3和T4而言是相对升高的。以上实验室检查只是证明垂体或外周靶细胞对TH不敏感,进一步检查包括T3R的数目和亲和力及T3R基因缺陷的确定。四、垂体选择型甲状腺激素抵抗综合征如何分型? (1)自主型:本型TSH升高,垂体TSH对TRH无明显反应,高水平的T3、T4仅轻微抑制TSH分泌,地塞米松也只轻微降低TSH分泌故称自主型,但无垂体瘤存在。患者有甲状腺肿及甲亢临床表现,但无神经性耳聋,骨骺可愈合延迟,可无身材矮小、智力差、计算力差及其他骨发育异常。 (2)部分型:临床表现可同自主型,但又不及自主型明显,可有甲亢且TSH升高,垂体TSH对TRH、T3有反应性,但其反应性又可部分被T3及T4所抑制。本型还可有胱氨酸尿症。五、外周组织选择型甲状腺激素抵抗综合征的临床表现是什么? 外周组织选择型甲状腺激素抵抗综合征患者只有外周靶细胞对TH的作用不敏感而垂体TSH细胞对TH的反应正常。多数患者有家族史,对甲状腺激素正常反应,临床表现为甲状腺肿大(多发性结节性甲状腺肿),无聋哑及骨骺变化,血TH增高,但临床却为甲减表现,如易倦乏力、头发干枯和脱落、怕冷、脉缓、智力发育延迟或精神障碍等。临床表现不一,从全身性TH不敏感(如点彩骨髓、骨龄延迟和智力发育延迟等)到只有甲状腺肿大不等,这是因为T3R缺陷致垂体分泌TSH增多,使血中TH增高而得到代偿,且这种代偿随年龄的增大日臻完善,故年幼时出现的甲减随年龄增大而减轻,甚至完全消失。本型患者临床最具特征的表现是:即使用很大药理剂量的TH(T4或T3),尽管血T3和T4已明显升高,但临床上却无甲亢表现。六、甲状腺激素抵抗综合征的早期诊断线索是什么?在临床上,凡遇有下列情况之一者,均应考虑到本综合征的可能性,应进一步作其他实验室检查。(1)甲状腺肿大,多为Ⅰ°或Ⅱ°,临床无甲状腺功能异常表现而血清总T3、T4和游离T3、T4多次明显升高者。(2)甲状腺肿大,临床表现为甲减,血清总T3、T4和游离T3、T4升高者。(3)甲状腺肿大,临床表现为甲亢,但血清TH与血浆TSH两者同时升高而可排除垂体肿瘤者。(4)甲减患者即使使用较大药理剂量的TH制剂仍不显效者。(5)甲亢患者采用多种治疗方法而易复发,且可排除垂体TSH肿瘤者。(6)家族中有本综合征患者,TSH水平升高或正常、智力低下,骨骺成熟延缓,点彩状骨骼,先天性聋哑过氯酸盐试验阴性及TG及TM阴性等。七、甲状腺激素不敏感综合征的治疗措施有哪些? 甲状腺激素不敏感综合征目前无根治方法。应根据疾病的严重程度和不同类型作出治疗选择,且应维持终生。轻型临床上无症状者可不予治疗。有症状者宜用L-T3治疗,剂量大小应个体化,但均为药理剂量。有些周围型甲减者T3剂量500μg/d才使一些TH周围作用的指标恢复正常。全身型甲减者用T3治疗后血清TSH水平可降低,甲减症状得到改善。对婴幼儿发病者治疗应尽早治疗,否则可有生长发育延迟。
1.在怀孕24-28周之间建议孕妇筛检妊娠糖尿病。2.妊娠糖尿病的诊断标准:(一步法)75gOGTT 血糖(mmol/L) 血糖(mg/dl)空腹 5.3 95服糖后1h 10.0 180服糖后2h8.6 155服糖后3h 7.8 140注:1 mmol/L=18mg/dl;OGTT:葡萄糖耐量试验;2个以上时间点高于上述标准可确定诊断3.妊娠糖尿病的分级:(1)A1级:空腹血糖<5.8mmol/L,经饮食控制,餐后2hPG<6.7mmol/L;(2)A2级:空腹血糖≥5.8mmol/L或经饮食控制餐后2hPG≥6.7mmol/L者,需使用胰岛素控制血糖。4.餐前血糖控制在3.9~6.5mmol/L(70~117mg/dl),餐后血糖在8.5mmol/L(<153.0mg/dl)以下,HbA1c控制在7.0%以下(用胰岛素治疗者),在避免低血糖的情况下尽量控制在6.5%以下。
糖尿病的事情老做不好有许多原因,其中最重要的莫过于对他的危害缺乏感性认识,总觉得所谓并发症离自己很远,都是别人的事和自己无关。因而导致许多误区,在实际过程中饮食管理和其他误区一样在阻碍着糖尿病防治工作中的理性回归。大家都知道糖尿病防治工作的经典5驾马车,其中排在第一位的就是饮食控制,可是大家在治疗过程常常忽略却偏偏是饮食的环节。我们曾经做过小范围的患者调查,能够坚持饮食治疗的患者不足30%,原因十分复杂,但自己主观意志不坚定经不起诱惑还是占大多数。糖尿病饮食控制非常重要,有句话说得好:虽然糖尿病饮食控制解决不了糖尿病的所有问题,但如果不饮食控制糖尿病的事情是绝对做不好的。糖尿病的饮食调控是糖尿病防治链条中第一件必须做好的事,是糖尿病防治金字塔的基石。可是现实中做好这件事的人却寥寥无几!一、饮食控制的内涵: 目前糖尿病指南都把饮食控制放在管理环节,其实说他是治疗的重要部分一点也不过分。由于糖尿病患者胰岛功能下降,平衡血糖的能力受到损害,机体就需要一个相对稳定的外环境来达到血糖稳定的需求,而饮食是血糖升高的最重要因素之一,因此饮食这个外环境变化的越小就越有利于血糖的稳定,医者并不反对合理的热量需求,关键是大多患者不明白过多的摄入不仅会变成尿糖排出体外白白浪费,而且这些过多摄入是造成高血糖坚挺的重要因素,高血糖是毒药!高血糖会进一步损害糖尿病患者残余的胰岛功能,使血糖平衡变得难上加难,同时会损害患者的免疫功能容易感染和患肿瘤,其他的危害大家都明白,不一一赘述了。饮食控制并不是越吃得少越好,医生会根据患者的具体情况精确计算出每天患者所需的热量,然后再折算出具体的食谱指导患者饮食,但是多余的热量一定是毒药! 饮食结构和量的相对恒定是饮食控制的重要内涵,许多患者不明白这一点,看见血糖好一些就按捺不住诱惑美美吃几天,看见血糖高了就赶紧严格控制几天越少越好,这样做背离了饮食控制的原理,恰恰是血糖不稳定的重要原因,如果这个病人正在服用降糖药或注射胰岛素,同时不好意思坦言饮食的细节,很可能造成低血糖风险的增加,对老人和有心脑血管危险的人是十分危险的!因此有时候饮食的稳定比量的控制更重要!二、饮食控制的好处: 1.有利于血糖稳定保护胰岛功能 2.养成良好的饮食习惯,不仅仅是利于糖尿病这个小视野,还有利于心脑血管疾病的预防 3.可以帮助肥胖的2型糖尿病减肥,重塑健康身材,提高生活质量 4.良好饮食控制血糖稳定的糖尿病患者比不饮食控制的非糖尿病人要健康长寿三、操控的误区: 1.有的大夫饮食方案太过繁琐,可行性不强,病人的依从性很差,效果当然无从谈起。 2.越吃得少越好,时间久了会营养不良性肝硬化。糖尿病患者必须明白,即使你不吃饭血糖也照样高! 3.不吃主食多吃肉,吃肉过多除血脂升高外,吃过多的海鲜和瘦肉使蛋白的摄入大大增加,蛋白也会变成葡萄糖的,这是其一,其二蛋白负荷过大会加重肾脏负担,容易在高血糖基础上加重肾脏损害,同时可能还会升高血尿酸,而高尿酸血症除痛风发作外也会通过肾脏的沉淀损害肾脏。 4.多吃饭就多吃药,少吃饭就少吃药。似乎很合理,其实不然,还是忽略了饮食相对固定的基本原则。 5.两顿饭并一顿吃,有的特殊职业的患者早上想睡懒觉不想吃东西,中午又忙没时间凑合着吃点,到晚上才有时间好好把百天没吃的补全了,然后去睡觉,非常不好。糖尿病饮食的基本原则是少量多餐,每天同样的总量,少量多次进餐有利于血糖稳定。
“甲减”医学上全称甲状腺机能减退症,是内分泌系统常见的疾病。但是常常因为症状不典型而延误诊断造成严重的并发症甚至危及生命。因此识别甲减的一些简单的临床特点避免误诊误治非常有必要。以下是关于甲减的一些简单常识,希望对广大患者早期诊断治疗和预防有所帮助。问题一:甲减真的一点痕迹都没有吗?如何早期发现甲减的蛛丝马迹?任何疾病都有它的特点,甲减也不例外。在临床早期还是有一些特征性表现的,概括起来有以下几点:1.皮肤粗糙干涩,但皮下浮肿,尤其是胫前非可凹性水肿;2.怕冷、嗜睡无力,神情淡漠,反应迟钝,记忆力下降,舌体水肿,说话大舌头,语速不如从前,对自己平时感兴趣的事丧失兴趣;3.双手掌发黄,面色发黄但巩膜不黄;4.头发干涩无华,脱发明显,食欲性欲减退,月经稀少甚至闭经;婴幼儿发病表现为生长迟缓智力低下。注意到这些蛛丝马迹,保持应有的警惕性,尽早去医院明确诊断非常重要,确诊后的事情就交给专业医生了。问题二:甲减对健康有什么影响?对生活有影响吗?甲减和其他疾病一样当然会危害健康,问题是有什么样的危害。有以下几点:1.对本人的影响:首先是因为精力不济造成的生活质量下降,工作效率大大下降,和同龄同性别的人比时刻有掉队的感觉。男性患者食欲性欲下降,女性月经稀少闭经性冷淡,影响夫妻感情,做任何事都提不起精神。如果因为误诊进一步发展,可以全身浮肿,心包积液,心衰,同时血胆固醇升高增加心血管事件风险。最后严重误诊可以引起粘液性水肿性昏迷,即加减危象而致死。幼儿青少年加减如不能及时治疗则影响神经系统发育而引起终生智障。2.对后代的影响:对于育龄期妇女,如果在妊娠期间甲减得不到合理治疗,则造成胎儿宫内发育迟缓,尤其是胎儿脑发育,而且这种神经系统的异常会带到分娩后,新生儿将会终生智障。问题三:甲减治疗起来复杂吗?客观说,甲减治疗起来比较复杂,越严重的情形治疗起来越复杂。因为需要监测许多临床指标,随时根据指标及临床症状调整剂量。治疗的主线是甲状腺激素替代治疗,越重的病情起始剂量越小,当然甲减危象除外。采用滴定渐进的方法在严密监护的条件下逐渐达到需要的替代剂量。期间可能会因为替代剂量的过快递增而引起心绞痛甚至心肌梗死,尤其对老年患者更是如此,因此需要监测心电图及心血管症状。这些都是专业医生职责范围的事,但是患者应该积极配合。主要的药物有左旋甲状腺素片(商品名:优甲乐)和甲状腺片,一般起始剂量为每日1/4片或1/8片,有时可能更少,视病情而定。其次对于中老年患者而言,要加用改善冠脉供血的药物和促进心肌营养代谢的药物。由于甲减的病因比较复杂,除少数一过性甲减外,大多数甲减患者需要长期或终生服药。一般患者大约在1-2月之间可以达到合理替代剂量,重症患者需要更长的调整剂量时间。至于最终合理替代剂量个体差异比较大,一般1-3片/日,甲状腺破坏严重的需要更多剂量,视化验结果而定。达到合理替代剂量后仍需定期监测替代的效果,一般3-6月复查一次。更复杂的治疗细节请咨询自己的主治大夫。问题四:甲减如何预防?1. 避免高碘饮食,盲目过量补碘。2.患者本人要特别留意以上甲减的早期症状,尽量做到早期诊断早治疗。3.育龄期妇女在妊娠前常规化验甲状腺激素,早发现早治疗,以避免胎儿发育异常。4.新生儿常规检查甲状腺项目,尽早纠正甲减,避免终生智障。5.对有甲状腺疾病家族史的人,要定期检查甲状腺形态和功能。本文系邵晋康医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
糖尿病足是糖尿病的慢性并发症之一,1999年WHO对糖尿病足的定义是,糖尿病患者由于合并神经病变及各种不同程度末梢血管病变而导致下肢感染、溃疡形成和(或)深部组织的破坏[1]。本症在欧美国家患病率较高,约为糖尿病患者的10%,日本为2.37%。我国虽无完整的流行病学资料,但文献报道约为糖尿病患者的1%~2%。 糖尿病足最终常常导致下肢截肢,使糖尿病患者病残率及死亡率上升。一、发病机制糖尿病的血管病变、神经病变、局部机械损伤、感染是糖尿病足形成的主要机制。其中血管、神经损伤是糖尿病足形成的病理生理基础,而局部机械损伤和感染是诱因。糖尿病的血管损害分为大、中血管病变和微血管病变,这两种血管损害的病理生理机制不尽相同。其中大血管病变无法与非糖尿病引起外周动脉血栓闭塞的病变相鉴别,常见于2型糖尿病。微血管病变是糖尿病所特有的,可以与非糖尿病的情况相鉴别,多见于1型糖尿病。造成这种差别的原因还不清楚,有人认为大、中血管病变主要与胰岛素抵抗引起的高胰岛素或高胰岛素原血症引起的纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)升高、血脂异常有关,而微血管病变主要是由于胰岛损伤引起的胰岛素及C肽的同时减少,尤其是C肽减少被认为是引起微血管并发症恶化的因素之一。相应的糖尿病足也分这两种情况,以大、中血管病变血栓闭塞性为主的称为“血管足”,多表现为干性坏疽,足背动脉搏动减弱或消失,足部血运减少,皮温发凉。而以微血管病变为主的则表现为微循环障碍、感觉运动神经纤维功能紊乱和下降引起的局部水肿,但足背动脉搏动良好,皮温正常的足背溃疡、感染等,被称为“神经足溃疡”。糖尿病足部护理常识的缺乏,糖尿病神经损害造成的感觉障碍以及运动神经损伤造成的神经性关节病(夏科氏关节)和足底溃疡都是糖尿病足的重要诱因。二、分类与分级:分类与分级的目的是为了治疗和判断预后。一般根据以上发病机理将糖尿病足分为干性坏疽、湿性坏疽及介于二者之间的混合性坏疽。但这种分类没有体现感染的因素。为了更好的评估和判断预后,一些新的诊断和分类标准被提出,较为通用的是美国Texas大学的糖尿病足分类办法[2],其按溃疡的深度分为0~3级:0级仅有溃疡史,1级表浅溃疡,2级深及肌腱,3级溃疡深及骨组织影响骨关节。在此基础上又按有无感染、缺血分为:无感染和缺血、仅有感染、仅有缺血、感染并缺血。该分类比较全面,具有描述性。1995年中华糖尿病学会第一届全国糖尿病足学术会议上确认的糖尿病足临床分级标准[3]如下:0级:皮肤无开放性病灶。常表现为肢端供血不足,皮肤凉、颜色紫绀或苍白、麻木、感觉迟钝或丧失、肢端疼痛或灼痛,常有足趾或足的畸形等高危足表现。1级:肢端皮肤有开放性病灶。水泡、血泡、鸡眼或胼胝,冻伤或烫伤及其他皮肤损伤所引起的浅表溃疡。但病灶尚未波及肌肉深部组织。2级:感染病灶已侵犯肌肉深部组织。常有轻度蜂窝织炎、多发脓灶及窦道形成,肌间隙扩大造成足底、足背贯穿性溃疡或坏疽,脓性分泌物较多。足或趾(指)灶性干性坏疽,但肌腱韧带尚无破坏。3级:肌腱韧带组织破坏。蜂窝织炎融合形成大脓肿,脓性分泌物及坏死组织增多,足或少数指趾干性坏疽,但骨质破坏尚不明显。4级:严重感染或缺血已造成骨质破坏、骨髓炎、骨关节破坏或已形成假关节、夏科氏关节, 部分趾(指)或部分手足发生湿性或干性坏疽与坏死。5级::足的大部或全部感染或缺血,导致严重的湿性或干性坏疽,肢端变黑、尸干,常波及踝关节或小腿。一般多采用外科高位截肢手术处理。三、诊断与评价手段:1、神经检查:包括神经传导速度、温觉、痛觉、振动觉的检查。对S-W尼龙丝(Simmes Weinsteine monofilament)压力10g无感觉的患者应列为保护性感觉丧失,应及时给予必要的预防治疗。2、循环检查:① 血压指数:即踝部血压/肱部血压比值[踝肱比(API)],可以协助判断大中动脉的循环状态。正常值:1.0~1.4。API<0.9:轻度缺血; API<0.7~0.5:中度缺血,可伴跛行; API<0.5~0.3:重度缺血,可有静息痛; API<0.3:坏疽性缺血,随时可发生坏疽。②下肢体位试验:抬高下肢45°,一般在30~60秒内可见足部皮肤明显苍白,肢体下垂后观察静脉充盈时间>15秒,可见局部足部逐渐成紫红色,说明该下肢供血明显不足。检查时要注意有一个正常对照以便判断。③四肢及颈部大中动、静脉血管彩色B超:可以观察血流状态、血管内膜状态,应测量血管壁厚度及管径直径,如有粥样硬化斑块应有斑块的声相描述。目的是判断血管状态和血流信号,局限于大中血管。 ④四肢血管MRI检查: 意义同血管彩超,但血管影像更清晰,便于测量和描述。⑤选择性血管造影:最清晰,但也可因介入创伤或造影的刺激引起血管痉挛加重肢体缺血。因此不做首选,仅作为截肢手术前截肢平面的判断。⑥微循环检查:可查巩膜、甲襞等处的微循环、微血管结构、微血管管周状态,间接判定微循环的状态。⑦激光血流计:可用于皮肤浅表毛细血管内红细胞移动状态的评价,借以评价有无神经、微循环障碍。⑧上肢动静脉血气分析与足部动静脉血气分析的动静脉氧分压的差值,可以反映外周组织氧的利用度。3、血糖控制、血脂水平与血液流变学及血液中纤维蛋白原的降解产物或D-二聚体等的测定:血糖控制方面糖化血红蛋白的意义较血糖测量意义更大,血脂要多查几次,纤维蛋白原或D-二聚体可协助判断血栓形成的倾向性,有条件可查PAI。4、足溃疡危险部位的判定:①跖骨头参数:测定一定部位的足骨压及接触时间来计算压力时间分数(PTI),施于跖骨头的PTI与施于大趾的PTI的比率增加,说明跖骨头区域发生足溃疡的危险性增大。②足底压测定:测定足底压力点共五个部位,能明显区别出前足部溃疡的常见部位,准确率可达72.7%。5、感染的评估:要特别注意表皮完整的皮肤皴裂引起的潜在感染(真菌),对于高龄的老人更应注意。局部分泌物的细菌培养和药敏试验有助于确定感染微生物的种类,一般为多种病原体。X线检查可有助于对感染范围及深度的判定。如有夏科氏关节合并脓性分泌物多提示溃疡和感染的深度较大。四、治疗策略与治疗方法荟萃:首先应明确糖尿病足一旦确诊,就意味着患者下肢的血管病变、神经病变已进展至相当严重的程度,可以说接近终末期水平,即使再严格的控制血糖也于事无补,所有的治疗都是权宜之计。因此着眼点应在于早期诊断、预防性治疗。另外在治疗之前应综合评价一下患者的整体并发症情况。1、常规内科治疗:包括血糖控制、改善总体营养状态、血脂血压控制等,虽然这些治疗无助于病变的彻底复原,但至少可以延缓病变进展的速度。2、针对性治疗方法的选择策略:治疗前准确评价糖尿病足的类别及分级十分重要,不同的类型与级别处理的方法及预后都不十分相同,效价比也不同。(1)以大中血管为主的干性坏疽,并发感染的机会相对少见,常发生相应闭塞血管区域的干性坏疽、脱落。在缺血早期可通过外科方法行血管搭桥术、动脉内膜切除术、带蒂大网膜移植术或介入放射治疗的方法如经皮血管腔成形术、血管内支架成形术、血管内血栓胶囊取除术、动脉粥样硬化旋切术、激光血管内成形术等。但要严格选择适应症和禁忌症,常见的并发症有局部血肿、血管壁破裂、动脉夹层瘤或远端小血管栓塞等。(2)混合性坏疽和湿性坏疽,一般认为湿性坏疽多伴有微循环障碍和微血管病变,且多伴有感染。以上的外科方法难以解决此类问题。外科所能做的只是协助局部清创处理及最终的截肢手术。这里的治疗要体现内科治疗的基本思路,即:改善神经营养、严格控制血糖、改善微循环缓解组织缺氧、积极抗感染、全身营养支持。包括:①改善神经营养:弥可保、654-2、能量合剂、神经生长因子、前列腺素E1、、己酮可可碱、培达、低分子肝素等。②全身支持保证热量供应,注意水电解质平衡,注意心、肝、肾、肺等脏器有无相应并发症。③抗感染:要全身和局部相结合,按细菌培养结果用药,尤其应注意厌氧菌和真菌感染。 ④局部氧疗或高压氧治疗:通过微循环以外途径增加局部组织氧供并抑制厌氧菌的生长。⑤人皮肤替代物:Dermagraft是世界上第一种人皮肤替代产品,可用以治疗神经性足溃疡,内含表皮生长因子、胰岛素样生长因子、角化细胞生长因子、血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子、α-和β-转运生长因子以及基质蛋白如胶原1、胶原2和纤维连接素及其他一些正常皮肤存在的成分。有明显的促进溃疡愈合的作用,有很好的经济-效益比,已被美国食品与药物管理局(FDA)批准用于下肢静脉溃疡和糖尿病的治疗。⑥德国宝赫曼厂家生产的多层伤口垫(Tender Wet):主要包含一个有超高吸收能力的聚丙烯组成的芯(中心部分),使用前先用林格氏液注入敷料,将具有超高吸收能力的“吸收器”激活,可以在伤口表面维持24小时,可将含有细菌分泌物的组织吸附到“吸收器”中。主要机制是“吸收器”对蛋白的亲和力比对盐类的亲和力高。这样在治疗过程中实际是蛋白渗出物和林格氏液交换的过程,即从伤口深处的微生物、碎屑、毒素不断被吸出,而事先注入的林格氏液不断从敷料中被换出来起到洗涤伤口、营养伤口、促进肉芽组织生成的作用。张国英等人[4]治疗一个月的有效率高达96%,他们的分度很合理,按干性坏疽和湿性坏疽两种情况再分轻、中、重度。⑦常用的湿性坏疽湿敷配方[5]:高渗盐水+抗生素+氯化钾+胰岛素+改善微循环药物+B族维生素。3、其他治疗:针对夏科氏关节的治疗,主要靠矫形器具制动、减压,外科手术治疗效果差。截肢手术的目的是避免更严重的败血症,补救其他外科治疗失败者。指征:重度糖尿病足,溃烂深度达骨组织可伴骨髓炎,严重的软组织感染、有败血症倾向,其他外科手术失败及常规内科治疗不能奏效者。注意事项[6]:①术前一定要全面仔细评价血管及循环状态,通过多种检查确定截肢平面;②术中不宜用止血带,以便能动态观察截肢平面的皮肤、肌肉的血供情况;③不宜局部麻醉,局麻不利于观察局部组织的血液循环情况,另外局麻造成的局部水肿可能不利于截肢术后伤口的愈合;④术后伤口缝合处张力不宜过大,以免影响血供,伤口不易愈合。
1.娠期甲状腺功能减退有什么危害?答: 临床和亚临床甲状腺功能异常均是妊娠高危因素,可能导致流产、早产、妊高症等严重并发症。母体的甲状腺功能还与胎儿脑神经和免疫系统的发育密切相关,妊娠期甲状腺功能不全可引起胎儿的神经智力损害。在孕早期,甲状腺激素全部由母体提供,母体甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)能够通过胎盘到达胎儿体内;到了孕中期,胎儿甲状腺逐渐发育成熟,但大部分甲状腺激素仍由母体提供,而孕晚期甲状腺激素则主要靠胎儿自身合成,母体提供仅占 10%。2.为什么要筛查甲状腺功能? 答:最近发表于Clin Endocrinol的一项横断面研究结果显示,即便在碘充足地区,妊娠早期(平均孕8周)甲状腺功能异常的发生率也高达16.6%,其中,甲亢、亚临床甲亢的发生率分别为0.9%和0.8%,而甲减、亚临床甲减以及低甲状腺素血症的总体发生率接近15% 。基于此结果,作者建议对所有妊娠妇女进行甲状腺功能的普遍筛查。3.妊娠期甲减筛查时机? 答:2012年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》建议,筛查的时机选择在妊娠8周以前,筛查指标选择TSH、FT4和TPO-Ab。4.妊娠期甲减治疗目标?答:美国甲状腺协会指南推荐的参考值为0.1-2.5 mIU/L(孕早期),0.2-3 .0mIU/L(孕中期) 及0.3-3.0 mIU/L(孕晚期)。5.妊娠期甲减监测的主要指标有哪些?答: FT4、FT3、TSH、TPOAB、TGAB和TRAB,因个体差异大,因此指标也常做调整。6.妊娠期为什么要补充优甲乐?答:甲状腺激素促进胎儿及新生儿智力和体格发育,胎儿在20周前甲状腺轴尚未发育,甲状腺激素完全源于母亲,因此 务必保证母亲有足够高水平的甲状腺激素透过胎盘,促进胎儿智力发育。7.优甲乐如何服?答:清晨、空腹、与其他食物与药物间隔原则上30分钟,特殊情况请咨询医师。8.监测频率与科室 答:原则上20周前,每月一次,20周至产前再评价一次,请在内分泌科进行,避免指标不全造成的麻烦。最后一次监测,请主动询问医师产后复查时间。9.分娩后还需服用优甲乐吗?答: 原则上孕期亚临床甲减,产后无需服药;但对TPOAB阳性抗体易于发生产后甲状腺炎,因此具体情况与产后复查时间,请于产前与医师交流。
寒冷的冬天来了,许多疾病都会在这个气温低的时候发作,据统计,冬季70%以上的死亡高峰都出现在强冷空气影响后的三天内。糖尿病患者在冬天要保护好自己。寒冷会刺激交感神经兴奋,使体内儿茶酚胺类物质分泌增加,易使血糖升高、血小板聚集而形成血栓,会促使血糖波动、血压升高。糖尿病患者抵抗力低,严寒更易导致患者感冒,从而诱发肺感染。此外,严寒还会使外周血管收缩,增加糖尿病足的风险。预防感染特别重要在寒冷冬天人们往往门窗紧闭,这就造成空气不对流,室内聚集的烟雾、尘埃、人体呼出的二氧化碳等难以排出,室内空气污浊,特别容易诱发呼吸系统疾病。正确的做法是,在房间设置气窗或定时开窗通风。通风时,糖尿病患者注意避免身体遭受寒风袭击,以免着凉。在饮食方面,虽然冬季消化液分泌增多,人的食欲较好,但还要控制饮食,以清淡、多样、富含多种营养素的食物为主。冬天气温的降低会造成呼吸道黏膜抵抗力下降,皮肤弹性下降,皮肤感染、尿路感染等是糖尿病最常见的并发症,尤其是有慢性咽炎,鼻窦炎,支气管炎患者,很容易发生肺部感染,甚至成为危及生命的主要原因。所以,糖尿病患者预防感染特别重要。寒冬里的三个提醒增加血糖监测频率:寒冷导致肾上腺素等升糖激素增多,而糖尿病患者胰岛素分泌减少,所以血糖易波动,应增加血糖监测频率,要特别注意夜间血糖波动避免糖尿病足:寒冷可使外周末梢血管收缩,影响下肢及足部供血,加重或诱发糖尿病足的发生,所以要及时保暖。冬季出汗少、皮肤干,足部容易皲裂,所以要每天检查双足,每晚用40摄氏度左右热水泡脚15分钟,做10分钟足底按摩有助于防寒保暖及改善局部血液循环,洗完脚后可擦一些护肤霜,保持皮肤的润滑。穿宽松保暖的的鞋,避免冻伤。避免用手撕脚皮和擦脚趾止痒,以防皮肤破损招致化脓性细菌感染。预防情绪低落:糖尿病患者中有50%患有不同程度抑郁,而冬天寒冷,出门活动少,朋友很少聚会聊天,容易出现情绪波动。情绪激动能引起交感神经兴奋,可促使肝脏中的糖原释放进入血液,而使血糖水平升高,导致病情加重或降低治疗效果。所以,糖尿病患者要学会控制情绪,避免负性情绪影响,保持情绪稳定。
1、什么是餐后高血糖?餐后血糖是指从吃第一口主食算起,2小时后的血糖值,静脉血浆葡萄糖水平的正常范围是3.9-7.8mmol/L,所以如果餐后血糖超过7.8mmol/L,就是餐后高血糖了。2、糖尿病患者关注餐后血糖有哪些好处?一天之中,空腹的状态(8小时未进食)一般只有半夜2点到早餐前这一段时间,如果不测餐后血糖,一天中大部分时间的血糖情况都被忽略了,不利于对糖尿病整体病情的监控。3、餐后高血糖有哪些危害?如果出现了餐后高血糖,我们的内脏器官以及血管壁上细胞就会像被糖腌过一样,发生皱缩脱水,损伤器官和血管壁。如果大血管出现损伤,就会影响心脏、肾脏、大脑,出现肾衰竭、心脑血管事件等;微血管出现损伤,会影响眼睛、肾脏、神经等。4、哪些原因会导致餐后高血糖?导致餐后高血糖,主要有三方面的原因:一是饮食。如果吃得主食比较多或者主食太精细,饭后的血糖就会比较容易升高,此外,如果主食内油脂含量较多,也会使餐后血糖升高。二是运动。人在运动的时候,血液里的血糖会进入到肌肉里面提供能量,如果餐后运动量过少,身体对糖利用不够,那么血糖就高了。三是身体自身胰岛功能不足,包括胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗。一般来说,正常人在进餐后一小时就会分泌足够多的胰岛素,血糖就开始逐渐降下来,而2型糖尿病患者由于胰岛素分泌不足,会在进餐后2~3小时才出现胰岛素分泌高峰,所以餐后1~2小时的血糖会高。胰岛素抵抗则是指当胰岛素带着血液中的葡糖糖冲到“前线”准备提供能量的时候,身体的细胞对胰岛素不敏感,需要更多的胰岛素参与进来才可以完成这次运输血糖和利用的过程,所以如果胰岛素没有分泌到足够多,血糖就降不下来。5、避免餐后高血糖,糖尿病患者日常要怎么做?为了避免高血糖,可以从饮食、运动、药物三方面入手。首先饮食上,要吃一些粗纤维的食物,或者尽避免食物细加工,这样食物在肠道吸收比较缓慢,血糖升高也就会比较缓慢。此外,要注意餐后活动。最好每顿饭后都能稍微活动一下,哪怕只有一二十分钟。运动本身就可以增强胰岛素敏感性。另外就是药物,如果饮食、运动不能使餐后血糖满意,那么药物辅助就是必须的了。
在国内外糖尿病指南中,专家一致推荐二甲双胍作为糖尿病治疗体系中的首选药物,而在临床实践中不少患者对二甲双胍有许多误解,本文将从糖尿病与冠心病的关系角度去评价二甲双胍在糖尿病诊疗体系中的重要地位。一、糖尿病是冠心病的等危症糖尿病是冠心病的等危症这一观点已经深入人心,尤其是从事糖尿病及心内科的医务人员更是如此。这一观点源于广泛的循证证据。首先是2003年由BartnikM教授牵头的欧洲心脏病研究横断面调查,该研究汇聚了欧洲25个国家110个研究中心的近5000例冠心病患者,结果表明有71%的冠心病患者合并高血糖,其中新诊断的糖尿病占12%,而空腹血糖异常及葡萄糖耐量减低的占28%,已知糖尿病的占31%。国内2005年由胡大一教授牵头的对国内7个城市52家医院3513例冠心病患者进行同样的横断面调查,结果表明,有77%的冠心病患者伴有高血糖,有半数以上的高血压患者也伴有高血糖。同时发现急诊入院者和择期入院者的高血糖的比例相近,这表明并不是心肌梗死导致的应激状态引发高血糖。这两项研究说明在冠心病群体中高血糖占有很高的比例,提示高血糖可能在冠心病的发生发展中起着重要的作用。另一方面从2型糖尿病的转归角度来分析,大量的循证证据证明有70%的2型糖尿病患者死于心血管病,2型糖尿病冠心病死亡危险性较非糖尿病者高2-4倍。同时有的研究表明心脏支架手术后的糖尿病患者一年内心血管事件的发生率明显高于非糖尿病患者,同时远期生存率明显低于非糖尿病患者。最著名的研究是芬兰的East-West研究,共入选1373例非糖尿病患者以及1059例糖尿病患者,对其随访7年并比较两组患者致死性与非致死性心肌梗死的发生率。结果显示,在校正性别与年龄之后,先前无心肌梗死病史的糖尿病患者与具有心肌梗死病史的非糖尿病患者冠心病死亡的危险性相同。后续随访18年后表明合并糖尿病的人群冠心病及急性心梗的死亡率明显增高。糖尿病是冠心病的等危症的概念就是这样形成的。二、强化降糖与心血管获益如上所述,既然糖尿病与心血管风险联系如此紧密,那么认真控制血糖就应该能在很大程度上预防冠心病事件发生的风险,从逻辑上来讲应该没问题。但接下来的一系列循证研究结果却对这一逻辑推理提出了巨大质疑,结果并不尽如人意甚至有相悖的结论出现,使人们的科研及临床思维陷入了混乱。首先是针对1型糖尿病的里程碑式的研究--糖尿病控制与并发症研究(DCCT),在前6.5年的研究中看到了强化降糖对微血管并发症明显干预效应包括肾脏、眼底及周围神经病变,但未见到心血管等大血管病变的获益,也许与入选1型糖尿病的年龄较轻有关?关于2型糖尿病强化降糖与心血管事件的循证研究也表现为类似的结果。首先是上世纪70年代对美国大学组糖尿病方案(UGDP)治疗的效果存在争议,即接受甲苯磺丁脲和二甲双胍治疗的患者,由于冠心病导致的死亡增多(1%/年)。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)就是在这样的背景下设计的,之所以具有里程碑式的意义,是因为该项目研究想要回答的问题是:强化血糖控制会减少微血管并发症吗?强化降糖能减少糖尿病过高的大血管病变的发生率与病死率吗?用胰岛素、磺脲类药物及二甲双胍不同的降糖方式在疗效上有差别吗?磺脲类药物可能会干扰心肌缺血预适应,那么磺脲类药物降糖会不会反而增加心血管的病死率?胰岛素治疗具有抗动脉硬化的作用吗?同时该研究时间跨度为1977年-1997年(包括随访后续研究),平均干预治疗时间为11年。旨在观察强化血糖治疗(FBG<6.0mmol/l,HbA1c<7.0%)与并发症之间的关联。结果在研究1< span="">0年结束时强化治疗组与常规治疗组之间的HbA1c相差0.9%,发现了与DCCT类似的结果,即微血管病变尤其是白蛋白尿显著下降,却不能显著降低大血管疾病如心肌梗塞和中风的发病,糖尿病相关的死亡及全因死亡均无显著性差异。但在超重人群的亚组研究中看到了二甲双胍治疗的优势,有411例接受常规治疗,1293例接受强化治疗,接受强化治疗组又进一步分为二甲双胍治疗组(342例)及胰岛素或磺脲类药物治疗组(951例),与常规治疗相比超重人群使用二甲双胍治疗可以使糖尿病相关的终点下降32%(P=0.0023),糖尿病相关死亡的风险下降42%(P=0.017)全因死亡的风险下降36%(P=0.011),心肌梗死的风险下降39%(P=0.01),均有统计学意义。与胰岛素或磺脲类强化降糖方案比,二甲双胍治疗组除微血管病变无统计学意义外在大血管病变及任何糖尿病相关终点、全因死亡风险方面均有统计学意义,而胰岛素或磺脲类药物治疗未见到大血管病变的明显获益。进一步分析二甲双胍组治疗特点,发现二甲双胍治疗未增加体重、低血糖发生较少及空腹胰岛素水平无明显增加。提示二甲双胍的良好结局可能不仅仅与血糖降低有关。随后的ACCORD研究试图将强化治疗组HbA1c控制在6.0%以下,标准治疗组将HbA1c控制在7.0%-7.9%之间,来进一步观察血糖控制与并发症的关系,结果在3.5年时就发现强化治疗组全因死亡风险明显大于常规治疗组而被迫停止,在内分泌领域引起轩然大波。ADVANCE研究把强化降糖治疗组的HbA1c靶目标值定为<6.5%,5.5年结束时标准治疗组HbA1c均值为7.3%,强化治疗组HbA1c为6.5%,相差0.8%,但仍未见到大血管病变的获益,全因死亡风险也无统计学差异。同样美国退伍军人研究VADT在长达11.5年的研究中,在强化治疗组与常规治疗组HbA1c相差较大的情况下(强化血糖治疗组HbA1c<6.0%以下,标准组为8-9%)仍然未见到心血管事件获益的证据。以上循证证据使人们不得不反思不同的降糖模式在心血管保护方面的巨大差别,以及是不是低血糖事件或体重增加在强化治疗组抵消了血糖良好控制带来的益处?2009年英国剑桥大学Ray教授对2型糖尿病强化治疗有关的5项循证研究(ACOORD、ADVANCE、UKPDSVADT、PROACTIVE)进行了meta分析,发现在强化治疗组体重平均增加了2.5kg,而严重低血糖的发生率几乎翻番。因此在2型糖尿病的心血管预防方面,降糖的价值可能略次于血压、血脂及体重的控制,尤其是肥胖的2型糖尿病防止使用增加体重及低血糖反应的药物可能是明智之举。三、二甲双胍治疗作为2型糖尿病首选药物的循证依据胍类的应用可以追溯到中世纪。1920~1950年期间,许多胍类衍生物如苯乙双胍、丁双胍和二甲双胍相继被合成,但因恰逢胰岛素的出现,影响了双胍类制剂的应用。直到1957年,二甲双胍才首次在临床上应用。苯乙双胍和丁双胍由于乳酸酸中毒风险已撤离市场,目前双胍类制剂中仅有二甲双胍仍在临床上使用。1995年纳入11项研究的荟萃分析证实了二甲双胍的疗效,同年二甲双胍被美国FDA正式批准用于治疗2型糖尿病。1998年UKPDS初步肯定了二甲双胍具有明确的心血管保护作用,在循证医学上将二甲双胍推向了新的高度。UKPDS研究发现,新诊断2型糖尿病患者接受二甲双胍治疗具有代谢记忆效应,经二甲双胍治疗20年后,糖尿病相关终点事件和死亡分别减少32%和42%,全因死亡和心肌梗死风险分别降低36%和39%,即使在研究结束后的随访阶段两组HbA1c的差别已经消失,在二甲双胍强化治疗组仍然可以看到持续的心血管获益。有研究提示二甲双胍可降低新发心衰的发生率和提高心衰患者生存率。2012年一项针对35项研究的荟萃分析表明二甲双胍无论是单一治疗或联合其他药物治疗均可有效进一步降低HbA1c。PRESTO研究比较了二甲双胍与非胰岛素增敏剂类药物降糖模式的疗效,结果证实二甲双胍可以显著降低任何临床事件、心肌梗死及死亡风险。值得注意的是SPREAD研究证实了我国2型糖尿病伴冠心病用二甲双胍治疗带来的益处,与格列吡嗪相比二甲双胍治疗使冠心病事件发生风险下降46%。诸多研究表明二甲双胍的降糖疗效存在剂量依赖效应(500~2000mg/d),最佳有效剂量是2000mg/d,目前国人使用的剂量普遍不足,研究显示二甲双胍对于肥胖和非肥胖2型糖尿病患者的降HbA1c疗效相当,国内外主要糖尿病指南均推荐,无论患者超重与否,二甲双胍均是治疗2型糖尿病患者的首选用药。以上研究证据奠定了二甲双胍作为2型糖尿病一线用药的基石地位。虽然2014年发表了“阿卡波糖与二甲双胍起始治疗新诊断T2DM患者的疗效比较研究”首次证明了阿卡波糖与二甲双胍有相似的疗效和安全性,但目前关于阿卡波糖与二甲双胍具有相似心血管保护作用的证据仍不充分,因此目前阿卡波糖代替二甲双胍作为一线用药的循证证据尚不充分。鉴于二甲双胍的良好心血管保护效应,国内外各大指南均指出,在无特殊禁忌证的前提下应当在2型糖尿病的整个治疗进程中保留二甲双胍。二甲双胍作为一线用药的其他理由缘于它潜在的抗肿瘤效应,有大量的研究文献表明二甲双胍治疗可以改善2型糖尿病合并各种恶性肿瘤的结局,这一点还有待于进一步研究。四、二甲双胍使用的注意事项任何药物都不是完美的,二甲双胍也不例外,虽然被各大指南推至一线用药的地位,但在具体的使用过程中应注意以下事项:1.关于肾脏安全性:根据2014年中国糖尿病肾病防治专家共识认为一般在慢性肾病(CKD)3a期以上一般应该减少剂量,eGFR<45ml/(min·1.73m2)时停用,因为肾功能衰竭时二甲双胍及乳酸易堆积。2014中国二甲双胍临床应用专家共识认为应通过估算肾小球滤过率(eGFR)水平调整用药:eGFR≥60ml/(min·1.73m2)可安全使用;eGFR45~60ml/(min·1.73m2)谨慎使用;eGFR<45ml/(min·1.73m2)停用。肾功能正常的患者,造影前不必停用二甲双胍,但使用对比剂后应在医生的指导下停用48~72h,复查肾功能正常后可继续用药;肾功能异常的患者,使用对比剂及全身麻醉术前48h应暂时停用,之后还需停药48~72h,复查肾功能正常后可继续用药。2.急性心衰及睡眠呼吸睡眠暂停综合征时或有其它慢性缺氧状态时容易引起乳酸酸中毒,要注意检测血乳酸浓度。但事实上在ICU病房心衰患者用胰岛素造成的心衰恶化的风险远远大于二甲双胍。虽然心衰被列为禁忌症但并没有二甲双胍引起心衰的循证证据,2014年ADA糖尿病指南也指出,如果肾功能正常,二甲双胍可用于病情稳定的CHF患者。3.肝脏安全性:二甲双胍在患者血清转氨酶超过3倍正常上限时应避免使用。4.适宜年龄的人群:根据二甲双胍专家共识认为二甲双胍可用于l0岁及以上儿童,65岁以上老年糖尿病患者及10岁以下的不推荐使用最大剂,而且应从小剂量开始,并计算个体患者的eGFR,指导用药,老年糖尿病患者合理应用二甲双胍治疗可以达到良好的降糖效果,较少的低血糖风险对老年人有一定益处,但需要定期监测肾功能(3~6个月检查1次)。二甲双胍是美国FDA批准目前唯一可以用于1型糖尿病患者的口服药。5.胃肠反应与肝肾毒性:二甲双胍的主要不良反应是胃肠道反应,多出现在治疗的早期(绝大多数发生于前l0周)。随着治疗时间的延长,患者可逐渐耐受或症状消失。小剂量起始,逐渐加量,适时调整剂量,非缓释制剂分次随餐服用,可减少胃肠道反应。二甲双胍并无肝肾毒性,只是在肾脏排泄的比例较高,这与氨基甙类抗生素的肾毒性有本质的区别。这常常是糖尿病患者及家属容易误解的地方。6.治疗多囊卵巢综合症(PCOS):PCOS不是二甲双胍的适应证,但国内外应用二甲双胍治疗PCOS已有十余年的历史。美国内分泌学会推荐二甲双胍可作为PCOS合并2型糖尿病或IGT患者,生活方式干预(一线治疗)失败或月经不规则且无法应用避孕药(二线治疗)的情况下的一种治疗药物。7.孕期使用:对于肥胖的胰岛素抵抗倾向明显的孕妇,使用胰岛素治疗并不是最佳选择,二甲双胍在FDA妊娠期用药分级中为B类药物,我国药监部门尚未批准二甲双胍用,于妊娠期妇女。8.二甲双胍与维生素B12缺乏:有证据表明口服二甲双胍的患者存在维生素B12缺乏,应适当补充维生素B12。9.禁忌证:(1)血清肌酐水平,男≥132μmol/L(1.5mg/d1)、女≥124μmol/L(1.4mg/d1),或eGFR<45ml/(min·1.73m2)禁用;(2)需要药物治疗的CHF和其他严重心、肺疾患;(3)严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压和缺氧等;(4)已知对盐酸二甲双胍过敏;(5)急、慢性代谢性酸中毒,包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒;(6)酗酒者;(7)接受血管内注射碘化对比剂者,应暂时停用;(8)维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。总之在老年人或青少年或病情复杂的患者用药前要仔细阅读药品说明书,注意药物之间的相互作用,如房颤的病人用华法令抗凝,如口服二甲双胍可能会增强华法令的抗凝效果引起出血风险增加。
糖尿病与骨质疏松症分别是内分泌代谢系统重要的疾病之一。各自的发病机制也非常复杂,当糖尿病与骨质疏松并存于一个个体时情况就变得更加复杂。本文就糖尿病与骨质疏松症之间的联系做一简单的综述。一、糖尿病患者脆性骨折患病率与骨密度的变化糖尿病患者骨折风险增加是不争的事实。1型糖尿病患者骨量减少和骨质疏松的患病率高达48%-72%。在2型糖尿病患者中,血糖控制较差者骨折风险较非糖尿病患者及血糖控制良好者增高47%~62%。其股骨颈、脊柱骨折的风险较正常人群分别增加2.1倍和3.1倍。一项大型的meta分析表明不论1型还是2型糖尿病患者其髋部骨折风险较正常人明显升高。因此与普通人群相比,整个糖尿病患者群体的骨质疏松的患病率和骨质疏松性骨折的危险性均显著增加。但从骨密度的角度来审视糖尿病群体骨质疏松的患病情况,情况就变得较为复杂。约2/3的1型糖尿病患者处于骨重吸收优势的骨转换状态,导致骨形成与骨吸收平衡失调从而解释了由于骨密度降低引起的骨折风险增加,这与1型糖尿病胰岛素绝对缺乏,骨基质合成下降有关。但2型糖尿病患者的骨密度改变目前仍存有争议。大量的研究发现2型糖尿病患者骨折风险增加有时并不伴随骨密度的下降,有些研究数据甚至提示其骨密度水平高于正常对照人群。这主要与2型糖尿病的骨质量下降有关,而影响2型糖尿病的骨质量的因素较1型糖尿病更为复杂,如体重质量指数(BMI)、胰岛素抵抗、蛋白糖化、跌到风险增加以及一些口服降糖药物的使用等。进一步研究发现,尽管2型糖尿病患者的骨密度显著高于对照组,但这种增高主要集中在小梁骨部位,皮质并无骨无改变。因此有些专家认为双能x线吸收测量法(DXA)难以捕获到2型糖尿病患者骨结构及骨质量的微妙变化,导致2型糖尿病患者独立于骨密度之外的骨折风险增加无法用DXA手段去评价与监控。另有研究发现,糖尿病患者远端胫骨、桡骨的小梁骨骨密度含量增高的同时伴有桡骨骨皮质多孔性的增高,提示2型糖尿病患者骨皮质质量受损,从而对糖尿病骨折风险造成影响。二、糖尿病患者的骨转换情况骨转换状态是骨质疏松发病机制重要的组成部分。按骨转换速率进行分类骨质疏松症分为高转换、正常转换及低转换三种类型,如绝经后骨质疏松、甲状旁腺机能亢进、糖皮质激素诱导的骨质疏松均属于高转换型骨质疏松。骨转换的医学定义是指成骨细胞新骨形成与破骨细胞骨吸收的骨代谢活动,在骨转换的过程中会分泌多种骨转换生物标志物,如骨钙素、骨特异性碱性磷酸酶(BAP)、骨保护素(OPC)、1型前胶原氨基末端肽(PINP)等属于骨形成指标,而I型胶原N末端肽(NTX)、1型胶原C末端肽(CTX)属于骨吸收指标,骨转换指标的变化快于骨密度的变化,能较为快速敏感反映骨代谢的状况,对高转换骨质疏松的诊断及治疗疗效监控有重要的临床意义,骨吸收指标在抗骨吸收的药物如阿仑膦酸钠治疗后2-4周就会快速下降,3-6个月达到平台,而骨吸收指标变化稍晚于骨吸收指标,约6-12月才能达到平台。那么糖尿病患者的骨转换情况又如何呢?研究表明1型糖尿病患者骨钙素水平下降近4倍,且与HhA1c呈负相关,血糖控制较差的1型糖尿病患者较血糖控制理想者骨脆性更明显,提示高血糖对骨形成存在损伤作用。在2型糖尿病患者同样观察到骨钙素与硬化素显著下降,这些生物标志物的异常提示,不论1型还是2型糖尿病患者均处于低骨转换率状态,从而导致骨矿物质丢失。三、糖尿病引起骨质疏松的可能机制糖尿病引起骨质疏松的禁止较为复杂,目前尚未完全明了。除了性别、年龄、体重、种族、营养状况等外,还与骨代谢调节因素及骨矿物质代谢有关,糖尿病可通过多种机制途径影响骨代谢。目前认为有以下因素导致糖尿病个体发生骨质疏松:1.高血糖对成骨细胞的影响:研究发现高浓度葡萄糖(12mmol/L甚至24mmol/L)能够改变成骨细胞的生物矿化进程并增强矿化作用,增加RANKL、骨涎蛋白以及转录受体Runx2mRNA表达,降低OPGmRNA表达,从而降低矿物质量。同时由于高糖导致的高渗透压环境,使得成骨细胞中TLR-2、-3、-4和-9过度表达,从而影响成骨细胞及破骨细胞分化、成熟及其功能调控。而上述高糖环境对成骨细胞产生一系列影响,最终会导致对骨骼矿化起关键作用的血清骨钙素水平降低。晚近研究发现,骨钙素是HbA1c独立相关因子,且与糖代谢紊乱加剧密切相关。糖尿病患者较低水平的骨钙素可能反映了成骨细胞的活性下降。不同浓度葡萄糖水平对成骨细胞的作用存在差异。逐渐升高的葡萄糖浓度对MG63成骨细胞增殖呈先促进后抑制的作用。当葡萄糖浓度从11.1升高至33.3mmol/L时,其诱导MC3T3-E1成骨细胞凋亡的作用越明显,且随培养时间延长,MC3T3-E1成骨细胞凋亡也显著增加,高浓度葡萄糖可呈浓度、时间依赖性诱导成骨细胞凋亡,提示高糖环境对成骨细胞有毒性作用。高浓度葡萄糖不仅增强成骨细胞凋亡,同时还会抑制其分化成熟。基础研究提示葡萄糖呈剂量依赖性地抑制BMSC向成骨细胞分化。同时高糖不仅通过直接作用影响成骨细胞的凋亡和分化,同时也能通过调控PPARy的表达间接影响成骨细胞活性。PPARy是核内受体转录因子超家族成员,同时也是脂肪因子重要转录因子。慢性长期高血糖使PPAHy表达增加,其对成骨细胞存在抑制作用。2.高血糖对破骨细胞的影响:破骨细胞由造血干细胞通过RAhKL、OPG等经成骨细胞调节分化而来。葡萄糖作为其原始能量来源能够刺激破骨细胞。研究发现7-25mmol/L的葡萄糖浓度能够维持最大化的骨吸收活动。由此可见,破骨细胞的骨吸收作用具有葡萄糖浓度依赖特性,高血糖情况下存在快速骨量丢失的情况。3.胰岛素样生长因子1(IGF-I)对骨代谢的影响:IGF-I能够促进细胞有丝分裂,作用于骨原细胞可刺激DNA合成,促进成骨细胞分化并增强其活性,同时调节骨吸收,抑制骨胶原降解,是骨骼细胞分泌的重要生长因子。IGF-I刺激成骨细胞样细胞的增殖作用现已被公认。糖尿病患者长期高血糖可抑制IGF-I的合成与释放,从而减弱IGF-I的成骨作用。4.胰岛素对骨代谢的影响:胰岛素通过骨细胞表面的胰岛素受体发挥成骨怍用,并且能促进骨胶原组织合成。耱尿病造成胰岛素缺乏或胰岛素抵抗可导致成骨细胞作用障碍和骨基质含量减少,并影响骨钙素的合成。1型糖尿病由于胰岛素绝对不足获型糖尿病胰岛素的相对不足影响成骨细胞对胶原的合成,可以加速胶原组织代谢,从而增强破骨细胞的骨吸收作用,同时胰岛素缺乏时抑制了成骨细胞合成骨钙素,因而使骨吸收大于骨形成,最终导致骨质疏松的形成。因此胰岛素治疗不仅有利于糖尿病慢性并发症的防治同时在预防骨质疏松方面也具有积极的意义,如果骨质疏松被认为是糖尿病的一种慢性并发症的话,胰岛素地位不容忽视。5.晚期糖基化终末产物(AGEs)对骨骼的影响:高糖导致大量AGEs在各器官组织包括骨基质中生成,大量ACEs在骨组织中积聚引起间质干细胞凋亡,阻止其分化成脂肪组织、软骨和骨,引起成骨作用明显降低。糖尿病患者体内骨蛋白被糖化修饰后影响骨重建的两个过程,即破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成。除此之外AGEs与其受体相互作用,通过破骨细胞和成骨细胞核因子途径使多种炎症因子包括白细胞介素(IL)-1、IL-6、TNF、细胞间黏附分子和血管细胞黏附分子1表达增加,改变骨胶原蛋白生理功能,促进破骨细胞前体成熟,刺激破骨细胞聚集,并抑制其凋亡,提高破骨细胞的活性,加速骨的吸收,进而导致骨重建过程紊乱,对骨质疏松发展起重要作用。6.糖尿病并发症对骨骼的影响:绝大多数糖尿病患者在长期糖控制不理想的情况下会出现糖尿病血管并发症,对骨骼代谢同样存在不利影响。糖尿病肾病继发甲状旁腺功能亢进可导致骨钙动员增加,增加骨量丢失。当合并外周血管病变时,由于微循环障碍,毛细血管通透性增加,周围基底膜增厚从而影响骨骼重建;同时影响骨骼的血管分布造成骨组织供血不足,引起骨代谢异常。糖尿病脑梗塞后患侧肢体肌力下降平衡能力下降导致跌到风险增加,糖尿病视网膜病变视力下降同样也导致跌到风险增加,是糖尿病骨折增加的重要原因。四、降糖药物对骨质疏松的影响ADOPT研究发现噻唑烷二酮类药物(TZDs)可造成糖尿病患者骨量丢失及骨折风险增加,尤其在糖尿病女性患者中。临床数据显示,在老年绝经后女性中,服用TZDs患者骨量较未服用者以每年0.61%的速率丢失,并伴有血清骨钙素水平下降。给予罗格列酮治疗的小鼠在8周时出现骨密度、骨量明显下降以及骨骼微结构的改变。这些数据提示,TZDs药物影响2型糖尿病患者的骨形成。实验发现,TZDs可促进破骨细胞发生发展,同时还能通过抑制间质干细胞向成骨细胞分化,诱导其向脂肪细胞分化,最终导致骨质疏松。在国内应用最广泛的磺脲类药物对糖尿病患者骨量也存在影响。UK-DPRD数据显示,服用磺脲类药物患者骨折风险增加。这类药物可能是通过增加cAMP干扰磷酸酯酶催化剂的降解,竞争性抑制酶的活性,增加钙盐丢失。最近国内研究发现,磺脲娄药物可使MC3T3E1细胞存活率降低,自噬和凋亡标志蛋白表达增加,提示中、高浓度的磺脲类药物可诱导成骨细胞发生自噬和凋亡,降低成骨细胞分化功能。五、治疗及预防首先应使血糖达到良好的控制并予以维持,重视胰岛素治疗的价值和地位,对于有骨质疏松危险因素的糖尿病患者谨慎选用口服降糖药,如TZDs及磺脲类药物,减少或延缓糖尿病并发症的发生。尚未并发骨质疏松的糖尿病患者,在治疗糖尿病的同时,应注意补充钙与维生素D,预防骨质疏松的发生发展。